Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie ,,Nicolae Testemianu

Facultatea Medicin General Nr.1

Catedra Biologie moleculara i Genetica umana

Proiect de specialitate
Tema "Gena / Proteina CYP3A4"

Efectuat de : Student NP , Gr
Specialitatea Medicin General
Coordonator tiinific - Galbur Viorica
Chiinu 2014

INTRODUCERE

Gena reprezint unitatea molecular a ereditii n

organismele vii. Comunitatea tiinific a denumit
astfel poriunile din ADN sau ARN care codific un
polipeptid sau un lan ARN ce are o funcie anume n
cadrul organismului, totui nc exist controverse
privitoare la acest ultim aspect.[ 8.]
Genotipul uman este alcatuit din 80.000-100.000
de gene ce nsumeaza n jur de 3 miliarde de
nucleotide. Aceasta complexitate este ilustrata i de
capacitatea organismului uman de a sintetiza
aproximativ 80.000 de proteine diferite.

1.

Caracteristica genei CYP 3A4

Metabolizarea medicamentelor este un proces deosebit de complex. Sediul

major al acestui proces este ficatul. Principalul sistem enzimatic implicat n
metabolizarea medicamentelor este citocromului P450.

Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime de monooxigenaz

care cuprinde 200 de gene a cror activitate principal este participarea la
activarea substanelor xenogene (strine organismului). Aceste enzime sunt
grupate n 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secvenei de
aminoacizi omologi umanizai; familiile CYP1, CYP2 i CYP3 sunt implicate
n vasta majoitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor.

Sunt 57 de gene ale genomului uman care codific enzimele oxidazelor

( familia CYP), mai frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt
CYP1A1, 1A2, 1B1,2A6 i 3A4.

Denumirea internaional:

Citocromul P450,
subfamilia IIIA (nifedipin- oxidaz),
polipeptidul 4.

Simbolul: CYP3A4.

Aceast gen codific sinteza unei enzime, care face parte din familia de
enzime

citocromului

P450

.Proteinele

citocromului

P450

sunt

monooxigenaze care catalizeaz multe reac ii implicate n metabolizarea

medicamentelor, i sinteza de colesterol, steroizi i alte lipide. [12]

Proteina codificat de gena CYP3A4, numit enzima CYP3A4,

se sintetizeaz n reticulul endoplasmic rugos, la nivelul ribozomilor,

i expresia sa este indus prin glucocorticoizi i unii agen i
farmacologici.

Aceast enzim este implicat n metabolismul aproximativ a

jumtate de medicamente utilizate n prezent n medicin, inclusiv

acetaminofen, codein, ciclosporina A, diazepam i eritromicin.
Enzima metabolizeaza de asemenea, unele substan e steroide, toxice
i cancerigene, astfel nct acestea sa poata fi eliminate din organism.
[12]

Gena CYP 3A4 este localizat pe

braul lung al cromozomului 7

Este

cuprins

7q21.1 i 7q22.1

ntre

segvena

Dimensiunea

acestei gene este de 503 segvente

nucleotidice
Masa

moleculara a proteinei codificate de gena CYP

3A4 constituie 57343 Daltoni.

Cofactor

a proteinei constituie grupul Hem, care la

rndul su conine Fier. [12 ]

Gena CYP 3A4 resprezint o gen

de clasa II. Ea codific sinteza
proteinei, cu acelai nume.
Proteina CYP 3A4 este o enzim major din familia CYP3, care
metabolizeaz un numr impresionant de medicamente (aproximativ
50% din cele prescrise uzual). Dei aceast isoform metabolizeaz
cele mai multe medicamente, variaia genei sale nu prezint importan
major n metabolismul acestora.[4]

Enzima

CYP3A4 mpreun cu subclasele A5, A7

metabolizeaz urmtoarele medicamente:

-Clasa

Macrolidelor

-Acetaminofen
-Ciclosporina
-Tacrolimus
-Blocante

ale canalelor de calciu

-Midazolam
-Terfenadina

Lidocaina

Dapsona

Quinidina

Triazolam

Etoposid

Teniposid

Lovastatin

Alfentanil

Tamoxifen

Steroizii.

Dei cea mai mare parte de proteine CYP 3A4 se gsesc n

ficat, repartizare acestei enzime se este distribuit i n alte
organe i esuturi:

Creier

Inima

Muschi

Piele

Pancreas

Procesul de splicing al genei CYP 3A4

Codul

genetic: AND-ul, printr-un ARN mesager intermediar,

codific pentru proteinele cu cod triplet.

Genele

n general i exprim efectul func ional prin producerea

de proteine, care sunt molecule complexe responsabile pentru

majoritatea funciilor din celul. Proteinele sunt constituite din
unul sau mai multe lanuri de polipeptide, fiecare dintre ele fiind
compuse din secvene de aminoacizi, iar secven a ADN a unei
gene (printr-un ARN intermediar) este folosit pentru producerea
unei secvene specifice de aminoacizi. Acest proces ncepe cu
producerea unei molecule de ARN cu o secven care marcheaz
secvena ADN a genei, proces cunoscut sub numele de transcriere.
[10]

Reglarea expresiei genei CYP 3A4

Celulele

corpului uman, indiferent de structura i funcia lor, posed aceeai

informaie genetic, deoarece rezult prin mitoze succesive din zigot. Expresia
genic este ns diferit. Unele gene (constitutive / domestice, de la
housekeeping genes) sunt exprimate continuu, n toate tipurile celulare, fiindc
produii lor proteici sunt necesari permanent celulei (sinteze proteice, producere
de energie etc); multe alte gene au o expresie limitat la anumite esuturi
specifice iar altele sunt complet i permanent inactivate. n plus, expresia
genelor autorizate s se exprime prezint o limitare spaial (pentru anumite
organe, esuturi, celule, componente celulare) i temporal (stadii diferite ale
dezvoltrii, diferenierii, ciclului celular), fiind adaptat la natura i intensitatea
stimulilor extracelulari (factori inductibili). Toate aceste fenomene presupun
intervenia unor mecanisme complexe de control a expresiei genice. [2]

 Factorii

proteici reglatori sunt codificai de gene situate la

distan; deoarece ei trebuie s migreze la situsul de aciune sunt

numii generic factori trans-reglatori (sau trans-activi).
Secvenele

de reglare la care se fixeaz aceti factori se

gsesc n aceiai regiune ADN sau molecul de ARN ca i gena sau

transcriptul ARN ce trebuie reglat; de aceea aceste secvene se
numesc generic elemente cis-reglatoare (sau cis-active). n afar de
factorii genetici, controlul expresiei genice poate fi influenat i de
factori negenetici (care nu intereseaz secvena de nucleotide a
ADN), cu alte cuvinte informaia genetic ramne nemodificat i,
de aceea, au fost denumite modificari epigenetice (epi peste). [2]
Mecanismul

de inducere a genei citocromului P-450, avnd

n vedere rolul receptorului nuclear i alte sisteme intracelulare

Reglarea genei CYP 3A4

Rolul medical al genei CYP 3A4

n

ultima perioad de timp a crescut interesul gastroenterologilor fa de

studierea izoformelor CYP3A4 i CYP2C19 ale citocromului 450. Acesta

se explic prin faptul ca grupele de preparate utilizate n acest domeniu, sunt
metabolizate la nivelul ficatului de aceste enzime (omeprazol, lamzoprazol,
pantoprazol etc.).

Clinic este semnificativ faptul c

gena CYP 3A4 dispune de un

polimorfism clinic individual la fiecare pacient. n dependen de acest fapt

se evideniaz amploarea efectului terapeutic.
Cel

mai marcant efect inhibitor asupra CYP3A4 n vitro, l are pantoptazol,

ulterior omeprazol, rabenprazol i lanzoprazol. Pentru pacien ii cu terapie

complex este mai efectiv pantoprazolul.[ 11]

cadrul tratamentelor moderne, se impun n practic utilizarea unor

scheme de tratament ce presupun utilizarea mai multor medicamente

concomitent. Acest lucru este datorat faptului c pacien ii sufer de mai multe
maladii, sau monoterapia nu este suficienta. 56% de pacienti peste 65 de ani
necesit terapie combinat, uar printre pacien ii trecu i de 65 de ani, aceasta
cifr se ridic la 73%.
n

utilizarea mai multor preparate concomitent, exist riscul dezvoltrii

de interaciuni medicamentoase.
Potenialele

pericole ale combinrii mai multor preparate determin

serioase probleme clinice. Exista date statistice, determinate n rezultatul

studiilor clinice, conform crora ntre 17-23% cazuri se indic medicamente
care creaz ntre ele interaciuni periculoase. Mecanismul care st la baza
acestui fenomen st citocromul P 450.

O alt nsemntate practic a aplicrii cuno tin elor despre gena CYP 3A4
este identificarea fenotipului pacientului pentru gena CYP 3A4.

La om enzimele CYP joac un rol important n activarea sau metabolizarii

mai multe tipuri de medicamente utilizate pe scara larga. P450 3A4 / 3A5
sunt responsabile pentru metabolizarea aproximativ 50 la suta din
medicamente care sunt metabolizate de ficat. De asemenea, este asociat cu
variatii de supranlare semnificativ c modifica rata metabolismului
medicamentelor i poate cauza eficien crescut sau sczut a
medicamentului sau reacii adverse.

Se realizeaz un test ADN pentru a identifica fenotipul 3A4 sau 3A5 al

pacientului. n dependen de aceasta medicul poate personaliza
tratamentul medicamentos pentru a imbunatati rezultatele terapeutice i de
a reduce riscul de evenimente adverse.

Va multumesc
pentru
atentie!!!