Ateroscleroza

1. Definiie
Termenul ,ateroscleroz provine din cuvintele greceti Atheros (nsemnnd "past") i
scleroza (care nseamn "duritate"), denot formarea de leziuni fibrogrsoase n intima arterelor
mari i mijlocii, cum ar fi aorta si ramurile sale, arterele coronare i vasele mari care irig
creierul.
n lumea occidental, ateroscleroza contribuie la mortalitatea i morbiditate mai mult
dect orice alt tulburare.
2. Factori de risc
Cauza sau cauzele aterosclerozei nu au fost determinate cu certitudine.
Studiile epidemiologice au identificat factori de risc care pot fi modificai i care nu pot fi
influenai.
Printre factorii de risc nemodificabili se enumer:
Vrsta
Sexul masculin. Brbaii sunt supui unui risc mai mare dect sunt femeile aflate
n premenopauza, datorit efectelor protectoare ale estrogenilor naturali.
Antecedentele familiale de boli coronariene precoce. Au fost identificate mai
multe modificri determinate genetic, n metabolismul lipoproteinelor i
colesterolului.
Factori de risc modificabili factori legai de stilul de via:
Hiperlipidemia. Prezena hiperlipidemiei este cel mai puternic factor de risc pentru
ateroscleroz la persoanele mai tinere de 45 de ani. Att hiperlipidemia primar
ct i cea secundar cresc riscul.
Fumatul
Hipertensiunea arterial (produce stres mecanic pe endoteliul vascular). Acesta
este un factor major de risc pentru ateroscleroz n toate grupele de vrst i poate
fi la fel de important sau mai important dect hipercolesterolemia dup vrsta de
45 de ani.
Diabetul zaharat. Favorizeaz creterea nivelul lipidelor din snge i riscul de
ateroscleroz.
Activitatea fizic insuficient (sedentarismul)
Un stil de via stresant
Obezitatea
Ali factori de risc:
Pe lng factorii menionai mai sus exist o serie de ali factori de risc mai puin bine
stabilii pentru ateroscleroz, incluznd:
Niveluri ridicate ale homocisteinei serice. Homocisteina este un derivat din
metabolizarea metioninei. Homocisteina inhib elemente ale cascadei
anticoagulrii fiind asociat cu lezarea endoteliului vascular.

Niveluri serice crescute ale proteinei C reactive. Fiind tiut faptul c poate servi ca
marker al procesului inflamator n placa de aterom se poate folosi ca predictor al
complicaiilor n placa ateromatoas (formarea de trombi).
Ageni infecioi. Prin imunocitochimie a fost demonstrat prezena unor
microorganisme (Chlamydia pneumoniae, herpesvirus hominis, citomegalovirus)
n leziunile ateromatoase, dar o relaie cauz-efect nu a fost stabilit. Organismele
pot juca un rol important n dezvoltarea leziunilor aterosclerotice prin iniierea i
amplificarea rspunsului inflamator.

3. Patogenez
3.1 Leziunile asociate cu ateroscleroza sunt de trei tipuri (Fig. 1):
1. Striurile grsoase
2. Placa fibroas ateromatoas
3. Leziuni complicate (tromboza)
Cele dou din urm sunt responsabile pentru manifestrile semnificative clinic ale bolii.

Figura 1. Leziunile asociate cu ateroscleroza i progresia lor

1. Striurile grsoase
Striurile grsoase sunt decolorri subiri, plate, de culoare galben ale intimei, care se
mresc treptat, devenind mai groase i uor nlate pe masur ce cresc n lungime.
Ele const din macrofage i celulele musculare netede, care s-au dilatat prin acumulare de lipide
i formeaz celule spumoase.
Aceste leziuni se produce indiferent de aria geografic, sex, ras.
Ele cresc n numr pn la vrsta de aproximativ 20 de ani, iar apoi stagneaz sau regreseaz.
Exist controverse cu privire la posibilitatea ca striurile grsoase, s fie precursori ai leziunilor
aterosclerotice.
2. Placa fibroas ateromatoas
Placa fibroas ateromatoas este leziunea de baz a aterosclerozei manifeste clinic.
Aceasta se caracterizeaz prin acumularea de lipide intracelular i extracelular, proliferarea
celulelor musculare netede vasculare i formarea de esut cicatricial. Leziunile ncep ca o
ngroare a intimei vasculare, cu un miez lipidic extracelular (n principal colesterol, care de
obicei este complexat de proteinele), acoperit de un capac fibros de esut conjunctiv i muscular
neted.
Pe msur ce leziunile cresc n dimensiuni afecteaz lumenul arterelor i, eventual, pot astupa
vasele interesate sau predispun la formarea trombilor, determinnd o reducere a fluxului sanguin,
cu ischemie i eventual necroz.
3. Leziuni complicate
Tromboza este cea mai important complicaie a plcii aterosclerotice.
Aceasta este cauzat de ncetinirea i turbulenele fluxului sanguin n regiunea plci i de
ulceraiile plcii atreomatoase.
3.2 Mecanisme patogene
Exist tot mai multe dovezi c ateroscleroza este cel puin parial rezultatul urmtoarelor
mecanisme patogene:
1. Leziuni endoteliale cu adeziune leucocitar (n special limfocite i monocite) i adeziune
trombocitar
2. Emigraie i proliferarea celulelor musculare netede
3. Ingerarea de lipide de ctre macrofagele activate
4. Dezvoltarea ulterioar a unei placi aterosclerotice cu miez lipidic
Una dintre ipotezele de formare a placii ateromatoase sugereaz c leziunea endotelial este
factorul de iniiere n dezvoltarea aterosclerozei, printre posibilii ageni agresori fiind:
Hiperlipidemia
Produi asociai cu fumatul
Mecanisme imune
Stres mecanic (hipertensiunea arterial)
Hiperlipidemia, n special LDL cu coninutul su ridicat de colesterol, joac un rol activ n
patogeneza leziunilor aterosclerotice.
3

Lipoproteina cu densitate joas (LDL) este eliminat din circulaie fie de ctre receptorii
pentru LDL, fie de ctre celulele gunoier, monocitele sau macrofagele. Aproximativ 70% din
LDL este eliminat prin calea dependent de receptorii LDL. Dei receptorii LDL sunt larg
distribuii, aproximativ 75% sunt situai pe hepatocite i astfel ficatul joac un rol extrem de
important n metabolizarea LDL colesterolului. esuturile cu receptori LDL pot controla aportul
de colesterol lor prin adugarea sau eliminarea receptorilor LDL.
Celulele gunoier, monocitele i macrofagele, au receptori care leag molecule de LDL care au
fost modificate chimic (oxidare sau alte modificri biochimice). Cantitatea de LDL, care este
eliminat pe aceast cale este direct legat de nivelul colesterolului plasmatic. Atunci cnd exist o
scdere a receptorilor LDL sau atunci cnd nivelurile de LDL depesc disponibilitatea
receptorilor, iar cantitatea de LDL ce va fi eliminat de celule gunoier va fi mult crescut.
Asimilarea de LDL de ctre macrofagele din peretele arterial poate duce la acumularea de
esteri insolubili de colesterol, formarea de celule spumoase i la dezvoltarea aterosclerozei.
Unul dintre primele rspunsuri la nivelul ridicat de colesterol este creterea expresiei moleculelor
de adeziune. Ca rspuns la prezena moleculelor de adeziune, monocitele sunt atrase n peretele
vascular, internalizate, iar apoi se difereniaz n macrofage. Macrofagele activate vor elibera
radicali liberi, care oxideaz LDL. LDL oxidat nu este recunoscut la nivelul receptorilor celulari
i astfel nu poate fi internalizat persistnd mai mult timp n fluxul sanguin. Deasemenea LDL
oxidat este toxic pentru endoteliul vascular, cauznd pierderea de celule endoteliale i expunerea
esutului subendotelial componentelelor sanguine. Limfocitele T, n special tipul 1 de limfocite T
helper sunt recrutate n spaiul subendotelial, unde produc citokine ce pot iniia un rspuns
inflamator sistemic.
Acest lucru are drept urmare:
Activarea chemotactismului pentru limfocite i monocite;
Activarea chemotactismului pentru celulele musculare netede din media arterial i
stimularea produciei de factor stimulator al coloniilor de monocite macrofage (MGCSF), a produciei de citokine i molecule de adeziune n endoteliul;
Inhibarea factorului de relaxare derivat din endoteliul (EDRF), favoriznd vasospasm;
Stimularea sistemul imun specific (producerea de anticorpi mpotriva LDL oxidat)
Afectarea intergritii endoteliale duce la adeziunea trombocitelor, agregarea lor i la depunere de
fibrin.
Trombocitele i macrofagele activate elibereaz diveri factori care la rndul lor promoveaz ali
factori de cretere care moduleaz proliferarea celulelor musculare netede i depunerea matricei
extracelulare n leziuni: elastin, colagen, proteoglicani.
Macrofagele activate inger, deasemenea, LDL oxidat pentru a deveni celule spumoase, care sunt
prezente n toate etapele de formare a plcii aterosclerotice. Lipidele eliberate din celulele
spumoase necrotice se acumuleaz pentru a forma nucleul lipidic al plcii aterosclerotice
instabile.
Glicozilarea i ateroscleroza
Glicozilarea este un proces care afecteaz lipoproteinele, proteinele circulante, precum i
proteinele componente ale peretelui arterial.
Efectele glicozilrii:
Glicozilarea LDL stimuleaz agregarea trombocitelor i formeaz legturi covalente cu
proteinele din peretele arterial.
HDL glicozilat blocheaz efluxul colesterolului din celule.
4

Glicozilarea colagenului crete rigiditatea peretelui arterial, activeaza macrofagele i

stimuleaz adeziunea lipoproteinelor.
Proteinele glicozilate reprezint antigene circulante, care genereaz producie de anticorpi
i de complexe imune circulante, care la rndul lor vor duce la dezvoltarea altor leziuni
arteriale.

Ca urmare a celor prezentate mai sus, ateroscleroza poate fi definit ca proces inflamator
vicios.

Figura 2. Mecanisme patogenice n dezvoltarea aterosclerozei

3.2.1 Mastocitele i leziunile aterosclerotice
Mastocitele sunt cunoscute drept celule efectoare eseniale n rspunsul alergic. nc din stadiile
iniiale ale aterosclerozei mastocitele sunt evideniate la nivelul striaiilor grsoase (arterele
normale prezint cel mai mic numr de mastocite). ntr-un stadiu mai avansat apar n zonele
plcii ateromatoase care sunt predispuse la erodare i rupere, precum i n miezul lipidic al plcii
(arterele coronare prezint un numr mai mare de mastocite n plcile rupte dect n cele stabile).
Mastocitele sunt capabile s i elibereze coninutul granulelor citoplasmatice dup activare de
ctre stimuli ca IgE, componentele complementului, antigene virale i bacteriene. Mastocitele
activate secret cantiti importante de molecule chemotactice, molecule proinflamatoare
incluznd citokine, chemokine, mediatori ca histamina, triptaza, chimaza, ce pot modula procesul
aterosclerotic. Deasemenea, mastocitele activate se leag nespecific de molecule de LDL, ce pot
fi fagocitate de ctre macrofage pentru a forma celulele spumoase.
Triptaza i chimaza sunt proteaze specifice mastocitelor. n plus fa de degradarea matricei
extracelulare, chimaza poate genera angiotensin II activ, IL-1, endotelin, substane cu rol
esenial n aterogenez. Chimaza modific prin proteoliz LDL n LDL oxidat cu cupru i

favorizez formarea celulelor spumoase. Triptaza degradeaz HDL i i blocheaz funcia de

acceptor al colesterolului celular (transportul inevers al colesterolului este mpiedicat). Triptaza
stimuleaz eliberarea din celulele endoteliale a IL-8, IL-16 cu efect chemotactic pentru
limfocitele T. Monocitele i neutrofilele pot fi i ele recrutate ca rspuns la mediatorii eliberai de
mastocite. Prin activarea metaloproteinazelor matriciale aceste enzime sunt implicate n procesele
de remodelare a plcilor i n ruperea acestora.
Dup activare mastocitele elibereaz factorul de necroz tumoral (TNF-), molecul
proinflamtoare ce stimuleaz secreia macrofagelor, factorul de cretere al fibroblatilor (bFGF)
care induce expresia endotelial a proteazelor implicate n degradarea matricei extracelulare.
TNF- induce expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale (ICAM-1,
VCAM-1, E-selectine), favoriznd ataarea la nivel endotelial a celulelor implicate, monocitele i
limfocitele.
Interaiunea dintre mastocite i celulele vasculare
Celulele musculare netede, celulele endoteliale, macrofagele i limfocitele sunt tipurile celulare
principale implicate n atreogenez. Mastocitele regleaz comportamentul celulelor musculare
netede, cel mai probabil prin intermediul mediatorilor eliberai. Histamina, bFGF, factorul de
transformare (TGF-), factorul de activare plachetar, eliberai din mastocite pot activa receptorii
de suprafa ai celulelor musculare netede, favoriznd astfel migrarea i proliferarea acestora. Pe
de alt parte heparin proteoglicanii i glicozaminoglicanii inhib creterea celulelor musculare
netede. Chimaza eliberat din mastocite inhib proliferarea celulelor musculare netede i sinteza
de colagen (sinteza de colagen poate preveni ruperea capsulei fibroase a plcii), reducnd astfel
stabilitatea plcii ateromatoase.

Fig.3 Mastocitele i rolul lor n patogeneza aterosclerozei

4. Manifestri clinice
Manifestrile clinice ale aterosclerozei depind de vasele implicate i gradul lor de
obstrucie.
Leziunilor aterosclerotice produc efectele lor prin:
ngustarea vaselor i ischemie;
Obstrucie vascular neateptat cauzat de hemoragie sau ruptur n plac;
Tromboz i formarea de emboli care rezult din deteriorarea endoteliul vascular;
n vasele mari, cum ar fi aorta, complicaii importante sunt cele ca formarea trombilor i slbirea
peretelui vasului.
n artere de mrime medie, cum ar fi arterele coronare i cerebrale, ischemia i infarctul cauzate
de ocluzia vasului sunt mai frecvente.
Dei ateroscleroza poate afecta orice organ sau esut, arterele care irig inima, creierul, rinichii,
membrele inferioare i intestinul subire sunt cel mai frecvent implicate.
4.1 Boala coronarian
Boala coronarian descrie boli de inim cauzate de afectarea fluxului de snge coronarian.
n cele mai multe cazuri aceasta este cauzat de ateroscleroz.
Boli ale arterelor coronare pot provoca:
Angina pectoral
Infarct miocardic
Aritmii
Defecte de conducere
Insuficien cardiac
Moarte subit
Inima este irigat prin cele dou artere coronare mari, i dei nu exist legturi ntre arterele
coronare mari, exist canale anastomotice care unesc arterele mici.
Factorul primar responsabil pentru perfuzia a arterelor coronare este presiunea arterial aortic.
Modificri ale presiunii aortice produc paralel schimbri ale fluxului sanguin coronarian.
Miocardul influeneaz prpria aprovizionare cu snge prin comprimarea vaselor intramiocardice
i subendocardice. Ca urmare, irigarea inimii se face n principal n timpul diastolei.
Astfel, exist risc crescut de ischemie subendocardic atunci cnd un ritm cardiac rapid reduce
timpul petrecut n diastol i atunci cnd o cretere a presiunii diastolice intraventriculare este
suficient pentru a comprima vasele de la nivelul plexului subendocardic.
Fluxul sanguin este de obicei reglat de necesitatea de oxigen a muchiului cardiac.
Chiar i n condiii normale de repaus, inima extrage i folosete ntre 60% i 80% din oxigenul
disponibil n sngele coronarian, comparativ cu 25% pn la 30% extras de ctre muchii
scheletici.
Deoarece rezerva de oxigen n snge este redus, ischemia miocardic se dezvolt atunci cnd
arterele coronare sunt n imposibilitatea de a se dilata i crete fluxul sanguin n timpul
perioadelor de activitate crescut sau stres.
Muchiului inimii se bazeaz n primul rnd pe metabolismul aerob al acizilor grai pentru a-i
satisface nevoile energetice. Dei inima se pot angaja n metabolismul anaerob, acest proces se
bazeaz pe livrarea continu de glucoz i duce la formarea unor cantiti crescute de acid lactic.

Ateroscleroza este de departe cea mai frecventa cauz a bolii coronariene, iar alterrile
plcilor aterosclerotice cea mai frecvent cauz de infarct miocardic i moarte subit.
Mai mult de 90% din persoanele cu boal coronarian au ateroscleroz coronarian.
Cele mai multe, dac nu toate, au una sau mai multe leziuni care cauzeaz o reducere de cel puin
75% n seciunea arterial transversal, momentul n care creterea fluxului de snge prin
vasodilataie compensatorie nu mai este n msur s susin nici mcar creteri moderate a
metabolismului.
Exist dou tipuri de leziuni aterosclerotice (Fig. 2):
Placa fix sau stabil, care obstrueaz fluxul sanguin i este frecvent implicat n boala
cardiac ischemic cronic: angina pectoral stabil, angina vasospastic sau variant,
ischemia miocardic silenioas.
Placa instabil sau vulnerabil, care se poate complica cu ruptur i cu aderena
trombocitelor i formarea trombilor, frecvent implicat n angina instabil i infarctul
miocardic.

Fig. 4 Patogeneza bolii coronariene

Afectarea plcii poate s apar cu sau fr tromboz. Trombocitele joaca un rol major n
legtura dintre afectarea intergrtii plcii ateromatoase i sindromul coronarian acut.
Ca parte din rspunsul la afectarea intergrtii plcii, trombocitele ader, agreg i elibereaz
substane care vor promova n continuare agregarea plachetar, vasoconstricie i formarea
trombilor. Datorit rolului pe care l joac trombocitele n patogeneza bolii coronariene,
antiagregantele plachetare (de exemplu, doze mici de aspirina) sunt frecvent folosite pentru
prevenirea atacui de cord.

4.2 Infarct miocardic acut

Infarctul miocardic acut (IMA), cunoscut ca atacul de cord, este caracterizat prin moartea
ischemic a esutului miocardic asociat cu boal aterosclerotic a arterelor coronare.
Diagnosticul IMA se bazeaz pe triada:
1. Durerea. Durerea de obicei este sever, adesea descris ca fiind constrictiv, sufocant. Acesta
radiaz n braul stng, gt sau maxilar. Tulburri gastro-intestinale sunt comune. Poate fi o
senzaie de disconfort epigastric, greaurile i vrsturile pot i ele s apar.
2. ECG. Supradenivelarea segmentului ST, indic de obicei un afectare miocardic acut. Atunci
cnd segmentul ST este ridicat fr und Q asociat, indic un infarct non-Q.
3. Diagnostic enzimatic (Fig. 3).
3.1 Mioglobina este o protein care transport oxigenul, similar cu hemoglobina, care este
prezent n mod normal n muschiului cardiac i muchii scheletici. Aceasta este o molecul
mic, care este eliberat rapid din esutul miocardic infarctizat i devine crescut n termen de 1
or dup moartea celulelor miocardice, cu nivelurile maxime atinse ntre 4 i 8 ore. Se elimin
rapid prin urin (greutate molecular mic). Deoarece mioglobinei este prezent att n muchiul
cardiac ct i n muchii scheletici, ea nu este specific miocardului.
3.2 Creatinkinaza (CK), denumita anterior creatinfosfokinaz, este o enzim intracelular care se
gsete n celulele musculare. Muchii, inclusiv muchiului cardiac, utilizeaz ATP -ul ca surs
de energie. Creatina, care servete ca form de stocare de energie in muschi, foloseste CK pentru
a converti ADP la ATP. CK depete limitele normale n decurs de 4 la 8 ore de la leziunea
miocardic i scade la normal n termen de 2 pn la 3 zile. Exist trei izoenzime ale CK,
izoenzima MB (CK-MB), fiind specific pentru un lezarea celular la nivelul esutului miocardic.
3.3 Complexul troponinei este format din trei subuniti (troponina C, troponina I i troponina T),
care regleaz contracia calciu mediat n muchiul striat. Aceste subuniti sunt eliberate n
timpul infarctui miocardic. Formele musculare cardiace de troponina T i troponina I sunt
utilizate n diagnosticul infarctului miocardic. Troponina I (i troponina T) cresc mai lent dect
mioglobina i pot fi utile pentru diagnosticul de infarct, chiar pn la 3 la 4 zile dup eveniment.

Figura 4. Enzime cu utilitate diagnostic n IMA

Consecina biochimic principal a IMA este trecerea de la metabolismul aerob la cel anaerob, cu
producie inadecvat de energie pentru a susine funcionarea normal a miocardului.
Zona ischemic nceteaz s funcioneze n termen de cteva de minute, iar dauna ireversibil a
celulelor miocardice apare dup 20 - 40 de minute de ischemie sever.
Termenul de reperfuzie se refer la restabilirea fluxului de snge prin utilizarea unui tratament
trombolitic sau a procedurilor de revascularizare. Reperfuzie precoce dup debutul ischemiei
poate preveni necroza tisular. Reperfuzia dup un interval mai lung de timp, poate salva doar o
parte din celulele miocardice.
4.3 Boala arterial periferic
Boala arterial periferic se refer la obstruarea arterelor mari, dar nu n cadrul
vascularizaiei coronariane, creierului sau arcului aortic. Poate fi rezultatul aterosclerozei,
proceselor inflamatorii care duc la stenoza, unui embolism, sau formrii trombilor. Ischemia
poate fi acut sau cronic.
Adesea boala arterial periferic este un termen folosit pentru a desemna blocajele aterosclerotice
gsite la nivelul membrelor inferioare.
Factorii de risc care contribuie la dezvoltarea bolii arteriale periferice sunt aceiai ca i cei pentru
ateroscleroz. Riscul de apariie al acestei boli crete la persoanele cu vrsta peste 50 de ani, de
sex masculin, obezi, fumtori, sau cu antecedente familiale de boli vasculare, atac de cord sau
accident vascular cerebral.
Aproximativ 20% dintre pacienii cu boal arterial periferic usoar pot fi asimptomatici.
Manifestrile clinice includ:
Claudicaie - durere, slbiciune, amoreal, sau crampe la nivelul muchilor din cauza
fluxului de snge sczut
Rni, ulcere care se vindeca lent sau deloc
Schimbare notabil de culoare (paloare, cianoz) sau de temperatura (tegumente reci), n
comparaie cu alt membru
Afectarea creterii prului i unghiilor la nivelul membrului afectat

10