Sunteți pe pagina 1din 25

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

1/25

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale


n diagnosticul i prognosticul tumorilor
studiu bibliografic
mai 2010

ndrumtor de doctorat: Prof. Dr. Manuella MILITARU


Doctorand: Liviu GAI
Titlul programului de cercetare
APLICAII ALE ANALIZEI FRACTALE N EXAMENUL ANATOMOPATOLOGIC
AL PROCESELOR TUMORALE

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

2/25

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale


n diagnosticul i prognosticul tumorilor
studiu bibliografic

1.

Introducere

Cuvntul fractal (din latinescul fractus, nsemnnd rupt, fragmentat) a fost introdus n
terminologia tiinific i profan de Benot Mandelbrot abia in 1975 [Mandelbrot, 1975],
pentru a desemna obiecte sau fenomene continue dar nedifereniabile (n sensul analizei
matematice: care nu pot fi supuse
operaiei de difereniere). Prin mprirea
unui fractal n dou sau mai multe pari
se obin fragmente a cror structura nu e
cu nimic mai simpl dect a ntregului.
Aceast caracteristic este numit autoinvarian [Hastings, 1993]. Autoinvariana poate fi auto-similaritate,
cnd este isotrop, sau auto-afinitate,
cnd depinde de direcia spaial).

Figura 1
Autosimilaritatea i complexitatea sunt caracteristicile definitorii ale unui
fractal. Fractalii generai prin algoritmi numerici iterativi respect aceste
condiii la modul ideal.

Fractalii ideali i pstreaz paternul i


complexitatea orict mrim sau
micoram scara dimensional la care i
analizm. Toate obiectele reale sunt, de
fapt, fractali aproximativi: au proprieti
fractale dac le analizm la alt scar
dect la cea simplificatoare cu care
suntem obinuii [Figura 1]. Liniile
perfect drepte, suprafeele perfect plane,
sferice sau hiperbolice sunt practic
absente n natur (mai ales n
organismele vii), iar aspectul
imperfect, anfractuos este expresia
caracterului fractal al realitii
nconjurtoare. Teoria fractal descrie
cantitativ i calitativ iregularitatea
inerent oricrui obiect sau fenomen real,
n relaie cu prezena complexitii la
scri dimensionale variabile. Dac prin
teoria statistic clasic pot fi descrise
iregulariti ale unui numr limitat de
parametri ntr-o populaie cu ceilali
parametri stabili, analiza fractal aduce o
msur cantitativ n situaia structurilor
nelimitat complexe, inclusiv la
schimbarea scrii la care se face analiza.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

3/25

Aa sunt, de fapt, toate structurile biologice, care pot fi uor identificate ca fractali
aproximativi [Figura 2].

Figura 2
Exemple de fractali ideali, generai numeric (sus) i de fractali aproximativi din lumea biologic (jos)

2.

Ce este analiza fractal

Analiza fractal este ansamblul metodelor de organizare, prelucrare i interpretare a


informaiei disponibile despre caracteristicile fractale ale unui obiect: complexitatea i autoinvariana.
Dimensiunea fractal, n particular, este
o msur sintetic a complexitii
morfologice, att n ntregul obiect, ct
i la varierea scarei dimensionale la care
analizm acel obiect. Exist numeroase
definiii formulate pentru dimensiunea
fractal, ntre care cele mai utilizate sunt
succint prezentate n [Tabelul 1].
Dimensiunea fractal a unui obiect cu
proprieti fractale este, de regul,
diferit de dimensiunea sa topografic,
euclidian.

Geometria euclidian a fost considerat nc din secolul


XIX o simplificare inadecvat pentru modelarea
realitii. Eforturile de depire a limitelor modelului
euclidian s-au materializat prin diverse tentative de
generalizare, dintre care cele mai importante sunt
geometria riemanniana - care, abandonnd al 5-lea
postulat al lui Euclid, crete numrul dimensiunilor
spaiului la 4 sau mai multe, i geometria fractal - n
care dimensiunile obiectelor devin, din numere ntregi,
numere fracionare (sau chiar reale).

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

4/25

Tabelul 1 Parametri care se determin n analiza fractal


Formula de calcul

Notaii
raza formelor de acoperire
(ptrate, boxe)
N numrul formelor necesar
pentru acoperirea fractalului
evaluat

Nume
Dimensiunea Hausdorff

r raza cercului (sferei) de


acoperire
F aria formei de acoperire

Dimensiunea MinkowskiBouligand

log p
0
1
log

dimensiunea formelor de
acoperire
p probabilitatea marcrii pozitive
a formelor de acoperire

Dimensiunea informaional

log( g / M 2 )
0 , M
log

distana de referin
g numrul de perechi de puncte
ntre care distana este mai mic
dect
M numrul de puncte folosit n
generarea sau reprezentarea
fractalului

Dimensiunea corelaional

ordinul entropiei Rnyi

Dimensiunea Rnyi

Util n identificarea
multifractalilor, n care
comportamentul dependent
de scar variaz n diverse
regiuni ale fractalului

2
i

N numrul de poziii ale boxelor


n numrul de pixeli nuli numrai
n box la poziia i
wi factor de ponderare exal cu
numrul de pixeli pozitivi

Lacunaritatea determinat
prin metoda boxelor culisante

Rezultatul este o curb de


distribuie, nu un numr

Z(u,v) transformata Fourier a


semnalului imagine
bidimensional
f frecvena

Puterea spectral

Se afl n relaia

log N ( )
0
1
log

DH = lim

DM = lim
r 0

ln F (r )
+2
1
log
r

D = lim

D=

lim

1
log i pi
D = lim 1
0
1
log

(metoda boxelor)

'( s ) =

n
wi

i =1
i =1 wi
N
ni
i =1

Z
( u ,v )
ln
C
=
ln( f )

Definiiile matematice sunt transpuse, de regul, n


algoritmi iterativi care aproximeaz operatorii
difereniali. n [Figura 3] este ilustrat aplicarea
metodei boxelor pentru calculul dimensiunii
Hausdorff a unui contur plan.

Descriere
Este dimensiunea cea mai
frecvent calulat, pentru
contururi i suprafee, plane
sau n spaiu

DM DH
Este forma riguros aplicabil
fractalilor afini, dar domeniul
pe care se aplic trebuie s
fie circular (sferic)
Este o formulare general,
care permite abordarea
multor fenomene descrise
cantitativ (serii temporale,
distribuii statistice etc.)
Este dimensiunea cea mai
uor de calculat pentru
fractalii generai sintetic

D M = ( 7 ) / 2 cu
dimensiunea fractal
Domeniul de aplicare trebuie
s fie circular (sferic)

i n analiza fractal, pentru a obine un


parametru global unic, medierea datelor
locale duce la pierderea unor informaii.
Exemplu clasic este cel al conturului
malului unui lac. Dimensiunea fractal a
acestuia este un numr real ntre 1 si 2.
Aceast dimensiune fractal ne d msura
cantitativ a sinuozitii i anfractuozitii
malului, dar nu ne spune nimic despre
suprafaa sau forma lacului.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

d = 1/2

log (N)

d=1

5/25

14
12
10
8
6
4
2
0
0

log (1/d)

Figura 3
Metoda boxelor pentru calculul dimensiunii Hausdorff a unei imagini cu contururi. d este latura ptratelor de acoperire, iar N este
suma ptratelor cu coninut (marcate i cu culoarea gri). Utilizarea n cazul imaginilor cu arii este perfect similar.

Algoritmii iterativi sunt implementai prin programe de calculator, n diverse medii de


programare [Tabelul 2]. O bun parte dintre studiile referite n acest material au realizat
implementri originale ale algoritmilor, ceea ce reflect faptul c echipele de studiu au inclus,
de multe ori, specialiti n informatic.

Tabelul 2: Programe de calculator folosite pentru analiza fractal a imaginilor histologice/citologice


Nume, autor
Fractalyse
ThMA Theoriser et Modeliser
pour Amenager, Centre national de
la recherche scientifique
Universites de Franche-Compte et
de Bourbogne; program dezvoltat
de Gilles Vuidel
Win RHIZO
Regent Instruments Inc., Canada
Image-Pro Plus
Media Cybernetics Inc., S.U.A.
Quantimet 600
Leica, Germania

Fanal ++
Andreas Barth

Benoit
TruSoft Int'l Inc., S.U.A.

Caracteristici principale
-sistem de operare: Windows, Linux
-evalueaz dimensiunea fractal prin
metodele: a boxelor, a cercurilor, a corelrii,
a dilatrii, a convoluiei gaussiene a curbelor

Utilizri raportate

-specializat n analiza fractal a rdcinilor


plantelor

[Mancardi, 2008]

-specializat n captura, procesarea i analiza


2D i 3D ale imaginilor

[Simeonov, 2007],
[Sabo, 2001]

-nlocuit azi pe pia cu Leica QWin Pro


-software nalt specializat i modularizat
pentru achiziia i prelucrarea imaginilor din
microscopie
-versiune numai pentru Linux, necesit
compilator C++
-dimensiunea fractal calculat prin metoda
boxelor
-versiuni: stand-alone i modul Matlab
-dimeniuni fractale prin metodele: a boxelor,
perimetru-arie, informaiei, masei, riglei,
boxelor 3D

[Dey, 2003]

[Vico, 2005]

[Vico, 2005]

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

Nume, autor
FracLac
National Institutes of Health,
S.U.A.
FDSURFFT
MathWorks Inc., S.U.A.

HarFA

6/25

Caracteristici principale
-freeware plugin pentru ImageJ
-evalueaz att dimensiuni fractale ct i
lacunaritatea

Utilizri raportate
[Mancardi, 2008]

-rutin Matlab care evalueaz dimensiunea


fractal prin algoritmi de transformare
Fourier rapid
-utilizarea implic precauii speciale privind
forma conturului imaginii supuse analizei
-analiz fractal i armonic bazat pe
transformare Fourier rapid

[Mancardi, 2008]

[Sedlak, 2002],
[tefan, 2004]

Facultatea de chimie, Brno


Univerity of Technology,
Republica Ceh

n sfrit, folosirea programelor de calculator implic:


a. selectarea informaiei supuse prelucrrii. n cazul de interes al imaginilor, aceast
etap presupune alegerea regiunii din imagine, a factorului de mrime, a rezoluiei, a
extinderii domeniului de culori, a numrului de elemente din paleta de culori;

Figura 4
Etapele principale ale prelucrrii preliminare a imaginii n analiza fractal a preparatelor histologice a: imaginea originar (carcinom
tubulopapilar, gland mamar cea, histoteca FMV); b: imaginea redus cromatic; c: imaginea normalizat; d: imaginea segmentat

b. prelucrarea preliminar a informaiei, pentru a o aduce la nivelul cerut de definiia


matematic a dimensiunii fractale. n cazul imaginilor, aceasta presupune cel puin
reducerea cromatic, normalizarea i segmentarea [Figura 4];
c. calculul dimensiunii sau dimensiunilor fractale, prin aplicarea algoritmilor iterativi
[Figura 5];

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

7/25

d. organizarea i interpretarea parametrilor fractali calculai, corelarea lor cu aspectele


interesante care au iniiat studiul; n cazul nostru, corelarea cu caractere fiziologice sau
anatomopatologice, cu elemente de diagnostic i prognostic.

Figura 5
Reprezentarea schematic a aplicrii analizei fractale la o imagine de preparat histologic [Cross, 1997]. Fotografia, redus la nuane de gri
(a) este segmentat prin alegerea unui prag de intensitate a culorii (b) dup care se numr ptratele cu coninut pe grile de acoperire din
ce n ce mai fine (c,d), ceea ce permite calcularea dimensiunii fractale Hausdorff prin plasarea rezultatelor pe o diagram log-log

Numeroi cercettori [Mancardi, 2008], au pus n discuie adecvarea utilizrii analizei fractale
la obiecte care sunt:
a. fractali aproximativi, de reglul: caracterul fractal este limitat la cteva ordine de
mrime, i chiar n msuri diferite n extinderea fizic a obiectului analizat. Utilizarea
dimensiunii multifractale, care nlocuiete valoarea unic cu o distribuie de valori, ce
reflect variaia caracterului fractal n cuprinsul obiectului, este o posibil soluie
pentru acest impediment.
b. fractali afini, iar nu similari izometric. Fractalitatea imaginilor este n particular
expus acestei critici, deoarece analiza fractal a imaginilor implic dimensiuni de
naturi diferite (dou spaiale, la imaginile plane, iar o a treia de intensitate a culorii, la
imaginile monocrome, de pild). Din acest motiv, aplicabilitatea dimensiunii
Hausdorff, cea mai frecvent folosit de programele de calculator (prin algoritmul
acoperirii cu forme cu latura din ce n ce mai mic), la analiza fractal a imaginilor nu
este riguros susinut matematic, dar consecinele cantitative ale acestei aproximaii
logice nu s-a demonstrat c ar fi semnificative.
Este esenial caracterul parial i complementar pe care l au rezultatele analizei fractale,
acestea find utile numai prin coroborare cu informaii furnizate de alte mijloace de analiz.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

3.

8/25

Unde poate fi utilizat analiza fractal

Exist o list lung de obiecte naturale care morfologic sunt evident fractali aproximativi
[Figura 6]: norii, fulgii de zpad, cristalele, conturul munilor, al malurilor, reelele aquafere,
conopida si brocoli, sistemele vasculare, galactofore si bronhiolare, arborescenta aeriana si
subterana a plantelor, organizarile de fungi, alge, licheni, corali si multe altele. Numeroase
procese naturale sau tehnice au o dinamic de tip fractal, caracter cu att mai accentuat cu ct
neliniaritatea ecuaiilor care le pot descrie este mai pronunat. Exemplul cel mai cunoscut
este al fenomenelor meteorologice, dar majoritatea proceselor biologice i fiziologice [Brown,
2002], nregistrate cu acuratee i fr filtrarea care reine doar componentele strict periodice,
evideniaz caractere fractale. Aceste caractere fractale au fost corelate direct cu procesele
homeostatice aferente, de exemplu: btile inimii, sunetele respiratorii sau sunetele
determinate de fluxul sanguin intravascular, procesele biochimice de sintez i catabolism, de
transport molecular transmembranar, temperatura local sau corporal, concentraiile ionice
ale constituenilor majori n esuturi i in fluidele
corpului, structura creierului relevat RMN
Ilya Prigogine a iniiat studiul sistemelor
[Free, 1996], cinetica i dinamica
disipative, definite ca sisteme termodinamice
comportamentului animal [Rutheford, 2004].
deschise, care funcioneaz schimbnd mas i
energie cu mediul nconjurtor. Prigogine a
Alte aplicaii deja consacrate ale analizei fractale
demonstrat c sistemele disipative dezvolt
includ mecanica structurilor aeronautice si
spontan, nedeterminist organizri care rup
aerospaiale (domeniu n care doctorandul a
simetria i ofer aparena unor corelri la
raportat rezultate ale unor cercetri originale la
distane spaiale i temporale mari ntre
nceputul anilor 90), dinamica structurilor
particule care evolueaz individual haotic.
Identificarea raportului dintre determinism i
zvelte de construcii civile sub aciunea vntului
indeterminism n studiul sistemelor neliniare
i a cutremurelor, dinamica populaiilor,
departe de echilibru este considerat a treia
epidemiologia [Escos, 1995], dinamica intern i
mare generalizare a fizicii newtoniene, alturi
interaciunea ecosistemelor, analiza radiaiei
de introducerea funciilor de und n mecanica
cosmice de fond, dinamica pieelor bursiere, a
cuantic i de cea a continuumului spaiu-timp
n teoria general a relativitii.
proceselor investiionale i general economice,
dinamica proceselor geologice i tectonice,
inteligena artificial i multe altele.
Limitndu-ne la domeniul tiinelor biologice, de la biochimia celular pn la dinamica
populaiilor i epidemiologie, argumentele principale pentru a ncerca utilizarea analizei
fractale ca instrument de cercetare sunt:
a. sugestia direct pe care o genereaz formele neregulate i totui organizate care sunt
caracteristice lumii vii, la toate ordinele de mrime la care o investigm
b. complexitatea parametric i informaional care face ca orice model liniar aplicat n
domeniul biologic s apar ca o aproximare grosolan a realitii
c. noua viziune holistic care ctig teren n domeniul tiinelor biologice, bazat pe
modelul sistemelor termodinamice departe de echilibru. Pornind de la rezultatele
[Prigogine, 1977] lui Ilyia Prigogine, laureat al premiului Nobel, cercettorul Alexei
Kurakin, de la Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center and
Harvard Medical School din Boston, S.U.A., dezvolt [Kurakin, 2009] o teorie a
organizrii dinamice a sistemelor biologice, la toate scrile dimensionale, de la
molecule pn la ecosisteme. n aceast abordare, fiecare element, la fiecare scar
dimensional, nu are o alctuire stabil i nu ndeplinete un rol predefinit ca o roti
ntr-o imens mainrie. n schimb, entitile sunt n continu schimbare i redefinire,

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

9/25

att morfologic ct i funcional, n sisteme deschise (cu schimb de materie i energie)


evolund departe de echilibru i cunoscute ca fiind caracterizate de legi neliniare i
fenomene de haos (n sensul tehnic al sistemelor dinamice neliniare), auto-organizare
i caracter fractal. Exemplele favorite ale lui Kurakin sunt ultimele rezultate privind:
structura aproximativ, plasticitatea i adaptativitatea morfologic i
funcional a proteinelor,
completarea modelelor de pomp activ i de gradient pasiv pentru micarea
moleculelor biochimice n celul i n organism cu fenomene tipice de autoorganizare caracteristice sistemelor dinamice neliniare departe de echilibru. Se
confirm modelul unui sistem circulator intracelular i trans-membranar, care
se organizeaz spontan i se re-organizeaz dinamic n viaa celulei,
organizarea fractal, care poate fi documentat n structuri biologice de la toate
scrile dimensionale. Sugestia lui Kurakin este aceea c organizarea fractal
reflect mecanisme de economie energetic i de schimb de substan prin care
apar spontan structuri organice care maximizeaz aria de schimb minimiznd
cheltuielile de ntreinere i funcionare.

APLICAII ALE ANALIZEI


FRACTALE

STRUCTURI
cuantice
moleculare

Suprafete ale proteinelor


Cinetica enzimatica si a
canalelor ionice

STRUCTURI
tectonice
biogeochimice

STRUCTURI
biochimice

Arhitectura ADN
Arhitectura
cromozomiala

Dendrite
Organite celulare
Citologie
Histologie

STRUCTURI
fiziologice
morfologice
tehnologice

Arborescente fungice
Structura solului
Terminatii radacini
Mezofile in frunze

Biologie moleculara

STRUCTURI
biofizice
tehnologice

Eruptii solare
Pete solare
Radiatia de fond

Turbulenta globala in
atmosfera si ocean

Mozaicuri teritoriale
Dinamica tarmurilor

Ecotoni
Paduri
Modele de habitat

Cosmologie

Aplicatii tehnologice
Arborescente in organe
interne si frunze

Biochimie

STRUCTURI
relativiste
astrofizice

Ocuparea teritoriului
Structuri de microhabitat

Geomorfologie

BIOTIC

ABIOTIC
Ecologie

Fiziologie
Anatomie

-9

10
Figura 6

-7

10

-5

10

-3

10

-1

10

metri

10

10

10

10

10

Obiecte naturale pentru care au fost identificate caracteristici fractale

4.

Folosirea analizei fractale n anatomia patologic

Studiul de pionierat este considerat cel realizat in 1978 de Dagmar Paumgartner, Gabriele A.
Losa si Ewald R. Weibel la Centrul pentru Biologie Celular al Institutului de anatomie al
Universitii din Berna, studiu privind aplicarea analizei fractale la biologia celulei vii.
n 1982, nsui Mandelbrot consacra aplicaiile n biologie ale analizei fractale [Mandelbrot,
1982]. Primele rezultate convingtoare privind corelarea unor factori de diagnostic i
prognostic cu dimensiunea fractal calculat pe imagini derivate din analize medicale curente

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

10/25

au fost raportate n 1992 [Fortin, 1992]. ncepnd din 1993, la Locarno, n Elveia, se
organizeaz regulat un simpozion cu tema Fractalii n biologie i medicin, simpozion care
a ajuns n 2008 la ediia a 5-a.
n pofida progreselor importante nregistrate n nelegerea mecanismelor moleculare ale
cancerului, majoritatea muncii de diagnostic se face n continuare prin examinarea vizual a
imaginilor radiologice (clasice su CT), RMN sau microscopice. Aceste imagini sunt, de
obicei, interpretate ntr-o manier calitativ de specialiti instruii s identifice i s clasifice
caractere anormale, precum iregulariti structurale sau indici nali de mitoz. Analiza
imaginilor cu programe de calculator este principala direcie de dezvoltare spre o abordare
cantitativ i mai reproductibil, care s completeze munca observatorilor umani antrenai. n
aceast arie se nscrie utilizarea analizei fractale ca instrument de morfometrie aplicat
structurilor neregulate, att de caracteristice creterii tumorale [Baish, 2000]. Comparaia cu
alte metode de analiz a imaginilor, mai ales cu metode morfometrice mai vechi sau mai
recente, plaseaz deja bine analiza fractal dinpunct de vedere al accesibilitii,
reproductibilitii i nivelului de confien [Gil, 2002].
n ultimii 20 ani au fost comunicate numeroase ncercri de aplicare a analizei fractale n
examenul anatomo-patologic, cu acumularea de indicii semnificative c acest tip de analiz
poate furniza informaii utile despre:
morfologia celular (inclusiv cea evideniat imunohistochimic), arhitectura vascular,
morfologia nuclear,
limita topografic dintre tumor i esutul adiacent,
morfologia esutului osos.

4.1

Morfologia celular

Morfologia celular a fost analizat fractal prin intermediul imaginilor microscopice ale unor
preparate citologice, histologice sau obinute prin imunohistochimie. n funcie de prelucrrile
aplicate imaginii nainte de calculul parametrilor fractali, au fost reinute pentru analiz una
sau mai multe dintre urmtoarele:
contururile, identificate automat, ale tuturor ariilor cu intensitate de culoare
difereniat: celule, agregate celulare, matrice extracelulara / lacune ale ei, nuclei,
vacuole citoplasmatice sau nucleare
contururile celulelor, identificate automat, sau semi-automat (cu confirmare i corecii
introduse de operator)
ariile de preparat marcate imunohistochimic, identificate automat.
Vanessa Dixon a raportat [Dixon, 2009] rezultate promitoare n perfecionarea metodelor
de segmentare a imaginilor histologice, pentru a facilita identificarea prin analiza fractal a
modificrilor de arhitectur tisular care nsoesc boala canceroas din cele mai timpurii
stadii. Metodele de segmentare utilizeaz un prag variabil de variaie a intensitii pixelilor
alaturai pentru a identifica contururile din imaginea analizat. Dixon a generat imagini
alctuite din fractali ideali, generai analitic, derivai din aa numitul fulg Koch, a cror
distribuie n histograma de intensitate este similar cu preparatele histologice iar dimensiunea
fractal este cunoscut, alegnd unele cu dimensiunea ntre 1,3 si 1,9. Studiul a urmrit
identificarea pragului optim ce trebuie utilizat n procedura de segmentare pentru a obine o
determinare ct mai exact a dimensiunii fractale reale. Rezultatele au fost considerate

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

11/25

suficient de bune pentru a sta la baza unei viitoare metode cantitative de clasificare automat a
probelor histologice.

Figura 7
Vascularizaie normal (stnga) i vascularizaie la periferia unui melanom (dreapta)

Un studiu al unui cercetator bulgar [Simeonov, 2007] a analizat o populaie de 52 tumori


mamare canine, prin analiza fractal a imaginilor unor preparate citologice recoltate prin
puncie cu ac fin din leziuni care au fost caracterizate ulterior histologic. Cea mai mare
difereniere fractal fa de celulele normale a fost gsit n cazul carcinoamelor solide i a
carcinoamelor anaplastice, sugernd o bun corelare cu gradul de malignitate.
Rezultate similare au fost raportate de cercetatori indieni [Dey, 2003], pe 14 cazuri de
carcinom ductal invaziv i 7 cazuri de fibroadenom de gland mamar de la pacieni umani.
Cazurile au fost diagnosticate histopatologic, dar analiza fractal a fost efectuata pe preparate
citologice din aspirat prin puncie cu ac fin, colorate hematoxilin-eosin. Numai 5 celule din
fiecare preparat au fost selectate manual i contururile lor au fost dimensionate fractal prin
metoda boxelor. Dimensiunile fractale determinate au fost 0.95710.1265 pentru celulele
maligne i 0.83540.1367 pentru cele benigne (P = 0.006). Diferena a fost apreciat drept
semnificativ, iar analiz fractal un potenial i promitor instrument adiional de diagnostic
i prognostic.
De Vico i colaboratorii au fcut progrese importante [Vico, 2005] n perfecionarea unor
proceduri de analiz fractal a imaginilor histologice, studiind 12 trichoblastoame canine.
Trichoblastomul este o tumor benign, derivat din germenele primitiv de pr, la nivelul
foliculului pilos. ntre subtipurile de trichoblastoame, tipul numit Ribbon ofer un aspect
histologic foarte complex, care sugereaz autosimilaritatea. De Vico a folosit pentru analiza
fractal a imaginilor 2 pachete software specializate: FANAL++ i Benoit 1.3. Caracterul
fractal al imaginilor histologice a confirmat aparena subiectiv de complexitate i
autosimilaritate. Dimensiunile fractale calculate cu cele dou programe s-au dovedit statistic
apropiate, dar semnificativ dependente de scara de mrire optic a imaginilor aceluiai
preparat, aspect foarte important pentru standardizarea procedurii.
Cercettori greci au publicat o serie de rezultate care demonstreaz utilitatea analizei fractale
a imaginilor histologice ca instrument de diagnostic i prognostic. n [Delides, 2005], seciuni
histologice de la 52 oameni cu carcinom laringeal cu celule scuamoase au fost analizate

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

12/25

fractal cu metoda boxelor iar dimensiunea fractal a imaginilor complete s-a dovedit corelat
negativ rata de supravieuire a pacienilor.
Cele mai ferme afirmaii privind utilitatea analizei fractale n interpretarea imaginilor
histologice le face Mauro Tambasco [Tambasco, 2008], care activeaz ca profesor i
cercettor Tom Baker Cancer Centre i la Universitatea Calgary, att n Departamentul de
oncologie, ct i n Departamentul de fizic i astronomie. Rezultatele pe care le comunic
[Tambasco, 2008] intesc folosirea dimensiunii fractale pentru a stabili gradul de difereniere
celular (gradul tumorii), unul dintre descriptorii folosii curent pentru diagnosticul i
prognosticul cancerului. Tumorile cu grad nalt (cu celule slab difereniate) sunt mai deprtate
de normal i mai agresive dect cele cu grad sczut (cu celule bine difereniate). Una dintre
dificultile stabilirii gradului tumorii este c ele deseori sunt alctuite din amestecuri
heterogene de celule, care prezint grade diferite de difereniere. n general, organizarea
esutului tumoral derivat din celule slab difereniate este mai complex, nsemnnd mai
neregulat. Tambasco comunic rezultate ale propriei metode de analiz fractal, care susine
c discerne convingtor gradele de difereniere celular n specimenele de cancer de prostat
i cancer de gland mamar. Cercettorul canadian evalueaz cantitativ efectele induse de
variabilele sistemului de captare a imaginii (cum ar fi zgomotul i rezoluia spaial limitat a
microscopului optic) i propune i o metod pentru cuantificarea variaiilor spaiale ale
diferenierii celulare prezente ntr-un specimen histologic heterogen.
O reacie foarte tehnic i detaliat fundamentat la comunicarea lui Tambasco a venit din
Taiwan [Chung, 2008]. Cercettorii chinezi reliefeaz importana scrii la care se realizeaz
analiza fractal a imaginilor, avnd n vedere c numai pe un domeniu limitat al scrilor de
mrime posibile se manifest caracterul fractal, de autosimilaritate a complexitii.
Argumentele lor sunt ilustrate cu rezultatele unui studiu independent pe care l-au realizat pe
specimene histologice de la pacieni umani care au suferit nefrectomie radiacal pentru
carcinom renal, probe marcate imunohistochimic pentru markerul endotelial CD34.
Recomandarea lor final este ca n toate studiile n care se aplic analiza fractal n anatomia
patologic s se precizeze explicit domeniul de magnitudine care a fost folosit n calculul
dimensiuniii fractale.
Cercetri desfurate n clinici universitare din Germania si SUA au demonstrat [Voronine,
2008] eficacitatea analizei fractale n a surprinde modificrile morfologice complexe ale
celulelor sub aciunea principiilor active folosite n terapia anticanceroas. Concluziile
favorabile au mers pn la a preconiza o nlocuire n viitor a interpretrilor histopatologice,
ncrcate de subiectivismul operatorului cu proceduri de prelucrare automatizat a informaiei
privind forma i marimea celulelor (sub aspectul conturului) dar i privind amploarea i
organizarea vascularizaiei de neoformaie.
Cerecettori israelieni [Sabo, 2001] au studiat sistematic i riguros corelrile posibile ntre
prognosticul vital i vascularizaia n interiorul tumorii, evideniat imunohistochimic i
evaluat prin indice de densitate i prin dimensiune fractal pe seciunea histologic.
Populaia studiat a fost reprezentat de seciuni tisulare de la 49 pacieni umani suferind de
carcinom renal cu celule clare, stadializate i gradate conform practicii de clasificare
internaionale. Markerul imunohistochimic folosit a markerul endotelial CD34. Caracterul
necrotic a fost definit dac extinderea necrozei depea 25%. Datele privind supravieuirea au
fost disponibile pentru toi pacieni pe o durat de peste 5 ani. Parametrii calculai au fost
densitatea vascular medie (MVD Mean Vascular Density) i dimensiunea fractal medie a
reelei vasculare (MFD Mean Fractal Dimension), evaluat prin metoda boxelor [Figura 8].

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

13/25

Cea mai frapant concluzie o


constituie faptul c dimensiunea
fractal a vascularizaiei este
singurul factor independent
corelat semnificativ cu necroza
tumoral (P=0.002), care, la
rndul su, este singurul
predictor semnificativ al
supravieuirii pacientului. Studiul
a confirmat c, spre deosebire de
alte tumori, n carcinomul renal
se manifest o corelaie invers
ntre densitatea vascular i
gradul histologic al tumorii, iar
tumorile slab vascularizate au un
prognostic mai ru. Cteva
scenarii explicative pentru acest
fapt sunt propuse de autorii
studiului, care rein utilitatea
cert a analizei fractale ca
Figura 8
instrument de diagnostic i
Evidenierea vascularizaiei n tumor prin imunohistochimie [Sabo, 2001]
prognostic. O evaluare
Carcinom renal, marker endotelial CD34, MVD Mean Vascular Density, MFD
Mean Fractal Dimension; (x 100) Stnga: dimensiune fractal mare (sus) i mic
cuprinztoare a utilizrii analizei
(jos); Dreapta: densitate vascular mare (sus) i mic (jos)
fractale n evaluarea
angiogenezei tumorale prin
imunohistochimie este actualizat n [Grizzi, 2007], [Grizzi, 2005]. Toate acestea pot fi
coroborate cu rezultatele cerecettorilor americani [Amyot, 2005] care au aplicat analiza
fractal n studiul in vitro al dezvoltrii de reele de celule endoteliale n matricea
extracelular, sub aciunea unor factori angiogenici.
n alt abordare, n [Mancardi, 2008] este supus analizei fractale reeaua vascular care se
dezvolt n membrana corioalantoidian, fotografiat microscopic n condiii standardizate i
segmentat. Comparaia cu ali parametri morfometrici pentru reeaua vascular a demonstrat
c dimensiunea fractal este cel mai robust indicator al dezvoltrii de reea vascular eficace
la aciunea medicamentelor angiogenice (Vascular Endothelial Growth Factor VEGF,
Fibroblast Growth Factor 2 FGF, ). Tot n acest studiu se face o comparaie n unele
programe de calcul disponibile pe pia, testndule eficacitatea pe obiecte sintetice cu
dimensiune fractal cunoscut. Concluzia este n favoarea rutinei FracLac, care este apoi
folosit n restul studiului. Pe aceeai linie, utilitatea analizei fractale n diferenierea
vascularizaiei de neoformaie din tumori de vascularizaia din esuturile sntoase [Figura 7] a
fost verificat i n amplul studiu publicat pe subiectul modelrii vascularizaiei de
neoformaie de o echip mixt germano-maghiar [Bartha, 2008].

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

14/25

Analize fractale pentru agregate celulare au fost comunicate pentru:


a. agregate eritrocitare la oaie i vac [Oancea, 2000], la oaie, vac, iepure, coco, cal i
om [Rapa, 2005]. Rezultatele nu sunt concordante, cu toat apartenea cercettorilor
la acelai centru universitar (Iai). n [Oancea, 2000] se confirm agregate eritrocitare
i capacitatea de agregare este corelat pozitiv cu intensitatea activitii i constituia
atletic (!) a oilor i vacilor, n timp ce n [Rapa, 2005] nu se identific agregri
eritrocitare n sngele de oaie, vac, iepure i coco. Dimensiunea fractal a
agregatelor eritrocitare din sngele de cal s-a gsit mai mare dect cea pentru sngele
de om, ceea ce i duce pe cercettori la concluzia c n sngele de cal eritrocitele
prezint o complexitate mai mare a proprietilor de interaciune reciproc. Alte studii
din acelai centru universitar au ncercat aplicarea analizei fractale n studiul
echinocitozei la oaie i vac [Oancea, 2006].
b. agregate celulare de celule mezoteliale din efuziuni peritoneale i pleurale au fost
examinate prin analiz fractal n [Sharma, 2010]. Au fost selectate 12 cazuri benigne
i 13 cazuri maligne (adenocarcinom n faz metastatic) de pacieni umani, iar
preparatele au fost colorate MGG i Papanicolaou [Figura 9]. Dimensiunea fractal
pentru clustere a fost 1.48010.23260 (benign) i 1.71750.09006 (malign), cu
P<0.0001. Concluzia evident a fost c analiza fractal este un instrument adiional
util n difereniereea cazurilor maligne de cele benigne.
c. n [Yokoyama, 2005] au fost supuse analizei fractale contururile agregatelor celulare
din preparate citologice obinute prin aspiraie din puncie cu ac fin n leziuni de
gland mamar la femeie. Obiectivul declarat a fost acela de a stabili, folosind forma
agregatelor celulare, criterii de diagnostic ntre tumori maligne i benigne. Au fost
alese leziuni care prezentau atipii celulare slabe, diagnosticate histologic astfel: 16
carcinoame ductale invazive i 21 fibroadenoame benigne. Au fost evaluai 9
parametri morfometrici: aria proieciei agregatului, circumferina, lungimea maxim,
limea maxim, raportul ntre lungime i lime, rotunjimea clusterului, volumul
estimat al agregatului, dimensiunile fractale pentru contur i pentru distribuie de
intensitate de culoare. Concluzia studiului este c forma agregatului celular este la fel
de important pentru un diagnostic corect al leziunii ca i atipiile celulare.

Figura 9
Agregate celulare de celule mezoteliale (Papanicolaou, x480) din epanamente pleurale i peritoneale [Sharma, 2010]: celule benigne,
dimensiune fractal Df=1.6454 (stnga) i celule maligne, Df=1.8234 (dreapta)

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

15/25

4.2 Morfologia nuclear


Studiul de referin n analiz fractal a cromatinei nucleare este [Einstein, 1998]. Cercettorii
new-yorkezi au studiat preparate citologice colorate Papanicolau de la 41 pacieni umani,
dintre care 22 cazuri de carcinom ductal
Regresia logistic este o metod de estimare a probabilitii ca un set
invaziv i 19 cazuri cu manifestri
de valori ale unor parametri s se asocieze cu o anumit valoare a
benigne, diagnostice confirmate
unei funcii obiectiv; de exemplu, probabilitatea ca un set de valori
ale unor caracteristici somatice, clinice, anatomopatologice ale unui
histologic. Au fost determinate
pacient i ale leziunii sale s se asocieze cu diagnosticul de tumor
dimensiuni fractale, dimensiuni spectrale
malign. Estimarea se face prin folosirea datelor din asocieri
cunoscute (pe cazuri precedente) pentru stabilirea valorilor
i lacunaritatea, ale cromatinei din nuclei
parametrilor unei funcii numit funcie logistic.
selectai manual pe imaginile
microscopice. Studiul lui Einstein i
colab. este proeminent n literatur i
sistematic referit din cauz c face o
prezentare clar i cuprinztoare a
modalitilor n care diverse determinri
morfometrice pot fi prelucrate pentru a
construi instrumente de diagnostic i
prognostic:
1. analiz statistic, n particular
coeficieni de corelaie i analiz
de varian ANOVA
2. dezvoltare de clasificri, prin:
a. regresie logistic
b. reele neuronale artificiale
Reelele neuronale artificiale sunt modele informaionale bazate pe
antrenate prin diverse metode,
neuroni, care sunt uniti de prelucrare a unor informaii de intrare
spre informaii de ieire trimise nivelului urmtor (de neuroni)
dintre care cea mai folosit este
[Haykin, 2005]. Reeaua neuronal este, de obicei, alctuit din
cea numit jack-knife analysis
intrri, ieiri i straturi intermediare, variabil de complexe, numite
noduri ascunse. Antrenarea reelelor neuronale implic
sau, mai academic, leave-oneactualizarea iterativ a unor coeficieni ai funciei de transfer a
out cross-validation. n aceast
fiecrui neuron, sau chiar adaptarea hrii de conexiuni.
metod, cte un caz este, pe rnd,
mascat, iar informaia din setul rmas este folost pentru a corecta, iterativ,
coeficieni de ponderare care s conduc la identificarea corect a cazului transformat
n problem.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

16/25

Figura 10
Evaluarea lacunaritii [Einstein, 1998]
Obiecte grafice cu aceeai dimensiune fractal Df = 1.896 (sus, covoare Sierpinski) difer prin lacunaritate (stnga jos). Lacunaritatea
diferit este evideniat i pentru nuclee cu dimensiune fractal egal (dreapta jos)

Studiul se ncheie cu o serie lung de comentarii i concluzii, att privind metodele folosite
ct i rezultatele nregistrate, dintre care reinem:
caracteristicile fractale ale texturii cromatinei nucleare pot fi folosite n diagnosticul
citologic al cancerului de sn cu o acuratee de pn la 95.1 % n regresia logistic sau,
potenial, pn la 100% n reele neuronale artificiale. Exist un risc de antrenament
excesiv n utilizarea reelelor neuronale, raportat n lucrri similare dar ne-confirmat
n [Einstein, 1998]. Acest efect induce o diferen semnificativ ntre rata de succes n
interiorul setului de antrenament i rata nregistrat pe alte cazuri.
lacunaritatea [Figura 10], mai ales la nivelul texturii brute a cromatinei (dar i la cel al
texturii foarte fine), este o caracteristic util n diagnosticul tumorilor. Dei numrul
sau mrimea nucleolilor nu sunt patognomonice pentru malignitate, alterrile
nucleolior ofer informaii utile pentru diagnostic: macronucleolii eozinofilici i
variaiile excesive n form, mrime i numr sunt corelate cu malignitatea. Aceste
aspecte sunt bine surprinse de caracteristica de lacunaritate a cromatinei nucleare la
nivelul texturii brute [Figura 11].

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

n legtur cu aspectele metodologice sistematizate n


[Einstein, 1998], se cuvin menionate i alte abordri,
mai recente, cum ar fi cele prezentate n [Zhao, 2006].
Cercettorii americani de origine chinez propun
clasificarea automat a imaginilor histologice pe baza
unei metode numite MILES: multiple-instance
learning via embedded instance selection. Comparaia
n perfomana metodei o fac cu nc o alt metod,
bazat pe un model de mixtur Gaussian.

17/25

Modelele de mixtur statistic sunt


deja folosite de mai muli ani i se
bazeaz pe funcii de probabilitate
care nsumeaz sau compun mai
multe distribuii de probabilitate
independente, cu diferite ponderi.
Modelul nva pe seturi de date
complete care permit precizarea
valorilor ponderilor, dup care poate
fi folosit pentru predicii pe seturi de
date incomplete sau pentru stabilirea
apartenenei unor date la o anumit
distribuie de probabilitate.

Tot pe linia analizei fractale aplicat nucleelor,


cercettori din Brazilia si Grecia au pornit de la
urmtoarea premis: creterea neoplazic malign
induce modificri importante, nu numai n genom, dar
i n compoziia i distribuia proteinelor histonice i non-histonice, ceea ce provoac
modificri n arhitectura ADN-ului nuclear. Ipoteza supusa studiului a fost c modificarea
arhitecturii nucleare n celulele maligne este corelat cu modificari ale fractalitii nucleelor.
Studiile brazilienilor [Metze, 2008] s-au focalizat pe testarea analizei fractale ca factor de
prognostic pe preparate citologice, colorate standard MGG, din dou clase de pacieni:
oameni cu leucemie limfoblastic cu celule B-precursoare (pentru care indicele de prognostic
a fost durata de supravieuire) i cini cu tumor venerian transmisibil (la care s-a urmrit
remisia complet sub vincristin). n [Goutzanis, 2008] analiza fractal a fost aplicat pe
nucleele din seciuni histologice din specimene de mucoas bucal uman, colorate HE: 48 de
cazuri de carcinom cu celule scuamoase i 17 specimene ne-maligne. Neoplasmele bine
difereniate au fost gsite cu dimensiune fractal mai sczut dect cele slab difereniate.
Pacienii cu dimensiunea fractal sub valoarea median a grupului analizat au demonstrat rate
de supravieuire semnificativ mai mari. Concluzia cercettorilor este c dimensiunea fractal a

Figura 11
Intensitatea de culoare msurat pe suprafaa nucleului unei celule epiteliale din gland mamar: stnga celul benign, dreapta
celul malign [Einstein, 1998]. Aceast distribuie de culoare este ulterior prelucrat pentru a calcula dimensiunea fractal i
lacunaritatea

nucleelor este demonstrat a fi un factor independent de prognostic al supravieuirii pentru


bolnavii de cancer oral. Deasemenea, dimensiunea fractal este bine corelat cu alte
caracteristici morfometrice i factori clinicopatologici n cazurile de carcinom oral cu celule
scuamoase. Rezultatele au fost ncurajatoare n toate studiile publicate: dimensiunea fractal a
nucleelor este un factor de prognostic bine plasat din punct de vedere al confienei ntre
ceilali parametri ce pot fi determinai n examenul histo- sau cito-patologic.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

18/25

4.3 Limita topografic dintre tumor i esutul adiacent


Marginile neregulate ale tumorilor sugereaz caracterul fractal i unele studii au stabilit pentru
ele o dimensiune fractal superioar dimensiunii topologice. n studii independente au fost
analizate macroscopic i microscopic marginile unor melanoame maligne [Claridge, 1992],
[Cross,1995]. Ambele studii au confirmat caracterul fractal al graniei, iar n [Claridge, 1992]
se stabilete c dimensiunea fractal a acesteia este un instrument util pentru a discerne
melanoamele maligne de nevii melanocitici benigni.
n [Cross, 1994], sunt studiate 359 leziuni de tipul polipilor colorectali (om), care au inclus
adenoame tubuloviloase, polipi metaplastici i polipi inflamatori. Polipii colorectali, cu
deosebire adenoamele tubuloviloase, prezint aspecte de complexitate auto-similar care
sugereaz caracterul fractal. Dimensiunea fractal calculat a confirmat acest caracter i s-a
difereniat ntre cele trei grupe histopatologice.
Leziuni epiteliale maligne i displazice din cavitatea bucal la oameni au fost studiate n
[Landini, 1996] prin prin calculul dimensiunii fractale a interfeei epiteliu-strom.
Diferenierea din punct de vedere al dimensiunii fractale a fost net: DH = 1.00 pentru
epiteliul normal i DH = 1.61 n medie pentru carcinomul invaziv. Landini a dezvoltat i o
metod de evaluare a distribuiei dimensiunii fractale pe ntreaga extindere a leziunii, metod
care mrete acurateea procedurii.

4.4 Morfologia esutului osos


Histomorfometria pe preparate biopsice din os este frecvent folosit pentru evaluarea bolilor
oaselor. Aria ocupat i grosimea trabecular sunt parametrii cei mai des evaluai. O
problema disputat este, nc, nsui caracterul fractal al structurii osului vizualizat la
microscopul optic. Un studiu [Cross, 1993] a analizat probe din creasta iliac a 62 oameni dar
dimensiunea fractal calculat a fost, n medie, de 0.99, ceea ce i determin pe cercettori s
concluzioneze c nu au de a face cu o structul de tip fractal. Ideea este susinut de un al
doilea grup de cercettori [Chung, 1994] care au analizat fractal o serie de imagini obinute
prin rezonan magnetic nuclear, reprezentnd vertebre lombare n pacieni umani. n
opoziie cu acestea, alte grupuri de cercettori [Parkinson, 1994], [Fazzalari, 1996],
[Weinstein, 1994] afirm cu argumente solide caracterul fractal al esutului osos i corelarea
dimensiunii fractale cu starea de mineralizare.
Cercettori romni [tefan, 2004] au aplicat analiza fractal texturii osului spongios i au
corelat dimensiunea fractal cu procesele de mbtrnire. Studiul este interesant i prin
folosirea unei proceduri speciale de modelare, numit teselaiile Voronoi.

5. Comentarii finale
Au fost selectate i prezentate cteva dintre rezultatele aplicrii analizei fractale n domeniul
anatomiei patologice, cu deosebire cele relevante pentru diagnosticul anatomopatologic al
tumorilor. Pentru tema programului propriu de cercetare am desprins urmtoarele concluzii
relevante.

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

19/25

Analiza fractal a fost repetat aplicat n ultimii 20 ani n studii de histo- i cito-patologie, dar
nu este parte din corpul principal de metode folosite n diagnostic i prognostic. Principalele
cauze sunt:
analiza fractal se bazeaz extensiv pe metode computaionale, cu etape succesive de
prelucrare automat a datelor. Controlul direct uman, bazat pe expertiz, experien i
intuiie, nu se poate exercita asupra ntregului proces. Ca i n toate celelalte cazuri n
care s-au propus metode de morfometrie computerizat automat, exist o rezisten
din partea mediului profesional n a accepta ca baz pentru decizii medicale
importante rezultate ale unor calcule practic imposibil de verificat. Aceast reticen a
anatomopatologilor este bazat i pe faptul c studiile ofer uneori concluzii
contradictorii ale metodelor automatizate sau chiar afirm explicit nivelul redus de
confien al unor astfel de metode.
analiza fractal se bazeaz pe concepte i metode matematice ne-clasice, solicitnd
pentru aplicare i interpretare o pregtire multidisciplinar care nu este uzual n
mediul medical.
ntre dificultile principale, care ramn de rezolvat pentru transformarea analizei fractale ntrun instrument de lucru utilizabil n practica anatomopatologica curent, au fost cu deosebire
evideniate urmatoarele:
populaiile de celule si de nuclei prezinta o heterogenitate care este greu de descris
prin parametri fractali sintetici, unici. ntre soluiile testate se numar divizarea n
grupuri mai omogene, dupa diverse criterii. De exemplu, o echipa de cercetatori
romni [Dobrescu, 2008] a obinut rezultate convingatoare n studiul celulelor HeLa
(carcinom cervical uman) infectate in vitro cu virus herpetic, prin organizarea
populaiei de nuclee identificate n 5 grupe dimensionale, care au fost analizate
fractal separat. O alt potenial soluie o constitudie aprofundarea analizei prin
conceptul de dimensiune multifractal.
tehnicile de prelucrare a probelor i de colorare utilizate curent n laboratorul de
anatomie patologic nu furnizeaz imagini microscopice suficient de stabile drept
cromatic i contrast pentru a intra n procese de prelucrare digital automate.
Normalizarea histogramelor de intensitate i tehnicile de mascare i segmentare sunt
instrumente aflate n stadii incipiente de perfecionare n efortul de a depai aceste
impedimente. O alt propunere recent este aceea de folosire a filtrelor Gabor pentru
recunoaterea formelor aproximative.
aplicarea analizei fractale pe cazuri de fractali imperfeci este un subiect deschis; nici
instrumentele matematice folosite nu au o form i semnificaie general acceptate,
nici utilitatea practic a analizei fractale nu a fost consacrat nc n nici un domeniu,
n ciuda efortului masiv de cercetare aplicat facut n acest sens n ultimii 20 ani.
ntre oportunitile pentru realizarea cu succes a studiului propriu din cadrul programului de
doctorat am identificat urmtoarele:
ultimii ani au nregistrat un salt tehnologic, sub toate aspectele: tehnic de calcul,
tehnologie de captur i digitizare a imaginii, dezvoltare de medii de programare
specializate. Acestea permit imaginarea de proceduri de calcul, prelucrare i
interpretare automatizate care cu numai ctva timp n urm nu erau de imaginat nici n
domeniul militar.
tehnicile de nvare automat au dobndit o rspndire semnificativ i consacr,
progresiv, ideea deciziei multicriteriale. n acest fel exist o deschidere din ce n ce
mai mare pentru a nlocui abordri exclusiviste (eu numai n ... am ncredere) cu
proceduri care integreaz contruii informaionale diverse: expertiz uman, date de la

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

20/25

analizoare automate, concluzii stocate n baze de date de tipul EBM (Evidence Based
Medicine), structuri de tip inteligent de tipul reelelor neuronale artificiale. n acest fel,
ansa ca informaiile furnizate de analiza fractal s fie folosite n practica medical
curent crete semnificativ.
centre de cercetare i practic clinic de prim rang din Occident au raportat n ultimii
ani aplicri ale analizei fractale n diagnosticul i prognosticul bolii canceroase cu
concluzii foarte favorabile.

Referine
A
Amyot F., K. Camphausen, A. Siavosh, D. Sackett, A. Gandjbakhche, Quantitative method
to study the network formation of endothelial cells in response to tumor angiogenic
factors, IEE Proceedings Systems Biology., Vol 152, No.2, 2005

B
Baish J.W., Jain R.K., Fractals and Cancer, Cancer Research, 60, 3683-3688, 2000
Bartha K., D.S. Lee, M. Welter, R. Paul, Angiogenesis and vascular network remodeling in
a growing tumor, Physics of distributed information systems, NORDITA, May 2008
Brown James H., V. K. Gupta, B.-L. Li, B. T. Milne, C. Restrepo, G. B. West, The fractal
nature of nature: power laws, ecological complexity and biodiversity, Philosophical
Transactions The Royal Society B Biological Sciences, V. 357 (1421), Pp. 619-626, 2002

C
Cataldi M., F. Carella, G. De Vico, P. Maiolino, S. Beltraminelli, G. A. Losa, The expression
of -catenin in relation to the fractal organization of canine trichoblastoma tissues,
XXVIII Meeting of the Italian Society for the Study of Connective Tissues (SISC), 6-7
November 2009
Chung HW, Chu CC, Underweiser M, et al. On the fractal nature of trabecular structure,
Medical Physics, 21, 15351540, 1994
Chung, H-J, Chung, H-W, Scale issue in fractal analysis of histological specimens, Human
Pathology, 39, 1859-1861, 2008
Claridge E, Hall PN, Keefe M, et al. Shape analysis for classification of malignant
melanoma, Journal of Biomedical Engineering; 14: 229234, 1992
Cross Simon S., Rogers S., Silcocks P.B., et al., Trabecular bone does not have a fractal
structure on light microscopic examination, Journal of Pathology, 170, Pp. 311313, 1993

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

21/25

Cross Simon S, Bury JP, Silcocks PB, et al. Fractal geometric analysis of colorectal polyps,
Journal of Pathology, 172, Pp. 317323, 1994
Cross Simon S., McDonagh A.J.G., Stephenson T.J., et al. Fractal and integer dimensional
geometric analysis of pigmented skin lesions, American Journal of Dermatology; 17: 374
378, 1995
Cross Simon S, Fractals in Pathology, Journal of Pathology, Vol. 182, pp.1-8, 1997

D
Dey, P., S.K. Mohanty, Fractal dimensions of breast lesions on cytology smears,
Diagnostic Cytopathology, Vol. 29 Issue 2, pp. 85 86, 2003
Delides Alexander, I. Panayiotides, A. Alegakis, A. Kzroudi, C. Banis, A. Pavlaki, E.
Helidonis, C. Kittas, Fractal Dimension as a Prognostic Factor for Laryngeal Carcinoma,
Anticancer Research, Vol. 25, No. 3B, pp. 2141-2144, 2005
Dixon V., Segmentation of histological structures for fractal analysis, Proc. SPIE, Vol.
7260, 2009
Dobrescu R., L. Ichim, Using fractal dimension as discriminator of infected HeLa cells
from spectrophotometric images, International Journal of Functional Informatics and
Personalised Medicine, Vol. 1, No. 1/2008

E
Einstein J. Andrew, H.-S. Wu, M. Sanchez, J. Gil, Fractal Characterization Of Chromatin
Appearance For Diagnosis In Breast Cytology, Journal of Pathology, No. 185, pp. 366-381,
1998
Escos, J.M., C.L. Alados, J.M. Emlen, Fractal structures and fractal functions as disease
indicators, Oikos Vol. 74 No. 2 pp. 310-314, 1995

F
Fazzalari N.L., Parkinson I.H., Fractal dimension and architecture of trabecular bone,
Journal of Pathology,178: 100105, 1996
Fortin, C., R. Kumaresan and W. Ohleyand S. Hoefer, Fractal dimension in the analysis of
medical images, IEEE Eng. Med. Biol. 11: 65-71, 1992
Free S.L., S.M. Sisodiya, M.J. Cook, D.R. Fish, S.D. Shorvon, Three-Dimensional Fractal
Analysis of the White Matter Surface from Magnetic Resonance Images of the Human
Brain, Cerebral Cortex 6, 830-836, 1996

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

22/25

Gil Joan, Wu Haishan, Wang Beverly Y., Image Analysis and Morphometry in the
Diagnosis of Breast Cancer, Microscopy Research And Technique 59:109118, 2002
Goutzanis L, Papadogeorgakis N, Pavlopoulos PM, Katti K, Petsinis V, Plochoras I,
Pantelidaki C, Kavantzas N, Patsouris E, Alexandridis C., Nuclear fractal dimension as a
prognostic factor in oral squamous cell carcinoma, Oral Oncology, 44(4):345-53, 2008
Grizzi Fabio, C. Russo, P. Colombo, B. Franceschini, E.E. Frezza, E. Cobos, M. ChirivaInternati, Quantitative evaluation and modeling of two-dimensional neovascular network
complexity: the surface fractal dimension, BMC Cancer 5:14, 2005
Grizzi Fabio, P. Colombo, G. Taverna, M. Chirivia-Internati, E. Cobos, P. Graziotti, P.C.
Muzzio, N. Dioguardi, Geometry of Human Vascular System: Is it an Obstacle for
Quantifying Antiagiogenic Therapies, Applied Immunohistochemistry & Molecular
Morphology, 15:2, 2007

H
Hastings, H.M. and G. Sugihara, Fractals: a user's guide for the natural sciences, Oxford
University Press, Oxford, England, 1993
Haykin Simon, Neural Networks A comprehensive Foundation, Pearson Prentice Hall,
2005

I
J
K
Kurakin Alexei, Scale-free flow of life: on the biology, economics, and physics of the cell,
Theoretical Biology and Medical Modelling, Vol. 6, No.6, 2009

L
Landini G., Rippin J.W., How important is tumour shape? Quantification of the
epithelial-connective tissue interface in oral lesions using local connected fractal
dimension analysis, Journal of Pathology, 17, Pp. 210217, 1996

M
Mancardi D., G. Varetto, E. Bucci, F. Maniero, C. Guiot, Fractal parameters and vascular
networks: facts & artifacts, Theoretical Biology and Medical Modelling, Vol. 5:12, 2008
Mandelbrot, B.B., Stochastic models for the Earth's relief, the shape and the fractal
dimension of the coastlines, and the number-area rule for islands, Proceedings National
Academy of Science, U.S.A. 72: 3825-3828, 1975
Mandelbrot, B.B., The fractal geometry of nature, Freeman, San Francisco, 1982

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

23/25

Metze Konradin, R. L. Adam, M. L. de Castro Ramos Vallado, K. C. Scarpelli, Neucimar


Jernimo Leite, Irene G.H.Lorand-Metze, The goodness-of-fit of the log-log-regression of
the minkowski-bouligand algorithm applied to routine cytology as a prognostic factor,
Fith International Symposium, Fractals in Biology and Medicine, Locarno, Switzerland,
March 12-15, 2008
Morariu V.V., C. Crciun, S. Neamu, L. Iarinca, C. Mihali, A Fractal And Long-Range
Correlation Analysis Of Plant Nucleus Ultrastructure, Romanian Journal of Biophysics,
Vol. 16, No. 4, pp. 243-252, Bucharest 2006

N
Nidhi Sharma, Pranab Dey, Fractal Dimension of Cell Clusters in Effusion Cytology,
Diagn. Cytopathol. 2010;00: 000000. ' 2010 Wiley-Liss, Inc.

O
Oancea S., A. Rp, I. Grosu, The fractal dimension and erythrocite aggregability,
Lucrri tiinifice - Medicin Veterinar, Universitatea de tiine Agricole i Medicin
Veterinar "Ion Ionescu de la Brad" Iai, Vol. 43 No. 2 pp. 445-449, 2000
Oancea S., D. Creang, A. Rapa, G. Pavel, Analysis of the natural and induced
echinocytosis for two species of mamals, Lucrri tiinifice - Medicin Veterinar,
Universitatea de tiine Agricole i Medicin Veterinar "Ion Ionescu de la Brad" Iai, Vol.
49, No. 8, pp. 77-81, 2006

P
Parkinson I.H., Fazzalari N.L., Cancellous bone structure analysis using image analysis,
Austrian Physical Engineering and Scientific Medicine,17: 6470, 1994
Plotnick Roy E., R.H. Gardner, W.W. Hargrove, K. Prestegaard, M. Perlmutter, Lacunarity
analysis: A general technique for the analysis of spatial patterns, Physical Review, Vol.
53, No. 5, 1996
Pranab Dey, Sambit K., Mohanty Fractal Dimensions of Breast Lesions on Cytology
Smears, Diagn. Cytopathol. 2003;29:85 86. 2003 Wiley-Liss, Inc.
Prigogine I, Stengers I, Order out of Chaos. Man's New Dialogue With Nature, New York
Bantam Books, 1984.

Q
R
Rapa, Alina, S. Oancea, D. Creang, Fractal Dimensions in Red Blood Cells, Turkish
Journal of Veterinary Animal Sciences, 29, pp. 1247-1253, 2005

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

24/25

Rutheford K.M.D., M.J. Haskell, C. Glasbez, R.B. Jones, A.B. Lawrence, Fractal analysis of
animal behaviour as an indicator of animal welfare, Animal Welfare, Vol. 13, S99-S103,
2004

S
Sabo Edmond, A. Boltenko, Y. Sova, A, Stein, S. Kleinhaus, M.B. Resnick, Microscopic
Analzsis and Significance of Vascular Architectural Complexity in Renal Cell
Carcinoma, Clinical Cancer Research, Vol. 7, pp. 533-537, 2001
Sedlac Ondrej, O. Zmeskal, B. Komendova, P. Dzik, The Use of Fractal Analysis for the
Determination of Cell Diameter Model Calculation, Harmonic and Fractal Image
Analysis, pp. 19-20, 2002
Sharma N., P. Dey, Fractal Dimension of Cell Clusters in Effusion Cytology, Diagnostic
Cytopatology, No. 10, 2010
Simeonov R., Computer-assisted fractal analysis of spontaneous canine mammary gland
tumours on cytologic smears, Trakia Journal of Sciences, Vol. 5, No. 1, pp. 65-68, 2007
Soille Pierre, Rivest J.-F., On the Validity of Fractal Dimension Measurements in Image
Analysis, Journal of Visual Communication and Image Representation, Vol. 7, No. 3, pp.
217-229, Academic Press, Sep. 1996
Stefan Ion, Prie Andrei, Badea Radu; Vertan Constantin, Evaluation of trabecular bone
texture changes attributed to aging on the plain radiograph of calcaneus using fractal
analysis, Harmonic and Fractal Analysis, pp. 61-65, 2004

T
Tambasco Mauro, Quantifying the Architectural Complexity of Histology Specimens,
Ryerson University Department of Physics Colloquium, 2008

U
V
Vico De G., M. Cataldi, P. Maiolino, S. Beltraminelli, G.A. Losa, Fractal Analysis of
Canine Trichoblastoma, Fractals in Biology and Medicine, Vol. IV, Birkhauser Basel, 2005
Voronine D., E. Wendt, C. A. Heckman, S. O. Uppal, Morphological fractal analysis of cell
shape in cancer chemotherapy, Fith International Symposium, Fractals in Biology and
Medicine, Locarno, Switzerland, March 12-15, 2008

W
Weinstein R.S., Majumdar S., Fractal geometry and vertebral compression fractures,
Journal of Bone Mineralisation Research, 9: 17971802, 1994

Stadiul actual al aplicrii analizei fractale n diagnosticul i prognosticul tumorilor

25/25

Wellman L. Maxey, Cytology and the Diagnosis of Neoplasia, Proceedings of the 20th
Waltham/OSU Symposium, 1996

X
Y
Yokoyama Toshiro, A. Kawahara, M. Kage, M. Kojiro, H. Takayasu, T. Sato, Image
Analysis of Irregularitz of Cluster Shape in Cytological Diagnosis of Breast Tumors:
Cluster Analysis with 2D-Fractal Dimension, Diagnostic Cytopathology, Vol. 33, No.2,
2005