INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

I. 1. Consideraii generale
Farmacologia se definete ca tiina care se ocup cu studiul medicamentelor
cuprinznd cunotine privind originea, compoziia, proprietile fizice i chimice ale
medicamentelor, soarta acestora n organism, aciunile utile i nocive, precum i utilizrile
terapeutice ale acestora. Denumirea deriv de la cuvintele greceti: pharmakon
(medicament, substan activ), logos (tiin).
Principalele ramuri ale farmacologiei sunt: farmacocinetica, farmacodinamia,
farmacotoxicologia (cu caracter fundamental), precum i farmacografia, farmacoterapia,
farmacoepidemiologia (cu caracter aplicativ).
Farmacocinetica studiaz evoluia medicamentelor n organism, de la administrare pn
la eliminare; evalueaz modificrile cantitative i calitative, pe care le sufer n timp substana
medicamentoas, n funcie de doz i de calea de administrare n procesele de absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare.
Farmacodinamia studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale agenilor chimici
asupra biosistemelor la toate nivelele (molecular, celular, organ, organism, colectiviti de
organisme) urmrind definirea relaiilor de cauzalizate i legitile n cadrul fenomenelor
studiate.
Farmacotoxicologia se ocup cu studiul efectelor adverse i al intoxicaiilor acute i
cronice.
Farmacografia stabilete regulile de prescriere a medicamentelor, modul n care
trebuie formulate prescripiile medicale, dozele n care trebuie administrate medicamentele,
modul de administrare a diferitelor forme farmaceutice (imcompatibiliti medicamentoase).
Farmacoterapia are ca obiect utilizarea medicamentelor n scopul prevenirii,
vindecrii sau ameliorrii bolilor, precum i n scopul stabilirii diagnosticului.
Farmacoepidemiologia studiaz contraindicaiile, precauiile, precum i bolile de
etiologie medicamentoas.
n funcie de caracterul general sau particular al noiunilor, farmacologia poate fi
mprit n farmacologia general i farmacologia special.
Farmacologia general studiaz legile dup care se desfoar aciunile substanelor
farmacologic active i elaboreaz bazele teoretice ale farmacologiei.
Farmacologia special studiaz individual substana activ, ncadrnd-o totodat
ntr-o grup terapeutic n funcie de carcateristicile ei chimice, terapeutice, respectiv
anatomice.
n funcie de caracterul aplicativ i domeniul de cercetare putem defini alte dou ramuri ale
farmacologiei: farmacologia experimental i farmacologia clinic.
Farmacologia experimental efectueaz studii pe sisteme biologice vii (animale de
laborator, organe izolate etc.) privind substanele medicamentoase noi, cu potenial
terapeutic sau aprofundeaz studiile n legtur cu medicamentele intrate deja n
terapeutic. Pentru a verifica efectele medicamentelor pe animalele de laborator, adesea se
creeaz modele patologice (modele experimentale ale unor boli umane).
Farmacologia clinic verific pe subieci umani datele stabilite experimental n cazul
medicamentelor noi, a unor medicamente intrate deja n terapeutic pentru care se
preconizeaz i alte indicaii terapeutice, noi aspecte farmacocinetice, alte forme de
15

Farmacologie

[Y
ear]

condiionare sau diferite posibiliti de asociere. Aceast ramur mai nou a farmacologiei a
contribuit la creterea eficienei farmacoterapiei, la precizarea riscurilor inerente ale
tratamentului medicamentos, la reconsiderarea utilitii terapeutice a unor medicamente mai
vechi, stabilind valoarea terapeutic real i potenialul nociv al diferitelor medicamente.

I. 2. NOIUNI FUNDAMENTALE DESPRE MEDICAMENT I EFECTUL

FARMACOLOGIC
Prin medicament se nege orice produs sau substan biologic activ, care poate fi
utilizat pentru prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome patologice, precum i n
diagnosticarea unor boli.
Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) a dat pentru medicament mai multe
definiii, una dintre acestea fiind urmtoarea: Medicamentele sunt substane sau amestecuri
de substane biologic active, care potrivit datelor tiinelor medicale, atunci cnd sunt folosite
conform regulilor permit:
recunoaterea, prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome
patologice;
identificarea sau influenarea structurilor unor organe, a unor funcii organice sau
a comportamentului, n msura n care toate acestea servesc unui scop medical n
medicina uman sau veterinar.
Noiunea de medicament este foarte larg i greu de delimitat fa de alte categorii
de substane cu semnicaie biologic. De exemplu, unele componente ale alimentelor aminoacizi, glucide, sruri minerale etc. - n anumite mprejurri pot fi folosite ca
medicamente. De asemenea, o serie de ageni fiziologici intrinseci ai organismului - hormoni,
enzime, mediatori chimici - pot fi utilizai ca medicamente.
Prin toxic sau otrav se nelege orice substan conceput sau aleas n scopul de a
cauza tulburri funcionale, leziuni organice sau moartea organismului cu care vine n
contact.
De reinut c orice medicament, administrat n cantiate mai mare dect cea permis sau
n condiii necorespunztoare poate deveni un toxic.
Clasicarea medicamentelor se face dup diferite criterii. Clasificarea ATC (care
utilizeaz criteriile anatomic, terapeutic, chimic) st la baza farmacologiei, fiind utilizat de
Organizaia Mondial a Sntii i adoptat de Romnia n 1992. Medicamentele se
clasific n acest sistem, utiliznd criteriile amintite, n ordinea importanei:
n funcie de sistemul anatomic pe care acioneaz medicamentul;
n funcie de efectul terapeutic;
n funcie de structura chimic.
Pentru a individualiza compuii utilizai terapeutic, acetia primesc i un numr de
cod. De exemplu, codul ATC al ondansetronului este A04AA01. Semnificaia acestui cod
este:
A - tract digestiv i metabolism (criteriul anatomic);
04 - antiemetice (criteriul terapeutic);
AA- antagoniti ai serotoninei;
01 - individualizarea substanei n cadrul grupei chimice (care mai cuprinde i alte
substane).
O alt clasificare a medicamentelor se pate face utiliznd alte criterii:
dup sursa de obinere se difereniaz :
medicamente naturale (vegetale, animale);
medicamente semisintetice (prin modificri aduse n structura chimic a
substanei naturale);
medicamente de sintez (preparate prin sintez n laborator);
dup componen:
medicamente simple (coninnd o singur substan activ);
16

Farmacologie
medicamente compuse (coninnd 2 sau mai multe substane active).
dup gradul de toxicitate putem deosebi:
medicamente toxice - foarte active i cele care provoac toxicomanii; se
pstreaz la Venena i se supun unor reglementri speciale;
medicamente eroice - sunt substane active, se pstreaz la separanda i se
elibereaz numai pe baza unei prescripii medicale;
medicamente anodine - sunt medicamente obinuite, care au activitate moderat
i toxicitate redus.
dup calea de administrare, medicamentele pot fi mprite n:
medicamente de uz intern;
medicamente de uz extern;
medicamente de uz parenteral.
dup formulare :
medicamente magistrale - preparate n farmacie, conform prescripiei medicale;
medicamente oficinale - preparate conform normelor Farmacopeeei Romne;
medicamente tipizate - preparate de fabricile de medicamente, prin procedee
industriale.
Medicamentele tipizate se pot caracteriza prin 3 denumiri:
denumirea comun internaional (D.C.I) - adoptat de Organizaia Mondial a
Sntii, oficializat de Farmacopee.
denumirea comercial - este numele depus de firma productoare, protejat de
legislaia internaional privind drepturile de autor;
denumirea chimic - corespunztoare formelei chimice, conform normelor
IUPAC.
Exemplu: preparatul Bronhodilatin (denumire comercial) conine clorhidrat de
izoprenalin
(D.C.I.)
care
este
clorhidrat
de
(R,S)-1-(3,4-dihidroxi-fenil)-2(izopropilamino)etanol (denumire chimic).
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea
morfofuncional a organismului ca rspuns la un farmacon (este rezultatul observat ca
rspuns al organismului). Aciunea este procesul prin care se ajunge la obinerea efectului.
Pentru producerea efectului farmacologic sunt necesare dou condiii fundamentale:
pharmakonul s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a putea
interaciona cu o structur biologic;
asigurarea unei concentraii adecvate la nivelul structurilor respective.
n ceea ce privete proprietile fizico-chimice ale farmaconului un rol hotrtor l are
structura chimic care influeneaz decisiv definirea caracterelor farmacocinetice,
farmacodinamice i farmacotoxicologice.
Proprietile fizico-chimice sunt influenate de felul i poziiile relative ale atomilor n
molecul, de natura legturilor ntre atomi, de conformaia spaial (stereochimia) moleculei, de
forma i mrimea acesteia.
n general, o molecul cuprinde nucleul i gruprile funcionale. Din punct de vedere
farmacologic, importan deosebit au trei proprieti fizico-chimice ale moleculelor
medicamentelor: solubilitatea (n lipide i n ap), constanta de ionizare (pKa), masa
molecular.
Solubilitatea n lipide este favorizat de prezena n molecul a componentelor lipofile
(nepolare). Solubilitatea n ap este favorizat de prezena gruprilor hidrofile (polare).
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici, fiind, n proporii diferite, n acelai timp, lipoi hidrosolubile. Fiecare medicament este caracterizat printr-un coeficient de repartiie lipide/ap,
definit ca raportul concentraiei n 2 faze nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i o
soluie tampon apoas, la pH 7,4.
Coeficientul de repartiie exprim afinitatea relativ a unei molecule pentru lipide i
ap, fiind dependent de numrul i felul gruprilor lipo- i hidrofile din molecul.

17

Farmacologie

[Y
ear]

Constanta de ionizare (disociere) este caracteristic fiecrei molecule

medicamentoase n parte, influennd n mod hotrtor solubilitatea n lichidele biologice.
Moleculele ionizate sunt mai hidrosolubile, cele neionizate sunt liposolubile.
Masa molecular caracterizeaz fiecare compus chimic, conferindu-i totodat i
particulariti farmacocinetice, care sunt importante n caracterizarea medicamentului.
Asigurarea unei concentraii adecvate la locul de aciune al medicamentului
presupune administrarea acestuia ntr-o anumit cantitate, care reprezint doza util pentru
obinerea efectului farmacologic. Exist relaii cantitative ntre doz i efectul produs, cea
mai general dintre ele fiind:

E f PD

rInv
R
rEpr

f- factor de corecie;
P- proprietile fizico-chimice;
D - doza administrat;
rInv - rata de invazie (absorbie, distribuie);
rEpr - rata de epurare (biotransformare, eliminare);
R - reactivitatea individual;

I. 3. SOARTA MEDICAMENTULUI DE LA ADMINISTRARE PN LA

APARIIA EFECTULUI FARMACOLOGIC
Fenomenele ce urmeaz dup administrarea medicamentului decurg n 3 faze, care
se desfoar n parte simultan:
I. Faza biofarmaceutic intervine la locul de administrare a medicamentului i
decurge n dou etape: eliberarea substanei active din preparatul medicamentos, respectiv
dizolvarea acesteia n lichidele biologice, fcnd-o disponibil pentru absorbia n organism.
II. Faza farmacocinetic se desfoar la nivelul ntregului organism, cuprinznd
procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare a medicamentului.
III. Faza farmacodinamic are loc n biofaz (locul de aciune a medicamentului),
constnd n fixarea i interaciunea substanei active cu structura receptoare, urmat de
producerea aciunii farmacodinamice.

18

Farmacologie

NOIUNI DE FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica ca ramur a farmacologiei studiaz evoluia medicamentelor n
organism, de la administrare pn la eliminare; evalueaz modificrile cantitative si
calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea
de administrare n procesele de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare.
Etapele farmacocinetice se deruleaz simultan realiznd un sistem unitar ADME
(absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.
Absorbia reprezint procesul de trecere a medicamentului de la locul administrrii n
snge.
Distribuia reprezint transportul medicamentului n snge i trecerea lui n esuturi.
Biotransformarea (metabolizarea) const n modificarea structurii chimice a moleculei
iniiale a medicamentului, cu apariia de metabolii (fenomen predominant de ordin
biochimic).
Eliminarea medicamentului precum i a metaboliilor acestuia este ultima etap a
proceselor formacocinetice.
Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporiile moleculelor care
particip la fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament deosebindu-se de la o
substant la alta. Deci fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare etap
fiind dependent de o serie de factori, respectiv particulariti.

II. 1. PROCESE FUNDAMENTALE ALE CINETICII MEDICAMENTELOR

Studiul farmacocineticii implic procese care intervin n diferite etape ale circulaiei
medicamentelor n organism. Printre acestea de mare importan sunt: trecerea prin
membrane, legarea de proteinele plasmatice i transformarea biochimic a moleculelor
medicamentelor.

II.1.1. TRECEREA PRIN MEMBRANE

Procesul de trecere prin membrane este implicat n absorbia, distribuia i eliminarea
medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentnd un proces cheie limitant
pentru ntreg ciclul farmacocinetic.

19

Farmacologie

[Y
ear]

De la absorbie pn la eliminare, medicamentele traverseaz diferite membrane

biologice ale sistemului multicompartimental al organismului, n funcie de acest lucru fiecare
medicament avnd un profil farmacocinetic propriu.
Membranele biologice reprezint un sistem complex semipermeabil polienzimatic, cu
o grosime de 80-100 , care acoper celulele i organitele intracelulare, separnd i
controlnd schimburile dintre diferitele compartimente ale materiei vii. Singer i Nicolson
(1972) au propus un model n care membrana are o structur n mozaic, format din straturi
lipidice bimoleculare cu proprieti fluide. Aceast matri fosfolipidic nglobeaz
glicoproteine i lipoproteine, grupri ionice i polare proeminente pe una sau ambele fee ale
membranei. Membrana poate suferi schimbri locale rapide, cu modificarea geometriei
spaiale a proteinelor componente, formnd canale sau pori, cu dimensiuni mai mici la
nivelul membranelor celulare (8 ) i mai mari la nivelul capilarelor (60-80 ). Membrana
celular reprezint i o matrice pentru enzime i farmacoreceptori.
Potenialul de trecere prin membrane este frecvent exprimat prin coeficientul de
partaj lipide/ap, care este raportul concentratiei medicamentului n 2 faze nemiscibile.
Trecerea medicamentului prin membrane este dependent de mai muli factori:
factori dependeni de membran (coninutul lipidic, starea fiziologic sau
patologic a membranei, prezena porilor, existena unor sisteme speciale de transport,
polarizarea).
factori dependeni de medicamente (masa molecular, doza, structura chimic
care determin lipo- i hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa).
factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei (pH-ul, legarea
de proteine, vascularizaia, debitul circulator local).
Transportul prin membrane implic modaliti de trecere prin membrane:
procese de transport pasiv
procese de transport specializat.

A. PROCESE DE TRANSPORT PASIV

Filtrarea sau penetrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i
hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori mpreun cu apa. Trecerea de
pe o parte a membranei pe cealalt, determinat de diferena de presiune hidrostatic sau
osmotic i este un fenomen pasiv. Diametrul mic al porilor membranelor celulare (8)
permite trecerea doar a moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaie de excepie pentru
medicamente). Moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru
mai mare al porilor (60-80) factorul limitant fiind legarea de proteinele plasmatice
(macromolecule care nu trec obinuit prin porii capilari).
Difuziunea simpl are loc datorit diferentei de concentraie la nivelul celor dou fee ale
membranei, deplasarea moleculelor fcndu-se n sensul gradientului de concentraie, viteza de
difuziune fiind exprimat prin legea lui Fick:
v - viteza de difuziune;

dc
k c1 c 2
dt

dc
dc - diferena de
cele 2 fee ale membranei;
v concentraie
k c1 cdintre
2
dt
dt - intervalul de timp n care are loc procesul de difuziune:
c1, c2 - concentraiile pe cele 2 fee ale membranei;
k - constanta de difuziune.
Capacitatea de difuziune a substanelor prin membrane este definit printr-o
constant de permeabilitate dependent att de proprietile membranei, ct i de
proprietile moleculei medicamentului.
Rata transportului depinde de:
20

Farmacologie
dimensiunea moleculelor;
gradul de liposolubilitate;
gradul de ionizare;
difuzibilitatea substantei;
Moleculele cu dimensiuni mici difuzeaz mai repede (datorit interveniei micrilor
browniene mai active dect pentru moleculele mari)
Liposolubilitatea reprezint condiia esenial pentru traversarea membranelor
lipidice, substana medicamentoas trebuie s aib un coeficient de partiie lipide/ap mare.
Substanele difuzeaz cu att mai mult cu ct sunt mai solubile n lipide, dar trebuie s aib
i o oarecare solubilitate n ap.
Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezint de asemenea o importan deosebit.
Ionii au o solubilitate mic n grsimi deoarece n jurul sarcinilor electrice se aglomereaz dipoli
de ap, de aceea moleculele ionizate au dificultate n traversarea membranelor lipidice.
De reinut este faptul c numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau tisulare
i din acestea numai cele neionizate i liposolubile sunt difuzibile.
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas constnd dintr-un
amestec de ioni i molecule neionizate.
Capacitatea de a difuza prin membrane n cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe
este n funcie de constanta de ionizare pKa proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante
se poate calcula proporia formei ionizate n funcie de diferite valori ale pH-ului folosind
ecuaia Henderson- Hasselbach:

log

conc. molar a formei neionizate

= pKa - pH
conc.molar a formei ionizate

Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):

log

[AH]
= pKa - pH
[A- ]

n care:
[AH]-reprezint concentraia molar a formei neionizate;
[A ]- reprezint concentraia molar a formei ionizate.
Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):
log

[BH + ]
= pKa - pH
[B]

n care :
[BH+] -reprezint concentraia molar a formei ionizate;
[B]
-reprezint concentraia molar a formei neionizate
Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme (ionizat i neionizat) sunt egale(50%).
Un pH alcalin pentru medicamentele acide i un pH acid pentru medicamentele
bazice, crete proporia formei ionizate, micornd consecutiv capacitatea de trecere prin
membrane. De aceea, n mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt
ionizai la acest pH, iar bazele slabe, aproape n totalitate ionizate, nu se absorb (figura nr.
1).

21

Farmacologie

[Y
ear]

AH

AH

A + H
medicament
sub form de
acid slab

SUC GASTRIC
pH=1-2
B

medicament
sub form de
baz slab BH+

+ H

PLASM
SANGUIN
pH=7,4

membrana
celular
bifosfolipidic

Influena pH-ului gastric asupra disocierii

medicamentelor i absorbiei acestora din stomac

B. PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT

Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate
prin intervenia unor mecanisme specifice.
Difuziunea facilitat se face numai n sensul gradientului de concentraie i nu
necesit consum de energie.
Mecanismul transportor se caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric,
substanele transportate trebuind s aib o anumit structur chimic. Compuii cu structur
asemntoare pot concura pentru substratul respectiv.
Capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare,
existnd un maxim de transport.
Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie n sens contrar
gradientului de concentraie, necesitnd prezena unui sistem transportor i avnd o nalt
specificitate steric.
Molecula substanei medicamentoase este preluat de pe o parte a membranei i
este transportat pe cealalt parte. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim
de transport n unitatea de timp n funcie de saturarea locurilor de legare.
Substanele cu structuri asemntoare pot concura pentru sediile de legare ale
proteinei transportoare prin competiie.
Ionii de calciu sunt transportai activ n afara celulei (mpotriva gradientului de
2+
concentraie) prin ATP-aza calcic membranar (pompa de Ca ).
+ +
ATP-aza Na /K -dependent transport ionii de sodiu n afara celulei (n stare de repaus)
prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei furnizate de ATP.
Ionii de I- din plasma sanguin sunt concentrai cu precdere la nivelul glandei tiroide
printr-un mecanism de transport activ. De asemenea, ptrunderea unor aminoacizi i hexoze

22

Farmacologie
(glucoza) la nivelul sistemului nervos central prin traversarea membranei hemato-encefalice se
face prin transport activ.
Anumite condiii sau chiar anumii compui chimici (inhibitori metabolici) pot ncetini
sau chiar bloca procesul de transport activ prin inhibarea formrii de energie necesar (ceea
ce denot dependena acestui proces de integritatea mecanismelor celulare de producere a
energiei, care alimenteaz procesele de formare a complexelor substan transportor
(purttor).
Sistemele de trasport activ cu specificitate redus intervin n transferul unor acizi i
baze din plasm n tubii renali, influennd excreia unor medicamente (de exemplu,
penicilina).
Astfel de sisteme intervin i n secreia biliar a medicamentelor.
Transportul prin ioni pereche
Reprezint o modalitate de a traversa membranele, de ctre unii compui puternic
ionizai (acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu) i explic absorbia din tubul digestiv n
cantitti mici a acestor substae .
Compleci de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii
compui endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care n felul acesta
traverseaz membrana lipidic prin difuziune.
Pinocitoza este tot o modalitate de transport i const n nglobarea de ctre celule a
unor picturi care conin substaa dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de
membran formnd o vezicul, care apoi se detaeaz n citoplasm. Acest tip de transport
se ntlnete n cazul lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).
Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu
glicozidele tonicardiace se absorb parial prin difuziune pasiv, parial prin transport activ.
La nivelul diferitelor organe i esuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de
transport. Astfel n cavitatea bucal predomin difuziunea i filtrarea; n stomac difuziunea
pasiv; n intestinul subire toate tipurile de transport; n intestinul gros i rect difuziunea,
filtrarea i pinocitoza; la nivelul tegumentelor difuziunea i filtrarea (pentru molecule mici).

II. 1.2. LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE

Majoritatea medicamentelor circul n snge sub dou forme: molecule libere
(dizolvate n plasm) i molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au
capacitate de legare att pentru medicamente, ct i pentru unele substane endogene sunt:
albuminele serice, alfa1-acid glicoproteina, lipoproteinele.
Albuminele plasmatice reprezint aproximativ 50% din proteinele serice, ele
prezentnd minimum 6 situsuri de legare. Exist locuri de legare specifice acizilor grai i
bilirubinei, dar i 2 poziii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu
caracter acid, care sunt intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4). De aceea, fixarea de
albumine se face adesea prin legturi ionice. Medicamentele cu caracter bazic, precum i
cele neionizate beneficiaz de mai multe situsuri de legare, nespecifice, dar legturile
formate sunt slabe (fore Van der Waals, puni de hidrogen).
Alfa 1- acid glicoproteina leag cu precdere molecule de medicament cu caracter
bazic.
Medicamentele se leag de proteinele plasmatice formnd un complex medicamentprotein conform legii aciunii maselor :

k1
k2

MP

unde simbolurile reprezint:

M
-moleculele libere de medicament;
P
-moleculele de protein;
MP
-complex format medicament-protein;
k1
- constanta de asociere;
k2
- constanta de disociere.
23

Farmacologie

[Y
ear]

Aceast reacie e reversibil existnd un echilibru dinamic ntre cele 2 forme.

Legarea medicamentului de proteine se face de regul prin legturi polare (puni de
hidrogen, fore van der Waals), foarte rar intervin legturi covalente, stabile.
Ea se caracterizeaz prin doi parametri:
-afinitatea;
-procentul de fixare.
Afinitatea care se exprim printr-o constant Ka reprezentnd raportul dintre
constantele vitezei de asociaie i disociaie a complexului medicament-protein:
unde:

Ka

k1
k2

k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere;
Procentul de fixare reprezint raportul dintre fracia liber i cantitatea total de
medicament din plasm, conform formulei:

fn

concentrat ia medicament ului nelegat

concentrat ia total
fn= fracia nelegat

Forma legat (de proteinele plasmatice) - este inactiv, deoarece moleculele de

medicament n aceast form nu vor putea trece prin membrane (forma legat nu
poate difuza n esuturi, nu poate filtra glomerular, deci influeneaz distribuia
medicamentului n organism).
Albuminele serice scad n boli hepatice i renale. La astfel de bolnavi, capacitatea de
legare a medicamentului scade, rezultnd creterea aciunilor farmacodinamice i adverse.
n uremie (uree > 200 mg %, insuficien renal stadiul IV) este sczut capacitatea de
legare a unor medicamente acide (salicilai, barbiturice, sulfamide).
La administrarea mai multor medicamente n procesul de legare de proteinele
plasmatice, acestea pot intra n competiie pentru acelai loc de legare, avnd loc
"interaciuni de deplasare".
Acest fenomen se ntlnete mai ales la substanele cu caracter acid, ionizate la
pH ul sanguin i care se leag n proporie mare de albumine (fenilbutazona,
anticoagulantele cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele sl ab acide
pot intra n competiie, pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de
acelai tip. Astfel, sulfamidele i fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine,
crescnd concentraia de bilirubin liber pn la un potenial neurotoxic pentru nou
nscut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt importante pentru practica terapeutic,
deoarece nivelul fraciei nelegate poate crete mult, determinnd n mod corespunztor
creterea efectelor farmacodinamice i farmacotoxicologice.

24

Farmacologie
II. 2. ETAPELE FARMACOCINETICE
ABSORBIA
DISTRIBUIA
METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
ELIMINAREA
Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed i
se suprapun parial, fiecare etap avnd un rol important n caracterizarea
farmacologic a acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale oral,
iar absorbia se desfoar la nivelul intestinului subire. Imediat dup absorbie,
substana activ este preluat de circulaia portal i ajunge la nivelul ficatului und e
poate suferi un proces de metabolizare presistemic (efectul primului pasaj hepatic,
first pass effect), apoi fracia neextras hepatic a medicamentului este distribuit la
nivelul ntregului organism. Eliminarea substanei active ca atare i/sau a metaboliilor
se realizaz, n majoritatea cazurilor, la nivel renal. O prezentare schematic a acestor
procese este prezentat n figura alturat.

25

Farmacologie

[Y
ear]

Etapele farmacocinetice parcurse de un medicament dup

administrare pe cale oral

II. 2.1. ABSORBIA

Prin absorbie, traversnd membranele biologice, moleculele medicamentului ptrund
de la locul de administrare n mediul intern al organismului. Absorbia este procesul prin care
substana activ ajunge n circulaia sanguin, fiind influenat de:
A. Factori dependeni de substana medicamentoas sau forma farmaceutic
Proprietile fizico-chimice ale substanei (pH-ul)
Solubilitatea (influenat de dimensiunile particulelor i forma cristalin, coeficientul de
lipo/hidrosolubilitate);
26

Farmacologie
Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa molecular, gradul de dispersie);
Forma medicamentoas administrat, determinnd disponibilitatea farmaceutic adic disponibilul
de molecule active pentru procesul de absorbie;
Cedarea substanei active din forma medicamentoas (anumite substane auxiliare, de exemplu
excipienii macromoleculari ntrzie absorbia).
B. Factori dependeni de organism
Calea de administrare;
Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul;
Circulaia sangvin local;
Funcia fiziologic a suprafeei de contact;
Modificri patologice (inflamaie, leziuni);
Timpul de contact cu membranele absorbante.
Lundu-se n considerare proprietile fizico-chimice ale medicamentului, scopul
terapeutic i starea bolnavului, se va alege calea de administrare:
Ci naturale:
Ci artificiale:
calea oral;
intravasculare:
intravenos,
intaarterial;
calea sublingual
extravasculare:
sublingual propriu-zis
intramuscular
calea bucal
subcutanat
calea rectal;
intraradihidian
calea intravaginal;
intraarticular,
calea intrauretral;
intraperitoneal
calea nazal;
intrapleural
calea ocular;
intrapericardic
calea cutanat;
intraventricular
calea pulmonar;

II. 2.1.1. ADMINISTRAREA PE CALE ORAL

Aceast cale de administrare este cea mai frecvent ntlnit n practica medical fiind
comod i avnd avantajul autoadministrrii.
Absorbia pe cale oral este influenat de o serie de factori, care pot contribui n
mod decisiv la reuita sau eecul tratamentului medicamentos. Printre acetia, deosebim
factori fiziologici cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinal,
circulaia sanguin local), factori fiziologici particulari (vrsta, starea de graviditate), strile
patologice (hipo- i aclorhidria, hiperaciditatea gastric, tulburrile de motilitate, febra).
Un alt factor care influeneaz absorbia oral a medicamentelor este reprezentat de
asocierea medicamentelor care poate duce la interaciuni medicamentoase sau la
modificarea factorilor fiziologici mai sus prezentai.

a). Absorbia din stomac

La aces nivel, absorbia este influenat de sucul gastric acid, de existena
alimentelor n stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid.
2
Mucoasa gastric are o suprafa de aproximativ 0.15 m ), iar substanele medicamentoase
liposolubile i cele puin ionizate se absorb nc din stomac. Acizii organici slabi, puini
ionizai n mediul acid din stomac, se pot absorbi (de exemplu derivaii barbiturici), n timp ce
bazele slabe, intens ionizate, nu se absorb (de exemplu diazepamul, alcaloizii).
Unii factori pot modifica rata absorbiei gastrice: administrarea de antiacide,
alcalinizarea mediului reduc absorbia substanelor acide, facilitnd absorbia substanelor
bazice. pH-ul poate interveni n modificarea absorbiei prin modificarea solubilitii. Astfel o
cretere a pH-ului mediului gastric faciliteaz absorbia acidului acetilsalicilic (AAS),
deoarece este mai solubil sub form de sare.
27

Farmacologie

[Y
ear]

b). Absorbia din intestin

Locul principal de absorbie este intestinul. Mucoasa intestinului subire are o
2
suprafa de aproximativ 100 m . Pe lng factorii fizico-chimici, aici intervin procese
biochimice i mecanisme fiziologice active. pH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid
n duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n jejun 7.5-8) favorizeaz difuziunea a numeroase
medicamente. Deci n intestin absorbia este facilitat prin:
suprafaa mare
vascularizaia bogat
pH-ul aproximativ neutru
prezena unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare
specializate.
Se absorb bine att substanele cu caracter bazic, ct i cele cu caracter slab acid, care
sunt nedisociate i liposolubile n proporie suficient. n proporii mici, se absorb substanele
puternic disociate - de exemplu compuii cuaternari de amoniu (curarizantele, butilscopolamina,
neostigmina, guanetidina). De asemenea substanele neutre cu liposolubilitate redus (de exemplu
ftalilsulfatiazolul), se absorb n proporie foarte mic. Anumite substane ca: aminoacizii, vitaminele,
bazele purinice, pirimidinice, se absorb prin intervenia unor mecanisme transportoare specializate
(pinocitoz).
O serie de factori pot influena absorbia substanelor pe cale intern, unii fiind
dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanei, alii depinznd n acest caz de
funcionalitatea tubului gastro-intestinal. Modificarea motilitii stomacului i intestinului pot
avea drept consecin favorizarea absorbiei sau micorarea acesteia. ncetinirea golirii
stomacului, face ca medicamentele s ajung mai trziu n intestin, ducnd la ntrzierea
absorbiei la acest nivel. Creterea motilitii intestinale (tranzit intestinal crescut) de
asemenea duce la scderea absorbiei.
Alimentele de regul scad absorbia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului,
fie prin formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate cheleaz
tetraciclina)
Unele substane medicamentoase sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (de
exemplu benzilpenicilina), altele cu structur polipeptidic sau polizaharidic sunt hidrolizate
de enzimele digestive (insulina, heparina).
Srurile biliare formeaz cu unele medicamente (neomicina, kanamicina) compleci
insolubili. Datorit proprietilor lor tensioactive, srurile biliare pot duce la creterea vitezei
de dizolvare a unor medicamente greu solubile, uurnd absorbia lor intestinal.

II. 2.1.2. ADMINISTRAREA BUCAL SAU SUBLINGUAL

Mucoasa bucal este foare bine vascularizat, suprafaa de absorbie fiind de circa
0.02m2, iar timpul de contact este foarte scurt. Medicamentele absorbite ajung n vena cav
superioar, apoi n inim, n mica i marea circulaie, ocolind filtrul hepatic, dar n acelai
timp i aciunea sucului gastric i intestinal. Moleculele active trec direct n circulaia
sistemic, fr a ajunge mai nti n ficat, ceea ce permite evitarea, n parte, a procesului de
biotransformare metabolic. Viteza de absorbie este de regul mare, efectul instalndu-se
rapid.
Absorbia este eficient pentru substanele puternic liposolubile i active la doze mici
(nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).

II. 2.1.3. ADMINISTRAREA RECTAL

Administrarea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau clisme, poate
avea efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substane slab acide sau
bazice, cu liposolubilitate bun. Substanele absorbite trec n snge din venele hemoroidale,
apoi n vena cav inferioar ocolind filtrul hepatic. Calea rectal se recomand pentru
28

Farmacologie
efectele sistemice atunci cnd administrarea oral nu se poate efectua datorit unor tulburri
gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau
cnd este inactivat de sucurile digestive. Dintre medicamentele folosite pe aceast cale sunt
medicamentele antivomitive, antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleran
gastric, aminofilina la asmatici, care nu o suport pe cale oral. Dezavantajele acestei ci
de administrare sunt absorbia inegal i incomplet.

II. 2.1.4 ADMINISTRAREA PRIN INHALAIE

Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uor datorit suprafeei mari i
bine vascularizate a plmnilor. Mucoasa rinofaringian este bogat vascularizat, se
folosesc soluii apoase sau uleioase aplicate sub form de aerosoli, spray, inhalaii.
La nivelul aparatului alveolar se absorb substanele gazoase i volatile, precum i
substanele administrate n aerosoli. Aceste substane au molecule de dimensiuni mici i
sunt solubile n lipide, traversnd cu uurint bariera alveolo-capilar, care este subire i are
suprafaa foarte mare. Echilibrarea concentraiilor alveorar i sangvin se face repede,
efectul se instaleaz ntr-un timp relativ scurt. n cazul aerosolilor, dimensiunile optime ale
particulelor pentru a ajunge la nivelul bronhiolelor i a aciona acolo sunt de 2-8 microni.
Particulele mai mari de 10 microni rmn aproape n totalitate pe mucoasa nazal, iar cele mai
mici de 1 micron ajung n bronhiole i alveole i sunt expirate n proporie mare. Substanele
active ajunse n alveole se pot dizolva i absorbi n proporie mare, provocnd efecte generale,
chiar fenomene toxice.
Calea respiratorie (pulmonar) este utilizat pentru administrarea substanelor
anestezice generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Aceast cale de
administrare poate fi uneori avantajoas pentru efectul local la nivelul cilor aeriene.

II. 2.1.5. APLICAREA LOCAL PE MUCOASE I PIELE

Datorit stratului cornos al pielii, absorbia la acest nivel este dificil pentru substanele
hidrosolubile stratul cornos funcionnd ca o barier pentru aceste substane. Substanele
liposolubile (solubile n grsimi) ptrund lent asigurnd efecte locale. Dac pielea este lezat, lipsind
stratul cornos, sau dac exist tulburri de permeabilitate, inflamaie, absorbia se face mai uor.
Substanele lichide sau solide suficient de liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie inut
cont de acest lucru ntruct multe dintre substaele aplicate pe piele pentru tratament local, dac
suprafaa este mare i aplicarea repetat, pot produce efecte sistemice.
Friciunea sau masajul uor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbie
transdermic (n cazul nitriilor organici, estradiolului etc.)
Absorbia prin piele a substanelor active poate fi favorizat de ctre anumite
vehicole (molecule neionizate, liposolubile) sau prin iontoforez (molecule ionizate).
Aplicarea pe mucoase - conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vaginal a
unor medicamente sub form de soluii sau unguente - asigur efecte locale, dar uneori se
pot urmri i efecte sistemice de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe
mucoasa nazal.
Aplicarea repetat pe mucoasele inflamate a unor soluii concentrate poate duce la
apariia fenomenelor toxice generale.

II. 2.1.6. ADMINISTRAREA PRIN INJECTARE

Spre deosebire de administrarea oral, unde absorbia nu este complet,
administrarea parenteral asigur o absorbie mult mai rapid i complet, prezentnd mari
avantaje pentru medicamentele care nu se absorb pe cale oral (sau sunt ineficiente) i n
situaii de urgen. Aceast cale de administrare are i unele inconveniente: necesit
personal calificat, preparatele trebuie s ndeplineasc o serie de condiii (izotonie,
sterilitate, etc.).
Deosebim:
ci intravasculare (injecie intravenoas, intraarterial)
ci extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).
29

Farmacologie

[Y
ear]

a). Calea intravascular

Injectarea intravenoas - introduce substana medicamentoas n circulaia
sistemic, obinndu-se un efect prompt, concentraie sanguin ridicat, asigurnd o dozare
precis. pe aceast cale se pot administra substane medicamentoase cu un pH mai
ndeprtat de cel neutru, soluii hipertone, substane mai iritante (cu condiia de a fi
administrate lent pentru a nu cauza complicaii locale). Nu se vor injecta intravenos soluii
uleioase, sau suspensii deoarece produc embolii, substane care produc hemoliz,
hemaglutinare, coagulare, sau care precipit proteinele plasmatice. Soluiile administrate
intravenos trebuie s fie lipsite de impuriti pirogene i administrate lent (mai ales cnd se
administreaz cantiti mai mari - 300-1000 ml); altfel, o injectare prea rapid poate provoca
reacii adverse grave (datorit invadrii brute a inimii i chemoreceptorilor aortici i
sinocarotidieni de concentraii mari de medicament). Administrarea intravenoas este
considerat cale de referin, evitnd metabolizarea presistemic la nivelul primului pasaj
hepatic, dar existnd (n rare cazuri) efectul primului pasaj pumonar.
Ecuaia de descretere a concentraiei dup administrarea intravenoas rapid
(bolus) este:

C C 0 e -Ket

D0 Ket
e
Vd

unde

c0

D0 reprezint concentraia msurat imediat dup injectare i.v.rapid (la timpul 0),
D0 este doza administrat, iar Vd volumul de distribuie.
Vd
Injectarea intraarterial - este rezervat n scopul diagnosticului

radiologic, fie pentru obinerea unui efect energic i localizat ntr-o arie vascular (de
exemplu n arteriopatiile membrelor). Riscurile administrrii intraarteriale sunt: tromboza,
spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv, etc. Este o cale de
referin absolut, evitnd att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.

b). Ci extravasculare
Calea subcutanat - pe acest cale se pot injecta soluii sterile, neiritante pentru
esuturi, izotonice, avnd un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).
n caz contrar, injeciile pot provoca dureri (inervaia senzitiv este bogat), inflamaie
sau chiar necroz. Moleculele cu masa molecular mai mic de 3000 se absorb prin
capilarele sanguine; cele cu greutate molecular peste 20.000 prin vasele limfatice.
Hialuronidaza, enzim care permeabilizeaz substana fundamental a esutului conjunctiv,
grbete difuziunea i absorbia medicamentelor injectate. Cantitatea lichidului injectat este
limitat.
Calea intramuscular - permite o absorbie mai rapid i o tolerabilitate local mai
bun dect cea subcutanat datorit irigaiei sanguine abundente i metabolismului intens al
esutului muscular. n muchi se pot administra cantiti de la 1ml la 10 ml, soluii apoase,
uleioase, suspensii, emulsii, soluii moderat hipertone cu reacie alcalin sau acid
moderat.
Soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi,
formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul
extracelular, de unde este preluat n snge. Calea intramuscular se preteaz pentru
administrarea preparatelor de depozit sau a preparatelor retard cu aciune lent i
prelungit.

30

Farmacologie
Injectarea intraperitoneal - poate servi ocazional pentru introducerea de substane
citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.
Injectarea intrarahidian - const n introducerea soluiei medicamentoase n spaiul
subarahnoidian (n LCR - printre vertebrele L2 - L5). Soluiile trebuie s fie complet neiritante. Se
evit concentraii sau volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.
Injectarea intraarticular - se utilizeaz cu precauie, pentru tratamente locale.

II. 2.1.7. NTRZIEREA ABSORBIEI

ncetinirea absorbiei este indicat pentru dou scopuri:
1. Prelungirea aciunii locale i atenuarea efectelor generale; aceasta vizeaz
anestezicele locale, realizndu-se prin adugarea de substane vasoconstrictoare (de exemplu
adrenalin) la soluiile de anestezice locale (xilin, procaina).
2. Pentru realizarea unei aciuni generale prelungite - prin administrare de preparate
depozit sau retard.
Acesta se poate realiza prin mai multe procedee:
folosirea vehiculelor macromoleculare sau uleioase care cedeaz lent substana
activ;
administrarea sub form de suspensie a substanei active, ceea ce implic o
solubilizare lent n esuturi;
administrarea medicamentului sub form esterificat (compus care elibereaz
treptat substana activ);
administrarea oral de drajeuri care conin substana activ n 2-3 straturi
acoperite cu nveliuri protectoare de rezisten diferit;
alt modalitate de a asigura un efect prelungit const n implantarea sub piele de
pelete n care sunt ncorporate diferite substane active i asigur o absorbie lent timp de
cteva luni.

I. 2.2. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

n aceast etap farmacocinetic are loc transportul medicamentelor n snge i difuziunea
n esuturi, n diferitele compartimente ale organismului, n funcie de proprietile fizico-chimice ale
medicamentelor i de diferii factori fiziologici.
Distribuia medicamentelor se face n trei compartimente:
n sistemul vascular (intravascular)
n compartimentul extracelular (extracelular)
n celule (intracelular)
Distribuia poate fi uniform sau neuniform n funcie de acumularea n diferite
esuturi.
Cu ct medicamentul se distribuie ntr-un volum mai mare, cu att mai mult se
dilueaz, scznd concentraia n plasma sanguin. Volumul aparent de distribuie Vd se
calculeaz pe baza raportului dintre cantitatea de medicament administrat intravenos (Q) i
concentraia plasmatic sau sanguin n mg/l (c0).
n organism, substanele medicamentoase se distribuie n urmtorele compartimente:

Vd

Q
c0

intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70

kg);
extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;
intracelular (cnd substana difuzeaz i prin membranele celulare i se distribuie
n lichidul total din organism Vd42 l sau 0,61l/kg);

31

Farmacologie

[Y
ear]

II. 2.2.1. FACTORII CARE INFLUENEAZ DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

Proprietile fizico-chimice ale medicamentului reprezint un factor determinant al
distribuiei, aceasta depinznd n mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau
bazic exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanei,
toate aceste caracteristici influennd trecerea medicamentului prin pereii capilarelor.
Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica
distribuiei n anumite condiii:
proporie mare de molecule legate de proteinele plasmatice (care s depeasc
80%);
distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea de cantiti mari
n plasm;
afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alte esuturi,
ceea ce asigur reinerea medicamentelor n plasm.
Exemple: fenilbutazona, anticoagulantele orale, substane care se leag de
proteinele plasmatice n proporie mai mare de 98%, avnd o afinitate fa de acestea mai
mare dect fa de proteinele tisulare.
n form legat, medicamentele nu pot difuza n esuturi, sunt inactive i nu pot filtra
glomerular, deci nu se pot elimina renal. n realitate, dac nu sunt respectate condiiile mai
sus menionate, legarea de proteine nu influeneaz difuzarea tisular i eliminarea,
deoarece este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma liber fiind n echilibru cu cea
legat.
Un numr mic de medicamente (de exemplu: fenilbutazona, tolbutamida),
administrate n doze uzuale, realizeaz concentraii plasmatice apropiate de cele necesare
saturrii locurilor de legare de pe suprafaa proteinei. De aceea, n cazul folosirii dozelor
terapeutice obinuite substana legat aproape n totalitate de proteine persist cteva zile
n plasm; pentru doze terapeutice mari, care depesc capacitatea maxim de legare,
concentraia plasmatic a moleculelor crete, acestea difuznd n esuturi, eliminndu-se n
cteva ore. Medicamentele pot concura pentru locurile de legare, avnd loc astfel
interaciuni de deplasare.
Diferenele de concentraie a medicamentului n diferite esuturi i organe se
datoreaz vascularizaiei diferite a organelor: esuturile cu o irigaie sanguin bogat
capteaz n unitatea de timp cantiti mai mari de medicament, echilibrul ntre concentraia
sanguin i tisular stabilindu-se mai repede.
Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide a substanelor (coeficientul de partiie) are
un rol important n distribuia acestora. Substanele lipotrope ptrund uor n celule i se
acumuleaz n esuturile bogate n lipide.
pH-ul local poate influena repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizrii
substanelor (conform ecuaiei Henderson - Hasselbach).
Procesele de transport activ din anumite celule pot s duc la concentrarea
medicamentului n organele de excreie (rinichi, ficat). Placenta - pe lng modalitile fizicochimice poate fi strbtut de diferite substane datorit unor sisteme transportoare care
uureaz ptrunderea lor n organismul ftului.
Permeabilitatea capilar poate s difere considerabil de la un organ la altul,
contribiund la repartizarea inegal a medicamentelor.
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, n ficat sngele vine n contact aproape
direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar
moleculelor mari s prsesc cu uurin vasele.

32

Farmacologie
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi care permit filtrarea i trcerea n urin
a moleculelor cu mas molecular pn la 50000.
n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei
hemato-encefalice, format din celule endoteliale, puin permeabile. n plus, teaca mielinic
ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. n SNC trebuie subliniat existena
celulelor gliale (fiecare neuron fiind nconjurat de cca. 6 nevroglii), avnd rol de protecie i
de suport al neuronilor. Celulele gliale sunt situate ntre neuroni i capilarele sanguine,
intervenind n nutriia neuronilor prin transmiterea ctre acetia a substanelor provenite din
capilare.
n general, pot ptrunde n creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea
moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitat (de exemplu, compuii cuaternari de
amoniu). Aceste molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalic folosind mecanisme
transportoare active specifice (pentru glucoz, hexoze, aminoacizi, medicamente cu
structur chimic asemntoare compuilor fiziologici).
Bariera hemato-placentar este o membran lipidic cu pori largi, care permite
trecerea unor medicamente de la mam la ft determinnd apariia unor nivele tisulare de
medicament la ft care pot avea uneori consecine teratogene.
Fixarea de proteinele tisulare sau nglobarea prin alte reacii chimice n constituenii
tisulari pot duce la depozitarea i acumularea de medicamente n oase (tetraciclinele) sau n
fanere (arsenul).
Medicamentele depozitate n esuturi se afl deseori n form inactiv, fiind
dispersate n locuri de fixare silenioase sau mute, n acest caz depozitarea fiind o
modalitate de terminare a efectului, sustrgnd substana activ de la locul de aciune.
Cnd legarea n esuturi este reversibil i moleculele sunt n echilibru cu cele din
plasm, scderea concentraiei plasmatice, ca urmare a epurrii medicamentului, duce la
mobilizarea depozitului - efectul biologic fiind prelungit. Depozitarea poate avea unori
consecine toxice locale sau poate susine o intoxicaie cronic.

II.2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

II. 2.3.1. CONSIDERAII GENERALE
Metabolizarea substanelor medicamentoase este o etap farmacocinetic
important, ea fiind considerat, n general, o msur de detoxifiere prin care organismul
transform unii compui de provenien exogen, printr-un lan de reacii biochimice,
catalizate enzimatic, n compui inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuat, uor de
eliminat. Totui, aceast regul nu este general valabil, deoarece se ntlnesc cazuri n
care, spre deosebire de molecula mam, inactiv, metaboliii sunt substanele active
farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum i cazuri n care metaboliii au o
solubilitate mai redus dect substana de provenien (de exemplu, n cazul sulfamidelor).
Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili.
Biotransformrile pot s nceap nc de la locul administrrii, unele se continu n
torentul sanguin (de exemplu, hidroliza procainei), altele se desfoar la nivelul organelor,
dintre care ficatul are rolul cel mai important.
Una dintre consecinele metabolizrii este modificarea structurii chimice a moleculei
medicamentoase, iar acest proces de biotransformare modific radical proprietile biologice
ale substanei. n funcie de efectul farmacodinamic comparativ, distingem mai multe situaii
n care putem ncadra metaboliii prin raportare la molecula parental:
inactivarea substanei - cnd biotransformarea poate fi un proces de detoxifiere,
o parte dintre medicamente pierzndu-i efectul (n funcie de inactivare - parial sau
total). Putem exemplifica cu metabolii inactivi, rezultai n urma biotransformrii din
medicamente active din punct de vedere farmacodinamic (derivatul conjugat cu acidul
glucuronic, obinut prin biotransformarea morfinei, acidul -p-fluor-benzoil-propionic,
compusul final rezultat ca urmare a inactivrii enzimatice a haloperidolului).

33

Farmacologie

[Y
ear]

activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un pro-drug

(compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic. Pentru
substanele de tip pro-drug, precum i pentru medicamentele care acioneaz ca
antimetabolii ai unor compui endogeni, biotransformarea reprezint un proces prin care
acestea devin active din punct de vedere farmacodinamic. Enalaprilul este un pro-drug care
conine o grupare esteric, grupare ce este hidrolizat enzimatic dnd natere compusului
activ enalaprilat, capabil s inhibe activitatea enzimatic a dipeptidil-carboxi-peptidazei
(enzima de conversie a angiotensinei); proguanilul, derivat biguanidic, prin biotranformare
(dehidrogenare enzimatic) se transform
ntr-un derivat dihidrotiazinic cu aciune
antimalaric; compuii alchilani de tipul ciclofosfamidei, sunt tranformai enzimatic sub
aciunea fosfatazelor i fosfoamidazelor, enzime cu activitate crescut la nivelul celulelor
canceroase cu activitate metabolic intens, n derivai ciclici foarte activi cu activitate
citotoxic. Toate aceste exemple sunt ilustrate n figura nr. 3.
creterea efectului terapeutic - cnd se administreaz un medicament activ, iar
prin metabolizare rezult un metabolit cu efect terapeutic crescut (de exemplu, demetilarea
hepatic a codeinei la morfin, hidroliza fenacetinei la paracetamol, transformarea parial a
primidonei n fenobarbital, hidroxilarea acidului nalidixic n acid hidroxinalidixic, de 16 ori mai
H
CH O
3
N

H
CH3 O
N

+ H2O
hidroliz

C O CH2C H3

enalapril
(pro-drug)

H
N

COOH

COOH

enalaprilat
(forma activ)

H
Cl

- +
P O H2N

O
Cl

O
ciclofosfamida

activare
metabolic

- +
P O H2N
Cl

O
forma activ
H

H
N

H N
Cl

COOH

N H

NH
N H
HC
HC
3

proguanil
derivat de biguanid

H N
Cl

dehidrociclizare
C H3
enzimatic

N H

N H

HC

C H3

cicloguanil
derivat dihidrotiazinic

Medicamente activate n urma metabolizrii

activ antibacterian etc.).

obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic multe
medicamente prin metabolizare conduc la derivai nc activi terapeutic (de exemplu,
alprenololul, -blocant adrenergic, se tranform n 4-hidroxi-alprenolol, care pstreaz
aceleai proprieti farmacodinamice). Metaboliii activi pot avea timpul de njumtire mai
lung dect substanele parentale i pot contribui la asigurarea unei durate de aciune
prelungite (de pild, diazepamul este transformat in mai muli metabolii activi, unii cu aciune
prelungit, cum este desmetildiazepamul (nordazepam);
obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic (hidroxilarea hepatic a lanului lateral
alchil al fenilbutazonei, conduce la metabolitul II, lipsit de activitate antiinflamatoare, dar prevzut
cu aciune uricozuric).
obinerea metaboliilor toxici - n urma biotransformrii, medicamentul activ se
transform n metabolit toxic; acumularea unui astfel de metabolit este responsabil de
apariia unor efecte adverse (petidina este metabolizat parial la norpetidin, care se poate
acumula, producnd stimularea reflectivitii, tremurturi, contracii musculare, convulsii; de
34

Farmacologie
asemenea, o mic parte - circa 4 % - din cantitatea de paracetamol se transform hepatic
ntr-un metabolit care este conjugat cu glutationul, dar n condiiile unei intoxicaii acute,
aceast cantitate crete i poate produce necroz hepatic)
obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin
metabolizare duce la compus toxic (parationul, insecticid organofosforic este convertit
metabolic n paraoxon, mai toxic; administrarea unor compui fluorurai de tipul acidului
fluoracetic conduce la formarea unor analogi fluorurai ai compuilor endogeni, cu blocarea
consecutiv a ciclului Krebs asa-numita sintez letal).
Locul n care are loc biotransformarea depinde de medicament i de calea de
administrare. Procesul de biotransformare poate ncepe nc de la locul de administrare, n cursul
absorbiei, n cursul transportului activ din cadrul procesului de distribuie sau la nivelul organelor.
La nivelul tubului digestiv pot fi degradate numeroase substane, sub aciunea sucului
gastric sau a enzimelor digestive (substane cu structur polipeptidic, adrenalina, penicilina G etc.),
de aceea astfel de medicamente nu se administreaz oral. Exist ns i substane care sunt
activate prin biotransformare la nivelul tubului digestiv (salazosulfapiridina este scindat la nivel
intestinal n sulfapiridin i compusul activ local, n colita ulceroas, acidul 5-aminosalicilic cu aciune
antiinflamatoare; esterii unor medicamente
sunt hidrolizai la nivel intestinal, absorbindu-se
substana activ: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin; acidul ricinoleic, substan
iritant la nivel intestinal cu consecine purgative, este pus n libertate, prin hidroliz, sub aciunea
lipazei pancreatice din uleiul de ricin).
n snge pot avea loc procese de bioinactivare sub aciunea unor enzime prezente n
plasm (hidroliza procainei cu formare de acid p-aminobenzoic i dietilaminoetanol, hidroliza
suxametoniului sub aciunea pseudocolinesterazei etc.). De asemenea, medicamentele
administrate pe ci extraarteriale pot suferi efectul primului pasaj pulmonar.
Principalul loc de metabolizare rmne ns ficatul, biotransformarea fiind catalizat
de dou tipuri de enzime:
enzime microzomiale
enzime nemicrozomiale
Reaciile de biotransformare a medicamentelor depind de gruprile funcionale
prezente n molecul, decurgnd n dou faze i sunt de 2 tipuri:
reacii non-sintetice (reaciile fazei I) n care apar sau sunt evideniate grupri
funcionale care confer un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH, -NH2 etc.);
aceste reacii chimice sunt, de regul, oxidri, reduceri i hidrolize sau alte scindri;
reacii de sintez (reaciille fazei a II-a) sunt reacii n care metaboliii primari sunt
conjugai cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare,
sulfoconjugare, metilare), rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu liposolubilitate
sczut, cu capacitate redus de traversare a membranelor biologice, n acest mod fiind
facilitat excreia .
Se remarc faptul c medicamentele i alte substane exogene care prezint

Reaciile fazei I
Medicament
liposolubil

(nonsintetice)
Hidrolize
Oxidri
Reduceri

Metabolii primari
cu grupri hidrofile
Conjugri

Reaciile fazei II
(sintetice)

Tipurile i fazele reaciilor de

biotransformare a
medicamentelor

Metabolii finali
conjugai, intens
hidrosolubili

asemnri structurale cu compuii endogeni sunt metabolizate pe cile biochimice obinuite

35

Farmacologie

[Y
ear]

ale organismului de ctre enzimele nemicrozomiale care acioneaz asupra compuilor endogeni
i care au o specificitate de substrat nalt. Medicamentele i ali compui strini, cu structur
diferit de a compuilor fiziologici sunt metabolizate cu precdere de garnitura enzimatic
microzomial care constituie un sistem al oxidazelor cu funcii mixte microzomiale (OFMM).
Aceste enzime au o specificitate de substrat redus (pot metaboliza mii de compui cu structurile
cele mai variate), sunt inductibile i sunt localizate mai ales la nivelul reticulului endoplasmatic
neted hepatic, dar i la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale, corticosuprarenalelor.

II.
2 .3 .2 .
FACTORII
MEDICAMENTELOR

CARE

INFLUENEAZ

METABOLIZAREA

Factorii care influeneaz metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra

procesului metabolic i o inciden diferit; putem include printre aceti factori structura
chimic, specia, vrsta, starea fiziologic sau patologic, variabilitatea individual.
Structura chimic a medicamentului are un rol hotrtor n procesul de
biotransformare, att nucleul structural, ct i substituenii determinnd tipul i viteza reaciei
enzimatice. Substane chimice cu acelai nucleu structural pot fi metabolizate pe ci diferite
(de exemplu, derivaii de -feniletil-amin cu structur de catecol sufer aciunea
monoaminoxidazei (MAO) i a catecolamin-o-metil-transferazei (COMT), dar compuii cu
acelai nucleu de baz, lipsii de substituenii fenolici, nu sufer influena COMT).
Specia este un alt factor important n variaia procesului de metabolizare. Se
poate afirma, ca regul general, c majoritatea degradrilor metabolice sunt similare
calitativ, la om i animale, dar difer sub aspect cantitativ (proporia, viteza i
intensitatea procesului de metabolizare). Totui exist i diferene metabolice
interspecifice, iepurii de pild, fiind foarte rezisteni la atropin, datorit existenei unei
enzime, atropin-esteraza, care lipsete la om. Diferenele de ordin calitativ i cantiativ
n procesele de metabolizare a medicamentelor ridic problema n ce msur
experienele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.
Starea fiziologic particular (graviditatea, lactaia) datorit nivelului hormonal
crescut i metabolizrii prin conjugare a acestor hormoni poate influena metabolizarea
medicamentelor prin competiie pentru situsurile de legare. Unele stri patologice (ciroza
sau reducerea fluxului sanguin hepatic datorit insuficienei cardiace, insuficiena
hepatic etc.) au repercusiuni asupra vitezei i capacitii de metabolizare a
xenobioticelor.
Vrsta poate fi un factor important putnd produce variaii ale procesului de
metabolizare, vrstele extreme fiind mai sensibile la aciunea medicamentelor datorit
biotransformrilor mai reduse (insuficiena enzimelor metabolizante la nou-nscui,
diminuarea capacitii funcionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vrstnici).
Anumite condiii patologice trebuie luate n considerare cnd se analizeaz
biotransformarea hepatic a medicamentelor. Astfel, este cunoscut diminuarea
capacitii de refacere a organismelor vrstnice supuse unor agresiuni (de exemplu,
dup hepatit viral sau administrarea de alcool).
Insuficiena cardiac congestiv, mai frecvent la vrstnici, poate afecta att
capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele, ct i fluxul sanguin hepatic.
De asemenea, deficiene nutritive de un anumit grad (mai ales la vrstnici) pot
diminua funciile hepatice. n toate aceste cazuri este necesar a se avea n vedere
eventuala diminuare a clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt
biotransformate n mod predominant n ficat.
Procesul de biotransformare a compuilor medicamentoi poate fi influenat prin
creterea activitii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea
biotransformrii (inducie enzimatic) sau, dimpotriv, prin scderea biotransformrii
(inhibiie enzimatic). Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat n cadrul subcapitolului
Interaciuni medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare.

36

Farmacologie
II. 2.3.4. GARNITURA ENZIMATIC MICROZOMIAL (NESPECIFIC).
SISTEMUL OFMM (OXIDAZE CU FUNCII MIXTE MICROZOMIALE)
Garnitura enzimatic microzomial
(nespecific) se caracterizeaz prin
specificitate de substrat redus. Activitatea acestor enzime se adapteaz cu mare
plasticitate - datorit fenomenului de inducie enzimatic - la solicitrile determinate prin
ptrunderea medicamentelor i toxicelor n organism.
Enzimele microzomiale - se gsesc mai ales n ficat (localizate n reticulul
endoplasmic neted), rinichi, mucoasa intestinal, corticosuprarenale.
Cu ajutorul enzimelor microzomiale au loc procesele de oxidare, reducere i
glucuronoconjugare ale unor substane fiziologice (acizi grai, hormoni steroidieni,
bilirubin), dar i ale multor medicamente.
Reaciile de oxidare sunt foarte frecvente i n general se realizeaz utiliznd care
se gsete preponderent la nivelul hepatocitului, acesta fiind o hemoprotein care formeaz
un complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigenul.
Oxidarea medicamentelor necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic microzomal
dependent de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenaz- oxidaz cu funcie
mixt.
Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P450 reductaza (flavoprotein
care reduce citocromul P450) i citocromul P450 (realizeaz transferul de electroni). NADPH-ul
este surs de electroni.
De fapt, citocromul P450 (a crui denumire deriv de la maximul de absorbie al
enzimei tratate cu monoxid de carbon) reprezint o familie de izoenzime care metabolizeaz
sute de medicamente i de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt mprite n mai multe
familii i subfamilii care difer prin anumite secvene de aminoacizi, dar n structura general
a tuturor se regsesc 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul).
Conform conveniilor internaionale, abrevierea pentru citocromul P450 este CYP,
urmat de o cifr care indic familia (n cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au
cel puin 40% resturi de aminoacizi n comun); n continuare, o liter majuscul desemneaz
subfamilia (care cuprinde izoenzimele cu cel puin 55% aminoacizi n comun), iar
individualizarea se face adugnd nc o cifr. De exemplu, CYP 2A6. Diferitele izoenzime
ale citocromului P450 sunt supuse n mod diferit i n proporii variabile proceselor de inducie
i de inhibiie enzimatic.
Schematic, oxidarea se produce conform ecuaiei:

MED + NADPH+ H + O2 MED - OH + NADP + H2O

MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.

37

Farmacologie

[Y
ear]

Procesul detaliat de metabolizare la nivel microzomial, cu participarea oxigenului, a

NADPH i a oxidazelor cu funcii mixte este prezentat n figura de mai jos:.

Cit P

450

[Fe]

-MED

2+

2 H+

e-

ME D O H

Cit P

450

[Fe]

HO
2

-MED

2+

Cit P

450

[Fe] 3 +
Cit P

eNADPH-Cit P

450

NADPH

-reductaza

450

-MED

ME D

[Fe] 3 +

NADP +

Metabolizarea hepatic a medicamentelor prin intermediul

oxidazelor cu funcii mixte

Sistemul oxidazelor cu funcii mixte cromozomiale (OFMM) catalizeaz 7 tipuri

de reacii de oxidare (reacii ale fazei I) hidroxilarea aromatic, hidroxilarea alifatic,
dezaminarea oxidativ, O-dezalchilarea oxidativ, N-dezalchilarea oxidativ, N-oxidarea i
S-oxidarea, precum i un tip de reacie de conjugare (reacie a fazei a II-a)
glucuronoconjugarea. Schema general a reaciilor de oxidare microzomial, cu indicarea
reactanilor (substane medicamentoase) i a produilor de reacie (metabolii primari) este
prezentat n figura .
Reaciile metabolice ale fazei I catalizate de enzimele microzomiale hepatice:
- Recii de oxidare :
hidroxilarea aromatic i alifatic,
- dezminarea oxidativ
- O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
- N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
- S-oxidarea derivailor tiolici
- Reacii de reducere :
- procesul de azoreducere
- reacia de nitroreducere
- reacia de cetoreducere
Reaciile metabolice ale fazei II a catalizate de enzimele microzomiale
hepatice:
- glucuronoconjugarea
- glutation-conjugarea

38

Farmacologie

Ar

Ar

R H

R OH
substrat hidroxilare alcool
alifatic
alifatic

OH

substrat hidroxilare
aromatic aromatic

fenol
OH

16
CH CH
3

N H2
oxidare
amin
secundar

R NH

CH O H
2

R OH
alcool sau
H CHO
fenol

CH OH
2

intermediar

R1 N

O
ceton

NH3

intermediar

R NH CH
3
amin
secundar

dezaminare
48
R C 45 CH

intermediar

eter

CH 3

NH 2

61
R O CH
3

HCHO

R NH2
amin
primar

oxidare

R3
amin
tertiar

R
1
R N+ OH
R

R2
H+

intermediar

R1 N O
R3

N-oxid

oxidare
R1 S R2

derivat
tiolic

S R

O
sulfoxid

Reacii de oxidare care au loc la nivelul microzomilor hepatici

II. 2.3.5. GARNITURA ENZIMATIC NEMICROZOMIAL (SPECIFIC)

Garnitura enzimatic nemicrozomial cuprinde enzime specifice metabolismului
intermediar care intervin n degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor
hidrosolubili i a celor cu structur asemntoare metaboliilor fiziologici.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se gsesc n plasm, ficat i
n alte esuturi
Reacii ale fazei I catalizate de enzimele nemicrozomiale :
- reacii de oxidare,
- reacii de hidroliz,
- reacii de decarboxilare,
Reacii ale fazei II a catalizate de enzimele nemicrozomiale (conjugri):
39

Farmacologie

[Y
ear]

acetilconjugarea,
N-metilarea aminelor,
sulfoconjugarea fenolilor,
glutationconjugarea,

Interaciuni medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare

b). Inducia enzimatic
Inducia enzimatic este un proces metabolic care const n stimularea sintezei unor
enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor sub aciunea unei substane exogene numit
inductor enzimatic. Inducia enzimatic este nsoit de creterea sintezei proteice
microzomiale hepatice i la nivelul citocromului P450 cu hipertrofia consecutiv a reticulului
endoplasmic. Inducia enzimatic este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care
poate fi blocat de substane care inhib sinteza proteic
Inducia enzimatic este un proces metabolic care are o deosebit importan clinic
deoarece poate afecta metabolizarea substanei respective i adesea a altor substane
administrate concomitent, chiar fr a prezenta nrudire structural. Ca urmare, crete viteza
de metabolizare a medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora, acest
fenomen putnd duce la ineficacitate terapeutic sau ducnd la necesitatea mririi dozei de
medicament pentru a obine acelai efect terapeutic.
Fenomenul de inducie enzimatic este caracteristic pentru iizoenzimele citocromului
P450, dar s-a observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuroniltransferaza) i reductaze i prezint mai multe caracteristici:
este dependent de specie unele substane medicamentoase produc inducie
enzimatic la animalele de laborator, dar nu i la om (de exemplu, tolbutamida); pot exista
chiar diferene interrasiale privind fenomenul de inducie enzimatic, unele dintre ele fiind
transmise genetic;
este dependent de doza administrat a substanei inductoare fenomenul induciei
enzimatice este proporional cu cantitatea de substan inductoare (doza) i cu durata
administrrii acesteia. n general, aciunea inductoare ncepe dup administrarea primelor doze i
atinge intensitatea maxim dup cteva zile de administrare continu;
este variabil ca durat fenomenul inductiv se menine o perioad de timp
variabil dup ncetarea administrrii substanei inductoare (zile, sptmni).
Substanele medicamentoase cu aciune inductoare enzimatic sunt numeroase i
aparin la numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimid),
anxiolitice (meprobamat), anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin), hormoni steroizi,
antibiotice (rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.
Administrarea unor substane medicamentoase inductoare enzimatice concomitent
cu alte medicamente necesit adesea ajustarea dozei acestora din urm (n sensul mririi
dozei) sau, uneori, monitorizarea concentraiei plasmatice. De aceea, se consider c
administrarea concomitent a unei medicaii oarecare cu un inductor enzimatic este
dezavantajoas terapeutic, dar exist situaii n care asocierea nu poate fi evitat.
n cazul n care substana inductoare enzimatic grbete, pe lng
metabolizarea altor medicamente, i propria metabolizare putem vorbi de autoinducie
enzimatic, astfel nct meninerea efectului terapeutic necesit mrirea dozei (fenomen
denumit toleran prin mecanism farmacocinetic).
Exist ns i situaii n care fenomenul de inducie enzimatic are i aplicaii
clinice, cum este de pild icterul neonatal. Administrarea unui inductor enzimatic n
aceast situaie (de exemplu, fenobarbitalul) are consecine pozitive prin creterea
activitii UDP-glucuronil transferazei, enzim implicat n conjugarea bilirubinei. Alteori
40

Farmacologie
ns, efectul inductor enzimatic este deosebit de duntor, ca de pild n porfiria
hepatic, situaie n care inducerea enzimei ALA-sintetaza, implicat n sinteza hemului
constituie o contraindicaie absolut a medicaiei inductoare enzimatic.
Unele substane exogene care nu sunt medicamente (fumul de igar, unele noxe
precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducie enzimatic. De
aceea, n cazul fumtorilor, exist medicamente la care trebuie ajustat posologia (de
exemplu, teofilina).

b). Inhibiia enzimatic

Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic
normal prin inhibarea unor reacii enzimatice prin mpiedicarea legrii substratului, de
o manier comptitiv sau, mai rar, necompetitiv.
n general, inhibiia enzimatic are numeroase aplicaii terapeutice
(medicamente antidepresive prin inhibarea MAO, antihipertensive prin inhibarea
enzimei de conversie a angiotensinei, asocierea antibioticelor -lactamice cu inhibitori
de -lactamaz etc.), dar n acest paragraf va fi prezentat numai inhibarea unor
enzime implicate n metabolizarea medicamentelor, fenomen care conduce la
supradozarea relativ i posibilitatea apariiei unor reacii adverse de tip toxic.
Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat un fenomen de sens
opus induciei n procesul de metabolizare a medicamentelor. Cel mai adesea sunt
afectate de fenomenul de inducie enzimatic hemoproteinele de tipul
monooxigenazelor asociate citocromului P 450 , implicate n metabolismul xenobioticelor,
dar i n alte reacii metabolice importante.
n cazul citocromului P 450 cel mai adesea inhibiia enzimatic este de tip
competitiv, la nivelul situsurilor de legare, situsuri care sunt aproape saturate la doze
terapeutice. Administrarea concomitent a dou medicamente care folosesc aceeai
cale enzimatic sau care se pot fixa pe aceleai situsuri de legare determin apariia
unor concentraii plasmatice apropiate de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii.
Exist multe medicamente care se comport ca inhibitori enzimatici.
Cimetidina, blocant H 2-histaminergic, inhib metabolizarea anticoagulantelor orale, a
benzodiazepinelor, a fenitoinei, administrarea concomitent impunnd ajustarea
dozelor acestor medicamente.
Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhib metabolizarea hepatic a teofilinei,
carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri fcndu-se cu deosebit precauie
(diminuarea dozelor) sau fiind evitate.

II. 2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic i implic
cunoaterea cilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a efectelor
la locul eliminrii precum i a interaciunilor ce pot interveni n acest proces.
Excreia medicamentelor i a metaboliilor acestora se poate face prin rinichi, bil,
saliv, lapte i piele, plmni.
Mecanismele implicate n eliminare sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt cele
fiziologice, prin care organismul nltur produsele de metabolism.
Substanele se elimin fie cu structura iniial i/sau sub forma metaboliilor rezultai
prin biotransformare.

II. 2.4.1. EXCREIA RENAL

Eliminarea medicamentelor pe cale renal implic trei procese importante:
filtrarea glomerular
reabsorbia tubular
41

Farmacologie

[Y
ear]

secreia tubular
Eliminarea este influenat de:
starea funcional a rinichilor - poate influena considerabil procesul de eliminare,
mai ales n cazul medicamentelor care se elimin n ntregime prin rinichi; eliminarea scade
odat cu diminuarea filtrrii glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20
ml/min scade marcat eliminarea).
pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimin mai repede la pH-ul acid, normal;
distribuirea n spaii hidrice - substanele care se distribuie n spaiul extracelular se
elimin mai repede dect cele care difuzeaz n toate cele trei spaii;
legarea de proteinele plasmatice (substanele legate n proporii mari se elimin
lent).

a). Filtrarea glomerular

Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor) filtreaz la nivelul
membranei glomerulare. Trecerea moleculelor n urina primar - este n funcie de cantitatea
de plasm filtrat i de proporia moleculelor libere din plasm.

b). Reabsorbia tubular

Reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec din urina primar,
prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune
prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaz repede i se reabsorb, ionii i moleculele
polare nu difuzeaz i rmn n urin, creterea polaritii favorizeaz eliminarea urinar.
Aici pH-ul urinar are o importan deosebit.
La un pH acid (acidifierea urinii) crete disocierea substanelor bazice fiind favorizat
eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va crete disocierea substanelor acide i eliminarea
acestora. Ajustarea pH-ului urinar este o msur important pentru a grbi eliminarea
substanelor toxice din organism n caz de intoxicaii (de exemplu, alcalinizarea urinei n
intoxicaii cu derivai barbiturici sau acidifierea ei n supradozarea unor substane bazice cum
este amfetamina sau alcaloizii).

c). Secreia tubular

Unele medicamente pot fi eliminate prin secreie tubular activ. Celulele tubulare
conin sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) i pentru bazele
organice (cationi).
Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificdu-i
eliminarea (de exemplu probenecidul diminueaz excreia penicilinei, ambele molecule fiind
acide).
n practic, grbirea eliminrii medicamentelor se impune n caz de intoxicaii iar
reducerea vitezei de eliminare poate ajuta meninerea timp mai ndelungat al unui nivel
sanguin eficace.
Cantitativ, ritmul eliminrii renale este caracterizat printr-o constant (Ke) care este direct
proporional cu clearance-ul renal al substanei (Cl) i invers proporional cu volumul aparent
de distribuie (Vd).

Ke

cl
Vd

n insuficiena renal, eliminarea medicamentelor scade treptat odat cu scderea

clearance-ului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele
care se elimin renal n mare parte sub form activ.

42

Farmacologie
Funcia renal se evalueaz folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea
normal fiid 120-140 ml/min.); o valoare critic de 10-20 ml/min denot insuficien renal n
stadiu avansat.

II. 2.4.2. EXCREIA PRIN BIL

O serie de medicamente i metabolii care se excret prin bil folosiesc mecanisme
transportoare active. Aceste modaliti de transport sunt diferite n funcie de configuraia
chimic a compusului eliminat, de aceea exist un sistem transportor pentru acizi organici
(inclusiv pentru metaboliii glucuronoconjugai), altul pentru bazele organice i al treilea
pentru anumii steroizi i glicozide cardiotonice. Utilizazarea unui sistem transportor specific
creaz posibilitatea competiiei ntre diferitele molecule de acizi organici sau ntre moleculele
de baze, putnd duce la interaciuni medicamentoase.
Micorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimin
prin bil.
Printre medicamentele care se elimin prin bil amintim: unele antibiotice cu
importan terapeutic - utile n infecii biliare-eritromicina, ampicilina, rifampicina,
tetraciclinele, lincomicina, precum i alte medicamente ca digitoxina, chinina, tubocurarina,
hormonii steroidieni, vinblastina. Unele medicamente care formeaz metabolii glucuronoconjugai, ajunse n ficat se elimin la acest nivel prin bila secretat de hepatocit, apoi pot
ajunge n intestin (prin excreie biliar), se reabsorb din intestin, realiznd asfel circuitul
entero-hepatic.

II. 2.4.3. EXCREIA SALIVAR

Decurge prin difuziune i este de mai mic importan . Pentru faptul c unele
medicamente realizeaz n saliv concentraii asemntoare cu cele din plasm, ele se pot
doza din saliv (atunci cnd recoltarea sngelui prezint dificulti).
Substanele care se elimin cu secreia salivar (Hg, Pb, Bi, I, Br) pot irita mucoasa
bucal provocnd stomatit (n intoxicaii); ionii metalelor grele se transform n sulfuri
insolubile care precipit pe coletul dinilor formnd aa numitul lizereu gingival, un simptom
caracteristic al intoxicaiilor respective.

II. 2.4.4. EXCREIA PRIN LAPTE

Excreia prin lapte prezint importan deosebit datorit consecinelor pe care le
poate avea asupra sugarului, o serie de medicamente trecnd prin difuziune simpl n lapte.
Medicamentele intens lipofile pot realiza concentraii n lapte chiar mai mari dect
concentraia plasmatic a mamei, datorit coeficientului de repartiie favorabil acumulrii n
esuturile bogate n lipide. Consecine toxice asupra sugarului pot avea cloramfenicolul,
purgativele antrachinonice, etc.

II. 2.4.5. ELIMINAREA PULMONAR

Are loc la nivelul alveolelor pulmonare pentru substanele volatile sau gazoase
(anestezicele generale) i la nivelul secreiilor glandelor bronice pentru ioduri, benzoai,
sruri de amoniu.
Viteza eliminrii depinde de debitul ventilaiei pulmonare, debitul circulator, diferena
presiunii pariale a substanei din snge i aerul alveolar.
Cantitatea eliminat poate afecta mucoasa dnd fenomene catarale - bronit, rinit.

II. 2.4.6. ELIMINAREA PRIN PIELE

Medicamentele se pot elimina prin secreie sudoral i sebacee, respectiv prin stratul
cornos i fanere.
Sub form dizolvat n secreia sudoral - pot produce leziuni iritative la nivelul pielii.
43

Farmacologie

[Y
ear]

Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n cazuri speciale: de exemplu,

eficacitatea griseofulvinei n micozele cutanate este n funcie de depozitarea n piele i
eliminarea odat cu celulele cornoase i fanerele.
De importan toxicologic sunt mercurul i arsenul, detectabile n pr timp
ndelungat n caz de intoxicaie.

II. 3. PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

BIODISPONBILITATEA
VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE
CLEAREANCE-UL
TIMPUL DE NJUMTIRE
CONCENTRAIA PLASMATIC
II. 3.1. BIODISPONIBILITATEA
Reprezint estimarea cantitii de principiu activ care ajunge n circulaia general
dup administrarea oral a unei forme farmaceutice n raport cu forma intravenoas.
Noiunea de biodisponibilitate se refer la medicamentele administrate oral (n mod
deosebit, dar i cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung n proporii
diferite la locul de aciune. Biodisponibilitatea reprezint de fapt proporia de medicament
administrat care ajunge n circulaia sistemic sub form netransformat, disponibil pentru
aciune i viteza cu care aceasta este atins dintr-o form farmaceutic.
Se apreciaz prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament
administrat oral care ajunge n snge.
Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp pe baza
msurtorilor n circulaia sistemic sau urin. Este un parametru specific fiecrui
medicament i poate fi exprimat prin 2 variabile:
cantitatea de substan eliberat i absorbit n circulaia sistemic;
viteza cu care este eliberat i absorbit substana activ;
Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri :
biodisponibilitatea absolut - care corespunde cantitii de substan activ
ajuns n circulaia sanguin general, din forma farmaceutic de soluie apoas; se
determin cnd se cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active noi; se compar
biodisponibilitatea acestei substane administrate n soluie apoas pe diferite ci cu
biodisponibilitatea pe cale i.v., considerat cale de referin, testrile fcndu-se pe acelai
individ;
bidisponibilitatea relativ - se determin cnd substana activ nu se poate

Bd

ASC p.o
ASC i.v

100

administra sub form de soluie apoas injectabil i.v. , deci nu se va putea determina
biodisponibilitatea absolut; formula de calcul este urmtoarea:
n care ASCt reprezint aria de sub curba concentraie plasmatic-timp a produsului testat,

Bd r

ASC t
100
ASC r

iar ASCr aria de sub curba concentraie plasmatic-timp valoare pentru produsul de
referin; astfel se poate compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu
produsul inovator;
Importana biodisponibilitii n practic const n determinarea biochivalenei a dou
produse medicamentoase n aceeai form farmaceutic, coninnd aceeai cantitate de
principiu activ.
44

Farmacologie
Dup administrarea oral a unui medicament, numai o anumit proporie este
absorbit din lumenul digestiv i ajunge n circulaia portal.
La primul pasaj hepatic, o parte din cantitatea adsorbit este biotransformat. Exist
deci un clearance al primului pasaj, o anumit proporie de medicament fiind metabolizat.
Deci

Bd = fractia absorbit fractia neextras la primul pasaj

Cu ct substana este mai liposolubil, cu att proporia biotransformat la primul
pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente aceast proporie poate depi 90% - deci
biodisponibilitatea sistemic este mic. Primul pasaj hepatic este prezentat schematizat n
figura nr. 35.

Vena port
hepatic

Lumen
intestinal

FICAT

ELIMINARE
prin fecale

DISTRIBUIE

Primul pasaj hepatic

Figura nr. 35 - Efectul primului pasaj hepatic dup

administrarea pe cale oral a medicamentelor

Exist o dependen direct a medicamentelor care au un clearance hepatic ridicat

de fluxul sanguin hepatic (de exemplu: morfina, nitroglicerina, metoprololul, lidocaina, etc.).
O alt categorie de medicamente au un clearance hepatic sczut, o slab dependen de
fluxul sanguin hepatic (de exemplu: paracetamol, fenilbutazon, cefoperazon, cloramfenicol,
eritromicin, rifampicin, carbamazepin, teofilin etc.).
Cunoaterea modificrilor produse la nivelul primului pasaj hepatic prezint o
importan deosebit.
Modificri ale fraciei de extracie pot influena intens biodisponibilitatea. innd cont
de acest lucru se vor alege anumite ci de administrare.
Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci
biodisponibilitatea este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau
transdermic, i nu oral.
Explic interaciunile dintre medicamente avnd ca mecanism inducia enzimatic.
n insuficiena hepatic, scade clearance-ul hepatic, deci va crete biodisponibilitatea,
ceea ce va favoriza supradozarea i efectele adverse.
De asemenea, se pot stabili relaii ntre dozele orale i i.v.
Biodisponibilitatea se calculeaz utiliznd urmtoarele formule:

Bd% =
F =

Cp o
100
Cp iv

Cp o
Cp iv

unde:
Cp o = concentraia plasmatic dup administrare oral
Cp iv = concentraia plasmatic dup administrarea i.v. a aceleiai doze;

45

Farmacologie

[Y
ear]

O alt metod de calcul folosete aria de sub curba concentraiei plasmatice la administrare
oral fa de administrarea i.v., n funcie de timp.

Bd% =

ASCo
100
ASCiv

Dac absorbia este foarte bun (100%), F=1.

De obicei, valorile sunt subunitare.
La administrare i.v. F=1.

II.3.2. VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE

Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciaz distribuia medicamentelor
n organism.
Se noteaz Vd i reprezint volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul
- definete raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia
sanguin sau plasmatic la un moment dat.

Vd =

D
Doza administrat i.v.(mg)
=
Co Concentratia plasmatic initial (mg/l)

Se exprim n l sau l/kg.

Distribuia se face n trei compartimente sau spaii hidrice: intravascular, extracelular
i intracelular.
Cnd valoarea volumului de distribuie este aproximativ
Vd 3 l (0,04l/kg)
- distribuia s-a fcut n lichidul vascular;
Vd 14 l (0,20 l/kg) - distribuie extracelular;
Vd 42 l (0,6 l/kg)
- distribuie n ntreaga ap din organism;
Valorile Vd nu exprim un volum real, ci unul imaginar, avnd o semnificaie relativ.
Teoretic, el exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv
medicamentul administrat presupunnd c se realizeaz concentraii egale n toate
compartimentele. n realitate, distribuirea este influenat de o serie de factori: constanta de
ionizare, pH-ul mediului, legarea de proteinele plasmatice, dizolvarea n lipide, fluxul
sanguin.
Astfel, substanele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate
molecular mare i cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul, warfarina,
dextranul, spironolactona, rmn numai n compartimentul intravascular.
Unele substane sunt distribuite n lichidul extracelular, spaiile intravasculare, de
pild aspirina, tolbutamida, gentamicina, streptomicina, ampicilina, acidul nalidixic, penicilina
G, tubocuranina - au volum de distribuie ntre 10-20 l (0,26 l/kg).
Alte substane difuzeaz n ntregul volum de ap din organism (spaiile extracelulare
i intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolonul, teofilina,
fenitoina, volumul de distribuie fiind cuprins ntre 30-40 l (0,42-0,60 l/kg).
Substanele care se leag n proporie mare de proteinele tisulare, cele care se acumuleaz
n esuturi sau n grsimi, pot crete valorile volumului de distribuie mult peste valorile apei totale din
organism. Distribuirea preferenial a digoxinei n muchi explic volumul aparent de 460 l (legarea
puternic de ATP-aza Na+/K+ dependent); de asemenea, propranololul, chinidina (150 l),
imipramina (2100 l), desipramina, nortriptilina, clorpromazina au un volum de distribuie foarte mare.
Cu ct un medicament se leag de proteinele tisulare i/sau se acumuleaz n lipide,
cu att va avea un Vd mai mare.
Vd poate fi diferit n funcie de vrst i n mai mic msur n funcie de sex, n
funcie de valorile diferite ale coninutului n ap a organismului. Strile patologice pot
modifica de asemenea valorile volumului de distribuie (retenia hidrosalin crete Vd).

46

Farmacologie
Vd este util n descrierea distribuiei unui medicament exprimnd afinitatea
medicamentelor pentru componentele organismului comparativ cu cea pentru snge; arat
relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic care ar trebui obinut din punct de
vedere clinic; de asemenea poate fi utilizat pentru a calcula doza de atac (de ncrcare) a
organismului, n funcie de nivelele plasmatice msurate.

II. 3.3. CLEARANCE-UL MEDICAMENTELOR

Clereance-ul red procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este parametrul
farmacocinetic primar care exprim viteza de epurare (V) raportat la concentraia
medicamentelor n lichidele biologice (C). Se exprim n l/or sau ml/min.

Cl =

V
C

Capacitatea de epurare a ficatului i a rinichiului joac un rol important n eliminarea

substanelor xenobiotice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de
medicament n unitatea de timp (valorile se redau n ml/min sau l/or raportat la greutatea
corporal).
Se determin dup realizarea concentraiei plasmatice constante.
Se calculeaz dup urmtoarele formule:

Cl p = K e Vd
unde:
Ke = constanta de epurare proprie medicamentului;
Vd = volumul de distribuie n condiii de echilibru;
sau
Cl p =

D
doza administrat (mg)
=
ASC aria sub curba concentratiei plasmatice (mg/l) n functie de timp

Clearance-ul plasmatic este de regul constant la concentraii uzuale pentru c la

majoritatea medicamentelor epurarea se face dup o cinetic de ordinul I. Deci cunoscnd
clearance-ul i concentraia plasmatic de echilibru, se poate calcula doza de ntreinere
(doza necesar meninerii concentraiei constante).
Aa cum am artat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de
epurare a ficatului (bioinactivare prin metabolizare n ficat) i a rinichiului (excreia urinar).
Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin clearance plasmatic reprezint suma
clearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) i clearance-ului altor organe:

Clt= Cl H + Cl r + Cl al
Epurarea depinde de capacitatea maxim intrinsec a organului de a ndeprta
medicamentului din plasm. Insuficiena funcional hepatic afecteaz capacitatea de
metabolizare a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesar, dar este greu de realizat
deoarece modificarea clereance-ului hepatic nu este decelabil prin testele standard de
laborator de evaluare a funciei hepatice.
Clearance-ul renal se exprim prin relaia:
47

Farmacologie

[Y
ear]

Clr Cl p Fex
Fex = fracia de medicament excretat urinar sub form neschimbat (din valoarea
unitar)
Atunci cnd un medicament se elimin renal integral sau n parte netransformat
metabolic, este necesar determinarea acestei fracii eliminate. n cazul n care funcia
renal este afectat, epurarea este la rndului ei modificat, cantitatea de medicament
netransformat eliminat fiind diminuat proporional cu gradul afectrii renale.
tiind c clearance-ul renal este n relaie cu filtrarea glomerular, corecia se face
utiliznd formula:

Clr pat =

Clcr pat
Cl r
Clcr nor

nor

unde:
Clr pat = clearance renal patologic;
Clcr pat = clearance creatinin patologic;
Clcr nor = clearance creatinin normal;
Clr nor = clearance renal normal.
Cunoscnd aceste valori, doza zilnic se va reduce n funcie de valoarea raportului
ntre clearance-ul calculat i clearance-ul normal.
n condiiile insuficienei renale este important a se cunoate aceast fracie pentru a
preveni fenomenul de acumulare.

II. 3.4. TIMPUL DE NJUMTIRE

Timpul de njumtire - este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei
medicamentului n plasm sau timpul n care cantitatea de medicament din organism scade
la jumtate.
Nu reprezint un parametru farmacocinetic primar.
Depinde de volumul de distribuie al medicamentului i de epurarea acestuia.

T1/ 2 =

ln 2
Ke

unde Ke = constanta de eliminare

K e=

T1 / 2 =

Cl
clearance- ul total ( l/h)
=
Vd
volumul de distribut ie (l)

ln 2
l 2 Vd
0,693 Vd
=
=
Cl
Cl
Cl
Vd

Deci:

T1 / 2 =

0,693 Vd
0,693
=
Cl
Ke

este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul

plasmatic.
Cunoscnd clearance-ul i volumul de distribuie se poate calcula timpul de
njumtire.
T1/2 cunoate variaii destul de mari, uneori cu vrsta. n cazul aceluiai medicament
T1/2 are valori diferite la tineri comparativ cu persoanele n vrst.

48

Farmacologie
II. 3.4.1. UT ILIT AT EA CUNOAT ERII T IMPULUI DE NJUMT IRE
Indic durata aciunii unei singure doze care este n relaie logaritmic cu doza. La
administrarea repetat a unui medicament, cunoaterea T1/2 permite aflarea timpului necesar
pentru atingerea concentraiei de echilibru pentru stabilirea corect a intervalului dintre doze, n
scopul obinerii i meninerii unor concentraii sanguine i tisulare active cu evitarea fluctuaiilor
prea mari (cu concentraii prea mari i efecte adverse, sau prea mici, ineficace).
De asemenea, trebuie s se in cont i de anumite aspecte particulare care pot
interveni n procesele de absorbie, transport, distribuie, excreie, cnd intervalul poate fi
mai mare dect T1/2.

II. 3.5. CONCENTRAIA PLASMATIC

Concentraia plasmatic a unui medicament determin efectele farmacodinamice
utile dar i pe cele adverse. Depinde de doza n care se administreaz medicamentul, calea
de administrare precum i de profilul farmacocinetic al fiecrui medicament.
Efectul biologic depinde de fapt de concentraia medicamentului la locul de aciune
(dup realizarea echilibrului dintre concentraia plasmatic i cea tisular).
Concentraia plasmatic are importan clinic pentru controlul terapiei
medicamentoase, n ideea mririi probabilitii efectelor dorite i a reducerii efectelor toxice.
n cazul medicamentelor cu toxicitate redus (cu indice terapeutic mare), controlul
concentraiei plasmetice nu este necesar n mod obinuit. n schimb, n cazul
medicamentelor care produc frecvent reacii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona
concentraiilor utile fiind ngust, e necesar urmrirea concentraiei plasmatice.
Exemplu, n cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare i tendina de acumulare n
cazul insuficienei renale, msurarea concentraiei plasmatice este necesar. De asemenea,
n cazul digoxinei, frecvena mare a reaciilor adverse, riscul toxicitii cumulative,
impunmsurarea concentraiei plasmatice.
n practica terapeutic sunt utile 3 valori ale concentraiilor plasmatice(figura nr. 36):
concentraia terapeutic, care se obine cu doze medii, eficiente (curba b);
concentraia toxic, la care apar fenomene de intoxicaie (curba a);
concentraia letal.
Dac concentraia plasmatic n urma administrrii unui medicament nu atinge o
valoare minim eficient, doza administrat este ineficient din punct de vedere terapeutic
(curba

Concentraii plasmatice obinute dup

administrarea unui medicament

49

Farmacologie

[Y
ear]

II.4. ACUMULAREA SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE PN LA

REALIZAREA STRII STAIONARE
II.4.1. PERFUZAREA INTRAVENOAS
Perfuzarea intravenoas se caracterizeaz printr-un ritm de administrarea constant
(cinetic de ordinul 0) i un proces de eliminare exponenial, dependent de concentraie
(cinetic de ordinul I).
Perfuzia intravenoas are cteva avantaje foarte impotante ca mod de administrare:
concentraie plasmatic constant (platou);
aciune terapeutic rapid i de durat;
nivel plasmatic n domeniul terapeutic;
nu necesit compliana bolnavului.
Conform teoriei platoului, administrarea substanei medicamentoase n perfuzie
intravenoas se poate continua timp indefinit, fr apariia toxicitii, cantitatea administrat
fiind egal cu cantitatea epurat n unitatea de timp. Obinerea concentraiei staionare Css n
platou se realizeaz dup un interval egal cu cca. 5 timpi de njumtire ( 96%), ceea ce
conduce la faptul c instalarea platoului se face mai lent la substanele cu timp de
injumtire lung. n momentul ncetrii perfuzrii, epurarea se face dup o cinetic de
ordinul I, dependent de concentraia substanei medicamentoase (scdere exponenial).
(figura de mai jos)

- Cinetica administrrii medicamentului n

perfuzie intravenoas

II.4.2.

FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE

II. 4.2.1. CONSIDERAII GENERALE

n cazul administrrii dozelor repetate conteaz intervalul de timp () ntre doze (D),
deoarece dac intrevalul ntre dou administrri este mare, iar substana este epurat rapid,
aceasta dispare din snge inainte de administrarea dozei urmtoare.
Cnd intervalul ntre doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale,
substana se acumuleaz, ritmul acumulrii scznd progresiv. n momentul n care

50

Farmacologie
cantitatea administrat devine egal cu cea epurat n unitatea de timp, se realizeaz un
nivel de echilibru.
n condiiile acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial pn se
realizeaz un platou. Parametrii importani sunt:
timpul necesar realizrii platoului;
valoarea concentraiei plasmatice n platou;
fluctuaiile consecutive fiecrei doze.
Conform principiului platoului, deplasarea ctre starea de echilibru depinde exclusiv
de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a platoului este egal cu constanta
vitezei de epurare Ke, iar jumtatea timpului necesar instalrii timpului de echilibru este egal
cu timpul de njumtire a concentraiei plasmatice.
Platoul este atins dup o perioad de aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de
njumtire (perioada care corespunde epurrii totale: cca. 94% din cantitatea de
medicament). Dac nu se administreaz doze repetate, epurarea este practic total dup un
interval de timp care corespunde la 5-7 timpi de njumtire. Intervalul de administrare ntre
dou doze succesive trebuie astfel ales nct s existe n snge o cantitate din doza
precedent ( 4t1/2).

II. 4.2.2 CALCULUL VALORII MEDII A CONCENTRAIEI LA STAREA DE

ECHILIBRU
Valoarea concentraiei sanguine medii (css) n momentul atingerii platoului este direct
proporional cu doza administrat (D), corectat cu fraciunea absorbit i neextras
hepatic (F) i invers proporional cu intervalul ntre doze () i clereance-ul medicamentului
(cl).

css

DF
cl

n figura nr.45 este prezentat evoluia concentraiilor plasmatice n timp n condiiile

administrrii repetate a medicamentului.

Css max
Css medie
Css min

Interval
terapeutic

D1

D2

Di

Concentraia plasmatic a medicamentului n cazul administrrii dozelor

repetate

innd cont c :

cl Ke Vd

precum i de faptul c ntre Ke i T1/2 exist relaia:

0,693
51 Ke

T1/ 2

Farmacologie

[Y
ear]

concentraia plasmatic n faza de platou n momentul atingerii echilibrului devine:

Dup realizarea platoului, ntr-o perioad corepunztoare timpului de njumtire,

css

DF
DF
1,44 D F T 1 / 2

Ke Vd 0,693 Vd
Vd
T1/ 2

cantitatea total de medicament din organism este de 1,44 de ori mai mare dect doza
administrat.
Pentru a menine n platou nivelul concentraiei terapeutice se administreaz, pe
unitatea de timp, o cantitate de medicament egal cu cea epurat n perioada respectiv.
Fluctuaia n jurul valorii medii depinde de mrimea dozelor i de intervalul dinte
acestea. Cu ct intervalul de timp ntre dou doze succesive este mai mare, cu att
fluctuaile n jurul valorii medii ale concentraiei plasmatice css sunt mai mari. n aceste
condiii, poate fi atins n plasm, datorit acestor fluctuaii, concentraia toxic minim.
innd cont c timpul de instalare a platoului corespunde unei perioade de
aproximativ 4 ori timpul de njumtire, n cazul substanelor cu timp de njumtire lung
trebuie administrate dou tipuri de doze:
iniial o doz de atac, pentru a realiza o concentraie eficient n timp scurt:

Da css Vd

Di css

cl T
F

apoi o doz de ntreinere, care corespunde cantitii de medicament epurate i

eliminate din organism:
Din relaia precedent se poate deduce intervalul de timp () ntre administrarea a
dou doze succesive:

F Di
css clT

precum i rata de acumulare (RAC):

RAC

Da 1,44 T1 / 2

Di

La administrarea dozelor repetate, mai ales n cazul substanelor cu timp de

njumtire lung, dac nu se ine seama de relaiile de mai nainte, poate aprea
toxicitatea cumulativ, creterea concentraiei plasmatice la nivele toxice atingndu-se
prin acumularea dozelor repetate, atunci cnd doza administrat este mai mare dect
cea epurat n intervalul de timp corespunztor.

II. 5.2.3. RELAIA NTRE CONCENTRAIA PLASMATIC I EFECTUL

PRODUS

52

Farmacologie
Efectul farmacodinamic este corelat cu concentraia substanei active la nivelul
organului int. ntruct aceast valoare este foarte dificil de msurat i innd cont c
valoarea concentraiei tisulare este n echilibru dinamic cu cea plasmatic, valoarea
concentraiei plasmatice este un parametru curent utilizat n aprecierea efectului
terapeutic, fiind mult mai util dect valoarea dozei administrate.
Evaluarea bioechivalenei a dou produse medicamentoase care conin aceeai
substan activ presupune ca valorile concentraiilor plasmatice maxime ale acestora
obinute prin recoltarea plasmei la voluntari umani sntoi dup administrarea unei
doze unice, precum i valorile ASC s se ncadreze ntre anumite limite (80 -120% fa
de produsul de referin). Se evalueaz i ali parametri primari i adiionali (t max, T 1/2 ,
timpul mediu de existen a moleculei n organism, K e) ntr-un studiu ncruciat,
deschis, n dou faze. Evaluarea bioechivalenei se bazez pe principiul c un pr ofil
farmacocinetic similar a dou produse coninnd aceei ssubstan activ presupune
apariia unor efecte farmacodinamice asemntoare.
Uneori efectul produs dureaz mai mult dect prezena medicamentului n
organism (cazul reserpinei, deoarece refacerea stocului de monoamine n neuroni
necesit timp). De asemenea, substtanele care acioneaz prin formarea unor
intermediari, pot s-i exercite efectul i dup ce substana medicamentoas a
disprut din snge ( n acest caz, timpul de njumtire plasmat ic nu reflect durata
efectului farmacodinamic).
n anumite cazuri, efectul substanei administrate persist n timp ( efect
remanent), prin nsumarea unor efecte reziduale, greu reversibile ale dozelor
succesive (fenomenul de alobioz). De asemenea medicamentul se poate depozita la
nivel tisular (esut adipos, esut osos, fanere). De la nivelul locului de stocare,
medicamentul poate fi din nou eliberat, putnd acutiza o intoxicaie cronic sau
putnd produce efecte farmacodinamice chiar n lipsa unei noi administrri a
medicamentului.
n cazul n care administrarea medicamentului se face n perfuzie i.v. lent, fr
pauze ntre doze, se realizeaz o concentraie de platou fr fluctuaii. Ca urmare,
concentraia plasmatic i efectul farmacodinamic pot fi riguros controlate, dar acest
lucru necesit aparatur i personal specializat (condiii de spitalizare).

53

Farmacologie

[Y
ear]

NOIUNI DE FARMACODINAMIE GENERAL

III. 1 CONSIDERAII GENERALE
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului ca
rezultat al interaciunii dintre pharmacon i structura vie, determinnd relaiile de cauzalitate
dintre medicament i efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune.
Aciunea farmacodinamic este procesul complex produs n urma interaciunii
medicamentului (sau a altor ageni chimici) asupra biosistemelor.
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea
morfofuncional a organismului ca rspuns la un farmacon, iar aciunea farmacodinamic
este procesul prin care se ajunge la obinerea efectului. Aciunea farmacodinamic se
caracterizeaz prin urmtorii parametri:
sensul aciunii care poate fi stimulator (prin aciune direct, excitant sau prin
inhibarea unor funcii cu rol inhibitor) sau inhibitor (deprimant);
locul aciunii medicamentului aciunea se poate produce la nivel molecular
(asupra unor structuri farmacoreceptoare sau a altui substrat endogen), cu repercusiuni la
nivel celular, precum i la nivelul organismului ca ntreg;
selectivitatea care reprezint proprietatea medicamentului de a influena un
substrat ct mai redus, ct mai limitat n organism (ceea ce este dificil de realizat n practica
farmacoterapeutic); majoritatea medicamentelor acioneaz predominant pe un anumit
teritoriu, avnd un spectru de aciune, un factor important pentru selectivitate fiind doza n
care este administrat medicamentul;
potena care este n corelaie cu doza administrat, cu ct potena este mai
mare, cu att doza necesar este mai mic; de asemenea potena este n strict
dependen cu capacitatea unei substane de a avea activitate biologic, de a conduce la un
rspuns, precum i cu afinitatea de legare de un situs funcional endogen (la nivelul unor

DE50(T )
DE50( R)

farmacoreceptori, enzime sau alte substraturi biologice endogene). Atunci cnd se compar
potena a dou substane medicamentoase se face raportul dozelor care produc acelai
efect (doze echiactive sau echieficace); utiliznd DE50, se poate determina potena relativ a
unei substane testate (T) fa de o substan de referin (R):
timpul de laten care reprezint intervalul de timp scurs de la administrarea
medicamentului pn la apariia efectului. Timpul de laten depinde de o serie de factori
precum: forma farmaceutic administrat, structura substanei active, proprietile
farmacocinetice ale substanei active, calea de administrare, mecanismul de aciune;
54

Farmacologie
eficacitatea maxim (capacitatea unui medicament de a produce un efect
maxim) reprezint proprietatea unei substane de a determina inducerea unei activiti
biologice de o anumit mrime; exprim mrimea modificrii produse (efectul maxim posibil);
acest parametru depinde de proprietile farmacocinetice ale substanei active, precum i de
mecanismul de aciune;
timpul efectului maxim care este timpul n care substana medicamentoas are
efect maxim, depinznd de proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale substanei
medicamentoase;
durata aciunii farmacodinamice care este intervalul de timp n care se menine
efectul exercitat de substana medicamentoas. Factorii de care depinde durata aciunii
sunt:
afinitatea substanei active fa de substratul pe care acioneaz;
tipul de legtur stabilit ntre substana activ i substrat;
proprietile farmacocinetice ale substanei medicamentoase (Ke, T1/2 etc.);
forma farmaceutic n care este condiionat substana medicamentoas;
calea de administrare a medicamentului.

Utiliznd diverse criterii de clasificare, se pot descrie mai multe tipuri de

aciune farmacodinamic i anume:
n funcie de utilitatea terapeutic deosebim o aciune principal (caracteristic),
utilizat n terapie i o aciune secundar, care este rezultatul mecanismului de aciune a
medicamentului;
dup modul de utilizare terapeutic:
aciune sistemic (general);
aciune local;
n funcie de mecanismul de aciune:
aciune direct (pe receptorii farmacologici);
aciune indirect (prin interferarea eliberrii, metabolizrii, recaptrii
mediatorilor fiziologici);
n funcie de selectivitate, aciunea poate fi:
specific (selectiv):
nespecific (neselectiv);
sub aspectul reversibilitii, deosebim:
aciuni reversibile (cu durat limitat);
aciuni ireversibile (cu durat nelimitat) o situaie de excepie;
n funcie de sensul aciunii deosebim:
stimulatoare (mimetic);
inhibitoare (litic);
n funcie de tipul de farmacoreceptor acionat de medicament:
aciune adrenergic (vizeaz receptorii adrenergici , );
aciune colinergic (vizeaz receptorii colinergici N, M);
aciune histaminergic;
aciune dopaminergic;
aciune serotoninergic;
aciune purinergic;
lund n considerare criteriul terapeutic, putem deosebi
aciune etiotrop (cauzal) combate cauza bolii;
aciune simptomatic trateaz un simptom al bolii;
aciune substitutiv substituie un deficit al unei substane endogene;
aciune patogenic se refer la mecanismul fiziopatogenic al bolii.

Medicamentele pot aciona:

la nivelul diferitelor aparate i sisteme;
la nivel celular;
la nivel molecular;

55

Farmacologie

[Y
ear]

III.1.1. ACIUNEA MEDICAMENTULUI ASUPRA DIFERITELOR APARATE I

SISTEME
Aciunile medicamentelor la nivel celular i molecular se repercuteaz imediat asupra
diferitelor sisteme i organe efectoare, ct i asupra organismului ntreg ca sistem biologic:
sistemul nervos vegetativ;
sistemul nervos central;
influenarea unor mecanisme de reglare hormonal;
aciune la nivelul sistemelor autacoizilor;
aciune la nivelul aparatelor efectoare.
Aciunile medicamentelor la diferite nivele (molecular, celular, la nivelul aparatelor i
sistemelor) declaneaz fenomene de adaptare, reglri de tip retroaferent, reflexe
compensatorii. Toate aceste reacii completeaz i dau o imagine complex efectului
farmacologic.

III.
1.2.
CELULAR

ACIUNEA

MEDICAMENTELOR

LA

NIVEL

Majoritatea medicamentelor acioneaz la nivel celular, la nivelul unor structuri biologice

int; aceste structuri se gsesc la trei nivele de organizare biologic:
la nivelul membranei celulare unde se gsesc enzime cu rol important pentru starea
membranei i metabolismul celular. Efectele la acest nivel se pot manifesta prin aciune direct
sau prin intermediul unor formaiuni specifice (receptorii farmacologici). Aciunea poate consta
n modificri de permeabilitate, translocaii ionice (prin intermediul canalelor ionice, care
constituie pori prin care substanele cu caracter hidrofil cum sunt unii ioni pot traversa
membrana bifosfolipidic) de pild prin acionarea unor receptori cuplai cu canale ionice cum
sunt receptorii nicotinici sau receptorii GABA. De asemenea traversarea membranei de ctre
ioni poate fi influenat i prin modificarea funciei unor mecanisme transportoare specifice
(pompe ionice) de ctre medicamente (de exemplu, tonicardiacele inhib Na+/K+-ATP-aza,
+
+
determinnd pierdere de K i creterea intracelular de Na ; inhibitorii pompei protonice
+ +
+
H /K -ATP-aza - mpiedic trecerea ionilor de H din celulele parietale gastrice n lumenul
stomacului, avnd efect antisecretor). Anumite medicamente pot interfera direct cu
mecanismele de deschidere a canalelor ionice (blocante ale canalelor de Ca2+, blocante ale
+
canalelor de Na ).
la nivel citoplasmatic (enzime citosolice a cror aciune catalitic poate fi
influenat de medicamente) i la nivelul unor organite intracelulare; astfel, unele antibiotice
(tetracicline, macrolide, cloramfenicol) interfer cu sinteza proteic bacterian la nivel
ribozomal; ionul CN- acioneaz la nivel mitocondrial, blocnd citocromoxidaza (citocromul
aa3) blocnd lanul respirator; lizozomii, care conin enzime litice pot fi afectai n condiii de
hipoxie, inflamaii, elibernd aceste enzime; corticosteroizii stabilizeaz ns membrana
lizozomal, protejnd celulele de autoagresiune;
la nivelul nucleului celular (unde este situat materialul genetic reprezentat de
ADN i ARN); la acest nivel acioneaz medicamentele anticanceroase (substanele
alkilante, antimetaboliii), precum i unii hormoni care modific procesul de transcripie
hormonii steroizi, hormonii tiroidieni.

III.1.3.
MOLECULAR

ACIUNEA

MEDICAMENTELOR

LA

NIVEL

Modul de aciune a medicamentelor la nivel molecular vizeaz dou modaliti:

prin mecanisme nespecifice care reprezint fenomene de ordin fizic sau fizicochimic. Putem cita ca exemplu efectul antiacidelor gastrice, al substanelor folosite pentru
56

Farmacologie
corectarea strilor de dezechilibru acido-bazic, al diureticelor osmotice sau al anestezicelor
locale care blocheaz transmisia impulsului nervos prin aciune nespecific de modificare a
fluiditii membranelor neuronale;
prin mecanisme specifice n cazul n care substana medicamentoas produce
modificri la nivelul unor structuri biologice sau intervine n procese fiziologice; mecanismele
specifice ale aciunii medicamentului pot decurge la rndul lor prin dou tipuri de
interaciune ntre substana medicamentoas i materia vie:
cnd substana medicamentoas intervine n anumite procese biochimice:
- la nivelul canalelor ionice (de exemplu, nifedipina);
- prin influenarea mecanismelor de transport specializat;
- prin inhibarea sau stimularea activitii enzimatice, acionnd direct asupra unei
enzime (de exemplu, inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei);
- prin influenarea unor procese de biosintez eseniale.
cnd substana medicamentoas interacioneaz cu structuri biologice
specializate numite receptori specifici sau farmacoreceptori. Noiunea de receptori a
fost introdus de Langley i Erlich, receptorii fiind macromolecule proteice care au
capacitatea de a lega specific molecule mici (mediatori, medicamente) formnd
complexe care comand aciuni biologice. Legarea substanei active de receptori se
face la nivelul unui situs de legare (sediu), formarea complexului medicamentreceptor (M-R) realizndu-se prin stabilirea unor legturi (fore electrostatice, legturi
ionice ntrite de puni de hidrogen, fore Van der Waals care consolideaz
complexul) ntre molecula de medicament i suprafaa activ a moleculei receptoare.
n unele cazuri poate interveni i legtura covalent, care n mod obinuit conduce la
formarea unor complexe stabile. Legarea substanei active de receptori are
urmtoarele caracteristici:
- saturabilitate (saturarea legturii specifice);
- stereoselectivitate (ligandul poate s posede unul sau mai muli centri de
asimetrie, stereoizomerii prezentnd diferene mari fa de receptori);
- sensibilitate la variaii de pH i temperatur;
- deplasarea ligandului de ctre compui cu structur asemntoare;
- relaie linear ntre legarea specific i concentraia tisular.

III.1 .3 .1 . ET A PEL E INT ERAC IUNII L IGAND - RECE PT OR. T IPURI DE

L IGA NZI: ME DIA T ORI, A GONI T I, A NT A GONI T I, A G ONI T I P A R IA L I,
A GONI T I INV E R I, A GONI T I-A NT A GONI T I
n urma fixrii de receptori macromolecula receptoare poate suferi modificri
conformaionale care determin direct sau indirect modificri de permeabilitate sau ale
activitii enzimatice. La nivelul ligandului de asemenea se poate produce o modelare a
structurii sterice, astfel se explic cum acetilcolina (molecul flexibil) se poate adapta

pharmacon
(mesager
primar)

semnal
biologic
Structura
biologic
receptoare

primar

Sistem amplificator
- mesageri secunzi;

- reacii metabolice
de
activare
n
cascad

SISTEM EFECTOR
contracie

secreie

efecte

57 metabolice
Figura nr. 46 Reprezentarea schematic a succesiunii
evenimentelor care decurg dup interaciunea substanei medicamentoase
cu structura biologic receptoare

Farmacologie

[Y
ear]

structurii ambelor tipuri de receptori colinergici (nicotinici, muscarinici).

Aciunea substanei medicamentoase asupra structurii int determin apariia unui efect
farmacologic; acesta rezult n urma a trei etape farmacodinamice distincte (figura nr. 46):
legarea medicamentului (mesager primar) de structura biologic int;
amplificarea rspunsului produs de medicament prin reacii enzimatice n
cascad, prin intermediul unor mesageri secunzi;
rspunsul biologic, care caracterizeaz efectul farmacodinamic propriu-zis care
poate fi contractil, secretor, metabolic, de influenare a diviziunii celulare etc;
Medicamentele ca substane exogene, precum i mediatorii fiziologici ai receptorilor
constituie mesageri primi. n funcie de relaia existent ntre mediatorul fiziologic al unui
farmacoreceptor i medicament, distingem mai multe situaii .
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor avnd o conformaie
Antagonist
competitiv

Mediator

Antagonist
necompetitiv

A
gonist

Receptor

ReceptorR

Receptor

Receptor

ecept
or
Stimulare

Stimulare

BLOCARE
BLOCARE

Efect
farmacologic

Efect
farmacologic
similar cu al
mediatorului

Efect
(mpiedicarea
farmlegrii
ac ologic de
mediatorului)
ti p o p u s c e l u i a l
mediatorului

(mpiedicarea legrii
mediatorului,
antagonistul fixndu-se
de un alt situs)
EFECT
FARMACOLOGIC

DE

Reprezentarea schematic a legrii mediatorului,

a unui
TIP OPUS CELUI AL
agonist, antagonist competitiv i a unui antagonist necompetitiv la
nivelul unui receptor farmacologic MEDIATORULUI
steric corespunztoare;
Acest capacitate a unui medicament de a recunote o structur conformaional a unui
receptor i de a se lega de aceasta poart numele de afinitate; dup legare de receptor,
medicamentul poate determina modificri sterice care constituie mesajul biologic prim (efect
denumit stimularea receptorului), punnd n aciune sisteme amplificatoare n care sunt implicate
mesageri secunzi i reacii n cascad care vor conduce la efectul farmacologic (contracie,
secreie etc.).
Aceast capacitate de a stimula receptorul, de a induce modificri conformaionale i
a determina modificri n cascad, ntr-un mod asemntor cu mediatorul fiziologic, mimnd
aciunea acestuia, poart numele de activitate intrinsec, noiune introdus de Ariens.
Un medicament care posed afinitate i activitate intrinsec, legndu-se de receptor
i mimnd efectul mediatorului fiziologic poart numele de agonist.
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor (posed afinitate), dar nu
l stimuleaz (nu prezint activitate intrinsec), mpiedicnd astfel legarea normal a
mediatorului; un astfel de medicament, care blocheaz receptorul, mpiedicnd legarea
mediatorului fiziologic este un antagonist competitiv; n cazul n care medicamentul are
58

Farmacologie
afinitate fa de receptor, dar se leag de un alt situs dect locul de legare al mediatorului,
provocnd modificri conformaionale care mpiedic legarea mediatorului i efectele
acestuia, este un antagonist necompetitiv.
Pe lng aceste situaii prezentate, exist
i substane care se comport ca agoniti pariali
producnd efecte submaximale, avnd activitate
intrisec redus. Sensul i mrimea modificrii
produse n contextul teoriei receptoriale depinde
de afinitatea moleculei fa de situsul de legare i
de activitatea intrinsec, adic capacitatea
substanei de a induce un rspuns biologic dup
legarea de situsul receptorial i
formarea
complexului medicament-receptor. Deosebirea
observat la trasarea curbei doz-efect biologic n
cazul unui agonist parial se explic prin activitatea
intrinsec mai redus a substanei; noiunea de
activitate intrinsec a fost introdus pentru a
ncerca s se explice diferenele de efect maximal
observate ntre agoniti, deoarece, conform teoriei
ocupaionale,
n
cazul
ocuprii
totalitii
receptorilor efectele ar trebui s fie egale (figura
- Diferenierea unui agonist complet de un
alaturat).
agonist parial
O molecul capabil s declaneze o
aciune biologic (deci o molecul prevzut cu
activitate intrinsec) este prin definiie un agonist, a crui activitate se poate evalua pe
sisteme de investigaie in vitro sau in vivo. Moleculele medicamentoase al cror tip de
aciune pe aceeai receptori este diferit, nefiind prevzute cu activitate intrinsec sunt
antagoniti, aciunea lor farmacodinamic decurgnd din blocarea receptorului. Exist ns
i compui denumii agoniti inveri, a cror activitate intrinsec este negativ, producnd
un efect de tip
opus agonitilor propriu-zii. De exemplu, asupra receptorilor
benzodiazepinici (complexul receptorial omega), benzodiazepinele clasice se comport ca
agoniti, efectul farmacodinamic produs prin stimularea acestor receptori fiind de tip
deprimant central, cu o component anxiolitic i sedativ, iar pentru unii derivai i o
component anticonvulsivant. Agonitii inveri, compui din clasa -carbolinelor, stimuleaz
aceeai receptori benzodiazepinici, dar au efect anxiogen i convulsivant. Att efectele
agonitilor, ct i ale agonitilor inveri pot fi blocate de ctre antagoniti (cum este
flumazenilul).
Unele substane medicamentoase pot aciona asupra mai multor subtipuri de
receptori. Ele posed afinitate pentru toi aceti receptori, dar pot avea activitate intrinsec
numai fa de anumite subtipuri de receptori. Aceste substane pot fi numite i agonitiantagoniti (de exemplu: buprenorfina, pentazocina care sunt agoniti pe receptorii opioizi
i , dar sunt antagoniti ai receptorilor ).

III. 2. TIPURI DE RECEPTORI

Descoperirea receptorilor s-a datorat observrii specificitii chimice i fiziologice a
aciunii medicamentelor (Erlich). Prin descoperirea acestora, s-a putut determina relaia ntre
concentraia medicamentului i rspunsul farmacologic, precum i selectivitatea aciunii
farmacologice.

Din punctul de vedere al localizrii, receptorii sunt situai la nivelul membranei

plasmatice sau sunt receptori nucleari (receptorii pentru hormonii steroizi i analogii
acestora). Receptorii membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice care
moduleaz activiti enzimatice, de transport ionic transmembranar prin deschiderea
unor canale ionice etc., prin efectele farmacologice declanate ca urmare a stimulrii
lor.
59

Farmacologie

[Y
ear]

III.2.1.

RECEPTORI

MEMBRANARI

Receptorii glicoproteici ai membranei plasmatice sunt foarte numeroi, unui

mediator fiziologic putndu-i corespunde mai multe tipuri de receptori i pot fi grupai
n 4 grupe:
III.2.1.1. RECEPTORI MEMBRANARI CUPLAI CU PROTEINE G
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt receptori monomerici
transmembranari, traversnd membrana plasmatic de 7 ori, formnd astfel 7 helixuri
transmembranare, fiind cunoscui i sub numele de receptori n serpentin. Ei sunt
cuplai cu nite proteine GTP-dependente (proteine G) care au o structur trimeric
(proteine heterotrimerice), fiind formate din trei subuniti , i . n form inactiv
(cnd receptorul corespunztor proteinei G nu este stimulat), proteinele G sunt legate
de GDP, iar n stare activat sunt legate de GTP.
Dintre cele trei subuniti funcionale ale proteinelor G, unitile i sunt
nespecifice, caracteriznd ntreaga familie a acestui tip de proteine reglatoare, pe
cnd subunitatea , care difer semnificativ de la o protein la alta, este strns
legat de specificitatea receptorului i a ligandului acestuia.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G alctuiesc un sistem de
semnalizare format din 4 componente:
semnalul extracelular (semnalul biologic primar), reprezentat de
ligandul endogen (mediatorul fiziologic) sau exogen (medicament) care formeaz un
complex cu receptorul;
receptorul membranar care este de fapt o protein receptoare care
detecteaz ligandul extraceluar (mediatorul fiziologic sau agonistul medicamentos);
proteina G, protein de cuplare cu funcii reglatoare, situat pe faa
intracitoplasmatic a membranei citoplasmatice, care este activat de receptorul
membranar stimulat de ligand i care pune n micare mecanismele efectoare;
efectorul care poate fi o enzim catalitic situat la nivelul membranei sau,
mai rar, intracitoplasmatic, implicat n formarea unui mesager secund; efectorul poate fi
de asemenea un canal ionic (canal de potasiu, calciu sau sodiu).

60

Farmacologie
n momentul n care agonistul (mediator sau medicament) se leag de
receptor, semnalul extracelular produs de acest legare conduce la trecerea
proteinei G situat pe faa intracelular a membranei citoplasmatice din stare
inactiv (legat de GDP) n stare activat (legat de GTP), producndu-se totodat
i disocierea complexului trimeric , prin migrarea subunitii la nivel intracelular
i activarea enzimei care conduce fie la formarea mesagerului secund (prin
stimularea enzimei productoare), fie la diminuarea cantitii de mesager secund
(prin inhibarea enzimei respective) i, implicit, la efectul farmacodinamic .
Adesea, efectorul enzimatic are mai multe etaje de amplificare, fapt care asigur ca
semnalul biologic primar (stimularea receptorului care activeaz mai multe proteine G

Agon
ist

Re
ceptor

G DT

GTP
T
P

Mesa
ger
secund

Membrana citoplasmatic

Enzim
membranar

Canal ionic
(Na+, Ca2+ etc.)

Schem prezentnd sistemul agonist-receptor membranarprotein G-efector

reprezentnd primul etaj de amplificare) s fie amplificat n cascad. Astfel, cel de-al doilea
etaj de amplificare l constituie formarea unui numr foarte mare de molecule de mesager
secund de ctre enzima stimulat de proteina G; mesagerii secunzi, la rndul lor, prin
activarea unor protein-kinaze determin activarea unui mare numr de enzime (al treilea etaj
de amplificare); fiecare enzim determin transformarea unui mare numr de molecule de
substrat (al patrulea etaj de amplificare).
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt glicoproteine monomerice
cuprinznd secvene de 350-800 de aminoacizi. Captul N-terminal este situat ntotdeauna
extracelular i posed situsuri de glicozilare, prin prezena resturilor asparaginil, cel Cterminal este intracelular, avnd n componen situsuri de fosforilare prin resturi de tip seril
sau treonil, iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.
Proteinele G heterotrimerice () sunt considerate ca fiind comutatori moleculari,
ele fiind activate de ctre receptorii membranari n serpentin, la rndul lor stimulai n urma
legrii agonistului. Trecerea proteinelor G din stare inactiv n stare activ, se face prin
transferul ctre subunitatea a GTP (stare activ - GTP), starea inactiv caracteriznduse prin legarea GDP (GDP). Dac subunitile i sunt n general foarte asemntoare
la toate proteinele G, subunitatea prezint o mare variabilitate conformaional i are
activitate GTP-azic, determinnd totodat i sistemele mesagere secunde implicate n

61

Farmacologie

[Y
ear]

propagarea semnalului indus de stimularea receptorilor. n funcie de tipul subunitii ,

deosebim mai multe tipuri de proteine G:
Gs (s de la stimulator) reprezint familia de proteine G care asigur cuplarea
receptorului stimulat cu adenilat-ciclaza (A.C.), mesagerul secund fiind n acest caz AMPc;
Gt sau transducine reprezint famila de proteine G specializate n fototransducie,
intervenind n mecanismul vederii. Celulele cu conuri, specializate n vederea la lumin i n
distingerea culorilor, prezint o protein G particular (Gt1), la fel i celulele cu bastonae (Gt2),
adaptate pentru vederea n condiii de semiobscuritate. Receptorul pentru vedere (fotonic) numit
rodopsin este format din 7 domenii transmembranare (opsina) i un pigment (retinalul). Sub
aciunea luminii, receptorul este stimulat, modificrile conformaionale datorate acestei stimulri
fiind trecerea retinalului din forma cis (inactiv, prezent la ntuneric) n forma trans; sub aciunea
formei trans are loc scindarea trimerului proteinei Gt, cu migrarea subunitii t i legarea acesteia
la GTP; n continuare, t-GTP stimuleaz fosfodiesteraza, o enzim care descompune GMPc n
5-GMP inactiv, fenomen care conduce la inchiderea canalelor de Na+ i hiperpolarizare;
Gi (i de la inhibitor) reprezint familia de proteine G care asigur, prin subunitatea
i, cuplarea negativ receptorului membranar cu adenilat-ciclaza (A.C.), astfel nct
stimularea receptorului de ctre agonist determin reducerea activitii adenilat-ciclazei i
scderea cantitii mesagerului secund AMPc;
Gq reprezint o alt familie de proteine G; subunitatea q, n form activ, legat
de GTP, determin stimularea enzimei fosfolipaza C (fosfoinozitidaz), care catalizeaz
hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2) n ali doi mesageri secunzi diacilglicerolul
(DAG) i inozitol-trifosfat, fenomen care conduce la contracia muchilor netezi i
hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o de la other, adic alt tip dect Gs sau Gi) este o clas de proteine G
abundente n sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar, determin, prin
schimbul GDP/GTP, activarea proteinei G o, care prin subunitatea o conduce la
2+
2+
nchiderea canalelor de Ca voltaj-dependente; ionul de Ca este, la rndul lui, un
mesager secund, care are un rol deosebit de important n procesele de excitaie i de
contracie.
Ca exemple de receptori cuplai cu proteine G putem cita:
receptorii 1-adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinici AT1,
receptorii endotelinici (ETA, ETB,ETC), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y cuplai
pozitiv printr-o protein Gq cu fosfolipaza C (PLC), avnd ca mesager secund sistemul fosfatidilinozitidic cuplat cu ionii de Ca2+;
receptorii adrenergici 2-presinaptici, receptorii M2-colinergici, receptorii 5-HT1serotoninergici, receptorii opioizi (, ), receptorii purinergi P1 (A1) cuplai negativ printr-o protein Gi
cu adenilat ciclaza (A.C.), activarea lor determinnd scderea cantitii mesagerului secund AMPc;
receptorii -adrenergici (cu subtipurile 1 i 2), receptorii D 1-dopaminergici,
receptori H2-histaminergici, receptorii P 1-purinergici (A 2a, A2b, A3) cuplai pozitiv printr-o
protein G s cu adenilat-ciclaza (A.C.), activarea lor ducnd la creterea cantitii de
AMPc;
Detalii despre toate aceste tipuri de receptori, precum i descrierea sistemelor de
mesageri secunzi i a cilor efectoare la nivel celular vor fi fcute n paragrafele
urmtoare.

III.2.1.2. RECEPTORII-ENZIME (RECEPTOR PROTEIN-KINAZE)

Receptorii care moduleaz activitatea unei enzime sunt receptori monomerici,
care au n general un singur helix transmembranar. Aceti receptori polipeptidici
prezint un domeniu extracelular de legare a liganzilor (hormoni endogeni, mai ales de
tip proteic) i un domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu aciune catalitic care poate fi
o tirozin-kinaz, serin-kinaz sau guanilat-ciclaz. Caracteristica esenial care
62

Farmacologie
deosebete acest tip de receptor de celelelate tipuri cunoscute este faptul c receptorul
ntrunete att funcia receptoare (domeniul extracelular), ct i funcia efectoare
(domeniul intracelular).
Ca exemple de receptor-proteinkinaze se pot cita receptorul pentru insulin, EGF
(epidermis growth factor, factorul de cretere a epidermei), ANF (atrial natriuretic
factor, factorul natriuretic atrial).
Legarea mediatorului la suprafaa extern, extracelular a receptorului determin
modificri ale conformaiei sterice care duc la activarea domeniilor tirozin -kinazice
citoplasmatice, care produc fosforilarea resturilor tirozinice. Aceast acti vitate catalitic
tirozin-kinazic la nivel intracelular, determin, n cazul insulinei, favorizarea trasportului
intracelular al glucozei prin intermediul trasportorului specific (carrier), dar i transportul
+
intracelular al aminoacizilor, acizilor grai i ionilor de K ; totodat favorizeaz sinteza
glicogenului i glicoliza.

III.2 .1 .3 .
RECEPTORII
CUPLAI
CU
(NEUROTRANSMITTER-GATED ION CHANNELS)

CANALE

IONICE

Receptorii cuplai cu canale ionice sunt macromolecule proteice, cu mai

multe subuniti structurale (sunt receptori de tip polimeric), care n poriunea
extracelular prezint situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist.
Stimularea acestor receptori induce modificarea strii funcionale a unui canal
ionic asociat, prin modificarea strii acestuia (favoriznd deschiderea sau
nchiderea canalului, dup caz).
Sunt receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergici;
receptorii 5-HT3 serotoninergici;
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic);
receptorii GABA A (ai acidului -aminobutiric)
receptorii pentru glicin;
Receptorii N-colinergici, 5-HT 3 serotoninergici, receptorii aminoacizilor excitatori
(receptorii NMDA, denumii astfel de la acidul N-metil-D-aspartic - agonist selectiv al
acestor receptori, precum i receptorii non-NMDA: de tip K agonist fiind acidul kainic i
+
de tip Q agonist fiind acidul quisqualic) sunt cuplai cu canalele de Na , dar, uneori, i
+
2+
2+
cu canalele altor cationi monovaleni (K ) sau divaleni (Ca , Mg ).
Activarea acestor receptori produce permeabilizarea canalului, cu influx masiv de
+
ioni de Na , cu depolarizarea consecutiv a membranei postsinaptice (potenial
postsinaptic excitator - PPSE) i declanarea potenialului de aciune.
Glicina (glicocolul) i acidul -aminobutiric sunt mediatori inhibitori. Stimularea receptorilor
acestor mediatori de tip inhibitor determin deschiderea unui canal ionic selectiv pentru anioni (ioni
de Cl-, mai rar ali anioni precum PO43-, CH3COO-). Influxul masiv de ioni de Cl-, ca urmare a
stimulrii acestor receptori produce hiperpolarizarea celulei postsinaptice i inhibiie (potenial
postsinaptic inhibitor - PPSI). Deci, fenomenele de translocaie ionic determin fenomene diferite
din punctul de vedere al sensului aciunii farmacodinamice: influxul de ioni de sodiu are drept
consecin depolarizarea membranei, cu excitaie, pe cnd influxul de Cl- sau efluxul ionilor de K+
determin hiperpolarizare i inhibiie (figura nr. 53).

63

Farmacologie

[Y
ear]

mediu
extracelular
Na+

Na+

K+

mediu
extracelular
membrana Clbifosfolipidic

K+

Cl-

mediu
intracelular

K+

mediu
intracelular

Depolarizare
(potenial postsinaptic
excitator -PPE)
0

K+

Hiperpolarizare
(potenial postsinaptic
inhibitor -PPI)
0

Reprezentarea schematic a fenomenelor de translocaie ionic

n continuare, vor fi descrise mecanismele efectoare implicate n stimularea

receptorilor N-colinergici (ca tip de receptor al crui mediator este un
neurotransmitor excitator) i a receptorilor GABA-ergici (ca tip de receptor al unui
neurotransmitor inhibitor).
Receptorii nicotinici (N-colinergici) sunt localizai la nivelul S.N.C., n ganglionii vegetativi
simpatici i parasimpatici, la nivelul altor formaiuni ganglionare glomusul carotidian, la nivelul
medulosuprarenalei (subtipul N1 sau NN), precum i la nivelul jonciunii neuro-musculare (N2 sau
NM). Denumirea lor provine de la faptul c, pe lng mediatorul fiziologic -acetilcolina -sunt
stimulai de ctre un agonist exogen, nicotina,
alcaloid din Nicotiana tabacum care prezint
simililariti structurale i sterice cu ligandul
CH
O
N
3
+
natural prin prezena unui centru electrofil
N CH3
(cationic) i a unuia nucleofil, legai printr-o
H3C
N
O
punte metilenic (figura nr. 54).
CH3
CH3
Receptorii nicotinici (care au putut fi
acet ilcolina
nicot ina
studiai datorit existenei unui ligand
caracteristic -bungarotoxina i prezenei n
numr deosebit de mare a receptorilor
nicotinici n organul electric al torpilei
- Structura chimic a acetilcolinei
Torpedo marmorata) sunt macromolecule
i nicotinei, agoniti ai receptorilor
proteice, pentamere (avnd 5 subuniti
nicotinici
64

Farmacologie
structurale: 2 de tip , cte una de tip , i ) care sunt ordonate spaial n aa fel nct includ
n componen un canal ionic, sub forma unuei caviti centrale, care traverseaz membrana.
Cele 5 subuniti peptidice, care traverseaz membrana de 4 ori, formeaz o structur
cilindric (canalul ionic), cu un diametru de cca. 8 nm. Uneori receptorii se grupeaz sub form
de dimeri prin legarea a cte 2 receptori printr-o punte disulfuric la nivelul subunitii , iar
situsul de legare al mediatorului i al agonitilor se afl pe subunitatea (figura )

Na+

mediu
extracelular

membrana citoplasmatic
(strat bifosfolipidic)
mediu
intracelular
intracelular

mediator
(acetilcolina) sau
agonist
(nicotina)

Na+

Conformaia polimeric a receptorului nicotinic i modul de

legare al agonistului care determin influxul de Na+ prin
ionic receptor de la nivelul subunitii , determin
Legarea agonitilor canalul
de situsul

deschiderea canalelor de Na+, cu favorizarea influxului de sodiu, depolarizare membranar

i excitaie.
Se cunosc i antagoniti ai receptorilor nicotinici, care mpiedic influxul de sodiu prin
canalele ionice: curarizantele antidepolarizante (antagoniti competitivi ai receptorilor N2),
ganglioplegicele (antagoniti competitivi ai receptorilor N1), anestezicele locale (antagoniti
+
necompetitivi, care se leag de un alt situs receptorial i blocheaz canalele de Na ).

Cl-

situs de legare a
agonistului (GABA)
situs de legare
a barbituricelor
situs de legare a picrotoxinei
(antagonist necompetitiv)

GABA-modulina

situs de legare
a benzodiazepinelor
(efectori alosterici)

?
Cl-

- Prezentarea schematic a unor situsuri de legare specifice pe complexul

receptor GABA-ergic

Receptorii GABAA sunt, la rndul lor receptori cuplai cu canale ionice (pentru ionii de Cl); structura lor polimeric este deosebit de variat avnd 4 tipuri de subuniti structurale (, ,
, ), care au la rndul lor mai multe subtipuri. Cu toate acestea se pot prezenta cteva date
privind farmacologia acestor receptori. Legarea agonistului (acidul -aminobutiric-GABA)
65

Farmacologie

[Y
ear]

determin stimularea receptorului care, la rndul lui, provoac deschiderea canalelor de Cl., cu
facilitarea influxului acestor ioni, fapt care conduce la hiperpolarizare i inhibiie. Pe complexul
receptorial GABA, se gsesc i alte situsuri, diferite de cel al GABA, de care se leag ali
liganzi (figura nr. 56).
Unii dintre aceti liganzi, care au situsuri de legare specifice (benzodiazepine,
barbiturice) cresc afinitatea GABA pentru receptori, favoriznd astfel legarea mediatorului
fiziologic i facilitnd influxul ionilor de Cl , deci se comport ca nite efectori alosterici.
Ali liganzi (picrotoxina) care se leag alosteric de complexul receptorial GABA-ergic,
se comport ca nite antagoniti necompetitivi, care blocheaz canalele de Cl- i produc
excitaie.

III.2.1.4. ALI RECEPTORI CU STRUCTURI DIVERSE

Aceast grup cuprinde n general receptori cu structur monomeric, al cror
mecanisme de cuplare sunt nc puin cunoscute, fiind ns posibil intervenia unor proteine
G i a unor enzime (protein-kinaze, fosfolipaze etc.). Mediatorii acestor receptori aparin
unor clase extrem de diferite (polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi). Aceti receptori
pot fi clasificai n mai multe familii (J.P. Gies i Y. Landry, 1993):
receptorii pentru imunoglobuline care cuprind receptorii pentru fraciunea
constant Fc a anticorpilor, precum i receptorii interleukinei-1;
receptorii pentru citokine care reprezint o familie eterogen care se caracterizeaz
prin prezena unor mediatori peptidici (prolactina, hormonul somatotrop, eritropoetina,
interleukinele 2, 3, 4, 6 i 7); o caracteristic a acestor receptori o reprezint faptul c segmentul
lor N-terminal, situat extracelular, prezint 4 resturi cistenil. Aceti receptori prezint similariti
structurale i funcionale cu receptorii-enzime, avnd un domeniu extracelular de legare a
liganzilor i un domeniu intracitroplasmatic enzimatic cu aciune catalitic tirozin-kinazic.
Activitatea tirozin-kinazic nu este ns datorat receptorului, ci este realizat de nite proteine
specifice (din familia Janus kinazelor - JAK) care se leag necovalent de receptor. Stimularea
receptorului conduce la modificri conformaionale, care constau n asocierea sub form de
dimeri i legarea necovalent a proteinelor cu activitate protein-kinazic, cele dou domenii
intracitoplasmatice (datorate asocierii sub form de dimer) realiznd fosforilarea reciproc a
resturilor de tirozin. Gruprile tirozin-fosfat astfel obinute conduc la activarea unui alt set de
proteine specifice (STAT - proteine transductoare ale semnalului i activatoare ale transcripiei),
care, asociate sub form de dimeri, disociaz de receptor, ptrund n nucleu i iniiaz
transcripia.
receptorii pentru lectine au funcii specifice (endocitoza glicoproteinelor, legarea unor
imunoglobuline cum sunt reaginele - IgE);
receptorii factorului de cretere a nervilor (nerve growth factor);

III. 2.2. RECEPTORI CU ALT LOCALIZARE (NEMEMBRANARI)

Exist mediatori fiziologici, precum i agoniti medicamentoi care au un coeficient
de repartiie lipide/ap suficient de ridicat, nct liposolubilitatea lor s le permit traversarea
membranelor biologice i ptrunderea n mediul intracelular i s stimuleze receptori
specifici intracitoplasmatici.

Printre liganzii endogeni care au o liposolubilitate marcat i se leag de receptori

intracitoplasmatici specifici sunt monoxidul de azot (oxidul nitric), hormonii steroizi
(corticosteroizii, mineralocorticoizii i hormonii sexuali), vitaminele A i D, hormonii
tiroidieni.
III.2.2.1. RECEPTORII PENTRU MONOXID DE AZOT (NO)
Monoxidul de azot (oxidul nitric NO), numit i factor relaxant derivat de endoteliu
(EDRF) este un compus endogen sintetizat de ctre NO-sintetaza constitutiv a celulelor
endoteliale. Sinteza NO are loc pornind de la aminoacidul L-arginin, formndu-se totodat
66

Farmacologie
i citrulin. Datorit lipofiliei ridicate, NO poate difuza din celulele endoteliale n celulele
musculaturii netede vasculare (unde acioneaz n form liber sau legat de gruprile SH
ale cisteinei sub form de nitrozocistein) unde activeaz guanilat-ciclaza (G.C.), acionnd
deci prin intermediul mesagerului secund GMPc, care determin extruzia, chelatarea i
sechestrarea Ca2+ n depozitele intracelulare, producnd relaxare. Rolul GMPc va fi
prezentat n paragraful urmtor, unde vor fi prezentate principalele sisteme de mesageri
secunzi.

III.2.2.2. RECEPTORII PENTRU STEROIZI

Hormonii steroizi, avnd o structur chimic derivat de la nucleul sterolic, au un caracter
intens lipofil i difuzeaz cu uurin prin membranele celulare. Prin urmare, acetia pot strbate
membrana plasmatic a unei celule prin difuziune pasiv i se leag de receptori citosolici (figura).
hormon
steroidian

nucleu

receptor
membrana
citoplasmatic
celular

IP3
M1, M3
complex cu
receptorul
citoplasmatic

Gq

PLC
legare de ADN

PIP2

Ca2+ intracelular
(eliberare din reti
endoplasmic)

hidroliz
DAG

proteinkinaza C

ARNm

- Mecanismul de aciune al hormonilor

steroizi i receptorii implicai

IP3

S ADN

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticul
endoplasmic)

intez
Gq
PIP2
PLC
proteic
citoplasmatic traverseaz membrana

Complexul hormon steroid-receptor

nuclear i
hidroliz
ptrunde n nucleul celulei, legndu-se de materialul genetic (ADN); astfel este stimulat
C
DAG
transcripia unor gene n nucleu, prin legarea de secvene de ADN din apropierea
genelorproteinkinaza
a
cror expresie o controleaz. Secvenele de ADN interesate sufer consecutiv modificri
conformaionale, activeaz transcripia unor gene specifice alturate locului de legare a
IP3
agonistului. Este iniiat transcripia, se sintetizeaz ARNm, iar apoi la nivel ribozomal
este
Ca2+ intracelular
activat sinteza proteic i formarea unor proteine specifice.
(eliberare din reticulu
Gq astfel poart
PIP2 numele, n cazulendoplasmic)
Proteinele specifice care se sintetizeaz
5-HT2
PLC
corticosteroizilor, de lipocortine, care pot fi clasificate
n hidroliz
macrocortine (produse de
macrofage) si lipomoduline (produse de neutrofile). Rolul lor fiziologic este acela de a inhiba
proteinkinaza C
DAG
fosfolipaza A2, o enzim calciu-dependent. Fosfolipaza A2 determin hidroliza unor
fosfolipide membranare (mai ales fosfatidilcolina) i formarea de acid arahidonic; n
continuare de la acidul arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice, formndu-se
derivai eicosanoidici cu funcii metabolice complexe: prostaglandine (PGE2, PGD
IP32, PGF2),
Ca2+ intracelular
prostaciclin (PGI2) i tromboxani (TXA2) pe calea enzimatic a ciclooxigenazei (COX),(eliberare din reticu
Gq
leucotriene (LTD4, LTC4, LTE4) pe calea 5-lipooxigenazei,
precum PIP
i 2derivai epoxidici, sub endoplasmic)
AT1
PLC
influena citocromului P450 (figura )
hidroliz

DAG

67

proteinkinaza C

Farmacologie

[Y
ear]

Fosfolipide membranare

PLA2

Acid arahidonic

(-)

mARN
R H

CYP450

COX

LOX
Pg, Pc, Tx

mARN

ribozomi

lipocortine

Receptori pentru steroizi

68

LT

Ali
compui

Farmacologie
fosfolipide m e m br a n a r e
fosfolipa za A 2
9

8 6

CH
1 3
CH 3

11 12 14 15

acid arahidonic
( acid 5,8,11,14-eicosatetraenoic)

( 11-HPETE)

cit ocrom P 4 5 0
( CYP 4 5 0 )

lipox ige n a ze

cicloox ige n a za
( COX)
5- lipoxigenaza

12- lipoxigenaza

15- lipoxigenaza

5-HPTE 12-HPTE 15-HPTE

EET
LTA4

PGG2

HETE

LEGEN D

PGH 2
LTB4 LTC4
LTD 4
PGE2 PGD 2 PGF2 PGI 2 TXA2
t
rom
boprost
aprost aglandine
xan
ciclin
LTE4

HPETE: - acid hidroxi-peroxieicosatetraenoic

HETE - acid hidroxieicosatetraenoic
EET - acid epoxieicosatetraenoic

leucot riene

Cascada metabolic a acidului arahidonic i modul de aciune a

corticosteroizilor prin inhibarea fosfolipazei A2

Hormonii sexuali i hormonii tiroidieni acioneaz ntr-un mod asemntor prin

activarea transcripiei, dup ce n prealabil au traversat membranele, cuplndu-se cu
receptori citoplasmatici i ptrunznd n nucleu.
Mecanismul de aciune al steroizilor are cteva caracteristici definitorii:
efectul acestora necesit un timp de laten (cel puin de 30 de minute) necesar
sintezei de noi proteine (ceea ce explic latena efectului glucocorticoizilor n criza de astm
bronic sau n ocul anafilactic i necesitatea asocierii unei medicaii prompte);
efectul dureaz mult timp (ore, zile) dup ce concentraia agonistului a sczut la
limite nedectabile, datorit faptului c proteinele i enzimele sintetizate rmn active mai
mult timp dup ce au fost sintetizate;
nu se poate face o corelaie strict ntre concentraia plasmatic a hormonului i
efectele farmacologice.

III. 3. MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR

Substanele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum i medicamentele de tip
agonist care stimuleaz receptorii farmacologici se comport ca mesageri primi n transmiterea
semnalului biologic ctre celule. Efectul farmacologic poate fi declanat i prin intervenia unor
sisteme intermediare ntre stimulul receptorului i celula efectoare, aceste sisteme purtnd
denumirea de mesageri secunzi.
n continuare vor fi trecui n revist mesagerii secunzi bine caracterizai cum sunt ionii de
2+
Ca , AMPc, GMPc i sistemul-fosfatidil-inozitidic, precum i cile enzimatice efectoare la nivel
celular.
III.3.1. IONUL DE Ca2+
2+

Ionul de Ca este implicat n numeroase procese biologice de excitaie-contracie,

comportndu-se ca un mesager secund deoarece multe rspunsuri celulare sunt comandate de
mecanisme calcice. Creterea concentraiei Ca2+ intracelular se poate realiza prin dou modaliti
principale:
69

Farmacologie

[Y
ear]

deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a

depolarizrii, fenomen care determin creterea influxului intracelular;
eliberarea din depozitele intracelulare (mai ales din reticulul endoplasmatic);
Creterea concentraiei Ca2+ intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizrii (pentru
mecanismele efectoare celulare cu rspuns prompt, imediat) sau ca urmare a stimulrii unor
receptori specifici, pentru reaciile celulare de lung durat (n acest caz ntre stimularea
receptorilor i mecanismele efectoare calcice se interpune un alt sistem traductor cu rol de
mesager secund sistemul fosfatidilinozitidic).
Reaciile celulare imediate n care intervine creterea concentraiei intracelulare de
2+
Ca , ca urmare a depolarizrii membranei celulare sunt urmtoarele:
procesul de eliberare a unor mediatori chimici din terminaiile nervoase prin fixarea
Ca2+ de o protein specific calmodulina este activat exocitoza veziculelor care conin un
neuromediator (acetilcolin, noradrenalin) i eliberarea acestuia n fanta sinaptic;
contracia muchilor striai i a miocardului;
Contracia musculaturii striate, ca rspuns al creterii concentraiei intracelulare a Ca2+ este
asigurat de dou proteine reglatoare: tropomiozina i troponina (care are trei subuniti troponina
2+
C, care detecteaz modificarea concentraiei Ca intracelular; troponina I, care se leag de actin i
inhib interaciunea actinei cu miozina i hidroliza ATP; troponina T, care se leag de tropomiozin,
meninnd n acest mod integritatea complexului troponin-tropomiozin). Pe lng favorizarea
interaciunii filamentelor de actin cu cele de miozin (care st la baza mecanismului contractil),
creterea Ca2+ intracelular determin activarea ATP-azei miofibrilare care, prin hidroliza ATP,
furnizeaz energia necesar contraciei.
2+
Ionii de Ca eliberai din depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic) se leag de
troponina C; acest proces conduce, prin modificri sterice, la atasarea troponinei C de troponina I
(inhibitoare), care elibereaz actina. Aceasta se va lega de miozin, datorit deplasrii
complexului troponin-tropomiozin i va determina contracia muscular.
Muchiul cardiac are o structur similar muchiului striat. Creterea concentraiei
2+
intracelulare a Ca (prin eliberarea din depozitele intracelulare din reticulul endoplasmatic i prin
ptrunderea din mediul extracelular prin canalele lente, voltaj-dependente) determin inducerea
procesului contractil, care este similar cu cel descris mai nainte n cazul muchiului striat.

III.3.2. AMPc I CALEA EFECTOARE A ADENILAT-CICLAZEI (A.C.)

AMPc (adenozin-3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obinut din ATP, n
prezena ionilor de Mg2+ sub aciunea unei enzime membranare adenilat ciclaza (A.C.).
Degradarea AMPc se realizeaz prin intervenia unor enzime specifice fosfodiesteraze care,
prin hidroliz, duc la formarea 5-AMP, inactiv (figura nr. 59).
Stimularea adenilat ciclazei cu creterea consecutiv a AMPc determin activarea
unor protein-kinaze AMPc-dependete care au efecte celulare i metabolice complexe.
Adenilat ciclaza este stimulat prin acionarea unor receptori specifici, muli mediatori i
hormoni folosind acest sistem mesager secund:
catecolaminele (prin receptorii -adrenergici);
hormonii hipofizei anterioare (ACTH, LH, FSH);
hormonii hipofizei posterioare (vasopresina prin receptorii V2);
hormonii reglatori hipotalamici;
glucagonul;
hormonii care influeneaz metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);
histamina (prin receptorii H2-histaminergici).

70

Farmacologie

NH2
N
O O O

NH2

5'

CH2 O

HO P P P O
O O O

adenilat-ciclaza
Mg2+
O

3'

HO

ATP

OH

NH2
N

5'

CH2 O
HO P O
O
'

5'-AMP

5'
CH2 O

3'

N
N

OH

AMPc
+ H2O

fosfodiesteraza

HO

OH

- Formarea AMPc sub aciunea adenilat-ciclazei i degradarea acestuia

de ctre fosfodiesteraz

n acest mod, ca mesager secund AMPc, prin intermediul cii efectoare a adenilatciclazei intervine n diverse procese biologice cum sunt:
fora de contracie i frecvena cardiac (prin intemediul catecolaminelor care
stimuleaz receptorii 1-adrenergici);
relaxarea muchilor netezi vasculari, bronici i ai miometrului (de ctre catecolamine
prin stimularea receptorilor 2-adrenergici);
mobilizarea rezervelor energetice (degradarea hidrailor de carbon la nivel hepatic i
iniierea lipolizei n esutul adipos de ctre catecolamine);
homeostazia hidric (prin vasopresin) i a calciului (prin parathormon);
Exist i procese biologice n care stimularea receptorilor specifici de ctre ligandul
endogen sau de ctre agonist determin, prin intermediul unei proteine Gi inhibarea activitii
enzimatice a adenilat ciclazei i scderea concentraiei de AMPc. Este cazul receptorilor M2colinergici, a receptorilor 2-presinaptici i a receptorilor pentru somatostatin.
n continuare, vor fi detaliate cteva aspecte privind rolul AMPc n mecanismele efectoare
la nivel celular care decurg n urma stimulrii receptorilor -adrenergici (subtipurile 1 i 2),
precum i a receptorilor M2-colinergici.
Stimularea receptorilor 1-adrenergici (localizai cu preponderen la nivel cardiac) de
ctre noradrenalin (mediatorul fiziologic) sau de ctre o substan exogen cu caracter agonist,
produce activarea adenilat-ciclazei prin intermediul unei proteine Gs i creterea consecutiv a
cantitii de AMPc. Acesta activeaz protein-kinaza A, care este capabil s fosforileze diverse
proteine: sunt fosforilate canalele calcice dependente de potenial, modificndu-se astfel cinetica
acestora prin creterea timpului lor de deschidere; sunt activate i alte proteine (calciductin), care
favorizeaz deschiderea canalelor calcice i eliberarea calciului din depozitele intracelulare; ca
urmare, crete concentraia intracelular de Ca2+, ionul de Ca2+ comportndu-se i el ca un
mesager secund, i se produce contracia muscular prin creterea numrului de interaciuni
actin-miozin. Efectul global la nivel cardiac al stimulrii receptorilor 1-adrenergici este
creterea forei de contracie a miocardului (efect inotrop pozitiv), creterea frecvenei cardiace
(efect cronotrop pozitiv), creterea excitabilitii (efect batmotrop pozitiv), a conducerii atrioventriculare (efect dromotrop pozitiv) i a tonusului miocardului (efect tonotrop pozitiv). Stimularea
receptorilor 1-adrenergici din alte teritorii, n afar de cord prin creterea AMPc consecutiv
stimulrii adenilat-ciclazei provoac efecte metabolice importante - creterea lipolizei, creterea
acizilor grai i a lactacidemiei n snge, precum i efecte centrale (stimulare, anxietate).
Receptorii 2-adrenergici, n urma stimulrii, activeaz o protein Gs care crete aciunea
catalitic a adenilat-ciclazei. Prin intermediul protein-kinazei A se declaneaz procese de
fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului calcic la nivelul canalelor calcice dependente de
71

Farmacologie

[Y
ear]

potenial, activarea pompei calcice (Ca2+-ATP-aza), care scoate Ca2+ n afara celulei (extruzia
+
2+
calciului), precum i favorizarea schimbului Na /Ca . Totodat se produce i chelatarea i
2+
sechestrarea Ca n depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic). Toate aceste procese
conduc la efectele specifice 2-stimulrii adrenergice: relaxarea musculaturii netede (bronice,
uterine, vasculare), creterea secreiei de renin, favorizarea gluconeogenezei n ficat i a
glicogenolizei n ficat i muchi.
Exist i mecanisme de control a eliberrii mediatorului (noradrenalina) la nivelul
receptorilor postsinaptici, n care este implicat calea efectoare a adenilat-ciclazei. Este cazul
receptorilor presinaptici 2 i 2. Stimularea receptorilor 2-presinaptici produce inhibarea
adenilat-ciclazei prin intermediul unei proteine Gi, cu scderea eliberrii de noradrenalin.
Stimularea receptorilor 2-presinaptici are efecte de tip opus, cu favorizarea eliberrii
mediatorului, deoarece se produce creterea AMPc prin stimularea adenilat-ciclazei de ctre o
protein Gs.
Receptorii M2-colinergici din cord sunt cuplai negativ cu adenilat-ciclaza producnd
scderea AMPc i deprimarea cordului, mai ales diminuarea forei de contracie (efect inotrop
negativ) i scderea frecvenei cardiace). ntruct acest efect se obine i prin stimularea nervului
vag (ale crui sinapse sunt colinergice), acesta poart numele de efect vagotonic.
O prezentare schematic a receptorilor care folosesc ca mecanism efector calea
adenilat-ciclazei este prezentat n tabel i n figura urmatoare.
Gs

(cord)
G
2 s

prot ein- kinaza A

A.C.

AMPc

A.C.

AMPc kinaza A

presinaptici
M2
(cord)

Gi

Gs
Gi

A.C.

[ Ca2+ ] i

contractie
excitatie

prot ein -

[ Ca2+ ] i

A.C.

AMPc

NA (feed-back pozitiv)

A.C.

AMPc

NA (feed-back negativ)

(vase,
bronhii, uter)
presinaptici

calciduct in

AMPc

Ca2+ -ATP-aza
(pompa calcic)

efecte inhibitorii la nivel

cardiac
(vagotonie)

- Receptori farmacologici asociai cu calea efectoare

a adenilat-ciclazei

72

relaxare

Farmacologie
Tipul
receptorului

Proteina G
asociat

Mesagerul
secund

Efectul farmacologic

Gs

AMPc

Stimulare cardiac, lipoliz

2postsinaptici

Gs

AMPc

Relaxare
(bronhii,
uter,
musculatuara vascular), creterea secreiei de renin, hiperglicemie

2-presinaptici

Gs

AMPc

Favorizarea eliberrii NA

Gs

AMPc

Lipoliz

2-presinaptici

Gi

AMPc

Inhibarea eliberrii NA

M2-colinergici

Gi

AMPc

Vagotonie

Totodat, n figura de alaturi este redat mecanismul efector celular al AMPc la nivelul
miocitului cardiac, precum i procesele care decurg n urma stimulrii receptorilor 1adrenergici, respectiv M2-colinergici.

73

Farmacologie

[Y
ear]

Ach

Receptor 1 adrenergic

Receptor M2 colinergic

N
A

GDP

adenilat
ciclaza

+DPs

GTP

mediu
intracelular

ATP

2+

fosforilare

Ca

AMPc
TP

protein-kinaza A

fosforilare

2+

Ca

2+

Ca

contracie

membrana celular

+ = stimulare
mediu
extracelular
- = inhibiie
intracelular

Mecanismele efectoare celulare care intervin n urma stimulrii

receptorilor 1-adrenergici i M2-colinergici din cord

Exist i alte posibiliti de a influena medicamentos mecanismele efectoare

celulare n care este implicat AMPc. Turnover-ul metabolic al AMPc implic formarea
acestuia din ATP sub aciunea adenilat-ciclazei i degradarea lui sub aciunea
fosfodiesterazelor.
Creterea cantitii de AMPc se poate realiza pe dou ci: stimularea adenilatciclazei i inhibarea fosfodiesterazei.
Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc, n general, stimularea
activitii cardiace i vasodilataie prin acumulare de AMPc. Se utilizeaz curent n
terapie metilxantinele (substane naturale precum cafeina, teofilina, dar i substane
sintetice nrudite structural cum sunt pentoxifilina i pentifilina, utilizate ca
vasodilatatoare periferice i cerebrale). Exist i medicamente care inhib numai
anumite izoforme ale fosfodiesterazei, cum sunt amrinona i milrinona care inhib
fosfodiesteraza de tip III (cu localizare la nivelul cordului). Acestea se utilizeaz n cazuri
selecionate de insuficien cardiac, datorit stimulrii cordului i diminurii pre- i
postsarcinii.

74

Farmacologie
III.3 .3 . S IS TE MUL FOS FATIDIDIL-INOZITIDIC CUP LAT CU IONII DE
2+
Ca I CALE A E FE CTOARE A FOS FOLIP AZE I C (P LC)
Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune
ntre semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) i mecanismele calcice
implicate n rspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare este implicat n
procese biologice celulare foarte importante care se caracterizeaz prin reacii celulare
de lung durat:
contracia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptorilor 1adrenergici);
contracia musculaturii netede bronice, a tubului digestiv i a vezicii urinare
(prin stimularea receptorilor M 1 i M3-colinergici);
hipersecreia glandelor exocrine (prin stimularea receptorilor M 1 i M3colinergici);
stimularea muchilor netezi vasculari i inducerea agregrii plachetare (prin
stimularea receptorilor 5-HT 2-serotoninergici);
secreia de aldosteron (prin stimularea receptorilor angiotensinici);
secreia de insulin (prin creterea glicemiei).
Inozitol-trifosfatul (IP 3) i diacilglicerolul (DAG) sunt mesageri secunzi care rezult n
urma hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP 2) sub aciunea enzimei membranare
fosfolipaza C (fosfoinozitidaza) (figura alturat).

H2C

HC O
H2C

O
C

CH2

C
O

CH2

HO

H2C

fosfolipaza C
(fosfatidilinozitidaza)

O P O
O

n CH3
n CH3

O
C

HC O
H2C

C
O

OH
O
O P O

O P O
HO
H H 5O
H
4H
HO O
O P O

CH2
CH2

diacilglicerol
(DAG)

O
HO

H
H

n CH3
n CH3

O
H

O P O

HO 5
O
H
H
4

HO

O
O P O

fosfatidilinozitol4,5-difosfat
(PIP2)

inozitol-1,4,5-trifosfat
(IP3)

- Hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului sub aciunea fosfolipazei C

cu formarea diacilglicerolului (DAG) i a inozitoltrifosfatului (IP3)

n continuare vom prezenta mecanismul contractil la nivelul fibrei musculare netede

care are ca efector sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. Contracia este iniiat
prin legarea agonitilor la receptorii membranari specifici cuplai cu proteina Gq:
noradrenalina pe receptorii 1-postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare,
acetilcolina pe receptorii muscarinici M1 sau M3 de la nivelul musculaturiii netede bronice,
digestive sau urinare.
Stimulul iniial (determinat de legarea unui agonist la situsul specific de pe receptorul
membranar) determin, prin intermediul unei proteine Gq, activarea fosfolipazei C, care
75

Farmacologie

[Y
ear]

produce hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului, care este localizat pe faa intern a membranei

plasmatice. Produii de hidroliz sunt doi mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) i
inozitoltrifosfatul (IP3).
Inozitol-trifosfatul (IP3) are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele
intracelulare (reticulul endoplasmatic), crescnd astfel concentraia ionului de Ca2+
intracelular. Ca urmare a creterii concentraiei sale, ionul Ca2+ se leag de calmodulin
(CM), iar complexul Ca-CM activeaz enzima "myosin light chain kinase MLCK" care
fosforileaz lanul uor al miozinei. Totodat complexul Ca-CM este responsabil de activarea
unei alte enzime - proteinkinaza calmodulin dependent - care fosforileaz o protein
reglatoare - caldesmonul; acesta n forma sa fosforilat se disociaz de actin de care era
legat, elibernd-o i fcnd-o capabil s interacioneze cu lanul uor al miozinei, iniiind
IP3

+
[Ca2+]i
calmodulin
Ca2+-calmodulin

+
protein-kinaza
CM-dependent

myosin light chain

kinase - MLCK

[actin - caldesmon]
miozin miozin P

actin caldesmon P

contractie fazic

2+

Mecanismele efectoare celulare declanate de eliberarea Ca din

depozitele intracelulare de ctre IP3

contracia muscular (contracia fazic).

Inozitol-trifosfatul produce extruzia calciului sechestrat acionnd la nivelul unor
receptori specifici de tip canal ionic situai la nivelul membranei reticulului sarcoplasmic.
Diacilglicerolul (DAG) are rolul de a activa protein-kinaza C, care prin fosforilri
proteice succesive determin meninerea rspunsului contractil n timp.
Ulterior
diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfatul (IP3) sunt reciclai prin reacii enzimatice: DAG este
fosforilat de o kinaz cu formarea unui acid fosfatidic, iar IP3 este supus unui lan de
desfosforilri succesive.

76

Farmacologie
O reprezentare shematic a modului de legare a agonitilor la nivelul receptorilor
membranari cuplai cu proteina Gq, precum i evidenierea principalelor mecanisme
efectoare iniiate de mesagerii secunzi DAG i IP3 la nivelul miocitelor din musculatura
neted, este prezentat n figura de mai jos

Agonist

membrana celular
Receptor

PLC

GDP
LEGEND:

PIP2
contractie
fazic

q
GTP

IP3

DAG

= stimulare

Ca2+

PIP2 = fosfatidilinozitol-difosfat
protein-kinaza C
IP = inozitol trifosfat

Ca2+

DAG = diacilglicerol

calmodulin
(CM)

PLC = fosfolipaza C
CM = calmodulin

protein-kinaza
Ca2+/CM-dependent

rspuns celular
(contractie tonic)
-Rolul sistemului fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca
contractil la nivelul musculaturii netede

77

2+

n mecanismul

Farmacologie

[Y
ear]

O prezentare schematic a receptorilor care folosesc ca mecanism efector

calea fosfolipazei C este prezentat n tabelul nr. II i n figura

IP3
Gq

M1, M3

PLC

PIP2

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

contractie
(secretie)

hidroliz
DAG

IP3
1

Gq

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

PIP2

PLC

mentinerea rspunsului
contractil (secretor)

proteinkinaza C

contractie
(vasoconstrictie)

hidroliz
DAG

IP3
5-HT2

Gq

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

PIP2

PLC

hidroliz
DAG

IP3
AT1

Gq

PLC

mentinerea rspunsului
contractil

proteinkinaza C

PIP2

proteinkinaza C

contractie
(agregare plachetar)
mentinerea rspunsului
contractil

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

secretie de
aldosteron

hidroliz
DAG

proteinkinaza C

mentinerea
rspunsului secretor

Receptori cuplai cu proteine Gq care folosesc calea efectoare a

fosfolipazei C

78

Farmacologie
Tipul
receptorilor

Proteina G
asociat

Mesagerul
secund

Gq

DAG, IP3

Gq

DAG, IP3

Gq
Gq

DAG, IP3
DAG, IP3

Gq

DAG, IP3

Efectul farmacologic
Contracia musculaturii
netede,
hipersecreia
glandelor exocrine
Contracia musculaturii
netede,
hipersecreia
glandelor exocrine
Vasoconstricie
Vasoconstricie,
agregare plachetar
Secreie de aldosteron

M1-colinergici

M3-colinergici
1 -adrenergici
5-HT2serotoninergici
AT1angiotensinici

III.3.4. GMPc I CALEA EFECTOARE A GUANILAT-CICLAZEI

GMPc (guanozin-3,5-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obinut sub
aciunea enzimei membranare guanilat ciclaza (G.C.). folosind ca substrat GTP, n prezena
ionilor de Mg2+. Degradarea GMPc se realizeaz, ca i n cazul AMPc, prin intervenia unor
enzime specifice fosfodiesteraze care, prin hidroliz, conduc la formarea 5-GMP, inactiv
.
GMPc este un mesager secund important pentru multe procese biologice celulare.
O
N
O O O

guanilat-ciclaza
Mg2+

NH

5'

CH 2 O
HO P P P O
O O O
3'

NH2

O
P P

GTP

HO

OH

NH

5'

CH2 O

3'

OH

GMP

NH2

O
O
HO P O
O

5'

CH 2 O

NH
N

NH2

+ H 2O
fosfodiesteraza

3'

HO

OH

5'-GMP

- Formarea GMPc din GTP sub aciunea guanilat-ciclazei (G.C.) i

hidroliza acestuia de ctre fosfodiesteraz
Guanilat ciclaza este activat de eicosanoidele rezultate n urma cascadei metabolice a
acidului arahidonic, deci ntre cele dou sisteme de semnalizare biologic exist o
interrelaie specific, cascada acidului arahidonic fiind cuplat cu sistemul mesager secund
al GMPc.
Totodat medicamentele antianginoase de tipul nitriilor i nitrailor, acioneaz prin
intermediul guanilat-ciclazei. Compuii nitrai, sub aciunea nitrat-reductazei, pun n libertate
NO, care fiind intens liposolubil, difuzeaz n citoplasma miocitelor vasculare, unde se
cupleaz i stimuleaz receptori specifici. Ca urmare a acestui fapt, este activat guanilatciclaza cu formare de GMPc, care determin fosforilarea lanului uor al miozinei i
activeaz pompa calcic (Ca2+-ATP-aza), ceea ce explic vasodilataia produs.

Cantitatea de GMPc poate s creasc nu numai n urma activrii guanilatciclazei, ci i prin inhibarea fosfodiesterazei. De exemplu, citratul de sildenafil inhib

79

Farmacologie

[Y
ear]

selectiv fosfodiesteraza de tip V, producnd vasodilataie n teritoriul corpilor

cavernoi, fiind util ca medicaie n disfuncia erectil masculin.
III.3.5. TURNOVERUL RECEPTORILOR
Receptorii sunt proteine care se sintetizeaz n celule (ribozomi), se transport la
nivelul membranei, se internalizeaz n celule, funcioneaz, se desfac, se sintetizeaz din
nou avnd un ciclu de via. S-au identificat gene care comand n celule biosinteza
aminoacizilor necesari sintezei receptorilor.

Un factor important de reglare este mecanismul ionic, se descrie o stare de

echilibru dinamic caracterizat prin modificri n densitatea receptorilor la nivel
celular.
Un exces de agonist duce la scderea numrului de receptori, adic la fenomenul de
down regulation (reglare descendent), iar blocarea continu a receptorilor pe o durat mai
mare declaneaz creterea numrului de receptori, cunoscut sub numele de fenomenul up
regulation (reglare ascendent).
Se cunoate fenomenul de sensibilizare prin denervare chirurgical sau chimic care
priveaz receptorii de aciunea stimulatoare a mediatorului chimic (up regulation), de asemenea
fenomenul de desensibilizare n prezena unui exces cronic de agonist (down regulation).
Reglarea cmpului receptorial se poate face i pe cale umoral, de exemplu hormonii
estrogeni cresc numrul receptorilor pentru oxitocin, iar hormonii tiroidieni cresc numrul
receptorilor 1-adrenergici.

III.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

III.4.1. CONSIDERAII GENERALE
Interaciunile medicamentoase apar la asocierea mai multor medicamente care se
administraz simultan. Diferite studii arat c bolnavilor tratai n mod ambulator li se
recomand de ctre medic administrarea a cca. 4,6 medicamente (valoare medie), dar n
unele cazuri particulare, numrul acestora poate fi chiar mai mare.
O serie de preparate farmaceutice asociaz mai multe medicamente n proporie fix.
Asemenea preparate sunt avantajoase, atunci cnd asocierea este raional.

De multe ori ns asocierile pot crete riscul reaciilor adverse, iar n plus
asocierea nici nu conduce la beneficii terapeutice sau poate fi chiar duntoare.
Extrapolarea rezultatelor farmacologiei experimentale de la animalele de experien la om
nu este n mod obligatoriu valabil, existnd variaii individuale mari, iar fenomenele constatate
pentru un medicament nu pot fi generalizate la toate medicamentele aceleiai grupe.
Interaciunile cele mai frecvente i semnificative din punct de vedere clinic se refer
la medicamentele deprimante centrale, antidiabetice, anticoagulante, antihipertensive,
citostatice i imunodepresoare.
Unele interaciuni medicamentoase pot aprea chiar naintea ptrunderii
medicamentelor n organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic (modificarea
culorii, efervescen, hidroliz, complexare etc.). Aceste interaciuni de orin fizico-chimic,
care pot duce la inactivarea substaneia active poart numele de incompatibiliti i
reprezint obiectul de studiu al tehnologiei farmaceutice.

III.4.2. INTERACIUNI
FARMACOCINETIC

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

Interaciunile medicantoase care au loc n cadrul etapelor farmacocineice pot

avea consecine importante asupra efectelor farmacologice, respectiv pentru

80

Farmacologie
eficacitatea terapeutic, innd cont de faptul c modificrile farmacocinetice
influeneaz disponibilul de substan activ la locul de aciune.

II.4.2.1. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI

DE ABSORBIE
Dac interaciunea medicamentoas are loc n timpul procesului de absorbie, pot
aprea modificri n ceea ce privete cantitatea de substan absorbit sau modificarea
vitezei de absorbie. Modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt
medicament se poate datora inactivrii, formrii de complexe neabsorbabile n intestin,
modificrii condiiilor locale gastro-intestinale (pH, peristaltism, secreii fiziologice).
Modificarea cantitii de substan absorbit din doza administrat va avea
repercusiuni i asupra biodisponibilitii acesteia cu mrirea sau micorarea
corespunztoare a ariei de sub curba concentraiei plasmatice-timp (ASC).
n condiiile administrrii de doze repetate (la intervale egale de timp ) se modific i
concentraia n platou.
Creterea cantitii substanei absorbite poate avea drept consecin mrirea
efectului i a reaciilor adverse (pn la toxicitate). Scderea cantitii de substan absorbit
poate duce la diminuarea sau anularea eficacitii terapeutice.
Modificarea vitezei de absorbie conduce la obinerea unui timp de realizare a
concentraiei maxime i a unei valori a acestei concentraii diferite fa de condiiile uzuale,
ceea ce determin modificarea timpului de instalare a efectului, dar i a intensitii acestuia.
Modificarea de pH la nivelul stomacului sau a intestinului poate duce la ionizarea
medicamentelor, scznd absorbia acestora. De asemenea, medicamentele pot forma chelai
sau complexe greu absorbabile (de exemplu, tetraciclina formeaz chelai insolubili cu ionii de
Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+, absorbia fiind mult diminuat). Unele substane, cum este colestiramina,
o rin chelatoare diminueaz absorbia multor medicamente administate concomitent.
Alte interferene pot aprea la nivelul proceselor de transport activ modificnd absorbia
(de exemplu, clorpromazina inhib transportul levodopei).
Administrarea concomitent a unor medicamente cu substane care accelereaz
golirea stomacului (metoclopramida, domperidonul) face ca acestea s realizeze mai repede
concentraii sanguine maxime.

III.4.2.2. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL DISTRIBUIEI

MEDICAMENTELOR
Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecine aupra biodisponibilitii
substanelor intens metabolizate de ctre ficat.
Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz afinitii i concurenei
medicamentelor care se leag intens de proteine fa de situsurile de legare. Deplasarea depinde
de afinitile relative ale celor dou medicamente. De exemplu, fenilbutazona deplaseaz de pe
proteinele plasmatice anticoagulantele orale i antidiabeticele, mrindu-le fracia plasmatic liber
i totodat riscul toxic.
Deplasarea de pe locurile de legare la nivelul esuturilor poate interveni n cazul unor
interaciuni medicamentoase. De exemplu, chinidina, verapamilul, nifedipina i amiodarona pot
deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic.

III.4.2.3. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE

METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR
Inhibiia enzimatic - unele medicamente inhib enzimele metabolizante, mai ales
enzimele microzomiale oxidative hepatice, inhibiia datorndu-se competiiei pentru locurile de
81

Farmacologie

[Y
ear]

legare ale substratului pe enzim. Ca urmare cresc efectele farmacologice i riscurile toxice i se
impune ajustarea dozei (de exemplu, fenilbutazona, unele sulfamide, cimetidina, pot micora
procesul de metabolizare oxidativ a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei).
Inducia enzimatic - medicamentele cu proprieti inductoare asupra enzimelor
microzomiale metabolizante ale xenobioticelor (sistemul OFMM) provoac accelerarea
metabolizrii acestora i micorarea concentraiei plasmatice a medicamentelor care n mod
normal sunt metabolizate de enzimele respective. Dintre medicamentele inductoare enzimatice
putem cita: fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina, primidona, glutetimida, rifampicina,
griseofulvina.

III.4.2.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI

DE ELIMINARE A MEDICAMENTELOR
n cadrul procesului de eliminare a medicamentelor pe cale renal poate
interveni procesul de competiie pentru transportul activ (de pild, ntre peniciline i
probenecid; asocierea probenecidului cu peniciline este util n practica clinic
pentru mrirea concentraiei plasmatice a antibioticului, prin inhibarea procesului de
eliminare renal, la nivelul secreiei tubulare active).
Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare,
forarea diurezei fiind o modalitate de tratament a intoxicaiilor medicamentoase.

Modificarea
pH-ului
urinar
influeneaz
reabsorbia
tubular
a
medicamentului; pH-ul acid favorizeaz eliminarea substanelor bazice (amfetamina
de exemplu) prin creterea gradului de disociere i diminueaz eliminarea
substanelor acide prin creterea reabsorbiei tubulare. Alcalinizarea urinii poate
favoriza eliminarea substanelor acide (de exemplu, a derivailor barbiturici).
III.4.3. INTERACIUNI
FARMACODINAMIC

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

n cazul n care asocierea a dou sau mai multe medicamente conduce la

modificarea cantitativ sau calitativ a efectului fa de administrarea separat, iar
interaciunea are loc n biofaz, putem vorbi de interaciuni medicamentoase de ordin
farmacodinamic. Dac asocierea conduce la creterea eficacitii i a intensitii efectului
farmacodinamic, este vorba despre sinergism de aciune medicamentos. Dac dimpotriv
asocierea a dou medicamente conduce la un rspuns biologic mult mai redus dect n
cazul administrrii separate, atunci asocierea definete fenomenul de antagonism.
III.4.3.1. SINERGISMUL MEDICAMENTOS
Sinergismul medicamentos reprezint fenomenul de mrire a rspunsului biologic
(creterea intensitii efectului farmacodinamic) la asocierea a dou medicamente. Putem
vorbi de sinergism aditiv, cnd asocierea medicamentoas conduce la un efect care este
numeric egal cu suma efectelor pariale ale medicamentelor asociate (de exemplu,
preparate antinevralgice combinate):
n cazul n care efectul global depete suma efectelor pariale, sinergismul este

EAB EA EB
supraaditiv sau de potenare (de exemplu, clorpromazina n premedicaia narcotic):
Importana practic a sinergismului medicamentos este reprezentat de posibilitatea

EAB EA EB
folosirii unor asocieri medicamentoase n practica clinic pentru nsumarea sau potenarea
efectelor unor medicamente utilizate n astfel de asocieri. De pild, pentru a obine un efect
analgezic de calitate n monoterapie este necesar folosirea unor doze relativ mari de
82

Farmacologie
aspirin (care produce iritaie gastric, scade coagularea sngelui) sau de paracetamol
(hepatotoxic). Folosirea unei asocieri medicamentoase a celor dou medicamente permite
folosirea de doze mai mici din fiecare, datorit sinergismului, iar efectele secundare ale
asocierii sunt neglijabile.

Nu ntotdeauna efectele sinergice sunt utile clinic. Trebuie evitate

sinergismele toxice (de exemplu, alcoolul asociat cu alte deprimante centrale,
cloramfenicolul cu metotrexat datorit riscului crescut de afectare a hematopoezei,
antibioticele aminoglicozidice ntre ele datorit nefro- i ototoxicitii).

III.4.3.2. ANTAGONISMUL MEDICAMENTOS

Antagonismul medicamentos este fenomenul de interaciune a dou
medicamente, dintre care unul diminueaz sau anuleaz efectul celuilalt. Putem
deosebi mai multe tipuri de antagonism:
A). ANTAGONISMUL FIZIC I CHIMIC
n intoxicaia acut cu alcaloizi se poate utiliza crbunele activ, care printr-un
fenomen de adsorbie la suprafa leag alcaloidul, mpiedicndu-i absorbia, fiind vorba de
un antagonism fizic.
n cazul antagonismului chimic efectul unei substane este mpiedicat sau diminuat
printr-o reacie chimic de neutralizare sau complexare de ctre o alt substan folosit ca
antidot. De pild, n intoxicaia cronic cu diferite metale grele se folosesc diveri chelatori
care formeaz cu ionul metalic respectiv compleci solubili, netoxici, care se elimin pe cale
renal. Astfel, n intoxicaia acut cu Pb, Cd, Cr, Ni se folosete sarea de sodiu i de calciu a
acidului etilendiamino-tetraacetic (EDTA), n cea cu arsen, bismut, mercur, aur
dimercaptopropanolul (B.A.L British Anti-Lewisite).
Intoxicaiile medicamentoase cu fier (datorit absorbiei masive dup lezarea
membranei intestinale), precum i hemosideroza sunt tratate cu un chelator specific pentru
fier deferoxamina, iar n cazul maladiei Wilson (acumularea patologic a ionului de Cu2+),
se utilizeaz D-penicilamina. Intoxicaia cu cianuri beneficiaz de aportul edetatului de cobalt
(Kelocyanor), care fixeaz ionul CN-. n figura - sunt prezentate cteva substane utilizate ca
antidot pe baza antagonismului chimic.

83

Farmacologie

[Y
ear]

O
+

Na O C CH2
+

Na O C CH 2

N CH 2 CH2 N

CH2 C

CH 2 C

2+

Ca
O

sarea disodic monocalcic a

acidului etilen-diamino-tetraacetic
H 2C OH

CH3

HC SH

CH3 C CH C

H 2C

SH NH2

SH

dimercaptopropanol
(B.A.L. - British Anti-Lewisite)
HO O
H2N CH2

OH

D-penicilamina
(Cuprenil)

N C CH2

HO O
C
NH
CH
N C CH
2 5
2
2

O
2

HO O

C NH CH2 N C CH3
5

deferoxamina (Desferal)

- Ageni chelatani folosii pe baza

antagonismului chimic
B). ANTAGONISMUL FUNCIONAL

Antagonismul funcional este definit ca fiind fenomenul de interaciune rezultat prin

asocierea a dou substane care acioneaz asupra aceleai structuri biologice, dar n
sensuri opuse. De pild, asocierea unor substane central-deprimante cu excitante centrale
sau a unei substane care mimeaz efectele simpaticului (simpatomimetic -de exemplu
adrenalina) cu una care mimeaz efectele parasimapticului (acetilcolina). Cele dou
substane menionate produc efecte opuse asupra inimii (stimulare n cazul adrenalinei,
deprimare de ctre acetilcolin).
C). ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC

Antagonismul farmacologic poate fi considerat o variant a antagonismului funcional i

este de dou tipuri: competitiv i necompetitiv.
Antagonismul competitiv apare cnd cele dou substane asociate concur pentru
ocuparea aceluiai receptor, una comportndu-se ca agonist (caracterizat prin afinitate i
activitate intrinsec), cea de-a doua ca antagonist (caracterizat prin afinitate, lipsit de
activitate intrinsec). Antagonismul competitiv este reciproc complet (cele dou substane
asociate i pot anula reciproc efectele), reversibil i specific. Putem exemplifica acest tip de
antagonism folosind acetilcoilna (agonist al receptorilor M-colinergici), respectiv atropina
(antagonist al acelorai receptori). Reprezentarea grafic a efectului farmacodinamic n
funcie de doza de agonist necesar n absena i n prezena antagonistului conduce la
obinerea unor curbe sigmoide paralele, curba doz-efect deplasndu-se spre dreapta (vezi
figura).

84

Farmacologie

- Antagonismul competitiv

Putem defini parametrul farmacodinamic pA2 care caracterizeaz cantitativ un

antagonist ca fiind concentrania de antagonist (exprimat prin logaritmul zecimal cu semn
schimbat al concentraiei molare de antagonist) n prezena cruia este necesar dublarea
cantitii de agonist pentru a pstra intensitatea efectului iniial al agonistului. n mod analog
pAx este logaritmul cu semn schimbat al cantitii de antagonist care necesit creterea de x
ori a concentraiei de agonist pentru a obine acelai efect farmacodinamic ca n cazul
utilizrii agonistului singur:

pA2 log Antag

n cazuri rare, antagonismul competitiv poate fi ireversibil, datorit formrii unor legturi
covalente ntre antagonist i receptor. Este cazul fenoxibenzaminei care altereaz prin alchilare
cu formare consecutiv de legturi covalente receptorii catecolaminergici, histaminergici,
serotoninergici i muscarinici (Y. Landry i J.P.Gies, 1993).
Antagonismul necompetitiv
n cazul acestui tip de antagonism, substana antagonist se leag alosteric (n afara
situsului de legare a agonistului), blocnd receptorii fr a intra n competiie cu agonistul
pentru acelai situs de legare. Alteori antagonistul necompetitiv acioneaz prin alt
mecanism dect agonistul, printr-o alt verig sau ntr-un alt moment al desfurrii
mecanismului de aciune, dar n sens opus sau pe receptori diferii (n acest caz,
antagonismul necompetitiv fiind o variant a antagonismului fiziologic).
Antagonismul necompetitiv este ireversibil pentru c antagonistul se leag alosteric de
receptor modificndu-i conformaia spaial. n cazul farmacologiei experimentale, cnd se
utilizeaz preparate biologice de tipul organului izolat, splarea prelungit a acestuia cu o soluie
fiziologic poate determina reactivarea receptorului prin refacerea strucurii sterice iniiale.

85

Farmacologie

[Y
ear]

Antagonismul necompetitiv

n cazul antagonismului necompetitiv, curba reprezentnd efectul farmacodinamic n

funcie de logaritmul dozei va avea o nltime i o pant mai mic, sau agonistul va deveni
inactiv (vezi figura nr. 69, n care exemplificm prin antagonizarea efectului spasmogen al
acetilcolinei asupra musculaturii netede intestinale de ctre un antispastic musculotrop,
papaverina). Curba doz-efect se va deplasa spre dreapta.
Caracterizarea cantitativ a unui antagonist necompetitiv se face utiliznd parametrul

farmacodinamic pD 2 care reprezint logaritmul cu semn schimbat al concentraiei molare a

antagonistului care reduce la jumtate efectul maxim al agonistului. n mod analog, pD x

reprezint logaritmul cu semn schimbat al concentraiei molare a antagonistului care reduce
de x ori efectul agonistului.
Importana practic a antagonismului farmacologic (competitiv sau necompetitiv)
rezid n posibilitatea utilizrii ca medicaie antidot n supradozarea unor substane pentru
care dispunem de antagoniti.

III.5.2.
FACTORII
DOZ-EFECT

CARE

INFLUENEAZ

RELAIA

Efectul medicamentului, ca rspuns la o anumit doz administrat, poate fi

influenat de:
factori dependeni de organism (de sistemul biologic);
factori dependeni de alte variabile (mediu).

III.5.2.1 FACTORI DEPENDENI DE ORGANISM

Masa i dimensiunea corporal reprezint factori importani, de care depinde
concentraia medicamentului la locul de aciune. Doza terapeutic pentru un adult (persoan
avnd vrsta cuprins ntre 18-65 de ani) se calculeaz pentru o mas corporal de
aproximativ 70 kg. Abaterile semnificative de la acesat greutate vor duce la un calcul de
corecie pentru individualizarea dozei:

86

Farmacologie
Doza individual

Doza medie
greutatea corporal(kg)
70

Persoanele subponderale au un volum lichidian de cca. 70% din greutate, iar

concentraiile realizate de medicament vor fi mai mici dect cele calculate teoretic, pe cnd
la obezi volumul lichidian reprezint cca. 50% din greutate, iar concentraia realizat de
medicament este mai mare (necesitnd corecia dozei fa de indivizii normali), cu excepia
substanelor care se acumuleaz n esutul adipos n proporie mare (de exemplu,
anestezicele generale), care necesit doze mai mari.
Calcularea dozelor n funcie de suprafaa corporal (care poate fi citit dup
nomograme n funcie de nlime i mas corporal), permite o ajustare i mai bun a
dozelor.
Vrsta poate fi cauza unor modificri ale efectelor datorit unor deosrebiri
farmacocinetice (absorbia, metabolizarea i excreia renal) la copiii mici i la btrni.
n cazul copiilor, greutatea corporal mic, permeabilitatea mare a barierei hematoencefalice, echipamentul enzimatic slab dezvoltat, impune restricii n medicaia copilului sau
calcularea dozelor n funcie de vrst, pentru medicamentele care se pot administra
copilului.
Young propune urmtoarea formul:

vrsta(ani)
vrsta(ani) 12
Calculul dozei se poate face i n funcie de greutatea corporal sau procentul
administrat calculat din doza corespunztoare pentru adult:
DozaCOPIL Doza ADULT

% 2 vrstaCOPIL ani greutatea (kg) 12

Unele medicamente sunt mai bine tolerate de copil (barbituricele), caz n care
la formula de mai sus se adaug 12; n cazul opioidelor se scade 12, copilul
prezentnd o tolerabilitate mai sczut.
Pentru calcularea unor doze terapeutice ct mai adecvate vrstei copilului, se poate
utiliza formula lui Clark, oficializat i de Farmacopeea Romn, ediia n vigoare, formul care
este valabil pentru copiii mai mari de 2 ani:
n care simbolurile reprezint:

DozaCOPIL

G
DF
70

G - masa corporal a copilului (kg);

D - doza terapeutic pentru adult;

F - factorul de corecie a masei corporale, care fi:

F=2, pentru o mas corporal de 10-16 kg;
F=1,5, pentru o mas corporal cuprins ntre 16-36 kg;
F= 1,25, pentru o mas corporal cuprins ntre 36-56 kg.
Pentru a calcula cu mai mare exactitate doza administrat copilului, trebuie s se in
seama att de greutatea corporal, ct i de suprafa, n funcie de masa corporal i
suprafaa medie a unui adult. O astfel de formul este oficializat de Farmacopeea Romn,
ediia a X-a:
n care simbolurile reprezint:

d D

s 70

1,73 m

d - doza terapeutic pe kilogram mas corporal la copil;

D - doza terapeutic pe kilogram mas corporal la adult;
s - suprafaa corporal la copil (m2);
m - masa corporal a copilului (kg);
87

Farmacologie

[Y
ear]

1,73 - suprafaa corporal a adultului (m2);

70 - masa corporal medie a adultului (kg).
n cazul medicamentelor care pot fi administrate sugarilor, se utilizeaz formula lui Fried:
Administrarea unor medicamente cu afinitate mare fa de proteinele plasmatice la

DozaSUGAR

vrsta(luni )
D ADULT
150

nou nscut, poate duce la interaciuni de deplasare de pe proteinele plasmatice a bilirubinei,

producnd o reacie advers grav numit icter nuclear, pe fondul unei hiperbilirubinemii
neonatale.
La btrni, datorit unor modificri farmacocinetice (la nivelul proceselor de
absorbie, metabolizare, eliminare), dozele terapeutice trebuie reduse cu aproximativ 1015% fa de dozele administrate adultului.
Starea fiziologic individual a individului care primete medicaia este foarte
important deoarece efectele medicamentelor sunt mai evidente atunci cnd se exercit n
acelai sens cu tendinele fiziologice (de exemplu, hipnoticele sunt mai active seara, iar
efectele relaxantelor musculare sunt mai evidente n strile spastice).
Starea patologic influeneaz n mare msur rspunsul terapeutic la o anumit
doz de medicament, constituind mediul propice pentru a demonstra aciunea unor
medicamente. De exemplu, stimularea forei contractile a miocardului prin tonicardiace are
consecine hemodinamice favorabile numai la bolnavii cu insuficien cardiac, diureticele
sunt active numai n condiii de retenie hidrosalin, iar glucocorticoizii numai n prezena
inflamaiei.
n alte situaii, starea patologic duce la modificri farmacocinetice importante.
Insuficiena hepatic contribuie la diminuarea metabolizrii medicamentelor la acest nivel, de
aceea acest fenomen trebuie luat n considerare mai ales pentru substanele care se elimin sau
sunt inactivate la nivelul ficatului.
Ciroza este de obicei nsoit de o hipoproteinemie care poate modifica legarea
medicamentelor de proteinele plasmatice.
Diminuarea fluxului sanguin hepatic (de pild, n insuficiena cardiac) conduce la
scderea metabolizrii medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, producnd
implicit creterea concentraiei plasmatice.
Insuficiena renal duce la acumularea substanelor medicamentoase cu eliminare la
nivel renal, ceea ce implic ajustarea posologiei sau contraindicarea unor medicamente cu
nefrotoxicitate semnificativ.
Bolile asociate pot conduce la creterea efectelor farmacodinamice cu accentuarea
toxicitii. De exemplu, hipertiroidienii sunt foarte sensibili la catecolamine, prezentnd reacii
adverse cardiace frecvente.
Reacia organismului la diferite medicamente poate fi modificat datorit unor
tratamente anterioare cu medicamentele respective putnd aprea fenomene de
hiporeactivitate sau hiperreactivitate. Astel, tratamentul ndelungat cu anumite substane
scade progresiv eficacitatea acestora, dezvoltnd starea de toleran sau, uneori, fenomenul
de tahifilaxie (toleran acut, n cazul administrrii repetate la intervale scurte - de
exemplu, n cazul efedrinei). O situaie paticular este cea a hipersensibilitii alergice, care
se datoreaz interveniei unor mecanisme imune cu caracter patologic.
Sexul nu influeneaz semnificativ efectele medicamentului.
Hormonii androgeni cresc activitatea echipamentului microzomial hepatic, conducnd
la modificarea profilului farmacocinetic al unor medicamente, prin grbirea metabolizrii
acestora.

La femei, particularitile hormonale n perioada de graviditate sau de lactaie

pot produce modificri ale profilului farmacocinetic i farmacodinamic al
medicamentelor.
88

Farmacologie
Specia are o importan deosebit n farmacologia experimental, ntre specii
putnd exista deosebiri mari privind metabolizarea, respectiv reactivitatea fa de unele
medicamente (de exemplu, existena atropinesterazei la iepure, care conduce la o rezisten
mare la efectul toxic al atropinei, care este rapid metabolizat sau sensibilitatea deosebit a
cobaiului la unele medicamente, precum histamina). Diferenele mari interspecifice sunt
importante i de aceea trebuie mult precauie cnd se face extrapolarea la om a unor date
farmacocinetice i farmacodinamice experimentale obinute pe animale de laborator. Din
aceast cauz, cercetarea eficacitii medicamentelor noi se face pe mai multe specii de
animale, pentru a micora riscul extrapolrii rezultatelor la om (de obicei, se folosesc cel
puin trei specii de animale).
Factorii genetici (ereditari) pot modifica reactivitatea individual a organismului.
Trsturile farmacogenetice pot fi responsabile de apariia reaciilor de idiosincrazie care se
refer mai ales la modificri n sinteza unor proteine specifice care determin alterarea
proceselor de biotransformare a medicamentelor sau reacii tisulare neobinuite la acestea,
fiind de fapt anomalii enzimatice nnscute. Reaciile idiosicrazice vor fi prezentate detaliat
n cadrul capitolului "Noiuni de farmacotoxicologie general".

III.5.2.2. FACTORI DEPENDENI DE MEDIU

Factorii independeni de organism, determinai de condiiile specifice de mediu pot
influena efectul farmacodinamic al medicamentelor. Tipul alimentaiei, precum i carenele
alimentare sunt importante putnd duce la modificarea rspunsului biologic la medicament.
Temperatura ambiant poate modifica eficacitatea unor medicamente, de exeplu,
antihipertensivele sunt mai eficace vara, datorit fenomenului de transpiraie mai abundent,
care conduce la pierderi sporite ale ionilor de Na+.
De asemenea, se cunosc influenele cronobiologice asupra efectului farmacodinamic
al unor medicamente. Hipnoticele sunt mai eficace seara, datorit ritmului circadian. De
asemenea, administarea glucocorticoizilor se face dimineaa n momentul n care secreia
fiziologic a corticosuprarenalei este maxim, n felul acesta evitndu-se influenarea brutal
a mecanismelor fiziologice de reglare.

III.5.2.3. FENOMENUL PLACEBO

Fenomenul placebo reprezint un efect favorabil de natur psihic. Astfel, un preparat
medicamentos lipsit de substan activ poate influena favorabil un proces patologic la indivizii
placebo-reactivi (care constituie cca. 35% din populaie). Efectul placebo are la baz eliberarea
de endorfine din nevrax, dar se consider c fenomenele de ordin psihologic sunt pe primul
plan.
Datorit existenei fenomenului placebo, evaluarea clinic a unui medicament nou necesit
n mod obligatoriu un control placebo. Aceast evaluare clinic se face utiliznd trei modele:
modelul deschis - n care bolnavul cunoate faptul c primete un preparat
placebo, mai rar utilizat;
modelul orb - n care bolnavul nu cunoate tipul medicaiei, numai personalul
medical care l administreaz;
modelul dublu orb - n care nici bolnavul, nici personalul medical nu cunoate tipul
medicaiei administrate, ci numai medicul sau persoana care face evaluarea studiului clinic.

Pentru a distinge eficacitatea real a unui produs medicamentos nou de

reaciile favorabile de tipul fenomenului placebo induse pe plan psihic trebuie bine
delimitate condiiile n care se face controlul placebo i este necesar repetarea
administrrii pentru a verifica reproductibilitatea rezultatelor i determinate condiiile
imunobiologice ale experimentului.

89

Farmacologie

[Y
ear]

NOIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

IV. 1.

CONSIDERAII GENERALE

Principalele ramuri ale farmacologiei cu caracter fundamendal sunt: farmacocinetica,

farmacodinamia, farmacotoxicologia.
Farmacotoxicologia se ocup cu studiul reaciilor adverse ale medicamentelor.
Reaciile adverse sunt reacii cu manifestri nedorite, nocive organismului ce apar n
urma administrrii medicamentelor la doze terapeutice, n scop profilactic, curativ sau pentru
diagnostic.
Reaciile adverse trebuie difereniate de efectele nedorite de ordin farmacodinamic
(care reprezint efecte secundare rezultate n urma mecanismului de aciune a unui
medicament), precum i de fenomenele de intoxicaie acut care sunt datorate unor doze
mari, excesive, ce depesc mult dozele terapeutice.
Factorii favorizani care ar putea duce la apariia acestor reacii advese sunt :
Strile patologice (insuficien renal, hepatic);
Tratament prelungit i intermitent;
Malnutriia;
Interaciunile medicamentoase (polimedicaia);
Diveri poluani ai mediului;
Particularitile farmacocinetice i farmacodinamice ale individului;
Vrsta naintat (polipatologie, polimedicaie);
Patologia iatrogen.
Clasificarea reaciilor adverse poate fi fcut n funcie de mecanismul de producere
al acestora. Astfel deosebim:
Reacii adverse de tip toxic, cuprinznd i efectele teratogene, mutagene i
cancerigene;
Reacii de tip idiosincrazic (intoleran);
Reacii de tip alergic.
Tolerana i dependena la medicamente sunt fenomene care apar n practica
medical, nencadrabile strict n definiia dat reaciilor adverse.
Dup localizarea lor, reaciile adverse sunt ncadrate corespunztor sistemului pe
care l afecteaz (sistem cardiovascular, renal, hepatic, gastro-intestinal, endocrin etc.).

IV.2. REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

Reaciile adverse de tip toxic se caracterizeaz prin faptul c sunt dependente de
doz ( gravitatea fenomenelor nocive produse fiind cu att mai mare cu ct doza este mai
mare, dar n limite terapeutice). Reaciile adverse de acest tip apar la admininistrarea
anumitor medicamente la persoane foarte sensibile, cu o reactivitate individual care se
situeaz n extremitatea stng a curbei Gauss de disribuie a variabilitii n populaie,
dozele obinuite de medicament avnd efect toxic (producnd tulburri funcionale sau
leziuni ale diferitelor aparate i sisteme).
Printre factorii favorizani ai reaciilor toxice care depind de medicament putem
aminti:
toxicitatea intrinsec mare i un indice terapeutic mic (tonicardiace,
aminoglicozide);
biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariia unui efect puternic
cu consecine toxice;
90

Farmacologie
interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic
(sinergism de sumare sau de potenare).
Printre factorii care in de bolnav amintim:
reactivitatea individual;
diferitele stri patologice care pot modifica comportarea farmacocinetic
(insuficiena hepatic, insuficiena renal), ducnd la supradozarea medicamentului cu
consecine nocive (de exemplu, hipokaliemia crete toxicitatea digitalicelor, insuficiena
renal i leziunile hepatice pot duce la supradozare relativ; efectele toxice care apar la
administrarea unor medicamente pot fi de gravitate diferit la indivizii tratai n condiii
similare; se pot produce tulburri funcionale sau morfologice la nivelul diferitelor aparate i
sisteme (S.N.C., aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul ficatului,
rinichiului, pielii, ochiului).
Reaciile adverse de tip teratogen i mutagen
Termenul de teratogen se refer la capacitatea de producere a unor malformaii
majore. Anumite substane administrate n timpul graviditii pot produce malformaii
congenitale (efect teratogen sau chiar moartea intrauterin a produsului de concepie) O
serie de medicamente administrate la gravide pot provoca malformaii la ft, chiar dac
pentru mam nu sunt toxice.
Tipul malformaiilor i gravitatea acestora depind n mare msur de substana
administrat precum i de etapa ontogenezei.
Dac substana medicamentoas se administreaz n primele 2 sptmni ale
graviditii se produc zigopatii, iar n urmtoarele zile se produc blastopatii, care pot duce la
moartea produsului de concepie.
n perioada 2-12 sptmni de sarcin se pot produce cele mai grave anomalii
(embriopatii), fiind perioada cea mai vulnerabil a dezvoltrii.
n cea de-a doua parte a graviditii, dup sptmna a 12-a apar fetopatiile, care se
manifest mai ales prin malformaii ale S.N.C., ale tractului urogenital. Aceste efecte sunt
deja asemntoare cu efectele toxice la adult.
Datorit acestora, medicaia la gravide se face cu mare precauie evitnd o serie de
grupe de medicamente precum citostaticele, substanele cu aciune asupra S.N.C. (protoxid
de azot, neuroleptice, tranchilizante, anticonvulsivante), substanele cu aciune hormonal,
anticoagulantele de sintez, antidiabeticele orale, unele antibiotice (tetraciclinele,
cloramfenicolul, aminoglcozidele etc.), medicamentele nou introduse n terapie.
Efectele mutagene duc la modificri permanente ale genotipului care ulterior, dup
mai multe generaii, pot determina afectarea fenotipului. Numrul mare de boli genetice se
explic prin acumularea genelor mutante (la nivelul celulelor reproductoare) datorit aciunii
unor substane chimice exogene. Principalele medicamente cu risc mutagen sunt:
citostaticele folosite ca anticanceroase i imunosupresivele.
Reacii adverse de tip cancerigen
Prin mutaia produs la nivelul unor celule exist uneori posibilitatea ca unele
substane s iniieze i s promoveze dezvoltarea de celule canceroase la nivelul esutului
unde a avut loc procesul de iniiere. Procesul este foarte complex i necesit o perioad
lung de timp. Printre substanele incriminate n aceste procese se pot aminti: gudronul de
crbune, fumul de iagar, nitrozaminele care se formeaz n prezena aciunii unor
substane n stomac, citostatice alchilante, amine aromatice.

91

Farmacologie

[Y
ear]

IV. 3. REACII
(INTOLERAN)

ADVERSE

DE

TIP

IDIOSINCRAZIC

IV.3.1. CONSIDERAII GENERALE

Reaciile adverse de tip idiosincrazic sunt provocate de deficiene enzimatice
nnscute care interfer cu metabolizarea sau efectele farmacodinamice ale
medicamentului.
Farmacogenetica este tiina care se ocup cu studiul variabilitii genetice a
indivizilor, a defectelor enzimatice care caracterizeaz un lan metabolic determinnd un
rspuns anormal la medicamente, precum i a consecinelor clinice ale rspunsului la
medicamente.
Reaciile idiosincrazice au cteva caracteristici eseniale:
sunt nnscute fiind datorate unui defect enzimatic condiionat genetic i
caracterizeaz o grup de populaie la care este prezent respectivul defect (sunt erori
nnscute de metabolism);
sunt independente de doz efectul advers de tip idiosincrazic semnalat n urma
administrrii unui medicament nu este corelat cu doza administrat;
caracterizeaz un grup de populaie la care este prezent defectul enzimatic; de
aceea n urma administrrii unui medicament capabil s produc reacii idiosincrazice
distribuia unor parametri farmacocinetici (concentraie sanguin maxim, timp de
njumtire, prezena i concentraia metaboliilor etc.) nu este unimodal de tip Gauss, ci
bi-, tri- sau plurimodal, pe lng populaia normal existnd i alte grupe care definesc
genotipul sau genotipurile anormale.
Defectul enzimatic care conduce la apariia reaciilor adverse de tip idisincrazic se
poate caracteriza prin modificri structurale sau funcionale dup cum urmeaz:
prezena unei proteine anormale (datorat unor modificri n sintez) cu
activitate enzimatic deficitar sau chiar nul;
prezena unei proteine cu activitate catalitic normal, dar care are o stabilitate
redus, fiind foarte vulnerabil sub aciunea unor factori endogeni sau exogeni;
sinteza redus sau crecut fa de normal a enzimei respective;
alterarea mecanismelor de activare sau de reprimare a activitii enzimatice;
Reaciile idiosincrazice la medicamente se pot produce n timpul proceselor de baz
ale farmacocineticii medicamentului incriminat (reacii idisincrazice de tip farmacocinetic) sau
interfera cu efectul farmacodinamic al acestuia, modificndu-l calitativ sau cantitativ (reacii
idiosincrazice de tip farmacodinamic). Aceste reacii adverse constau n apariia sau
exacerbarea unor boli dup administrare de medicamente, n apariia unui efect
farmacodinamic diferit calitativ sau cantitativ (exagerat sau dimpotriv, diminuat) fa de
indivizii normali sau n apariia unei rezistene la medicament condiionat genetic.

IV. 3.2. APNEEA TOXIC LA SUXAMETONIU DATORAT DEFICIENEI

PSEUDOCOLINESTERAZEI
Pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) este o enzim seric de tip
glicoproteic care hidrolizeaz, pe lng acetilcolin, i ali esteri ai colinei, cum este
succinilcolina (suxametoniu) (figura nr. 95). Enzima se mai gsete i la nivel
hepatic, renal i n alte esuturi.

92

Farmacologie

H O C CH2 CH2 C OH
O
O

CH3
CH2 C O CH2 CH2 N CH3
CH3
+
CH2 C O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
CH3
+

suxametoniu
(succinil-colina)

acid succinic

+ H 2O

hidroliz
(pseudocolinesteraz)

HO CH2 CH2 N

CH3
CH3
CH3

colin

- Hidroliza suxametoniului de ctre

pseudocolinesteraz

Se cunosc mai multe variante ale acestei enzime, unele forme ale acesteia avnd o
aciune catalitic mult diminuat. La indivizii care prezint o astfel de enzimopatie, hidroliza
suxametoniului (curarizant depolarizant) se desfoar mult mai lent, iar efectele acestuia
sunt mult crescute ducnd la prelungirea efectului pn la 2-3 ore (n mod normal efectul
unei doze terapeutice dureaz cca. 5-10 minute) i la creterea aciunii farmacodinamice,
pn la apariia apneei toxice. Frecvena enzimopatiei cu manifestri clinice este redus
(cca. 1/3000 de indivizi), dar anomalia genetic este ereditar.

IV.3.3. METABOLIZAREA IZONIAZIDEI DE CTRE ACETILTRANSFERAZ

Inactivarea biochimic a hidrazidei acidului izonicotinic (izoniazida), medicament
antituberculos, se face prin acetilare sub aciunea acetil-transferazei, urmat de hidroliz

O
C

NH NH2

O
C

acetilare
N

O
NH NH C CH3

O
C OH

hidroliz
N

+ H2O
N

acetiltransferaz
izoniazida
acetil(hidrazida acidului
izoniazida
izonicotinic)

acid
izonicotinic

H3C C
O

NH NH2

acetilhidrazina
(metabolit
hepatotoxic)

- Metabolizarea izoniazidei

n urma acestui proces se obine, printre ali metabolii, acetilhidrazina, care este
responsabil de toxicitatea hepatic a substanei.
Reacia de acetilare a izoniazidei sub aciunea acetil-transferazei prezint mari variaii
interindividuale, datorit existenei a dou tipuri de inactivatori: inactivatori rapizi, la care
metabolizarea se desfoar ntr-un ritm accelerat, cu diminuarea rapid concentraiei
plasmatice (timpul de njumtire fiind scurt) i inactivatori leni, care metabolizeaz mai ncet
substana administrat la aceeai doz, timpul de njumtire se prelungete de 2-3 ori, iar
concentraia plasmatic este mult mai ridicat dect la inactivatorii rapizi. Cantitatea de
izoniazid acetilat este mult mai mare la inactivatorii rapizi, la inactivatorii leni, o parte din

93

Farmacologie

[Y
ear]

substan eliminndu-se urinar sub form neacetilat. Ca urmare, distribuia n populaie a

tipului de metabolizare a izoniazidei este bimodal.

Inactivatorii leni fac mult mai frecvent reacii adverse (mai ales polinevrite)
dect inactivatorii rapizi. n schimb, hepatotoxicitatea este mai frecvent la
inactivatorii rapizi, datorit formrii n mai mare msur a a acetilhidrazinei.
IV .3 .4 .
DEFICIENA
MICROMOZOMIALE

UNOR

OXIDAZE

CU

FUNCII

MIXTE

Sistemul oxidazelor cu funcii mixte microzomiale (OFMM) este implicat n

metabolizarea multor xenobiotice. Marea lor variabilitate face ca frecvena acestor
enzimopatii s fie rar, totui sunt descrise deficite enzimatice (deficit particular al
citocromului P450) care conduc la hidroxilarea deficitar a derivailor de hidantoin (fenitoina,
mefenitoin), nortiptilin, -blocante, debrisochin, a fenilbutazonei sau a anticoagulantelor
cumarinice cu apariia unor fenomene de supradozare relativ la doze terapeutice i cu
posibilitatea apariiei fenomenului de cumulare.

IV.3.5. ACATALAZIA
Catalaza este o enzim foarte rspndit la nivelul esuturilor organismului care are
rolul inactivrii peroxizilor care rezult n urma proceselor metabolice, precum i a peroxizilor
de origine exogen. Sub aciunea catalazei eritrocitare, apa oxigenat este rapid
descompus pentru a evita oxidarea fierului divalent din hemoglobin evitnd astfel apariia
methemoglobinei:

Acatalazia este o enzimopatie care const n lipsa activitii enzimatice

H2O2

catalaz

H2O

+ 1/2O2

specifice sau n prezena unei aciuni catalitice extrem de reduse (cca. 1% din
activitatea enzimei normale). La un individ cu acatalazie, curarea unei plgi cu ap
oxigenat nu conduce la degajare de oxigen, ci duce la oxidarea fierului din
hemoglobin i colorarea sngelui n negru-cenuiu.
IV.3.6. PORFIRIA ACUT HEPATIC DETERMINAT DE INDUCIA ALASINTETAZEI
ALA-sintetaza este o enzim nemicrozomial inductibil implicat n sinteza
hemului. La bolnavii cu porfirie hepatic, enzima este excedentar, cataliznd
formarea n exces a porfirinelor, unele avnd o constituie anormal, boala
caracterizndu-se prin eliminarea crescut de precursori porfirinici (porfobilinogen,
acid -aminolevulinic etc.). Substanele cu aciune inductoare enzimatic (barbiturice,
griseofulvin, rifampicin etc.) produc creterea ratei de sintez a acestei enzime, cu
formare de cantiti sporite de porfirine, putnd astfel declana atacul acut de
porfirie, de aceea medicamentele cu aciune enzimo-inductoare sunt strict
contraindicate n porfirie hepatic.
IV.3.7. INTOLERANA LA ALCOOL DETERMINAT DE DEFICITUL DE
ALCOOLDEHIDROGENAZ
Deficitul de alcooldehidrogenaz conduce la acumularea unor cantiti
crescute de alcool, care vor produce fenomene toxice (congestia feei, reacii
vasculare).

94

Farmacologie
IV.3.8. POTENAREA EFECTULUI PRESOR AL CATECOLAMINELOR LA
BOLNAVII DE FENILCETONURIE
Fenilcetonuria este o eroare nnscut de metabolism care const n
activitatea enzimatic deficitar a fenilalanil-4-hidroxilazei care transform
aminoacidul esenial fenilalanin n tirozin. Din tirozin se formeaz apoi o
multitudine de compui endogeni, printre care i catecolaminele care servesc ca
neuromediatori ai sistemului nervos simpatic ..

FENI LCETONURI E
fenilalanilhidroxilaz
O
CH2 CH C

NH2

tirozina

CH2 C

NH2

OH

(dopamin, adrenalin,
noradrenalin)

acid
fenilacetic

CH2 CH C

SI NTEZ DE
CATECOLAMI NE

oxidare
CH2

OH

HO

APORT
EXOGEN

OH

HO

tirozinaz

DOPA

oxidare
O

acid
fenilpiruvic

O
CH2 CH C

OH

NH2

fenilalanina

HO

C
OH

Figura nr. 97 - Metabolismul fenilalaninei i

formarea catecolaminelor. Degradarea
metabolic a fenilalaninei n fenilcetonurie

La bolnavii cu fenilcetonurie, deficiena enzimatic face ca tirozina s devin

aminoacid esenial, fiind necesar aportul exogen. Fenilalanina este metabolizat n
acid fenilpiruvic i acid fenilacetic, care apoi pot fi conjugai cu glutamina printr-un
proces de aminoacid-conjugare; att fenilalanina, ct i produii ei de degradare sunt
toxici pentru sistemul nervos central, de aceea copiii cu fenilcetonurie prezint
retardare mintal profund, care poate fi evitat printr-un regim dietetic lipsit de
fenilalanin.
Administrarea unor doze terapeutice de catecolamine (adrenalin,
noradrenalin) la indivizii cu fenilcetonurie conduce la un rspuns presor exagerat
datorat sensibilizrii receptorilor adrenergici care au fost lipsii de cantiti adecvate
de mediatori, sinteza acestora fiind dependent de aportul exogen de tirozin.
IV.3.9. HEMOLIZA ACUT LA BOLNAVII CU DEFICIT DE GLUCOZO-6-FOSFAT
DEHIDROGENAZ (G-6-P-DH)
Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza eritocitar este o enzim care catalizeaz
transformarea oxidativ a glucozo-6-fosfatului n 6-fosfo-gluconat, participnd la ciclul
pentozofosfailor. Ea are un rol deosebit n meninerea integritii morfologice i funcionale a
membranei eritrocitare prin meninerea unei cantiti adecvate de glutation redus.
Glucozo-6- fosfat dehidrogenaza are mai multe variante care difer de enzima normal,
toate aceste variante atipice avnd o aciune catalitic diminuat. Enzimopatia este relativ frecvent
(mai ales n rile mediteraneene, suprapunndu-se cu aria de rspndire a malariei), iar

95

Farmacologie

[Y
ear]

administrarea unor medicamente precum antimalaricele, sulfamidele, derivaii de nitrofuran pot

declana crize de hemoliz acut, a cror gravitate depinde de gradul afectrii enzimatice.
IV.3.10. REZISTENA LA MEDICAMENT CONDIIONAT GENETIC
Rezistena la medicamente este un tip de reacie advers condiionat genetic care
se manifest printr-un rspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul la administrarea unor
doze terapeutice de medicament.
Ca exemple putem cita rahitismul rezistent la vitamina D (pentru tratarea acestui tip
de rahitism care are aceleai manifestri clinice ca i rahitismul carenial la copii sunt
necesare doze mult mai mari dect cele uzuale), rezistena la anticagulantele cumarinice
(caracterizat prin absena rspunsului anticoagulant la doze terapeutice) sau rezistena la
succinilcolin (n acest caz activitatea enzimatic a pseudocolinesterazei este crecut de
cca. 3 ori fa de normal, hidroliza suxametoniului producndu-se mult mai rapid).

IV.3.11. DEFICITUL DE METHEMOGLOBIN-REDUCTAZ ERITROCITAR

Methemoglobin-reductaza reduce fierul trivalent din methemoglobin n fier divalent
capabil s trasporte oxigenul. La bolnavii cu deficit al acestei enzime administrarea unor
medicamente methemoglobinizante (nitrii i nitrai, sulfamide, fenacetin etc.) provoac
methemoglobinemie marcat chiar la doze uzuale.

IV.3.12. HIPERTERMIA MALIGN

Hipertermia malign este o reacie idiosincrazic grav cu frecven redus care
poate aprea n timpul anesteziei generale, manifestndu-se prin hiperpirexie i rigiditate
muscular. Cauza acestei reacii grave este apariia unor modificri ale capacitii de legare
a ionilor de Ca2+ de ctre celule musculaturii striate.

IV .3 .1 3 .
HEMOLIZA ACUT DUP
MEDICAMENTE N HEMOGLOBINOPATII

ADMINISTRAREA

UNOR

Formele anormale ale hemoglobinei (hemoglobin Zrich, hemoglobin M) pot

determina reacii hemolitice acute n urma administrrii unor medicamente. Astfel, la indivizii
cu hemoglobin Zrich apare hemoliza acut dup administrare de sulfamide sau
antimalarice.

IV.3.14. GLAUCOMUL CORTIZONIC

La unii indivizi, administrarea topic n sacul conjuctival a corticosteroizilor
conduce la creterea presiunii intraoculare, chiar la apariia glaucomului cortizonic.
Aceast reacie advers este de tip idiosincrazic, cu mecanism neprecizat.
IV.4. REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC
Alergia medicamentoas este o reacie advers datorat interveniei unor
mecanisme imune, frecvena acestor reacii reprezentnd circa10% din totalul reaciilor
adverse.
Alergia medicamentoas poate fi declanat de cantiti foarte mici de medicament sau
dup o sensibilizare prealabil. Diferenele individuale mari presupun o predispoziie alergic care
este probabil predominant de natur genetic.

Riscul sensibilizrii este mai mare n cazul aplicrii locale, frecvente i este
mai redus n cazul administrrii orale.
Alergia este, de regul, specific pentru o anumit structur chimic, dar poate
cuprinde i compui cu structur nrudit (n acest cau este vorba de alergie ncruciat).
Medicamentele alergizante pot fi:
96

Farmacologie
macromolecule proteice sau polizaharidice;
structuri chimice simple, care funcioneaz ca haptene, determinnd
sensibilizarea n urma cuplrii cu proteine din organism; determinantul antigenic poate fi un
metabolit al medicamentului ca n cazul penicilinelor (derivai de tip penicilioil).
n funcie de mecanismul producerii i de manifestrile clinice, reaciile alergice se
clasific n 4 tipuri principale:

IV.4.1. Reacii alergice de tip anafilactic (de tip I)

Aceste reacii sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE (reagine) - care
acoper suprafaa mastocitelor i bazofilelor ducnd la eliberarea mediatorilor
umorali: histamin, kinine, prostaglandine, leucotriene, serotonin. Aceti mediatori
vor aciona rapid la nivelul unor organe, respectiv sisteme, producnd simptome
caracteristice: vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale, colaps, bronhoconstricie,
respectiv bronhospasm, chiar sufocare, edem laringian. Evoluia este rapid i poate
fi letal dac nu se intervine prompt.
Manifestarea acut a reaciilor alergice de tip I este ocul anafilactic care se
declaneaz foarte repede, mai ales cnd medicamentul alergizant este introdus n
organism pe cale injectabil (de exemplu, n cazul penicilinelor). Este posibil, totui, i o
alt cale de administrare.
O reacie asemntoare clinic este reacia anafilactoid, dar care se deosebete prin
modul de producere prin faptul c nu implic mecanisme imune. Medicamentul administrat
va duce la eliberare de histamin sau alte substane tisular active. Astfel de reacii pot
aprea la administrarea intravenoas de dextrani, morfin, D-tubocurarin.

IV.4.2. Reacii alergice de tip citotoxic (de tip II)

Acest tip de reacii alergice survine n urma formrii de anticorpi IgG sau IgM
mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici ca urmare a interaciunii cu
medicamentul. Reacia dintre IgG i celulele sanguine purttoare de antigen
determin liza celulelor. Acest tip de reacii afecteaz cel mai frecvent elementele
figurate ale sngelui, cauznd anemie hemolitic, trombocitopenie, granulocitopenie
(de exemplu anemia hemolitic imun i autoimun poate fi produs la administrare
de: rifampicin, sulfamide, cefalotin, peniciline, fenacetin, PAS; trombocitopenia
imun poate aprea la administrare de sulfamide, diuretice tiazidice, tioamide,
antitiroidiene; granulocitopenia imun se poate produce la administrare de
fenilbutazon, aminofenazon, tioamide antitiroidiene, sulfamide).
Unele medicamente ca oxifenisatina, metildopa, fenilbutazona, izoniazida pot
produce hepatit cronic activ autoimun.
Tot ca reacii alergice de tip II pot fi considerate unele cazuri de lupus eritematos,
determinat (prin mecanism autoimun) la administrarea unor medicamente antiaritmice, a
hidralazinei etc.

IV.4.3. Reacii alergice prin complexe imune (de tip III)

Aceste reacii se datoreaz formrii de complexe ntre anticorpi i antigenii
circulani IgG i IgM, aceste complexe solubile se fixeaz n vase mici, activeaz
complementul i determin fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice pot fi: febr,
adenopatie, artralgii, urticarie, edemul Quinque, glomerulonefrit. Astfel de
manifestri pot aprea la administrare de peniciline, sulfamide, nitrofurantoin, sruri
de aur.
Un tip particular de vasculit imun sunt considerate reaciile cutanate grave de
tip eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson care pot aprea la tratament cu
peniciline, sulfamide, unele fluorochinolone, barbiturice, fenitoin.

IV.4.4. Reacii ntrziate de tip celular (de tip IV)

97

Farmacologie

[Y
ear]

Reaciilele ntrziate de tip celular sunt datorate limfocitelor T sensibilizate care

elibereaz limfokine, genernd infiltrate monocelulare perivenulare. Manifestrile clinice sunt
de obicei cutanate, cele mai frecvente fiind dermatita de contact, erupiile eczematoase etc.
Medicamentele care produc astfel de reacii sunt antibiotice utilizate local ca:
gentamicina, neomicina, unele sulfamide.
Un alt exemplu este fotoalergia cutanat produs de anumite medicamente.
Pentru a preveni alergia medicamentoas este necesar investigarea sensibilizrii la
medicamente, un rol important avnd anamneza amnunit a individului pentru a putea
evalua corect dac au existat antecedente privind manifestrile specifice ale reaciilor alergice,
hiperreactivitatea individului la o anumit clas de substane etc. (pentru care se pot face o
serie de teste in vitro).
Testele cutanate nu se mai utilizreaz, ele putnd fi chiar periculoase, cu excepia
testelor epicutanate. Preparatele cu risc alergizant nu se vor utiliza n aplicare local pe
piele, la nivelul conjunctivei, a mucoasei nazale, ele fiind contraindicate. Dup unii autori, ar
trebui excluse formele farmaceutice pentru uz local coninnd substane cu potenial
alergizant ca penicilinele i sulfamidele. Indivizii alergici la o substan medicamentoas
trebuie s evite i substanele cu structuri nrudite chimic, datorit faptului c poate aprea
alergia medicamentoas ncruciat.

IV.4.5. Tratamentul reaciilor alergice

n primul rnd se impune oprirea administrrii produsului respectiv (alergizant), apoi
se recomand, n funcie de tipul de alergie i de gravitatea simptomatologiei clinice,
utilizarea antihistamicelor H1, a adrenalinei, a glucocorticoizilor. n ocul anafilactic se
administreaz imediat adrenalin i.v. lent (0,1-0,25 mg) i hidrocortizon hemisuccinat 250500 mg. n astmul alergic se recomand bronhodilatatoare simpatomimetice, cromoglicat de
sodiu, glucocorticoizi. n urticarie se recomand antihistamice H1.

IV.5. TOLERAN, TAHIFILAXIE

Tolerana reprezint o sensibilitate sczut sau diminuat fa de aciunile unor
medicamente. Ea poate fi de dou tipuri:
toleran nnscut sau congenital;
toleran dobndit sau ctigat;

IV.5.1. Tolerana nnscut

Tolerana nnscut poate fi o particularitate individual a unui grup care
prezint rezisten la anumite medicamente sau sensibiltate redus la aciunea unor
medicamente (de exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezint o grup de indivizi care au o
sensibilitate redus la aciunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiv a
unor -blocante etc.), necesitnd doze mari din aceste medicamente. De asemenea,
un grup de indivizi prezint rezisten la medicamentele metabolizate prin acetilare
(izoniazida, hidralazina, procainamida), datorit activitii crescute a N -acetiltransferazei, efectele secundare ale acestor medicamente fiind minore.
Se descrie i tolerana de specie, n cazul animalelor, acestea avnd un
echipament enzimatic capabil s metabolizeze rapid unele substane medicamentoase
(de exemplu, iepurele este rezistent la atropin datorit enzimei atropin -esteraz care
metabolizeaz rapid medicamentul).

98

Farmacologie
IV.5.2.Tolerana dobndit
Tolerana dobndit const n diminuarea progresiv a efectului n urma
admninistrrii repetate de medicament, meninerea efectului necesitnd creterea dozei.
Tolerana dobndit poate fi:
acut sau tahifilaxie;
cronic sau obinuin;
Tolerana acut sau tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz
n experiment acut dup administrri repetate de medicament, la intervale scurte, cu
diminuarea progresiv a intensitii efectului. Acest tip de toleran se caracterizeaz prin:
- reversibilitate dup ntreruperea tratamentului;
- instalare rapid;
- diminuarea treptat a efectului pn la dispariia total a acestuia;
- durat scurt, n cazul ntreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.
Mecanismul producerii tahifilaxiei:
- epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici sau a unor factori intermediari n
mecanismul de aciune;
- desensibilizarea (reglarea descendent down regulation);
Exemple: efedrina, nitriii, adrenomimeticele -stimulatoare etc.
Diminuarea efectului se datoreaz epuizrii depozitului tisular al unor ageni fiziologici
responsabili pentru aciunea medicamentului (diminuarea stocurilor de noradrenalin din
terminaiile simpatice n cazul efedrinei, respectiv a gruprilor tiolice n cazul nitriilor).
Efedrina acioneaz prin mecanism direct prin stimularea receptorilor i adrenergici i indirect prin eliberarea noradrenalinei din stoc.
Nitriii organici se transform n organism n NO i tionitrii sau S-nitrozotioli printr-o
cale metabolic tiol-dependent. NO i tionitriii (considerai indentici cu EDRF) stimuleaz
guanilat-ciclaza (G.C.), cresc GMPc, acesta comandnd procese de fosforilare, care
determin scderea disponibilului de Ca2+ intracelular producndu-se vasodilataie.
Instalarea toleranei se explic prin mecanisme metabolice i anume se produce
epuizarea gruprilor tiolice, ceea ce mpiedic formarea metabolic de NO i tionitrii activi.
Practica clinic arat c tolerana la nitrii poate s apar chiar dup dou sptmni de
tratament i poate fi total dup 8 sptmni de tratament continuu. Tolerana acut
observat n cazul nitriilor nu este ncruciat cu alte substane medicamentoase
nitrovasodilatatoare precum nitroprusiatul de sodiu sau molsidomina care se transform
printr-o cale metabolic tiol-independent.
n cazul simpatomimeticelor -stimulatoare utilizate ca antiastmatice n mod continuu,
se poate produce desensibilarea receptorilor 2-adrenergici datorit fenomenului de reglare
descendent (down regulation).

Tolerana cronic (obinuina)

Tolerana cronic nseamn scderea treptat a efectului farmacologic n urma
administrrii repetate a medicamentului i necesitatea mririi dozei pentru obinerea
aceluiai efect. n urma creterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat s
suporte chiar doze toxice dintr-o anumit substan ca urmare a instalrii toleranei. Aceast
form de obinuin se numete mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)
Spre deosebire de tolerana acut, tolerana cronic se caracterizeaz prin:
- instalare lent, diminuarea efectului fcndu-se treptat;
- utilizarea dozelor crescnde pentru meninerea intensitii efectului;
- reversibiltatea fenomenului necesit o perioad de timp mult mai mare dup
ntreruperea tratamentului dect n cazul toleranei acute;
Instalarea toleranei cronice presupune:
- mecanisme farmacocinetice (scderea absorbiei, creterea vitezei de
metabolizare, creterea eliminrii etc.);
- mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptorilor, fenomene
de desensibilizare a receptorilor reglare descendent - down regulation);
99

Farmacologie

[Y
ear]

- mecanisme fiziologice (prin modificri fiziologice, datorit apariiei unor

mecanisme compensatorii n organism).
Exemple:
Substanele cu aciune enzimo-inductoare (barbiturice) i cresc i propria
metabolizare, cu diminuarea progresiv a efectului, instalndu-se tolerana prin mecanism
farmacocinetic.
Substanele care acioneaz agonist la nivelul receptorilor produc n timp reglarea
descendent a acestora (down regulation) prin scderea vitezei de sintez a receptorilor i
internalizarea acestora ducnd la apariia toleranei prin mecanism farmacodinamic (de
exemplu, agonitii opioizi).
Tolerana ncruciat apare la medicamentele cu structur chimic nrudit i
mecanism de aciune asemntor, acionnd pe acelai substrat i sunt metabolizate de
ctre acelai sistem enzimatic. Tolerana se instaleaz de exemplu pentru un medicament,
dar va aprea i pentru alte medicamente cu structuri chimice asemntoare i mecanism
de aciune similar.

IV.6. DEPENDENA
Dependena este un fenomen complex ocupnd un loc cu totul aparte n cadrul
reaciilor adverse. Farmacodependena se caracterizeaz prin consumul abuziv, nejustificat
al unor substane care va duce la intoxicaia periodic sau cronic a organismului. Printre
factorii care contribuie la instalarea farmacodependenei pot fi:
- mediul social;
- substana
administrat
(profilul
farmacocinetic,
farmacodinamic
i
farmacotoxicologic al acesteia);
- cantitatea administrat abuziv i frecvena administrrii substanei;
- reactivitatea individual;
Farmacodependena se caracterizeaz prin patru componente eseniale:
dependena psihic care reprezint o stare psihologic aparte, manifestat prin
dorina invincibil a individului de a consuma substana respectiv, acesta crendu-i o stare
subiectiv plcut (euforie), iar lipsa ei ducnd la disconfort psihic; dependena psihic
depinde de factori de ordin psihologic, social i de reactivitatea individului; individul va fi
preocupat n permanen de procurarea substanei respective, fiind contient c se expune
unor riscuri, din cauza faptului c substana consumat abuziv i duneaz att sntii
proprii, ct i familiei i societii;
tolerana apare datorit administrrii frecvente a substanei incriminate ca
urmare a diminurii progresive a efectului, ducnd la necesitatea creterii dozei pentru
obinerea efectului ateptat; dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu dependena fizic,
aceste fenomene putnd aprea nc de la primele doze administrate; tolerana poate avea
o explicaie farmacocinetic, dar de regul tolerana se produce prin mecanism
farmacodinamic realizndu-se o scdere a reactivitii neuronilor interesai ca urmare a
interveniei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce va duce la scderea
efectului;
dependena fizic apare dup o anumit perioad de la instalarea dependenei
psihice, reprezentnd o stare patologic determinat de administrarea repetat a substanei
respective; instalarea dependenei fizice se explic prin intervenia unor mecanisme
fiziologice compensatorii de adaptare a organismului la aciunea medicamentului, prin
modificri biochimice; se presupun mecanisme ca:
- modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmitori sau modulatori ai
transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide);
- modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor
mecanisme chimice de control retroaferent;
- sensibilizarea prin denervare chimic n periferie;
100

Farmacologie
La ntreruperea administrrii substanelor respective apar tulburri suprtoare,
simptome caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinen, de retragere sau sevraj
withdrawal syndrom) care se datoreaz probabil fenomenelor compensatorii de adaptare
a organismului;
psihotoxicitatea este o alt caracteristic a dependenei reprezentnd starea de
intoxicaie cronic; aceasta se manifest prin tulburri psihice i somatice ducnd la
decderea progresiv a individului, tulburri de comportament cu aspect psihotic, precum i
tulburri vegetative grave; tratamentul dependenei estre foarte dificil, fiind implicai foarte
muli factori, fcndu-se numai n condiii de spitalizare, sub supraveghere medical sever.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) clasific farmacodependena n funcie de
substana activ care o genereaz, lund n considerare urmtoarele clase de compui:
- opioidele (analgezicele stupefiante naturale i de sintez);
- cocaina;
- amfetamina i derivaii acesteia;
- substanele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl, mescalina);
- hipnotice-sedative-anxiolitice;
- alcoolul;
- solvenii organici.
Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, narcomanie,
toxicomanie sau addicie.
O form mai puin grav de dependen este obinuina, habituaia sau acutumana.
La nivel mondial funcioneaz Comisia pentru Stupefiante i Organismele
Internaionale de Control al Stupefiantelor (OICS). La nivel european funcioneaz Centrul
European de Monitorizare a Medicamentelor i a Addiciei la Medicamente (EMCDDA) cu
sediul la Lisabona, precum i Centrul European de Informare asupra Addiciei la
Medicamente (REITOX).

101