Sunteți pe pagina 1din 73

Universitatea de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Institutul Oncologic din Moldova

Ion Mereu
Victor Cernat
Ion Vozian

Tumorile la copii.
Managementul clinic
al cancerelor ereditare

Chiinu - 2012

CZU: 616-006-053.2
M 59

Autorii:
Ion Mereu doctor habilitat n tiine medicale, profesor
universitar, Catedra Hematologie i Oncologie a USMF
N. Testemianu, ef Laborator Oncologie General, IMSP IO
Victor Cernat doctor habilitat n tiine medicale, profesor
universitar, Director IMSP IO
Ion Vozian medic oncolog-chirurg
Recenzenii:
Nicodim Belev doctor habilitat n tiine medicale,
confereniar cercettor
Larisa Rusu doctor n tiine medicale, medic oncopediatru,
IMSP IO

Descrierea CIP a Camerei Naionale a Crii


Mereu, Ion.
Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare
/ Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian ; Univ. de Stat de
Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, Inst. Oncologic din
Rep. Moldova. Ch. : S. n., 2012 (Tipogr. Print-Caro). 72 p.
Bibliogr.: p. 71-72 (53 tit.). 100 ex.
ISBN 978-9975-56-073-3.
616-006-053.2
ISBN 978-9975-56-073-3.

Ion MEREUTA, Victor CERNAT, Ion VOZIAN

CUPRINS
PREFA ........................................................................................................ 5
CUVNT NAINTE A AUTORILOR ........................................................... 9
CAPITOLUL I.
FRECVENA ABERAIILOR CROMOZOMIALE N NEOPLAZII ....... 12
1.1. Clasificarea aberaiilor cromozomiale din neoplazii ................................. 13
1.2. Clonalitate i recuren ............................................................................. 14
1.3. Instabilitatea cromozomial ..................................................................... 15
1.4. Aspecte moleculare ale geneticii bolii neoplazice .................................... 20
CAPITOLUL II.
PATOLOGIA N ONCOLOGIA PEDIATRIC .......................................... 21
2.1. Perspective istorice .................................................................................. 21
CAPITOLUL III.
MORBIDITATEA I MORTALITATEA PRIN BOLI MALIGNE
LA COPII ................................................................................................. 23
3.1. Incidena bolilor maligne .......................................................................... 23
CAPITOLUL IV.
ASPECTE GENETICE ASUPRA TUMORILOR LA COPII ...................... 27
4.1. Consideraii genetice asupra tumorii Wilms ............................................. 27
4.2. Contribuii i cercetri clinico-genetice n tumora Wilms la copil ............ 32
CAPITOLUL V.
LIMFOAMELE MALIGNE ......................................................................... 33
5.1. Limfomul giganto-folicular ....................................................................... 33
5.2. Limfosarcoame ......................................................................................... 34
5.3. Reticulosarcoame ..................................................................................... 36
5.4. Boala Hodgkin ......................................................................................... 39
5.5. Limfoame de origine extraganglionar ...................................................... 42
5.6. Limfomul Burkitt ..................................................................................... 42
CAPITOLUL VI.
TUMORI MALIGNE ................................................................................... 45
6.1. Vezica urinar ........................................................................................... 45
6.2. Sistemul nervos ........................................................................................ 46
6.3. Glioamele cerebrale .................................................................................. 46
6.4. Meningioamele ......................................................................................... 47
6.5. Glandele endocrine ................................................................................... 49
6.6. Tumori oculare. Retinoblastomul. ........................................................... 49
6.7. Pielea ........................................................................................................ 50
6.8. Alte tumori ............................................................................................... 51

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian


CAPITOLUL VII.
LEUCEMIILE ................................................................................................ 53
7.1. Leucemia limfocitar cronic .................................................................... 53
7.2. Leucemiile acute ....................................................................................... 54
7.3. Cariotipul n leucemiile acute ................................................................... 54
CAPITOLUL VIII.
PROBLEME DE EVALUARE CLINIC I DE DIAGNOSTIC
DIFERENIAL LA COPIII SUSPECTAI DE CANCER ..................... 57
8.1. Semne l simptome la copilul cu cancer ................................................... 57
8.2. Stabilirea diagnosticului ........................................................................... 58
8.3. Diagnostic diferenial ............................................................................... 59
8.4. Durerea osoasa ......................................................................................... 63
8.5. Tumori abdominale .................................................................................. 64
8.6. Induraii mediastinale ............................................................................... 66
8.7. Pancitopenia ............................................................................................ 68
NCHEIERE ................................................................................................... 69
BIBLIOGRAFIE ............................................................................................ 71

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

PREFA
Informaiile obinute prin metodele convenionale de
diagnostic histologic al bolii neoplazice sunt adesea incomplete.
Interpretarea trsturilor fenotipice este inerent subiectiv, iar
erorile de eantionare genereaz riscuri adiionale de formulare a
unor rezultate fals negative. Tehnicile imunohistochimice permit
evaluri mai detaliate ale fenotipului, dar i acestea au un caracter
strict descriptiv i sunt, la rndul lor, susceptibile de erorile care
decurg din alegerea neadecvat a probelor.
Pe lng dezavantajul major al lipsei de sensibilitate, metodele
histologice, prin nsi natura lor, au o capacitate foarte limitat
de a contribui cu elemente semnificative la predicia comportamentului clinic al tumorilor.
Dezvoltarea, ca o alternativ la histologie, a unor metodologii
capabile s furnizeze date mai precise, mai obiective i mai
informative reprezint una dintre cerinele cele mai stringente ale
oncologiei. Astfel de metode exista. Ele aparin geneticii. Unele
dintre ele au devenit operaionale i figureaz n inventarul
tehnicilor de uz curent al laboratoarelor clinice; altele, nc n
curs de calibrare i standardizare, sunt utilizate n prezent numai
n scopuri de cercetare. Momentul omologrii lor ca tehnici de
rutin se anun, ns, a fi unul foarte apropiat.
Premisele teoretice ale dezvoltrii acestor metodologii sunt
reprezentate de dou dintre trsturile definitorii ale bolii
5

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

canceroase: cancerul este o boal genetic; evoluia procesului


malign se realizeaz multistadial.
Natura genetic a cancerului rezult din faptul c leziunile
rspunztoare de apariia i dezvoltarea tumorilor i au sediul la
nivelul moleculelor informaionale ADN; ele sunt reprezentate
de alterri permanente i transmisibile n succesiunea generaiilor
celulare ale unor secvene nucleotidice specifice. Astfel de alterri
sunt denumite mutaii.
Caracterul muftistadial al evoluiei cancerului decurge din
faptul c realizarea plenar a fenotipului malign comport
acumularea succesiv de mutaii care, dotnd secvenial celulele
cu diferitele atribute ale malignitii, sfresc prin a le conferi
potenialul invaziv i metastazant.
Mutaiile prezente n celulele canceroase pot fi identificate i
caracterizate prin tehnici ale geneticii. Rezult, aadar, c: spre
deosebire de toate celelalte metode de diagnostic al cancerului,
limitate la a surprinde, exclusiv, trsturile fenotipice ale celulelor
i esuturilor tumorale, - metodele geneticii, adresndu-se
nemijlocit genotipului, sunt singurele n msur s obiectiveze
alterrile primare, direct rspunztoare de iniierea si progresiunea
procesului malign.
Informnd asupra acestor alterri, metodele geneticii permit
att abordarea raional a etiopatogeniei cancerului, ct i:
optimizarea diagnosticului, evaluare corect a prognosticului,
stabilirea celor mai precise criterii de clasificare i stadializare i,
deosebit de important, diagnosticul predispoziiei ereditare la
dezvoltarea acestei boli.
Numrul genelor ale cror modificri mutaionale sunt
implicate n etiopatogenia cancerului este de ordinul sutelor.
Deoarece nu sunt ntlnite practic niciodat n celulele normale,
mutaiile oricreia dintre aceste gene au, virtual, valoarea de
6

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

biomarkeri ai bolii canceroase. Unele mutaii sunt detectabile nc


din stadiile cele mai timpurii, marcnd chiar momentul transformrii
neoplazice. Semnificaia lor este, nendoielnic, una etiologic, iar
evidenierea lor face posibil diagnosticul precoce. Altele apar
mai trziu, asociindu-se cauzal cu progresiunea bolii. Se impune
ns precizarea c ordinea producerii mutaiilor nu este aceeai
la fiecare din cele 150-200 de morfotipuri tumorale, descrise la
om; mai mult dect att, paternul combinaiilor de alterri genice
poate s difere ntre tumorile aparinnd aceluiai tip morfoclinic.
Altfel spus, specificitatea asocierilor ntre modificrile genice, pe
de o parte, i stadiul sau chiar tipul tumorii, pe de alt parte, nu
este absolut, fapt care pentru moment se opune elaborrii
unui sistem riguros de grading genetic. Totui, mutaiile anumitor
gene sunt puternic corelate cu creterea agresivitii tumorii i cu
dobndirea capacitii invazive i metastazante. Detectarea lor
este important pentru estimarea duratei de supravieuire i pentru
stabilirea strategiilor terapeutice.
Unul dintre mecanismele generatoare de alterri ale structurii
i funciei genelor implicate n tumorigenez l constituie formarea
aberaiilor cromozomiale. Acest mecanism opereaz n majoritatea
neoplaziilor i poate interveni att n iniierea, ct i n progresiunea
tumorilor. Tumorile avansate exhib aproape invariabil un spectru
larg de anomalii cromozomiale complexe, numerice i structurale.
Detectarea n celulele tumorale a unor astfel de anomalii nu las
nici un dubiu asupra caracterului malign al proliferrii. n stadiile
timpurii, anomaliile cromozomiale, dac exist, sunt de regul
solitare i, de cele mai multe ori, se asociaz specific cu un anumit
tip histologic. n plus, unele aberaii solitare par a fi strns corelate
cu rata progresiunii tumorilor, si cu rspunsul la tratament. Ele
reprezint, astfel, nu numai markeri ai malignitii, ci i parametri
independeni de diagnostic i prognostic.
7

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

Privite ca echivaleni citologici ai alterrilor moleculare pe


care le produc, anomaliile cariotipice pot ndeplini funcia de
markeri ai localizrii genelor cu rol n determinismul malignizrii.
Utilizarea markerilor citogenetici n scopul identificrii acestor
gene s-a dovedit deosebit de productiv: multe dintre oncogenele
i antioncogenele cunoscute n prezent au fost caracterizate prin
donarea regiunilor cromozomiale participante la rearanjrile
genomice din tumori.
Interpretarea corect a semnificaiei modificrilor care se
constituie n biomarkeri citogenetici i moleculari ai bolii neoplazice
este condiionat de cunoaterea evenimentelor etiopatogenice
pe care aceste modificri le exprim la nivelul celulelor tumorale.
n aceast ordine de idei medicii de familie, medicii generaliti,
pediatri specialiti i oncologii trebuie s cunoasc cancerele
ereditare. Mai mult dect att, cunoaterea lor, sperm, va ridica
vigilena lor oncologic i desigur depistarea precoce a acestor
maladii.
Sper c monografia prof. univ. Ion Mereu, prof. univ. Victor
Cernat i medicului oncolog-chirurg Ion Vozian i va realiza scopul
binedeterminat.
Gheorhe brn,
prof. univ., Acad. al A RM

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CUVNT NAINTE A AUTORILOR


Datele obinute prin analiza profilurilor cariotipice ale celor
peste 15.000 de neoplasme supuse, pn n prezent, investigaiilor
citogenetice au demonstrat ca:
(1) Tumorile maligne se caracterizeaz, n marea lor
majoritate, prin existena de anomalii cromozomiale care nu sunt
niciodat prezente n esuturile normale ale organismului purttor
al tumorii;
(2) ntr-o tumor, toate celulele neoplazice sunt, obinuit,
purttoare ale unei aceleiai modificri citogenetice, creia n
timp i se pot aduga i alte modificri, mai complexe i mai
ample;
(3) Anomaliile sunt cu att mai extinse cu ct tumora se afl
ntr-un stadiu evolutiv mai avansat;
(4) Aberaiile cromozomiale pot fi diferite chiar n tumori
aparinnd aceluiai tip histologic, dar ele sunt ntotdeauna
rezultatul unor rearanjri genomice cert nentmplatoare.
Primele dou constatri sunt de natur s demonstreze rolul
mutaiilor somatice n tumorigenez. n plus, faptul c toate celulele
tumorale conin, cel puin n fazele iniiale, modificri cromozomiale
identice reprezint un argument puternic n sprijinul teoretic originii
monoclonale a cancerului. Observaiile care dovedesc c tumorile
avansate sunt alctuite din celule prezentnd, alturi de modificarea
9

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

citogenetic primar i alte anomalii cromozomiale sunt relevante


pentru modul n care se realizeaz progresiunea biologic i clinic
a cancerului. Potrivit acestor observaii, din clona neoplazic
iniial emerg continuu subpopulaii celulare cu alterri genetice
adiionale. Unele dintre aceste subpopulaii, dotate cu avantaj
selectiv, vor deveni prevalente n masa tumoral, determinnd
creterea agresivitii i accelernd, astfel, evoluia bolii.
Demonstrarea coexistenei n esutul tumoral a mai multor
subpopulaii citogenetic diferite ofer explicaia pertinent a
fenomenului heterogenitii biologice i clinice, care caracterizeaz
neoplasmele aflate n fazele terminale ale dezvoltrii. Caracterul
nentmpltor al anomaliilor cariotipice din cancere este rezultatul
participrii prefereniale la formarea rearanjrilor genomice a
anumitor cromozomi sau chiar numai a unor regiuni ale acestora.
Constatarea c alterrile citogenetice sunt nentmplatoare a
sugerat c, la nivelul regiunilor implicate n rearanjri, s-ar afla
gene cu rol important n tumorigenez. Prezumia s-a dovedit
ntemeiat, investigaiile moleculare demonstrnd c, n aceste
regiuni, i au sediul diferite oncogene i anioncogene.
Sinteza de mai sus a fost operat n scopul evidenierii ct
mai pregnante a contribuiei pe care citogenetica a avut-o i
continu s o aib la elucidarea aspectelor fundamentale ale
biologiei cancerului. Caracterul aplicativ al citogeneticii va rezulta
din prezentarea biomarkerior cromozomiali. nainte de aceast
prezentare, se cer a fi descrise i comentate unele dintre noiunile
de baz ale citogeneticii bolii neoplazice.
Abrevieri folosite n lucrare:
ARN acid ribonucleic
ADN acid dezoxiribonucleic
EB Epstein-Barr
XP xeroderm pigmentosum
10

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

SF situsurile fragile
GST gene specifice tumorale
CT tomografia computerizat
MRI imaginile rezonanei magnetice
Considerm oportun necesitatea apariiei unei lucrri n
aceast direcie, dat fiind importana cancerelor ereditare din toate
punctele de vedere.
Autorii, 2012

11

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

CAPITOLUL I.
FRECVENA ABERAIILOR
CROMOZOMIALE N NEOPLAZII
Informaiile referitoare la aspectele citogenetice ale
cancerelor provin n proporie de 80% din investigarea
hemopatiilor maligne. Volumul redus al datelor privind tumorile
solide se explic att prin dificultile de ordin tehnic pe care le
ntmpin obinerea preparatelor cromozomiale (rata redus a
proliferrii celulelor canceroase, calitatea necorespunztoare a
imaginii celulelor n metafaz), ct i prin gradui nalt de
complexitate a anomaliilor, datorit creia stabilirea corect a
cariotipului este adesea imposibil.
ntre profilurile cariotipice ale hemopatiilor maligne i cele
ale tumorilor solide nu exist, ns, diferene fundamentale: aceleai
categorii de aberaii sunt prezente n ambele tipuri de proliferri,
deosebirea constnd numai n frecvena cu care acestea pot fi
evideniate prin tehnicile curente, n timp ce examenul citogenetic
evideniaz anomalii cromozomiale n 70-90% din leucemii i
limfoame, n tumorile solide, proporia rezultatelor pozitive este
de numai 50%.
Se consider c, de fapt, proliferrile maligne se asociaz,
invariabil, cu modificri cromozomiale; o parte dintre acestea
scap observaiei citologice.
Una dintre cauze o constituie valorile mici ale indicelui mitotic
n tumori consecin a dimensiunilor reduse ale populaiei
proliferante i a duratei lungi a ciclului de diviziune. Indicele mitotic
sczut exclude, de cele mai multe ori, posibilitatea examinrii
citogenetice directe a tumorilor. Pentru obinerea metafazelor, se
recurge la cultivarea esutului tumoral, dar selecia in vitro a
12

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

celulelor stromale normale poate conduce la rezultate fals negative.


O alt cauz este aceea c unele alterri cromozomiale se
situeaz sub limita puterii de rezoluie a tehnicilor microscopice.
Metodele uzuale de evideniere a diferenierii longitudinale a
cromozomilor induc, n complementul haploid uman, aproximativ
330 de benzi. Fiecare band conine ntre 0,5 i 1x107 perechi
de nucleotide, adic ntre 50 i 100 de gene. Alterrile unor
segmente ADN cu o lungime inferioar unei benzi, dei extensive
n termenii geneticii moleculare, sunt prea mici pentru a putea fi
vizualizate la microscopul optic i, ca atare, celula care le poart
apare ca fiind citogenetic normal.
1.1. Clasificarea aberaiilor cromozomiale din neoplazii
n celulele neoplazice, pot fi prezente anomalii cromozomiale
numerice i/sau structurale.
Anomaliile numerice sunt rezultatul pierderii sau adiiei unor
cromozomi.
Devierile n plus sau n minus de la numrul modal de
cromozomi (46 la om) Definesc aneuploidia i se datoreaz de
cele mai multe ori nondisjunciei mitotice. Fenomenul nondisjunciei
conduce la apariia unei celule monosomice (absena unui
cromozom din una dintre cele 23 de perechi) i a unei celule
trisomice (prezena unui cromozom suplimentar n perechea
respectiv). Nondisjuncia este frecvent n celulele canceroase,
deoarece transformarea malign se asociaz cu disfuncionaliti
ale aparatului mitotic i cu perturbri ale procesului de clivare a
centromerilor.
Prezena cromozomilor supranumerari hiperdiploidia
este caracteristic unor forme de leucemii, iar numere modale mai
mici de 46 hipodiploidia se ntlnesc mai ales n meningioame.
Nondisjuncia nu este singurul mecanism al aneuploidizrii: unii
13

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

cromozomi supranumerari, a cror origine nu poate fi ntotdeauna


stabilit, denumii cromozomi markeri, rezult, probabil, prin
endoreduplicri izolate. Termenul de heteroploidie definete
deviaiile numerice n celule cu grade nalte de ploidie (riptoidie,
tetraploidie). Manifest ndeosebi ,n cursul evoluiei clonale,
heteroploidia este rar observat n faza de debut a bolii canceroase.
Aberaiile structurale sunt consecina producerii unor rupturi
ale filamentelor cromozomiale, urmata de reunirea capetelor rupte
nr-o ordine diferit de cea iniial. Exist posibilitatea ca reuniunea
s nu aib loc, situaie n care fragmentele acentrice se pierd,
rezultnd deleii terminale. Evenimentul primar n formarea oricrei
aberaii structurale este, aadar, ruperea cromozomilor. Reunirea
ilegitim a capetelor rupte conduce la apariia unor configuraii
cromozomiale aberante, denumite rearanjri sau schimburi. Cnd
cele dou rupturi se afl pe acelai cromozom, reunirea aberant
se soldeaz cu rearanjri numite intracromozomiale. Acestea sunt
frecvent ntlnite n celulele canceroase i sunt reprezentate de
deleii interstiiale, inversiuni, cromozomi inelari. Rearanjrile
intercromozomiale rezult prin interaciunea rupturilor aflate pe
cromozomi diferii. Cele mai frecvent observate n neoplazii sunt
translocaiile.
1.2. Clonalitate i recuren
Caracterul clonal al unei aberaii cromozomiale poate fi
afirmat n cazul prezenei n eantionul analizat a cel puin dou
celule cu aceeai aberaie structural sau cu aceeai trisomie, sau
a cel puin trei celule cu aceeai monosomie. n funcie de
semnificaia lor etiopatogenic, anomaliile clonale din neoplazii
se clasific n primare i secundare.
Anomaliile primare sunt reprezentate de alterri structurale
sau numerice solitare, detectabile din cele mai timpurii faze ale
14

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

bolii neoplazice. Unele dintre acestea se asociaz specific cu un


anumit tip de proliferare, avnd, aadar, caracter recurent. Este
unanim acceptat ca anomaliile primare au un rol esenial n iniierea
procesului neoplazic.
Anomaliile secundare apar n cursul dezvoltrii tumorilor, ca
o consecin a instabilitii genomice care caracterizeaz celulele
neoplazice. Aceste anomalii genereaz variabilitatea genetic i
fenotipic specific populaiilor celulare tumorale i creeaz
substratul pentru aciunea seleciei naturale. Prin definiie,
anomaliile secundare nu pot fi solitare. Totui, n eventualitatea n
care modificarea primar este submicroscopic, aberaia
secundar poate fi eronat interpretat ca fiind una solitar i, ca
urmare, poate fi asociat, de asemenea eronat, unei forme
histologice specifice. O astfel de anomalie are o probabilitate
redus de repetare, dar nu este complet lipsit de semnificaie
biologic i clinic.
Celulele tumorilor aflate n stadii evolutive avansate se
caracterizeaz prin tablouri cariotipice bizare, haotice, necoerente
i nerepetabile. Aberaiile sunt multiple i foarte complexe; ele
reprezint zgomotul citogenetic i constituie att expresia
instabilitii genomice, ct i una dintre cauzele care contribuie ia
accentuarea acestui fenomen.
1.3. Instabilitatea cromozomial
Meninerea integritii morfofuncionale a cromozomilor
reprezint una dintre condiiile obligatorii pentru desfurarea
normal a activitilor celulare. Cromozomii sunt structuri fragile,
susceptibile de a fi lezate de o multitudine de ageni exogeni
fizici, chimici i biologici , precum i de unii produi ai
metabolismelor celulare (radicali liberi, monoxid de azot). Agenii
clastogeni, acionnd asupra materialului cromatinian, provoac
15

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

rupturi ale filamentelor cromozomiale, dar prin intervenia


prompt a unor mecanisme reparatorii integritatea fizic a
cromozomilor este, de cele mai multe ori, restabilit rapid i
complet (restitutio ad integrum). Mecanismele de reparare se
afl sub controlul unor sisteme genice complexe. Mutaia unei
singure gene aparinnd acestor sisteme poate compromite reuita
procesului de reparare. Se instaleaz, n acest caz, starea de
instabilitate, cu acumularea consecutiv a unei mari cantiti de
leziuni cromozomiale, dintre care unele potenial capabile s se
implice n etiopatogenia procesului malign.
Instabilitatea cromozomial poate s se instaleze i ca o
consecina a modificrilor mutaionale ale genelor ce guverneaz
activitatea aparatului mitotic, a crui funcie este aceea de a asigura
segregarea riguros exact a cromatidelor surori n anafaz.
Disfuncionalitile aparatului mitotic au drept urmare generarea
continu de celule cu anomalii ale numrului de cromozomi.
Mutaiile genelor implicate n meninerea stabilitii
cromozomiale pot fi constituionale sau dobndite.
Mutaiile constituionale (motenite) se fac rspunztoare de
producerea unor boli generic numite sindroame de fragilitate
cromozomial care au n comun: tabloul citogenetic dominat
de prezena unor leziuni cromozomiale (rupturi, rearanjri), de
regul nesistematizate, repararea defectuoas a leziunilor ADN
i predispoziia la dezvoltarea neoplaziilor maligne. Aceste boli
sunt: sindromul Bloom, ataxia-telangiectazia, anemia Fanconi,
sindroamele Werner, Nijmegen, Chediak-Higashi, RothmundThomson. Toate sunt condiionate monogenic i se transmit
recesiv autosomal.
O alt entitate nosologic - Xeroderma pigmentosum (XP)
se caracterizeaz, de asemenea, prin defecte ale reparrii
ADN i predispoziie la cancere (cutanate), dar rata ruperii
16

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

cromozomiale spontane apare a fi normal. Instabilitatea


cromozomial poate fi ns relevat prin iradierea cu ultraviolete
a celulelor XP, cultivate in vitro: rspunsul citogenetic la iradiere
al celulelor XP se dovedete a fi mult mai amplu dect cel ai
celulelor normale.
Instabilitii cromozomiale constituionale i s-a atribuit valoare
de marker al predispoziiei genetice la cancer. Instabilitatea latent
poate fi evideniata prin expunerea la ageni clastogeni a celulelor
cultivate in vitro (limfocite periferice, fibroblati). Analiza
comparativ a rspunsurilor citogenetice ale celulelor prelevate
de la subiecii predispui i de la martori permite, cel puin n
unele situaii, diagnosticul susceptibilitii. Astfel, n polipoza
adenomatoas familial, afeciune cu transmitere autozomal
dominat i cu risc total de malignizare, susceptibilitatea poate fi
detectat naintea debutului clinic al bolii. Rezultate pozitive se
noteaz i n alte boli monogenice, autozomal dominante, asociate
cu predispoziie la cancer sindromul neoplaziilor endocrine
multiple tipul 2, sindromul nervilor displazici, porokeratoza Minelli.
Instabilitatea cromozomial dobndit caracterizeaz
tumorile aflate n stadii evolutive avansate i se datoreaz att
mutaiilor care se produc la nivelul genelor de stabilitate, ct i
scurtrii telomerelor.
Regiunile terminale ale cromozomilor telomerele sunt
alctuite din secvene ADN simple, repetate n tandem de
800-3000 de ori, realiznd o lungime de 5-15 kb. Fiecare
replicare ADN din genomul celulelor somatice se soldeaz cu
pierderea a 50-200 perechi nucleotidice de la nivelul telomerelor,
deoarece ADN polimeraza nu reuete s realizeze sinteza
integral a uneia dintre catenele dublului helix. Lungimea
telomerelor se reduce progresiv, pe msura naintrii n vrst
(scurtarea telomerelor devine astfel un marker al senescenei),
17

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

iar cnd este atins o anumit limit (aproximativ 1,5 kb), celulele
i sisteaz definitiv proliferarea, dup care mor prin apoptoz.
Prin scurtarea telomerelor, capetele cromozomilor devin
instabile, coezive, capabile s fuzioneze cu regiunile terminale
sau interne ale altor cromozomi. Se formeaz, astfel, configuraii
cariotipice aberante, incompatibile cu viaa celulei (cromozomi
dicentrici, inelari). n cancere, prezena acestor aberaii nu
conduce obligatoriu la apoptoz ci, dimpotriv, se poate asocia
chiar cu o cretere a potenialului malign.
n succesiunea generaiilor de celule ale liniei germinale,
lungimea telomerelor rmne nemodificat ca urmare a activitii
unei enzime telomeraza care, suplinete incapacitatea ADN
polimerazei de a efectua replicarea completa a capetelor
cromozomiale.
n marea majoritate a celulelor somatice, expresia genei
telomerazei este suprimat nc din stadiile timpurii ale
embriogenezei. Momentul are semnificaia nceperii unei
numrtori inverse: dup 50-80 de dublri, celulele devenite
senescente, ca urmare a scurtrii telomerelor, prsesc ireversibil
ciclul de diviziune i mor.
De o remarcabil importan sunt rezultatele unor cercetri
recente, care demonstreaz c, n 90% din cancerele avansate,
i doar excepional n tumori benigne se produce o
reactivare a telomerazei, fapt a crui consecin o reprezint
dobndirea de ctre celulele maligne a capacitii de a prolifera
nelimitat (imortalizare). Descoperirea unui inhibitor al telomerazei
sau al genei care o codifica ar putea oferi o soluie terapeutic
ideal: indicndu-li-se senescena, celulele tumorale ar fi forate
s se autoelimine prin apoptoz.
SITUSURILE FRAGILE (SF) I PREDISPOZIIA LA
CANCERE. SF transmisibile ereditar sunt zone cromozomiale
18

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

care apar citologic sub forma unor lacune necolorabile sau a


unor discontinuiti ale filamentelor cromozomiale. Amplasarea
pe cromozomi a SF este specifica si invariabil, iar transmiterea
la descendeni se face dup modul mendelian codominant. Exista
peste 30 de SF transmisibile ereditar; frecvena acestora este
ns redus (doar 0,2-0,5% din indivizi sunt purttori ai unuia
sau mai multor SF). Pe lng aceste SF rare, pe cromozomi
exist i alte zone cu fragilitate crescut i care constituie inta
preferenial a agenilor clastogeni mezotogici. Numrul acestor
zone este mare (peste 100) i, ntruct frecvena lor n populaie
este nalt, sunt denumite SF comune.
Argumentele care susin aseriunea c SF genereaz
predispoziie la dezvoltarea cancerelor sunt urmtoarele:
(1) localizarea pe cromozomi a unora dintre punctele de rupere
implicate n formarea rearanjrilor nentmpltoare din cancere
coincide cu sediul unor SF; (2) la nivelul unor SF sau n imediata
lor vecintate, se afl protooncogene sau antioncogene; (3) la
bolnavii cu forme ereditare de cancere, precum i la rudele
acestora, frecvena exprimrii unor SF rare este mai mare dect
n populaia general. Favoriznd producerea rearanjrilor
cromozomiale, SF pot contribui att la iniierea, ct i la
progresiunea tumorilor, mpreun cu instabilitatea genomic, SF
asigur emergena nencetat de noi clone cu diferite variante
cariotipice. Asupra acestora va aciona selecia natural,
reinndu-le pe cele mai apte s se confrunte cu ostilitatea mediului
intern i s depeasc constrngerile impuse de mecanismele
de supresie a creterii tumorale.

19

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

1.4. Aspecte moleculare ale geneticii bolii neoplazice


NATURA GENETIC A CANCERULUI. Cancerul este
boala genetic cu cel mai complex mecanism patogenic.
Rspunztoare de dezvoltarea cancerului sunt alertrile
permanente i transmisibile n succesiunea generaiilor (mutaii)
ale unor secvene nucleotidice (gene) din structura moleculelor
informaionale ADN.
Faptul c tumorigeneza este consecina unor alterri genetice
este cunoscut de mult vreme i a fost sugerat de date morfologice,
clinice i experimentale, care au artat c: (a) n celulele maligne,
sunt prezente anomalii numerice i structurale, nentmpltoare,
ale cromozomilor; (b) unele forme de cancere se transmit ereditar,
iar unele sindroame ereditare se asociaz cu risc nalt de apariie
a cancerului; (c) celulele normale pot fi transformate malign, ca
urmare a expunerii la ageni care lezeaz ADN; (d) numeroase
tipuri de virui pot induce tumori, interfernd cu aparatul genetic
al celulei gazd; (e) unele mutaii genice sunt iniiatoare ale
procesului neoplazic.
Realizarea plenar a fenotipului malign este condiionat de
acumularea, ntr-o aceeai celul, a mai multor mutaii ale unor
gene diferite. Acestea, acionnd concertat, conduc la dereglri
din ce n ce mai profunde ale programelor celulare fundamentale
de proliferare i difereniere.
Cancerul este o boala a celulelor proliferante. Este, deci,
firesc ca genele ale cror mutaii se dovedesc a fi implicate n
tumorigenez s fac parte din sistemele care, n populaiile
celulare normale, asigur meninerea echilibrului dinamic dintre
multiplicare i specializarea funcional. Att protooncogenele,
ct i antioncogenele sunt componente eseniale ale acestor
sisteme.
20

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL II.
PATOLOGIA N ONCOLOGIA
PEDIATRIC
2.1. Perspective istorice
naintea apariiei terapiei combinate, diagnosticele precise
ale cancerelor la copil nu erau n general, nici revelante, nici
solicitate. Tumora Wilms era tumora Wilms; nu erau cunoscute
subtipuri prognostice, n special, deoarece, efectiv, toi copiii cu
aceasta boal mureau. Cu apariia chimioterapiei i iradierii, ns,
toate s-au schimbat. Primul grup de studiu naional al tumorii
Wilms a prezentat anumite tipuri histopatologice nefavorabile;
bolnavii cu boal localizat (stadiul I) a cror tumori prezint
caracterele anaplaziei au avut o supravieuire mai scurt (cca
5%), dect cei ale cror tumori aveau o nfiare histologic
convenional (supravieuire mai bine de 90%). Astfel, n primul
moment, analiza histopatologic era direct legat de prognosticul
n cadrul unui tip de tumor. Trebuie accentuat c semnificaia
prognosticului devine evident numai cu terapia efectiv; acele
tipuri de tumori care prezentau rezisten la tratament erau toate
consperate cu prognostic ru, iar deosebirile histopatologice
rmneau nerelevante.
Cum regimuri de tratament eficace s-au dezvoltat pentru o
varietate de alte tumori ale copiilor, au reieit deosebiri de
prognostic similare. Rabdomiosarcomul embrional pare a fi mai
puin agresiv i mai docil la tratament dect rabdomiosarcomul
alveolar, de exemplu. Osteosarcomul telangiectazic pare mai letal
dect formele convenionale. Limfomul limfoblastic pare mai
rezistent la tratament dect limfomul Burkitt. Chiar neuroblastomul,
pentru care poate fi oferit puin terapie eficace dincolo de
21

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

operaie, pare a fi divizibil, cel puin, n grupe prognostice mai


bune i mai rele, bazate pe caractere ca indexul mitoz/
cariochinez, prezena de focare ale celulelor neuroblastice
primitive i model trabecular i fibrilar fa de cel difuz.
Dincolo de recunoaterea subtipurilor de tumori pediatrice
convenionale, mai mult sau mai puin agresive, dezvoltarea
rspndit a protocoalelor eficace de tratament, stabilite dup
tipurile tumorale specifice au necesitat un diagnostic precis chiar
i a celei mai primitive forme de cancer al copiilor, aa-numitele
tumori ale celulelor albastre rotunde. Rspunsul fiecrei tumori
este n general mai bun cnd bolnavul este tratat potrivit
protocolului specific, dezvoltat pentru acea tumor; pot fi
ateptate rezultate dezastruoase n multe cazuri cnd diagnosticul
eronat duce la terapie nepotrivit. Este necesar s se ia n
considerare rspunsul difereniat la tratament al sarcomului Ewing,
neuroblastomului metastatic, limfomului primar al oaselor, pentru
a aprecia diferenierea unuia de altul.

22

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL III.
MORBIDITATEA I MORTALITATEA PRIN
BOLI MALIGNE LA COPII
Mortalitatea prin boli maligne la sugar i copil constituie, nc
pentru oncopediatri, o mare provocare. Dei se manifest o
tendin mbucurtoare de scdere a ei, mortalitatea prin boli
maligne la copil ocup un loc important dup cea prin accidente,
prematuritate i malformaii. Pentru o mai bun nelegere a
problemei este strict necesar cunoaterea incidenei bolilor
maligne, prognosticului lor sub tratamentul complex aplicat,
precum i particularitile bolii la vrsta sugarului.
3.1. Incidena bolilor maligne
Incidena bolilor maligne la copil n Europa Central nu a
crescut n ultimele decenii. Aceasta se constat n toate regiunile
cu excepia celor nvecinate reactoarelor nucleare, care au
prezentat accidente, ca de exemplu Cernobl, unde se semnaleaz
o cretere semnificativ a tumorilor tiroidiene i limfoamelor nonHodgkiniene.
n Europa de vest i n SUA incidena bolilor maligne pn
la vrsta de 15 ani este de 12-14 bolnavi la 100.000 de copii pe
an. Aceasta corespunde unei rate de noi boli maligne de 1.800
de copii n Germania i de 150-180 de copii n Austria (Kaatsch
et. al. 1994, Pizzo u. Poplack 1989, Gutjahr 1993). Dac se iau
n consideraie i adolescenii pn la 18 ani ca aparinnd
pediatriei, n Austria apar anual circa 200 de noi cazuri de boli
maligne pe an.
Incidena mic se atest n China 10,4 pentru biei i
8,9 pentru fete. n Cuba incidena prin tumori maligne la copii
23

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

ajunge 10,9 pentru biei i 8,1 pentru fete, pentru populaia


de pn la 15 ani.
n Moscova Cancer-Registrul pentru copii funcioneaz din
anul 1977. dup datele Cancer-Registrului incidena prin cancer
la copii era n parametrii 12,016,7, ns datele literaturii
atestau 6,88,0.
n structura morbiditii hemoblatozele alctuiau 47,8%,
tumorile SNC 19,9%, rinichiului 8,0%, tumorile esuturilor
moi i oaselor 7,2%, ochiului 3,5% etc.
n anul 1992 indicele mortalitii la biei a alctuit 13,4, la
fete 9,2. n anul 1980 a fost fondat i Cancer-Registrul pentru
copii n Sanct-Peterburg. Indicele mortalitii era atestat la 13,9
22,9 pentru biei i 12,315,5 pentru fetie.
Asistena oncologic specializat la copii n ex-URSS a fost
organizat n anul 1960 (Moscova, Sanct-Petersburg). n aceste
secii specializate la nivel unional, se acord asisten medical
oncologic specializat la copii din toate republicile sovietice
inclusiv i RM.
n Republica Moldova incidena tumorilor maligne la copii
este 8,7 la 100.000 populaie prematur (incidena tumorilor
benigne i maligne este 23,4 la 100.000 populaie) (autorii L.
Rusu, E. Drugu).
n structura morbiditii prin tumori maligne la copii n Rusia
hemoblastozele ocup 48,46%, tumorile solide 51,46%. n
Republica Moldova respectiv hemoblastozele 34,1%,
tumorile solide 65,9%.
n Moldova n structura cauzelor mortalitii prin tumori
maligne la populaia prematur locul I l ocup tumorile organelor
hemopoetice i sistemului limfoid (53,5%), apoi tumorile creierului
i oaselor (14,0%), neuroblastome (7,48,0%) (autorii I.
Mereu, E. Tcacenco, 2000).
24

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

Secia de oncopediatrie n cadrul IOM a fost constituit prin


ordinul Ministerului Sntii din XII 1989, iar n februarie 1991
s-a deschis secia de hematologie pentru copii.
n policlinica oncologic a IOM cu cabinetul consultativ
oncopediatric activeaz medicul oncopediatru-hematolog (n
secia de hematologie de copii sunt n funcie 40 paturi,
colaboreaz 5 medici eful seciei, colaborator tiinific i 3
medici hematologi).
Secia de oncopediatrie activeaz cu 40 paturi, colaboreaz
5 medici eful seciei, 3 medici chirurgi, i un medic pediatru.
Organizarea serviciului oncopediatric a creat condiii pentru
precizarea indicilor morbiditii i dinamicii ei.
Nici spectrul bolilor maligne nu s-a modificat n ultimele
decenii, n raportul anual al registrului german de boli maligne la
copii (Kaatsch et. al. 1994, Mainz) se evideniaz c leucemiile
reprezint 34,3% din cazuri, fiind urmate de tumorile de SNC
(16,5%), limfoame (11,4%), tumorile sistemului nervos simpatic
(neuroblastoame - 7,6%), tumori de esuturi moi (mai ales
rabdomiosarcoame - 6,6%), nefroblastoame (6,4%), tumori
osoase (5,1%), tumori de celule germinale (3,9%), neopiazii
reticuloendoteliale (3,4%) i alte boli maligne (4,3%). Interesant
este de semnalat faptul c incidena bolilor maligne la copil are o
specificitate semnificativa legat de vrst i sex. Bieii se
mbolnvesc n toate categoriile de boli maligne mai des dect
fetele (n medie 56,7% fa de 43,3%). Cea mai mare rat de
noi cazuri se ntlnete la sugar i scade constant n primii 5 ani
pn la un nivel ulterior relativ constant (Kaatsch et. al., 1994).
La aceasta se adaug fptui c aproape jumtate din toate bolile
maligne de la copil se diagnosticheaz naintea sfritului celui
de-al 5-lea an de viat. Aceasta corespunde unei incidene de
22 de cazuri noi la 100.000 de copii pe an la sugar, fa de 18,5
25

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

la vrsta 1-4 ani, 9,9 la vrsta de 5-9 ani i 9,5 la grupa de vrsta
10-14 ani (Gutjahr, 1993).
REZUMAT l PERSPECTIVE
Diagnosticul de cancer i-a pierdut n ultimele decenii din
frica ce o inspira, datorita posibilitilor terapeutice moderne.
Majoritatea copiilor bolnavi de cancer sunt astzi vindecabili.
Totui conceptele terapeutice intensive, frecvent multimodale
determin o morbiditate nalt ce poate conduce la deces. De
aceea o condiie esenial a activitii noastre o constituie
cunoaterea temeinic a posibilelor reacii adverse precum i a
consecinelor lor, determinate de tratamentul instituit. Numai n
cazul cunoaterii efectelor secundare asociat unui anumit concept
terapeutic se poate practica o prevenie efectiv.
Aceasta presupune de la nceput a avea resursele disponibile
pentru o profilaxie eficienta. Terapia de susinere (cu produse
din snge, antibiotice, medicamente antimicotice, antibacteriene
i antivirale. imunoglobuline, eventual decontaminare oral,
susinere psihosocial) constituie n oncologia pediatric o
component esenial a terapiei (i profilaxiei), fiind asociat cu
posibilitile spaiale adecvate i cu pstrarea strict a standardelor
igienice. O rat de succes acceptabil este de ateptat numai
atunci, cnd se reuete ca personalul de ngrijire i prinii, care
sunt implicai din ce n ce mai mult n ngrijirea copilului s fie
instruii rapid i corespunztor. Dac aceste condiii se introduc
i menin cu consecven, se va reui n curnd s se alctuiasc
o echip structurat armonios (n domeniul oncologic), care poate
susine bolnavul i aparintorii pe ci multiple. Acest lucru este
cerut de ansele de supravieuire si calitatea vieii pacientului i
d echipei ce ngrijete copilul puterea necesar i motivarea de
a merge nainte pe acest drum att de dificil dar i plin de
satisfacie.
26

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL IV
ASPECTE GENETICE
ASUPRA TUMORILOR LA COPII
n ultimii ani, au fost descoperite peste 10 gene specifice, ce
pot fi ncadrate n categoria GST i care pot fi implicate n etiologia
unui mare numr de cancere epiteliale i limfohematopoetice care
pot apare fie ereditar, fie sporadic.
Mai jos, se vor prezenta unele gene care, fiind alterate,
structural i funcional, fie prin defecte motenite( mutaii sau deleii
n celulele germinale) fie prin aciunea agenilor oncogeni exogeni,
sunt responsabile la predispoziia i iniierea procesului de
cancerogenez, ce poate apare ntr-un tip celular specific din
orice esut sau organ. Deoarece, n cele mai dese cazuri, s-a
observat c predispoziia la cancer are la baz o alterare genetic
la nivelul genelor supresoare (anti-oncogene), care prin celule
germinale pot fi transmise la urmai.
4.1. Consideraii genetice asupra tumorii Wilms
Tumora Wilms, numit i nefroblastom i are originea n esutul
renal ce se dezvolt din blastemul metanefrogen.
La natere, blastemul este disprut n cea mai mare parte.
La muli pacieni ns cu tumor Wilms, el poate fi gsit. Existena
acestui blastem proliferativ poate fi apreciat ca un posibil substrat
pentru o dezvoltare ulterioar a tumorii.
Beckwith (1978) aprecia tumora Wilms ca neoplasm renal
embrionar n care sunt prezente celule de tip blastic, stromal i
epitelial. Dup Machin (1980), elementele blastice sau
nefroblastomatoza ar constitui precursorii tumorii Wilms.
27

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

Pochedly (1981) apreciaz c dezvoltarea oncogenezei ar


avea loc prin hamartoame care ar da natere unor tumori
blastemice i care, prin ngrmdire i unire ar forma o tumor
Wilms ce ar conine, n proporii variate, cele trei tipuri celulare.
n 1985, acelai Beckwith arat c tumora Wilms se dezvolt
din elemente blastice, n timp ce nefroamele mezoblasice se
dezvolt din celule de tip stromal, iar celulele renale
carcinomatoase ar rezulta din celulele epiteliale.
Tumora Wilms este, n numeroase cazuri, gsit mpreun
cu alte malformaii congenitale, element semnalat de foarte muli
autori i confirmat prin studii recente i semnificative. Nakissa i
colaboratorii (1985, Japonia) arat c anomaliile congenitale apar
n 58% din cazurile cu tumor Wilms, iar un studiu olandez a
raportat 38,1% anomalii ale tractului genito-urinar la un numr
de 133 pacieni cu tumor Wilms, fcndu-se o comparaie ntre
incidena fiecrei malformaii detectate la grupuri de pacieni i
populaia normal. O parte a acestor anomalii pare a fi legat n
mod specific de nefroblastom. Alt explicaie: s-a sugerat faptul
c aceste defecte prezint aceleai afeciuni embriologice (Smeets
i colaboratorii, 1989). Aceast ipotez este sprijinit de faptul
c, n tumora Wilms, s-a observat o inciden mult crescut a
unor malformaii ca aniridia, hemihipertrofia i o serie de
malformaii renale genito-urinare. Sunt prezentate astfel statistici
ale lui Lemerle (1976), Pendergrass (1976), Pastore (1989), cu
o inciden de 0,97% pentru aniridie, 2,40% pentru hemihipertrofie
i 4,70% pentru anomaliile genito-urinare.
Exist cazuri de tumori Wilms care au aprut la gemeni
monozigoi (Maurer i colaboratorii, 1979); uneori tumora Wilms
a fost gsit numai la unul dintre copii, acesta neavnd nici una
din malformaiile prezentate. n alte cazuri, aniridia mpreun cu
retardarea psihomotorie au aprut la ambii copii dar tumora Wilms
28

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

a fost gsit numai la unul dintre ei. Aceste observaii au fost


corelate cu modelul celor dou mutaii propus de Knudson i
Strong (1972), presupunndu-se c gemenii au amndoi o gen
predispozant pentru tumora Wilms. Al doilea eveniment
mutaional necesar pentru dezvoltarea tumorii a aprut doar la
unul dintre ei. Observaia c anumite malformaii sunt asociate cu
tumora Wilms indic faptul c exist forme ereditare i sporadice
ale tumorii.
Creterea ratei supravieuitorilor va crete i nivelul
posibilitii observaiilor n ceea ce privete modelele genetice de
motenire a tumorii Wilms i a malformaiilor asociate. Brodeur
(1984) arat c, n aniridia sporadic, 33% din pacieni vor
dezvolta tumora Wilms i, dintre acestea, doar 5% sunt bilaterale.
Combinaia ntre o frecven nalt a bilateralitii i apariia tumorii
Wilms la o vrst mai fraged la pacienii cu o aniridie sporadic,
dezvolt ipoteza c aniridia i tumora Wilms sunt legate printr-o
mutaie genetic transmisibila (Mesrobian, 1988). Asocierea
aniridie - tumora Wilms a devenit un sindrom clinic bine cunoscut
cu un numr de peste 50 de pacieni raportai pn n 1978,
cnd o mic deleie interstiial abenzii 11 p13 a fost demonstrat
ca fiind cauza genetic a malformaiilor (Riccardi 1978). Faptul
c nu toi copiii cu deleie a perechii 11 p13 dezvolt o tumor
Wilms, demonstreaz c mai sunt necesare i alte mutaii genetice
adiionale pentru ajungerea la un fenotip malign (Mannens 1988)
sau c exist diferene infinitezimale n mrimea deleiei (Slater
1986). n general, etiologia dezvoltrii tumorii Wilms rmne nc
neclar.
Despre asocierea aniridiei cu heinihipertrofia i tumora Wilms,
nc din 1964 Miller arat c fracia care cauzeaz o mutaie
motenit este mic, iar Breslow (1982) preciza c aniridia i
tumora Wilms constituie o asociere de tip sporadic i nu de tip
29

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

ereditar. Traumeni punea n discuie evidena citogenetic a


nlturrii braului scurt al cromozomului 11. Riccardi i Evers
artau c nimeni nu a evideiat o asociere permanent ntre tumor
i un antigen HLA. Se pare c acei copii cu tumor Wilms i
aniridie prezint o inciden crescut a formelor bilaterale dac
tumora se dezvolt la o vrst ct mai mic. n ceea ce privete
copiii cu tumor Wilms asociat cu hemihipertrofie, nu ar exista
o inciden crescut a bilateralitii n legtur cu vrsta apariiei
tumorii.
Pendergrass presupunea c i alte malformaii asociate pot
duce la o cretere a apariiei tumorii Wilms la copil. Referitor la
modul de apariie al unei tumori Wilms, Matsunaga (1981)
considera c exist dou posibiliti, i anume una ereditar i
una non-ereditar. Fa de Knudson, n legtur cu teoria sa i
considerentele c pot apare tumori n dou trepte, Bolande
(1983) amintete i de existena n organism a unui sistem de
rezisten vis-a-vis de tumora Wilms. Cercetrile lui Kocs, ca i
cele ale lui Maurer i colaboratorii, ale lui Riccardi care s-au
ocupat de rolul factori lor genetici n etiologia tumorii Wilms, sau concentrat asupra cariotipurilor copiilor cu aceast tumor.
Kocs ajunge la concluzia c majoritatea acestor copii ar avea
numai cariotipuri hiploide sau hiperploide. Legat de aspectul c
tumora Wilms poate apare fie printr-o linie ereditar, fie pe una
neereditar sporadic, prima fiind legat de o mutaie germinal
legat de o mutaie somatic, iar cea de a doua ca rezultat al
mutaiilor somatice succesive, n literatura de specialitate se spune
c formele ereditare (familiale) ar reprezenta cel puin 1/3 din
totalul cazurilor acestei tumori i c ele ar fi caracteristice unei
perioade mai precoce de via n care se pune diagnosticul i
ntr-o frecven mai mare a formelor bilaterale ale tumorii. Au
existat preri ca ale lui Durand-Reynolds care au sugerat aciunea
30

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

unui virus nefritogen n apariia tumorii, consideraii care necesit


n continuare studii amnunite.
Unele modificri particulare din genomul uman sunt corelate
cu dezvoltarea unor tipuri de cancere la copii. Cercetrile din
ultimii ani s-au concentrat n special asupra elucidrii evenimentelor
genetice din retinoblastom, neuroblastom i tumora Wilms (D.A.
Haber i D.E. Housman 1991, J. Henry i colab. 1993, I.S.
Bogan i D.C. Page 1994).
Genetica molecular a demonstrat c tumorile maligne sunt
condiionate de gene specifice, definite oncogene (gr. oncos =
tumor) care au fost gsite n genomul uman i al altor specii. O
parte dintre oncogene (V-ONC) au fost izolate de la retrovirusuri,
sugernd capacitatea acestora de a induce tumori. Componentele
celulare din genomul uman (C-ONC) ale oncogenelor virale sunt
definite protooncogene (gr. protos = precursor + oncos =
tumor).
Produii acestor gene sunt sintetizai n cantiti reduse i
controleaz etape eseniale ale metabolismului celular i ale
diviziunii celulare. Acetia constau din factori de cretere, proteine
receptoare, protein-kinaze, proteine implicate n transferul
informaiilor din mediul extracelular n mediul intracelular i factori
de transcripie.
A doua clas de gene canceroase sunt definite gene
supresoare (engl. TSG = tumor suypressor gene), sau
antioncogene datorit efectului lor antioncogenic n prezena unei
alele normale.
Genele supresoare codific proteine cu rol esenial n
creterea i proliferarea celular, n reglarea ciclului celular i
factori transcripionali. Aceste gene sunt implicate n mai multe
tipuri de tumori: retinoblastom, tumora Wilms, osteosarcom,
neuroblastom, carcinom colo-rectal, neoplazii endocrine etc.
31

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

4.2. Contribuii i cercetri clinico-genetice


n tumora Wilms la copil
Din cele 104 cazuri de tumor Wilms existente n cadrul
studiului multicentric la Institutul Oncologic din Moldova, noi am
ntlnit urmtoarele malformaii asociate:
- hemihipertrofie corporeal - l caz,
- aniridie - l caz,
- glaucom congenital - l caz,
- ptoz palpebral - 2 cazuri,
- malformaii reno-ureterale - 6 cazuri,
constnd n:
- rinichi n potcoav - 5 cazuri,
- rinichi dublu - 2 cazuri,
- bazinet dublu - l caz,
- ureter dublu - l caz.
- Alte malformaii ntlnite au fost - 8 cazuri:
- criptorhidie - 2 cazuri,
- ectopie testicular - 3 cazuri,
- hipospadias - 3 cazuri.
Total = 16 cazuri
Menionm faptul c, ntr-un caz, am ntlnit asocierea de
rinichi n potcoav cu hidrocefalia, consecin a unei craniostenoze, iar, ntr-un alt caz, o asociere ntre hipospadias cu un
rinichi stng dublu.
Glaucomul congenital se asociaz frecvent i cu alte
malformaii ca: buza de iepure sau gura de lup, surdomutitate,
ihtioza, polidactilia, hidrocefalia, arahno-dactilia etc.
Asocierea glaucomului congenital cu malformaiile renale este
mai puin frecvent, cunoscnd faptul c aniridia este cea care se
asociaz mai frecvent, dintre afeciunile oftalmologice, cu tumora
Wilms.
32

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL V.
LIMFOAMELE MALIGNE
Dei primele studii referitoare la constituia cromozomial a
limfoamelor maligne au aprut cu 13 ani n urm, numrul cazurilor
examinate este nc redus, din cauza unor dificulti tehnice
considerabile, ncadrarea histopatoiogic a cazurilor este de
asemenea dificil. Publicaiile recente asupra limfoamelor maligne
utilizeaz clasificarea lui Rappaport. Majoritatea lucrrilor mai
vechi se bazeaz ns pe alte clasificri i intruct detaliile
histopatologice snt adesea insuficiente pentru a permite
reclasificarea cazurilor, vom ncadra datele existente n
urmtoarele categorii: limfoame giganto-foliculare (boala BrillSymmers); limfosarcoame; reticulosarcoame; boala Hodgkin;
limfoame de origine extraganglionar (micoza fungoid, sindromul
Sezary); limfomul african (tumoarea Burkitt).
5.1. Limfomul giganto-folicular
Spiers i Baikie au studiat 6 cazuri. n primul caz au fost
evideniate dou linii celulare, una cu 47 de cromozomi
(supranumerarul fiind un acrocentric mic) i una cu 48 de
cromozomi i doi supranumerari (un acrocentric mic i un
cromozom din grupa C). Majoritatea celulelor din cel de al doilea
caz aveau 47 de cromozomi; supranumerarul era un acrocentric
care a fost interpretat ca un cromozom nr. 1718 cu braele
scurte deletate. Aproape toate mitozele cazului 3 erau tetraploide,
fr sa se evidenieze cromozomi anormali, n cazul 4 au fost
observate dou linii celulare: una minor cu 46 de cromozomi i
una major cu 48 de cromozomi, supranumerarii aparinnd grupei
C. Cazul 5 a fost caracterizat printr-o distribuie larg a numrului
33

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

de cromozomi. n cazul al 6-lea s-a putut numra o singur mitoz


cu 91 de cromozomi; cariotipul nu era ns cel a unei celule
tetraploide adevrate.
ntr-un caz de limfom giganto-folicular, Miles a observat o
mitoz cu 48 de cromozomi.
5.2. Limfosarcoamele
Tjio i colab. au observat existena unor celule pseudodiploide
n mduva osoas i ganglionii unui pacient cu limfosarcom: lipsea
cte un cromozom din grupele C i D, care erau nlocuii cu doi
markeri (un acrocentric lung i un metacentric de talia
cromozomilor A3).
Spiers i Baikie au studiat 5 czuri. n primul caz, majoritatea
celulelor au fost diploide; 15% din celule au prezentat un fragment
centric adiional, n czul 2 s-a evideniat un submetacentric lung
i un metacentnc de talia cromozomilor din grupa C, alturi de
prezena unor modificri numerice, n cazul 3, o mare parte a
celulelor au fost hipodiploide, cu pierderi mai ales n grupele F i
G. Cazul 4 a prezentat variaii numerice ntre hipodiploidie i
hiperdiploidie, iar n cazul al 5-lea, metafazele au fost diploide
sau hipodipfoide, fr anomalii semnificative.
Berger i Parmentier au examinat dou cazuri. n pnmui caz,
remanierile cromozomiale interesau un cromozom din grupa D (Dq+
i Dq-). n al doilea caz s-a evideniat o clon anormal cu 47 de
cromozomi; supranumerarul a fost interpretat ca un E16, dar s-a
menionat i posibilitatea ca el sa fie un cromozom C anormal.
Adam i colab. au constatat un numr modal de 48,
supranumerarii fiind ncadrai n grupa C; unul din cromozomii
grupei G era deletat, fiind asemntor cu un cromozom Ph1.
Examinnd o linie celular derivat in vitro dintr-un
limfosarcom, Suarez i colab. observ o poliploidie nalt. Doi
34

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

markeri rein atenia: un acrocentric lung i un cromozom nr. 10


cu constricii secundare terminale pe braele lungi.
Un numr mai mare de cazuri 11 au fost publicate de
Coutinho i colab. Dou cazuri au fost alctuite din celule normale
sau hipodiploide, ultimele reprezentnd probabil artefacte tehnice.
n celelalte cazuri au fost evideniate clone maligne (peridiploide
sau pseudodiploide), pe lng un numr variabil de celule cu
cariotip normal. Dei fiecare tumoare prezenta o linie celular
specifica, au fost observate cteva anomalii comune mai multor
cazuri: monosomia cromozomului nr. 1 (3 cazuri), trisomia
cromozomului nr. 3 (4 cazuri), cromozomi suplimentari n grupa
E (6 cazuri). Morfologia cromozomilor markeri a fost variabil,
dar cromozomii acrocentrici lungi au fost observai ceva mai
frecvent dect cromozomii submetacentrici i subtelocentrici lungi.
Numrul cercetrilor care au utilizat tehnici de bandare a
cromozomilor este nc redus. Fleischmann i colab. au publicat
un caz care prezenta urmtoarele particulariti referitoare la
proporia cromozomilor normali: creterea numeric a
cromozomilor nr. 3 i nr. 7; scderea numeric a cromozomilor
nr. 4, 6, 9, 17, 18, 19 i deleia unui cromozom nr. 1. Originea
unor cromozomi markeri nu o putut fi stabilit.
Reeves a analizat 4 cazuri. Anomaliile comune tuturor
celulelor examinate n primul caz au constat n pierderea unui
cromozom nr. 1, translocaia de material pe braul lung al unui
cromozom nr. 3, deleia braului lung al unui cromozom nr. 9 i
trisomia cromozomilor nr. 14 i 17. n cazul 2 a fost observat
prezena unui cromozom suplimentar nr. 1, ale crui brae scurte
i lungi erau deletate; unul din cromozomii nr. 14 prezenta o band
suplimentar pe braul lung (14q+). n cazul 3 predomina o
populaie celular hipotetraploid. n plus fa de modificrile
numerice, au fost observate anomalii structurale, a cror origine
35

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

a fost parial stabilit. n cazul 4 au fost prezente doua sublinii


nrudite. Linia minor a fos caracterizat prin deleia terminal a
unui cromozom nr. 1 i prezena a 4 markeri. n celulele celei de
a doua sublinii s-au observat deleia terminal a unui cromozom
nr. 9 i prezena a doi cromozomi markeri.
5.3. Reticulosarcoame
Sasaki i colab. au studiat doua cazuri. Primul caz prezenta
o constituie pseudodiploid, un cromozom din perechea A2 i
unul din grupa C fiind nlocuii prin doi markeri submetacentrici
lungi. Al doilea caz a fost caracterizat prin prezena unui numr
remarcabil de markeri: un submetacentric de mrimea
cromozomilor C8-10, doi acrocentrici lungi, un metacentric de
dimensiuni mai mari dect cromozomii grupei F i un metacentric
ceva mai mic dect cromozomii grupei C. O particularitate
interesant o constituie faptul ca anomaliile descrise au fost ntlnite,
n primul caz, att n celulele din exsudatul ascitic, cit i n culturile
de snge, iar n al doilea caz au fost prezente n mduva osoasa i
n culturile de snge periferic. Tjio i colab., care au observat
modificri cromozomiale identice n mduva osoas i n ganglionii
limfatici ai unui pacient, presupun c procesul neoplazic ar interesa
simultan celulele din seria limfocitar i mieloid. Dup Sandberg
i colab., celulele cu anomalii cromozomiale provenite din mduva
osoas a pacienilor ar reprezenta celule metastatice originale
din esutul tumoral ganglionar. O interpretare similar i se datorete
lui Obara i colab., care au evideniat prezena a 4 linii celulare n
3 esuturi hematopoietice diferite ale unui pacient cu reticulosarcom
(o linie n ganglioni, una n sngele periferic i dou n mduva
osoas). Originea monaclonal a celor patru linii a fost recunoscut
pe baza unor anomalii cromozamiale comune (trisomia
cromozomilor E 16, E 17 i E 18, pierderea unui cromozom A1,
36

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

a doi cromozomi F i a 24 cromozomi C). Cei patru


cromozomi markeri (doi submetacentrici lungi de tipuri diferite,
un acrocentric lung i doi cromozomi inelari) au aprut ns n
combinaii caracteristice pentru fiecare linie. Autorii au sugerat
c linia original a aprut n ganglionul limfatic. Descendentele
acestor celule au dat natere unei linii care s-a adaptat mediului
sanguin. Apariia unor mutaii consecutive ar fi permis constituirea
liniilor medulare.
Spiers i Baikie prezint rezultatele unui studiu referitor la 5
cazuri. n primul caz, aproape toate metafazeie erau hipotetraploide,
cu un numr modal de 88. Se observ pierderi cromozomiale
semnificative n grupa 1718 i n grupele D i G. n cazul 2,
aproape toate mltozele erau peritetraploide. n cazul 3, toate
mitozele au fost hipadiploide, fr interesarea constant a anumitor
cromozomi. n cazul 4 au fost numrate trei celule, avnd 46, 51
i 58 cromozomi; s-au observat mai multe mitoze poliploide cu
microcromozomi. Cazul 5 a prezentat un numr modal de 44; au
fost observate, constant, constricii secundare accentuate ale
cromozomilor 1, 9, i 17.
Alte 5 cazuri au fost examinate de Miles. ntr-un caz au fost
observate numai celule diploide; prezena unor celule diploide a
mai fost notat n alte trei cazuri, alturi de celule anormale, n
dou cazuri, cte un cromozom din perechea nr. 1 era nlocuit cu
un marker submetacentric lung. Unul din cazuri prezenta constricii
secundare accentuate ale cromozomilor nr. 9; aceast anomalie
fusese remarcat ntr-o publicaie anterioar a aceluiai autor.
ntr-un caz de reticulosarcom, Kajii i colab. constat
nlocuirea unui cromozom nr. 3 cu un marker lung submetacentric,
celulele avnd astfel un aspect pseudodiploid; mai puin constant
a fost deleia braelor scurte ale unui cromozom nr. 1718, o
cretere a dimensiunii braului lung al unui cromozom B i pierderea
37

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

cromozomului Y. n splina unui pacient cu reticuloendotelioz


leucemic, Yam i Castoldi (61) observ un cromozom anormal
n grupa A, cromozomi suplimentari n grupa C i monosomie G.
Ponti i colab. i Wisniewski i Korsak nu observ prezena
unor anomalii n mduva osoas i n culturile de snge periferic
ale unor pacieni cu reticulosarcom. Bauke i Schoffling constat
un numr modal de 104106 i prezena a doi cromozomi
markeri n celulele medulare ale unui pacient cu reticuloz maligna.
n toate cazurile studiate de Coutinho i colab. a fost
observat prezena unor linii constituite din celule cu cariotip
normal, alturi de clone cu modificri cromozomiale. n cazul 1
au fost evideniate dou clone anormale: una pseudodiploid (n
care doi cromozomi din grupa G erau nlocuii cu doi markeri) i
una hiperdiploid, cu 51 de cromozomi. Celulele cazului 2 au
avut ca element comun prezena unui cromozom suplimentar n
grupa C, celelalte variaii fiind inconstante. n cazul 3, clona
dominant prezenta un cromozom Y suplimentar.
Wisniewski i colab. au aplicat o tehnic de bandare Giemsa
n 4 cazuri. n primul caz a fost evideniat o clon hiperdiploid
cu 47 de cromozomi, datorit prezenei unui cromozom
suplimentar C8. Clona anormal evideniat n cazul 2 prezenta
4750 de cromozomi, cu cromozomi suplimentari in grupele
C, E i G i doi cromozomi markeri (un submetacentric mare i
un cromozom inelar). n cazul 3 au fost observate numai celule
normale. n sfrit, n cazul 4 a fost observat o clon
pseudodiploid cu doi cromozomi markeri metacentrici.

38

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

5.4. Boala Hodgkin


Spriggs i Boddington au observat hipotetraploidie (numr
modal: 83 de cromozomi) i un marker lung telocentric n celulele
obinute dintr-un ganglion limfatic. Baker i Atkin au studiat dou
cazuri: primul prezenta o linie diploid i una triploid (7075
de cromozomi); n al doilea caz s-a evideniat o linie diploid i
una hiperdiploid cu 48-49 de cromozomi. Ricci i colab. au
individualizat dou linii celulare deosebite i au observat un
izocromozom pentru braele lungi ale unui cromozom 1718.
Spiers i Baikie au examinat 6 cazuri, n dou dintre ele nu
s-au observat anomalii cromozomiale. n toate celelalte cazuri
exista o proporie variabil (5776%) de celule normale. n
dou cazuri s-a observat deleia braelor scurte ale cromozomilor
1718. Procentul de celule aneuploide a fost variabil, dar n
general nu prea ridicat; dou cazuri au prezentat 12 i respectiv
8% celule hiperdploide; n ai treilea caz, 11% din mitoze au fost
hipertriploide, iar n al patrulea caz 6% din mitoze prezentau 51
100 de cromozomi.
Miles i colab. au studiat 5 cazuri. ntr-un caz s-au obinut
numai celule normale, iar n alt caz numai celule heteroploide. n
celelalte trei cazuri au coexistat dou linii celulare, una diploid i
una peritriploid sau hipotetraploid. n patru din aceste cazuri
s-au observat constricii secundare accentuate ale cromozomilor
C9. Frecvena crescut a constriciilor secundare pe cromozomul
nr. 9, precum i exagerarea acestor constricii a fost notat i de
Lawler n culturile de snge periferic de la bolnavii cu boala
Hodgkin.
Seif i Spriggs au studiat 7 cazuri. Un caz a prezentat numai
celule dipioide, iar n altul s-a numrat o singur celul care avea
48 de cromozomi. n celelalte cazuri s-au individualizat dou linii
celulare, una normal, iar cealalt triploid hipotetraploid.
39

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

Dou cazuri au prezentat cromozomi markeri, iar ntr-un caz s-a


notat deleia probabil a braelor scurte ale unui cromozom nr. 18.
Coutinho i colab. au examinat 14 cazuri. n 5 cazuri au fost
observate numai celule normale. Ceilali pacieni au prezentat,
alturi de celulele normale, clone anormale ale cror celule aveau
numere de cromozomi situate n regiunea hipotriploid
hipotetraploid i prezentau diferii cromozomi markeri
(submetacentrici, subtelocentrici i acrocentrici lungi, dicentrici
i cromozomi inelari, cromozomi minute).
n unul din cazurile pe care le-am examinat am constatat
prezena a trei linii celulare: o linie hipotriploid care prezenta doi
cromozomi markeri (un submetacentric si un acrocentric lung), o
linie diploid i o linie pseudodiploid (46, XX, C, +D). Prima
clas este reprezentata probabil de celulele Hodgkin, iar a doua
de celulele limfoide normale. Am sugerat c metafazele
pseudodiploide (care prezint o constituie cromozomial sugernd
o origine clonal) ar putea deriva dintr-o populaie de limfocite
neoplazice. Este posibil ca i celule aparent diploide s fie
neopiazice. n acest caz, celulele pseudodiploide sau hiperdiploide
ar putea reprezenta rezultatul unei evoluii cloniale, similare
procesului observat frecvent n leucemia granulocitar cronic.
Unul din cazurile examinate recent de Wisniewski i colab., care
prezenta 4 linii celulare (diploid, pseudodiploid, hiperdiploid
i hipotetraploid), pare s confirme aceast ipotez.
n studiul lui Reeves au fost inclui 3 pacieni. n primul caz,
majoritatea celulelor aveau 81 de cromozomi. Anomaliile
structurale comune mai multor celule au constat n prezena unui
cromozom 14q+ i a doi metacentrici mici, reprezentnd
izocromozomi pentru braele lungi i respectiv scurte ale unui
cromozom nr. 18; unul din cromozomii perechii nr. 6 prezenta o
deleie a braului lung (6q). n cazul 2 a fost observat un
40

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

cromozom anormal, interpretat ca rezultatul unei translocaii ntre


cromozomii 3 i 11. n cazul 3, majoritatea mitozelor aparineau
unei populaii celulare anormale cu 6180 de cromozomi.
Dei datele referitoare la limfoamele maligne snt fragmentare,
iar multe din rezultatele obinute cu ajutorul tehnicilor clasice de
coloraie vor trebui reconsiderate, se pot face totui cteva
generalizri:
a) Exist o diferen net ntre distribuia numerelor de
cromozomi n boala Hodgkin i n celelalte limfoame maligne.
Majoritatea cazurilor de boala Hodgkin prezint numere modale
peritriploide (5790 de cromozomi), n timp ce limfosarcoamele
i majoritatea reticulosarcoamelor au de obicei numere modale
hipodiploide-hiperdiploide (44-55 de cromozomi). Numai o
treime din cazurile de reticulosarcoame incluse n statistica lui
Reeves au prezentat numere modale poliploide.
b) n limfo- i reticulosarcoame, dar mai ales in boala
Hodgkin, a fost observat prezena unui numr semnificativ de
metafaze diploide. Majoritatea lor ar putea aparine celulelor
limfoide sau plasmatice, reprezentnd o reacie imun. Este ns
posibil ca o parte din ele s reprezinte limfocite neoplazice. Din
aceast populaie de limfocite neoplazice ar rezulta, printr-un
proces de evoluie clonal, celulele pseudo- i peridiploide,
precum i celulele penteraploide n cazul bolii Hodgkin.
c) Exist dovezi care sugereaz originea unifocal i
monoclonal o tuturor leziunilor ganglionare, precum i a celor
din teritoriul extraganglionar.
d) Cromozomii E17-18 snt adesea implicai n
rearanjamente structurale sau snt pierdui din celule. Statistica
lui Reeves menioneaz 14 cazuri n care unul din cromozomii
nr. 17 sau 18 prezenta o deleie a braelor scurte sau lungi.
Fleischmann i colab., care au analizat distribuia cromozomilor
41

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

in grupe, constat c din 36 de tumori asupra crora se


publicaser suficiente detalii, cromozomii 1718 au fcut
obiectul unor pierderi n 12 cazuri, un singur caz prezentnd
cromozomi suplimentari n aceast grup.
e) Un numr mare de cazuri au prezentat constricii
accentuate ale cromozomilor C9 (24, 29, 31). Uneori ele se
asociaz cu modificri sugestive pentru o origine viral .
5.5. Limfoame de origine extraganglionar
Micoza fungoid este o varietate de limfom malign care
afecteaz cu precdere pielea. Individualitatea sa este discutabil
i muli autori o consider drept o manifestare secundar n cadrul
unui limfosarcom sau al bolii Hodgkin. Publicaiile referitoare la
micoza fungoid semnaleaz prezena unor modificri
cromozomiale similare n mai multe esuturi ale acelorai pacieni.
Pe baza acestor observaii, Erkman-Balis i Rappaport au sugerat
c micoza fungoid ar constitui o proliferare neoplazic cutanat,
care s-ar extinde n esuturile extracutanate pe cale limfatic i
hematogen.
5.6. Limfomul Burkitt
Tumoarea Burkitt este un limfom al copiilor, care survine cu
o frecven nalt n anumite zone ale Africii i ale Noii Guinee.
Atenia acordat acestei afeciuni a fost stimulat de faptul ca
Epstein i colab. au evideniat prezena virusului Epstein-Barr
(EB) ntr-o linie celular derivat in vtro dintr-un caz de limfom
Burkitt.
Asocierea dintre limfomul Burkitt i virusul EB este
demonstrat de doua categorii de argumente:
a) Dovezi serologice. Pacienii cu limfom african au prezentat
reacii serologice anti-virus EB la titruri nalte.
42

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

b) Experiene de hibridare a aciziior nucleici. Att hibridarea


ADN-ADN, ct i hibridarea ADN-ARN a relevat prezena
ADN-ului virat EB n tumorile pacienilor.
Majoritatea cercetrilor referitoare la constituia citogenetic
a tumorilor Burkitt au fost efectuate pe linii celulare meninute
perioade variabile de timp in vitro. Recent, Ikeuchi i colab. au
stabilit in vitro o nou linie celular de limfom Burkitt, desemnat
B46M, i au derivat din ea 10 sublinii clonate. Examenul
citogenetic al acestor sublinii a relevat cariotipuri diferite de cele
ale liniei parentale, dei linia parental prezenta o omogenitate
cariologic remarcabil. Este posibil ca unele celule variante s fi
existat, cu o frecven joas, i n populaia parental unde ns
nu au putut fi detectate, dar au proliferat selectiv in populaiile
clonate. Nu poate fi exclus nsa nici eventualitatea ca ele s fi
luat natere in vitro, fie din cauza dezechilibrului inerent cauzat de
conaiiile de cultur, fie datorit prezenei continue a virusului EB.
Rabson i colab., care au izolat o linie aderent la suprafaa sticlei
dintr-o cultur n suspensie de limfom Burkitt, constat o cretere
important a ploidiei. Aceste dale ridic posibilitatea ca unele
rezultate s nu reflecte constituia real, existent in vivo, a tumorilor.
O excepie remarcabil o constituie cazul examinat de
Gripenperg i colab. Pacientul prezenta tumori faciale bilaterale
cu metastaze n ganglionii cervicali. Constituia citogenetic a celor
dou tumori era deosebit, iar celulele metastatice reproduceau
tabloul cnomozomial al tumorilor primare homolaterale. Este
posibil ca tumorile s fi avut o origine comun, diferenele
observate fiind rezultatul unui proces de evoluie care a avut loc
dup constituirea tumorii contralaterale. Nu se poate exclude
ns nici posibilitatea ca una din tumori s fi fost rezultatul unei noi
inducii, cu att mai mult cu ct tumorile i-au pstrat individualitatea
cariologic.
43

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

Apariia tehnicilor de bandare a demonstrat ns c multe


din rezultatele menionate vor trebui reevaluate. Astfel, Steel a
artat c markeri aparent identici din punct de vedere morfologic
erau rezultatul unor procese translocaionale diferite i conineau
deci un material genetic propriu. Utiliznd o tehnic de bandare,
Manolov i Manolova au demonstrat, n 5 din 6 biopsii tumorale
i n 7 din 9 linii celulare examinate, prezena unei benzi
suplimentare pe unui din cromozomii nr. 14. Dac aceast
descoperire va fi confirmat, limfomul Burkitt ar constitui o nou
afeciune n care se individualizeaz o modificare cromozomial
specific.

44

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL VI.
TUMORI MALIGNE
6.1. Vezica urinar
n cazul vezicii urinare a fost evideniat o corelaie interesant
ntre gradul de difereniere histologic a tumorilor i caracteristicile
lor citogenetice. Carcinoamele bine difereniate ale vezicii, care
nu prezint semne de invazie, au n general numere modale
peridiploide. n tumorile cu o difereniere moderat au fost
observate cifre modale peritetraploide i peridiploide. Exist o
relaie ntre nivelul ploidiei i capacitatea invaziv: in tumorile cu
cifre modale peridiploide nu a fost observat invazia mucoasei,
n timp ce tumorile care au invadat mucoasa ou prezentat cifre
modale peritetraploide. Carcinoamele nedifereniate sint adesea
hipotetraploide, dar prezint o dispersie mai mare a numerelor
de cromozomi fa de valoarea modal dect carcinoamele bine
i moderat difereniate.
Prezena cromozomilor markeri a fost notat n mai multe
publicaii, ns originea i semnificaia lor nu snt cunoscute.
ntr-o tumoare de un tip histologic special un
rabdomiosarcom al vezicii urinare la o feti in vrst de 3 luni Cox a observat un numr modal de 46 i o constituie diploid n
9 din 12 cariotipuri examinate.
Rezultatele cercetrilor citogenetice au fost confirmate de
studiile microspectrofotometrice, care au artat c progresiunea
de la stadiul de tumoare papilifer bine difereniat la stadiul de
carcinom invaziv nedifereniat este nsoit de o modificare a
coninutului de ADN din nuclei de la valori modale diploide la
valori poliploide. Predominana celulelor diploide i tetraploide
semnific o evoluie clinic mai benign, n timp ce tumorile mai
maligne prezint celule cu valori triploide i hexaploide ale ADN
45

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

nuclear. Supravieuirea medie dup intervenia chirurgical a fost


de 33,6 luni la pacienii cu tumori diploide i tetraploide i de
numai 18,1 luni la pacienii cu tumori triploide i hexaploide.
6.2. Sistemul nervos
Exist astzi date referitoare la constituia citogenetic a 250
de tumori ale sistemului nervos, dintre care aproape jumtate
snt meningioame. Studiul acestor tumori este important datorit
unor particulariti citogenetice care ofer posibilitatea de a
investiga tabloul cromozomia l n tumori cu aspecte histopatologice
benigne, evoluia modificrilor cromozomiale i rolul lor posibil
n carcinogenez.
6.3. Glioamele cerebrale
Mark a analizat serii mari de glioame la copii i aduli. Date
asupra unor cazuri izolate au fost publicate i de ali autori.
Rezultatele acestor cercetri au permis o apreciere destul de
complet a modificrilor cromozomiale din diferitele tipuri de
glioame.
Majoritatea astrocitoamelor prezint numere modale diploide
sau peridiploide. Analiza cariotipic a demonstrat ins n toate
cazurile, deviaii ale repartizrii cromozomilor n grupele sistemului
Denver, manifestate prin scderea proporiei cromozomilor din
grupele D i C i, mai puin frecvent, a cromozomilor A1.
Au fost observate diferite tipuri de cromozomi markeri,
corpusculii cromatinieni dubli fiind cei mai caracteristici. Aspectul
corpusculilor cromatinieni dubli variaz de la o tumoare la alta i
de la o celul la alta, n cadrul aceleiai tumori. De obicei au
aspectul unor structuri alctuite din dou puncte alturate.
Anomalia apare destul de frecvent n tumorile nervoase, dar a
fost semnalat n mod excepional i n alte tipuri de tumori.
46

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

n oligodendroglioamele bine difereniate au fost observate


anomalii cromozomiale minime. n tumorile mai imature, deviaiile
cromozomiale snt mai importante.
Unele ependimoame snt alctuite numai din celule anormale.
Altele, prezint i o proporie variabil de celule diploide.
Mark a publicat detalii asupra constituiei citogenetice a 7
neurinoame. Trei tumori au prezentat numere modale i cariotipuri
diploide. Celelalte patru au fost formate din celule diploide sau
hipodiploide. n trei cazuri au fost evideniai cromozomi markeri.
Un neurosarcom a prezentat deviaii extinse (celule hipotetraploide,
connnd 12-14 markeri).
6.4. Meningioamele
n anul 1967, Zang i Singer au atras atenia asupra faptului
c n meningioame tumori cu un aspect histopatologic i un
comportament clinic benign - exist o anomalie cromozomial
destul de constant: lipsa unui cromozom din grupa G. Studii
recente, efectuate cu ajutorul tehnicilor de bandare, au demonstrat
afectarea selectiv a perechii G22.
Mark a discutat recent rezultatele cercetrilor efectuate
asupra 105 meningioame (dintre care 50 provenite din laboratorul
autorului), subliniind urmtoarele aspecte:
a) Numrul modal. Din cele 105 meningioame, 33% au
prezentat numere modale diploide, iar 60% au fost hipodiploide.
Restul tumorilor au fost hiperdiploide, o singur tumoare fiind
hipotriploid. Tendina spre hipodiploidie reprezint trstura cea
mai caracteristic a meningioamelor i ea demonstreaz c o
scdere a numrului de cromozomi poate fi bine tolerat.
b) Analiza celulelor modale. Cele mai multe tumori au fost
caracterizate printr-o monosomie G (datorit pierderii unui
cromozom nr. 22). Tumorile cu cariotip normal snt, de asemenea,
47

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

destul de frecvent intlnite. Zankl i colab. au remarcat c unele


tumori prezint o pierdere preferenial a cromozomilor sexuali.
c) Cromozomii markeri. Benedict i colab., care au observat
prezena unor cromozomi markeri ntr-un meningiom care ulterior
a recidivat, presupun c prezena unei aneuploidii accentuate
i/sau a cromozomilor markeri ar indica malignitatea, chiar dac
tabloul histologic este benign. Ulterior, s-a demonstrat ns c
frecvena cazurilor de meningioame care prezint cromozomi
markeri este destul de ridicat (28,8%), n absena unor semne
clinice sau histopalologice de malignitate.
Un interes deosebit l prezint evidenierea unui cromozom
de tip Ph1", rezultat din deleia unui cromozom din grupa G.
Mark i colab. presupun ca deleia unui cromozom nr. 22 ar
putea reprezenta modificarea iniial n toate meningioamele. n
unele meningioame, cromozomul 22 anormal ar fi meninut ca
atare, n timp ce n altele, cromozomul marker este pierdut. Au
fost observai i ali cromozomi markeri, inclusiv cromozomi
dicentrici i inelari.
n unele culturi de celule umane transformate de virusul simian
40 (SV40) au fost observate modificri cromozomiale
asemntoare cu cele din meningioame, constnd ndeosebi n
lipsa unui cromozom acrocentric mic. Pornind de la aceste
constatri, Weiss i colab. au investigat prezena antigenelor
induse de virusul SV40 n 7 meningioame. n cele 3 meningioame
n care au fost evideniate antigene virale, a fost observat lipsa
unui cromozom G (nsoit n dou cazuri de lipsa altor
cromozomi). Meningioamele n care nu au putut fi detectate
antigene virale, au prezentat cariotipuri diploide. Pe baza acestor
rezultate s-a sugerat existena unei corelaii ntre meningioame i
virusul SV40. Snt ins necesare studii suplimentare pentru a stabili
dac virusul este un agent cauzator al meningioamelor umane.
48

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

6.5. Glandele endocrine


Adenoamele hipofizare snt tumori benigne, dar care pot
prezenta uneori un caracter invaziv local. n contradicie cu
aspectul histopatologic benign, 5 din cele 7 tumori examinate de
Mark au prezentat anomalii cromozomiaie. Celulele modale au
fost dispuse n regiunea diploid n 3 cazuri i n regiunea triploid
n 2 cazuri. ntr-o tumoare a fost observat un cromozom rnarker.
ntr-o cultur de carcinom metastatic tiroidian au fost obinute
numai metafaze diploide (derivate probabil din celulele reactive
ale gazdei). Sokolow si colab. au examinat un carcinom i 5
tumori benigne ale glandei tiroide. Celulele adenocarcinomului
au prezentat 5558 de cromozomi. n adenoamele tiroidiene a
fast evideniat un numr modal de 46 de cromozomi; un procent
variabil de celule prezenta ns anomalii numerice.
6.6. Tumori oculare. Retinoblastomul.
Singurele tumori oculare studiate din punct de vedere
citogenetic snt retinoblastoamele. Lele i colab. au remarcat
deleia braului lung al unui cromozom din grupa D; aceast
anomalie a fost observat nu numai n esutul tumoral, ci i n
culturile de esut conjunctiv i n celulele sanguine. Cazul analizat
de Mark prezenta un numr modal de 47 de cromozomi, dintre
care 3 cromozomi markeri, i un numr variabil de corpusculi
cromatinieni dubli. Kobayashi i colab. au studiat 7 retinobiastoame;
n 5 cazuri a fost remarcat o inciden mare a celulelor poliploide.
Reid i colab. au examinat caracteristicile unei linii de
retinoblastorn meninute in vitro timp de 36 de luni; studiul
citogenetic a relevat un numr modal hipertriploid i prezena
unor corpusculi cromatinieni dubii.
Un fenomen extrem de interesant l constituie frecvena mare
a retinoblastoamelor la bolnavii care prezint o deleie congenital
49

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

a braului lung al unui cromozom din grupa D. Cercetrile recente


ale lui Wilson i colab. au stabilit c cromozomul implicat este un
membru al perechii 13, iar deleia este de tip interstiial. Alturi
de retinoblastom, pacienii prezint ntrziere mintal, defecte
scheletice (micrognaie, anomalii ale degetelor), boli cardiace
congenitale, asimetrie facial cu urechi jos implantate i anus
imperforat, simptome care, n totalitate alctuiesc sindromul de
deleie 13q-. Retinoblastoamele au mai fost observate la pacieni
cu trisomie 21. Exist ns i cazuri de retinoblastoame aprute
la indivizi fr anomalii cromozomiale. Czeizel i colab. au
observat o inciden nalt a aberaiilor cromozomiale (lacune i
rupturi de tip cromatidic i cromozomial, deleii) n limfocitele
unor pacieni cu retinoblastom. Aceste date sugereaz existena
a dou tipuri de retinoblastoame: tumori aprute n cadrul
sindromului de deleie 13q- si tumori aprute pe un teren de
instabilitate cromozomial, al crui rol predispozant pentru apariia
neoplaziilor a fost discutat.
6.7. Pielea
ntr-un carcinom spinocelular, Makino i colab. au observat
existena aneuploidiei. La pacienii cu carcinoame bazocelulare
multiple, Happle i colab. au observat, n esutul tumoral, aberaii
cromozomiale nesistematizate (cromozomi markeri, fragmente
acentrice, rupturi izocromatice, cromozomi dicentrici). Uneori,
au aprut anomalii asemntoare n culturile de fibroblaste derivate
din pielea sntoas din jurul tumorilor i n culturile de limfocite.
ntr-o singur tumoare au fost observate mai multe celule avnd
anomalii identice, constituind o clon caracterizat prin prezena
unui cromozom adiional n grupa E i absena unui cromozom G.
Un numr mai mare de tumori au fost studiate cu metode
microspectrofotometrice. Carcinoamele bazocelulare au un coninut
50

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

diploid de ADN sau prezint o distribuiei bimodal, cu celule diploide


i tetraploide. Tumorile care ptrund adnc n corion tind s prezinte
ns un coninut heterogen de ADN. Carcinoamele spinocelululare
au linii celulare hiperdiploide, triploide sau peritetraploide.
n dermatozele precanceroase (keratoza senil, leucoplazia
vegetant, boala Bowen, eritroplazia Queyrat) a fost observat
o distribuie larg a valorilor de ADN din celule, cuprins ntre
tetraptoidie i octoploidie.
Au fost publicate date asupra constituiei citogenetice a 40
de melanoame maligne. Majoritatea observaiilor se refer la
celulele rnetastatice din ganglionii limfatici sau din exsudate.
Numerele modale snt de obicei triploide, dar au fost observate
variaii largi, ntre hiperdiploidie i tetraploidie. Existena
cromozomilor markeri a fost descrisa n mai multe publicaii. Chen
i Shaw, utilznd tehnici de bandare, au reuit s stabileasc
originea cromozomilor markeri din celulele unor linii de melanom
meninute in vitro. Numrul cazurilor este ns prea mic pentru a
evidenia eventuale modificri structurale comune.
6.8. Alte tumori
n 8 cazuri de tumori osoase giganto-celulare Ishii observ
numere modale normale, diploide; seria de 6 sarcoame osoase
prezenta aneuploidie.
ntr-un timom malign, Kristoffersson evideniaz un numr
modal de 46; unul din cromozomii grupei E lipsea, n timp ce n
grupa C a fast observat un cromozom supranumerar. ntr-un alt
timom, probabil benign, au fost observate numai celule diploide.
Mezotelioamele snt aneuploide i prezint diferii cromozomi
markeri.
ntr-o serie de 7 sarcoame embrionare, Nezeloff i colab.
au observat prezena aneuploidiei, cu cromozomi suplimentari n
51

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

grupele C, E i F. n 5 cazuri a aprut un cromozom marker lung,


cu centromerul distal. ntr-un teratom sacro-coccigian benign, 6
metafaze au fost diploide, o celul avea 47 de cromozomi
(supranumerarul aparinnd grupei D), iar o alt celul avea 48
de cromozomi, cu doi cromozomi suplimentari n grupa E.
O serie mai mare, cuprinznd 20 de tumori embrionare, a
fost studiat de Rousseau, dup o prealabil cultivare in vifro.
Numai 7 cazuri au prezentat aneuploidie, celelalte cazuri fiind
diploide. Este ns posibil ca aceste rezultate s fi fost influenate
de condiiile de cultur, care au putut determina selecionarea
elementelor stromale normale.
ntr-un rabdomiosarcom embrionar metastatlc, numrul
modal a fost de 60; n toate metafazele a fost remarcat prezena
unor corpusculi cromatinieni dubli.
Un sarcom nedifereniat a prezentat un numr modal de 47
de cromozomi i un cromozom marker lung. Un sarcom
abdominal flbroblastic avea o linie su hipodiploid (4243
de cromozomi).
White i Cox au examinat doua recidive succesive ale unui
rabdomiosarcom, constatnd scderea numrului modal de la 70
la 6768 de cromozomi i apariia unor cromozomi markeri
noi.

52

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL VII.
LEUCEMIILE
7.1. Leucemia limfocitar cronic
Exist destul de puine date referitoare la constituia citogenetic
a leucemiilor limfocitare cronice. Acest fapt se datorete raritii
mitozelor obinute prin examenul direct al mduvei precum i
indicelui mitotic sczut din culturile de snge periferic. n plus, la
examenul direct al mduvei se analizeaz mai ales celule din seriile
mieloide, limfocitele din leucemia limfocitar cronic neavnd tendina
de a intra n mitoz. Prelungirea duratei de cultivare a limfocitelor din
sngele periferic de la 3 zile la 6 zile crete indicele mitotic i permite
obinerea unui numr apreciabil de metafaze analizabile.
Majoritatea bolnavilor studiai nu au prezentat anomalii
cromozomiale. Deleia braelor scurte ale unui cromozom nr. 21,
anomalie denumit Christchurch sau Ch1", dup localitatea n
care s-a fcut descoperirea, pare s reprezinte un defect
constituional. Ea a fost observat i la membrii sntoi ai familiei,
iar prezena sa nu se limita la limfocite, ci aprea i n fibroblati.
Studiind suma lungimilor cromozomilor G, Fitzgerald constat
c ea este semnificativ mai mica la brbaii leucemici dect la
brbaii sntoi; o diferen similar, dar nesemnificativ statistic,
a fost ntlnit i la femei. Diferena de lungime este probabil
determinat de un grad mai mare de condensare i spiralizare a
tuturor sau a unora din cromozomii acrocentrici mici. Semnificaia
leziunii nu este cunoscut, dar condensarea cromozomilor ar putea
modifica sau reprima aciunea unor gene.
Modificrile numerice ale cromozomilor, mai ales n sensul
hiperdiploidiei, snt destul de comune. A fost descris i prezena
unor cromozomi markeri, dar ei par a fi lipsii de specificitate.
53

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

Aplicarea tehnicilor de bandare ar putea releva date noi,


dar dificultile tehnice fac ca progresele n aceast direcie s fie
destul de lente.
7.2. Leucemiile acute
Studiul comparativ al mduvei i singelui periferic la bolnavii
cu leucemii acute a artat c n numeroase cazuri examenul direct
al mduvei poate releva prezena unor anomalii cromozomiale,
n timp ce n culturile de snge periferic stimulate cu fitonemaglutinin
(P.H.A.) se observ numai celule diploide. Aceasta sugereaz
c numai limfocitele normale din sngele periferic snt stimulate i
intr n mitoz sub aciunea PHA. Chiar dac n limfocitele
periferice stimulate apar anomalii, ele snt de obicei nesistematizate
i reprezint, probabil, consecina terapiei. Din acest motiv,
examenul direct al mduvei osoase constituie metoda de elecie
n studiul hemopatiilor maligne.
7.3. Cariotipul n leucemiile acute
La 5070% din pacienii cu leucemii acute nu se ntlnesc
modificri cromozomiale. Cifrele reale snt probabil ceva mai
mici, deoarece toate aceste statistici se bazeaz pe studii
efectuate cu ajutorul tehnicilor clasice de coloraie, iar aplicarea
tehnicilor de bandare a detectat n unele cazuri prezena unor
anomalii care nu fuseser evideniate cu metodele convenionale.
Semnificaia cazurilor de leucemie acut cu cariotip diploid nu
este cunoscut. Dup Mitelman i Brandt, toate leucemiile acute
ar ncepe cu un cariotip diploid, care ar progresa apoi spre
aneuploidie printr-un proces de evoluie clonal secvenial.
Pacienii cu o predominan a metafazelor anormale s-ar gsi,
astfel, ntr-un stadiu mai avansat al bolii dect pacienii care
prezint celule diploide.
54

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

O problem de o importan deosebit este dac la pacienii


care prezint anomalii cromozomiale, aceste modificri au loc la
ntmplare sau intereseaz n mod preferenial anumii cromozomi.
Cercetrile efectuate cu ajutorul tehnicilor clasice au dus la
rezultate contradictorii. Sandberg i colab. nu au observat
modificri cromozomiale prefereniale, n timp ce n alte statistici
a fost semnalat interesarea mai frecvent a cromozomilor din
grupele C, G, D i E.
Uneori se observ apariia de rupturi de tip cromatidic i
cromozomic, cromozomi dicentrici, acentrici sau inelari. Prezena
cromozomilor markeri a fost semnalat n mai multe publicaii,
dar ei nu snt des ntlnii i nu par a fi caracteristici. Aspectul
cromozomilor din celulele leucemice este adesea estompat cu
cromatidele prost delimitate; ntre cromozomi se pot observa
puni de cromatin. Aceste aspecte ar putea fi consecina unor
dezordini n sinteza de ADN sau a proteinelor asociate.
Cercetrile efectuate cu ajutorul tehnicilor moderne de
bandaje, dei limitate la un numr redus de pacieni, au relevat
date extrem de interesante. Cea mai frecvent anomalie
cromozomial se refer la cromozomii nr. 8. n majoritatea
cazurilor este vorba de o trisomie a acestor cromozomi; alteori,
unul din ciomozomii perechii 8 este absent sau implicat n
translocaii. Anomaliile cromozomilor nr. 7 i 9 (trisomii,
monosomii, deleii), 17 (izocromozom 17q) i 21 snt mai rar
ntilnite. n mod inconstant este pierdut un cromozom sexual (unul
din cromozomii X la femeie sau cromozomul Y la brbat).
Motivul afectrii prefereniale a cromozomilor nr. 8 rmne
neexplicat. Este posibil ca aceast anomalie s fie determinat
de prezena anumitor gene pe acest cromozom, dup cum este
posibil ca el s reprezinte sediul inseriei sau activrii unui virus
specific sau a altui agent oncogen. ntruct trisomia 8 a fost
55

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

observat i n stri preleucemice, ea ar putea reprezenta prima


etap din lanul de evenimente mutaionale al cror rezultat final
este apariia cancerului. Pe de alt parte, este greu de explicat de
ce nu toate cazurile de leucemie acut prezint aceleai modificri
cromozomiale. Prin analogie cu tumorile experimentale, se poate
presupune ca apariia unor aspecte cariotipice particulare este
consecina aciunii unor ageni etiologici diferii, chiar dac tabloul
patologic final este identic (sau, cel puin, n aparen identic).
Una din metodele utilizate pentru inducerea remisiunilor n
leucemiile acute const n iradierea cu doze supraletale a
pacienilor, urmat de transplantare de mduv. Dac pacientul
i donorul au sexe diferite, soarta celulelor grefate poate fi urmrit
prin examenul citogenetic al mduvei pacientului. Studiind un
asemenea caz, Fialkow i coiab. au constatat c recderea
survenit la 2 luni dup grefare era datorit transformrii leucemice
a celulelor medulare grefate. Cea mai plauzibil explicaie este
reprezentat de transferul unui agent etiologic, probabil viral, din
celulele gazd (afectate de aciunea iradierii) n celulele donorului.
Exista puine date referitoare la tipurile de celule care prezint
anomalii. Din datele lui Krogh Jensen i Killman reiese c n
leucemiile acute, cariotipurile anormale nu snt limitate la celulele
din seria granulocitar, ci snt prezente i n precursorii eritroizi.
Faptul c n lichidul meningial al unui bolnav cu leucemie
acut au fost evideniate aceleai modificri cromozomiale ca i
n mduv pledeaz pentru originea unicentric i monoclonal a
leziunilor din leucemia acut.

56

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

CAPITOLUL VIII.
PROBLEME DE EVALUARE CLINIC
I DE DIAGNOSTIC DIFERENIAL LA
COPIII SUSPECTAI DE CANCER
8.1. Semne i simptome la copilul cu cancer
Diagnosticul cancerului la copii ncepe cu istoricul i
examinarea fizic. Pentru un oncolog pediatru, indicele de
suspiciune pentru cancer este, desigur, foarte mare, dar nu i
pentru medicul practician.
Exist o rezisten general n a considera un asemenea
diagnostic, deoarece cancerul se asociaz cu frica de moarte.
Trebuie reamintit c, prinii sunt adesea ngrijorai dac o febr
sau o excrescen nu este, cumva cancer. Iat o suspiciune i o
spaim aproape nrdcinate, care pot determina nsi ntrzierea
diagnosticului!
Istoricul se consider primul pas n procesul de diagnostic,
suferina principal fiind cheia cea mai important. Care sunt
suferinele principale care cresc indicele de suspiciune a unui
cancer la copii? Cele mai obinuite, le gsim n tabelul 1, ca semne
i simptome pe care publicul le asociaz cu cancerul fiind, de
fapt, foarte rare la copii. Acestea includ hemoragiile nazale, rni
care nu se vindec, hemoragiile rectale, modificri n
comportamentul intestinal, tuea cronic. Majoritatea semnelor
i simptomelor cancerului sunt datorate fie unei mase i efectelor
ei asupra structurilor normale din jur, sau invadrii tumorii de
substane care tulbur funcia normal. De departe, primul
mecanism este cel mai obinuit. Progrese semnificative recente
constau n identificarea markerilor tumorali i extracelulari, care
pot fi responsabili ai unora dintre semnele i simptomele unei
57

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

maligniti. Dei muli dintre aceti markeri celulari nu au direct


aplicaie clinic, ei vor putea, n viitor, s ofere o cheie important
pentru detectarea unui cancer.
Un alt domeniu important este istoricul medical al familiei.
Deci, al prinilor, frailor ct i al verilor primari.
Bolile trebuie notate n arborele genealogic al familiei, astfel
nct s evidenieze situaia fiecrui grup. Datele minime vor include
lista maladiilor importante, vrsta, cauza morii. Prezena oricrei
situaii maligne solicit, n plus, i ct mai multe date demografice,
utilizabile pentru diagnostic. Trebuie dovedite/analizate anumite
boli familiale i genetice, precum neurofibromatoza, sindromul
Down, maladiile autoimune.
Att factorii de mediu, ct i cei genetici au fost asociai unui
risc crescut al cancerului la copii. Dintre factorii de mediu
cunoscui, radiaiile ionizante i agenii alchilani sunt cel mai adesea
incriminate, iar pentru majoritatea tumorilor pediatrice, se invoc
factorii genetici.
Categoriile principale de boal cu un risc crescut pentru
cancer: tulburrile deficienei imune, tulburrile metabolice,
instabiliti cromozomiale i facomatozele. De asemenea, trebuie
s se in seam c, adesea, pentru copiii, care au avut un cancer
probabilitatea unui al doilea cancer este crescut. Asocierea
osteosarcomului i retinobtastomului bilateral sau a unei leucemii
limfocitice acute cu tumorile cerebrale sunt exemple concludente.
8.2. Stabilirea diagnosticului
Tratamentul trebuie s nceap numai dup ce tumora a fost
diagnosticat. Tehnici radiologice recente au mbuntit
posibilitile de evaluare a cancerului i, n prezent, ne aflm n
era tehnicilor neinvazive, cum sunt tomografia computerizat (CT),
diagnosticul cu ultrasunete sau imaginile rezonanei magnetice
58

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

(MRI). Trebuie amintit, totui, c, i cu aceste progrese, calea


sigur pentru stabilirea diagnosticului rmne confirmarea
anatomopatologic.
Cnd se examineaz un suspect de cancer, este util sa se
discute planul general att cu prinii, ct si cu copilul (dac are
vrst potrivita). Cei mai muli aparintori triesc ca pe o
suplimentar traum perioada prelungit, necesar testelor
diagnostice: de exemplu, numai pregtirea si examinarea probei
de esut ia, de obicei, 2-3 zile. Aceasta se accentueaz, dac
semnele i simptomele persist luni de zile. Este de asemenea
util prevenirea prinilor c trebuie s neleag c este nevoie
de timp pentru un diagnostic corect i determinarea exact a
ntinderii tumorii. O asemenea rbdare previne viitoare erori, care
vor necesita repetarea examinrilor i a biopsiei, dup ce
tratamentul deja a nceput.
8.3. Diagnostic diferenial
n cele ce urmeaz, vom aborda unele dintre cele mai
obinuite semne i simptome observate n cancer la copil,
sugernd 91 metode specifice de investigare.
Cefaleea rmne unul dintre cele mai obinuite simptome
ntlnite n practica pediatric. Dei puine dintre aceste dureri
sunt cauzate de o tumor intracranian, este ntotdeauna important
s se exclud tumora, dac simptomele se repet.
Diagnosticul unei tumori cerebrale este suspectat, iniial, pe
baza unui complex de simptome majoritatea depinznd, adesea,
de localizare. Deoarece situarea majoritii tumorilor cerebrale
se interfereaz cu circulaia lichidului cefalorahidian, creterea
presiunii intracraniene este prezent, n mod obinuit. O analiz a
simptomelor timpurii proeminente la un grup de copii cu tumori
cerebrale, a artat c, n localizrile supratentoriale, voma apare
59

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

n 46% din cazuri, iar cefaleea n 43%, n timp ce la tumori


infratentoriale, 59% dintre bolnavi au dificulti de coordonare,
76% - vom, i 56 - cefalee.
CT i MRI, reprezint mijloace neinvazive pentru a exclude
o tumor cerebral. Totui, aceste investigaii nu pot intra n
recomandrile de rutin pentru toi copiii cu dureri de cap sau
vom. Honig si Charney au analizat istoricul, datele examinrii
fizice i radioterapiile craniene a 72 de copii cu cefalee, datorat
unei tumori cerebrale. Constatrile lor sugereaz c cea mai bun
metod de screening, n aceast situaie este examinarea
neurologic amnunit, aproape 5-6% din copii cu cefalee i 3
cu tumori cerebrale, din lotul cercetat, prezentnd manifestri
neurologice anormale, la examinarea clinic.
Stabilirea istoricului clinic este extrem de important. Ce date
trebuie obinute? Durata manifestrii simptomelor, localizare lor,
sincronizarea, ntmplri care se precipit i modul de debut.
Studiile lui Honig i Charney au artat urmtoarele simptome
sugestive ale tumorilor cerebrale: cefalee matinal recent, cefalee
care trezete copilul din somn; cefalee intens care micoreaz
capacitatea i modific frecvena i tipul acestei dureri, strile ce
impun examinri radiologice. Cum s-a artat mai sus, aceste
examinri trebuie s fie combinate cu o examinare oncologic
amnunit.
Limfadenopatia este o stare obinuit prezent att la copiii
cu tumori maligne, dar i nemaligne. Un ganglion limfatic se
consider mrit, dac depete cu 10 mm diametrul lui maxim;
excepie fac ganglionii epitrohleari, la care 5 mm sunt aprenai
anormali, i ganglionii inghinali, care nu sunt etichetai astfel, dac
nu depesc 15 mm. Cei mai muli copii au ganglioni cervicali
mici, palpabili, exilri, inghinali adenopatia n poziia auricularposterioar epitrohlear sau supraclavicular, fiind, categoric anormal.
60

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

Desigur, o examinare fizic complet si istoricul rmn


eseniale. Una dintre primele examinri ce trebuie fcut este
necesitatea verificrii dac mrimea ganglionilor este izolat, sau
se nscrie unei adenopatii generalizate. Majoritatea bolilor maligne
- de pild, leucemia limfoblastic acut i leucemia nelimfocitic
acut - prezint o limfadenopatie mai curnd generalizat dect
localizat, n leucemie limfadenopatia regional predominent n
regiunile necervicale, sugereaz mai degrab un proces malign,
n comparaie cu mrimea ganglionilor din zona capului i a gtului.
Dintre strile maligne obinuite care prezint limfadenopatie,
limfonul non Hodgkin i neuroblastomul sunt, de obicei, asociate
cu alte boli sistematice, de exemplu, formaiuni toracice,
abdominale sau modificri ale sngelui periferic. De obicei, nu
este o problem diagnosticarea rapid a limfadenopattei, dup
un istoric bun o examinare fizic amnunit i cteva teste ale
sngelui i radiografiei
Probleme de mai mare dificultate le ridic extinderile
localizate n special n regiunile capului i gtului. Infecia este
cauza cea mai obinuit a adenopatiei cervicale cu Staphylococcus
aureus i Streptococul beta hemolitic, cei mai obinuii ageni
patogeni bacterieni. Alte cauze de infecii locale sunt: micobacterii
netuberculoase, toxoplasmoza, virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul i virusul HIV.
Un diagnostic mai probabil de malignitate l sugereaz
limfadenopatia localizat la cap i gt.
Dei nu se poate generaliza, tumorile maligne sunt, de obicei,
duse precum guma si mate; iar dup mai multe examinri, se
observ creterea lor. Tumorile maligne primare, situate la cap i
gt, sunt de cele mai multe ori la copii, limfoame. La subiecii,
sub 6 ani, cancerele cele mai obinuite sunt neuroblastomul,
limfomul non Hodgkin, rabdomiosarcomul i limfomul Hodgkin.
61

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

La grupa de vrst 7-13 ani, limfomul Hodgkin i limfosarcomul


sunt ceie mai des ntlnite, nregistrnd frecvene egale. Urmeaz
cancerul tiroidian i rabdomiosarcomul.
Limfadenopatia mediastinal ridic probleme dificile de
diagnostic, ntr-un raport al lui Bower si colab., din 173 cazuri de
tumori mediastinale, 41% au fost neoplasme. La Universitatea din
Minnesota, din 68 de tumori mediastinale anterioare sau mijlocii,
42% erau limfoame Hodgkin, 25% - limfoame non Hodgkin i
17% - leucemii, 9% s-au dovedit histoplasmoze (vezi discuii despre
tumorile mediastinale, mai jos). Studiul diagnostic al limfadenopatiei
trebuie s includ ca un ghid, reperele importante din prezentarea
clinic. In general, dac o limfadenopatie cronic crete n mrime,
este necesar biopsia. Copii cu noduli mediu crescui, la prima
vizit, pot fi urmrii prin examinri seriale, timp de 2-3 sptmni,
ganglionii necanceroi revin la normal, n cazul adenitei cervical
localizate, cu inflamaie moderat i febr, copilul poate primi
empiric, antibioterapie oral, n vizor trebuie s fie i Streptococcus
si Staphilococcus, iar dac se suspecteaz o su denaturat, va fi
necesar stoparea unei infecii cu anaerobi. n aceste situaii, sunt
indicate un examen complet al sngelui i un exsudat faringian.
Dac un copil, nu rspunde la antibiotice, sau are un ganglion
limfatic fluctuant sau un ganglion de peste 3 cm, devine necesar,
extinderea investigaiilor. Acestea trebuie s includ un test PPD
al pielii, radiografia toracelui, examen complet ai sngelui, cu o
msurtoare diferenial i a plachetelor plus culturi din alte locuri
suspectate ca surse de infecie.
Serologiile virale, bacteriene i fungice sunt utile numai dac
istoricul bolii i examinarea fizic le sugereaz. Biopsia mduvei
osoase i aspiraia sunt indicate dac radiografia toracelui este
anormal sau examenul sngelui indic trombocitopenie ori anemie
i exist o hepatosplenomegalie semnificativ.
62

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

Biopsia ganglionilor limfatici este necesar cnd apar


urmtoarele semne i simptome: (1) creterea ganglionilor sau
ganglioni care au rmas mari dup 2-3 sptmni; (2) ganglioni
care nu s-au micorat dup 5-6 sptmni sau nu au revenit la
mrimea normal n 10-12 sptmni (n special dac exist si
febra inexplicabila, o scdere n greutate sau
hepatosplenomegalie); ganglioni supraclaviculari mrii; (3)
anomalii n zona toracelui, detectate radiografie. n momentul
biopsiei, trebuie selectai cei mai mari i mai duri ganglioni.
Materialul trebuie pus n cultur pentru bacterii aerobe, anaerobe
i pentru micobactern. n regiuni endemice, vor fi fcute si culturi
fungice (de exemplu Histoplasma Cryptococcus). n plus,
ganglionul trebuie examinat la microscop optic i electronic,
lamele fiind transmise i pentru analiza cromozomial i stabilirea
markerilor celulari. De asemenea, ar trebui s existe i material
pentru congelat, spre a fi oricnd disponibil altor teste.
8.4. Durerea osoas
Cele mai multe dureri asociate cancerului sunt datorate
implicrii oaselor, nervilor sau cavitii viscerale. Aspectele
timpurii ale cancerului la copii includ rar durerea, cu excepia
cancerului osos i a leucemiei. La dou din cele mai obinuite
tumori maligne localizate la oase (sarcom osteogenic, sarcom
Ewing), durerea osoas este obinuit. Dintr-o serie de 229
de bolnavi cu sarcom Ewing pentru 89% durerile erau
simptomul obinuit - preciza un studiu ntreprins n SUA.
Durerea tinde s fie, la nceput, intermitent, i crete n
severitate cu timpul. O particularitate a durerii, asociat
sarcomului Ewing, este ca ea dispare, spontan, sptmni sau
luni. O situaie similar se ntlnete n sarcomul osteogenic,
cu dureri n 79% din cazuri.
63

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

i la sarcomul Ewing i la sarcomul osteogenic, perioada


dintre nceputul simptomeior i diagnostic poate fi de 6-12 luni.
Artrita poate fi caracteristica predominant a leucemiei acute,
iar artrita leucemic poate fi confundat cu diferite boli reumatice.
Prezena anemiei sau a leucopeniei ori rezultate contradictorii,
la explorrile osoase la un copil cu artrit, trebuie s determine
medicul s examineze mduva osoas. Constatrile clinice i
durerea structural nu ajut la diferenierea cauzelor acesteia.
Durerea osoas, ca o semnalizare a leucemiei, a fost raportat la
27 din 33 de cazuri. Majoritatea cazurilor sunt legate de leucemia
limfocitic acut i mai puin de leucemia nonlimfocitar acut.
La o serie de 107 copii cu leucemie limfoblastic acut, 21%
prezentau dureri osoase, care la 44% erau nsoite de modificri
osoase, detectabile radiologic.
A fost gsit o corelaie semnificativ ntre severitatea durerii
osoase i numrul de oase implicate, prezente radiografie, dar nu
s-a stabilit o corelaie semnificativ ntre prezena sau absena
durerii osoase si prognosticul bolii.
Dac un copil se plnge de algii persistente, n special cnd
boala se asociaz cu edeme, tumor sau limitarea micrii, trebuie
ntreprinse imediat o radiografie i un examen din partea unui
specialist experimentat. Dei radiografia este foarte important
n aprecierea extinderii anomaliei si comportarea leziunii
scheletelui, ea nu are valoare patognomonic pentru leziunile
osoase maligne. Biopsia i investigaiile anatomo-patologice sunt
indispensabile n stabilirea diagnosticului.
8.5. Tumori abdominale
O mas abdominal palpabil este cel mai obinuit semn
care trebuie s sugereze o tumoare malign solid dei, statistic,
respectiva induraie este cel mai probabil, fie o pseudotumor,
64

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

sau o tumora benign: cum ar fi fecala, aorta abdominal, o


extensie a vezicii urinare sau rinichi hidronefrotic. De exemplu,
ntr-un raport al lui Mellicow i Uson (SUA), la 653 induraii
abdominale palpabile, ntlnite la copii, ntre 1934 - 1956, 293
(45,6%) nu aveau o cauz malign. Vrsta copiilor este o cheie
folositoare. Induraia abdominal la un nou-nscut., n mod
obinuit, are o cauz renal, iar dac aceast induraie devine
malign, cel mai probabil va fi vorba de o tumor Wilms sau un
neuroblastom. La o categorie mai mare de vrst, induraia este,
probabil, secundar leucemiei sau semnul implicrii limfomatoase
a ficatului i splinei, n ciuda statisticilor, toate induraiile abdominale
suspecte necesit investigaii pentru precizarea unui diagnostic
corect. Este necesar, ntotdeauna, i o confirmare histologic.
Dei s-a scris foarte mult despre importana mrimii, mobilitii i
consistenei unei induraii, asemenea informaii sunt fr
recompens n determinarea naturii acesteia.
Istoricul bolii contribuie la determinarea faptului dac au
existat simptome care s se poat referi la induraia abdominal,
iar dac este aa, tipul i durata ei. Datorit incidenei mari a unei
cauze renale a induraiei abdominale, este important o anamnez
atent referitoare la tractul urinar.
Pasul principal n investigarea unei induraii abdominale este
un examen abdominal atent i complet Un demers deloc uor,
deoarece copilul trebuie s fie relaxat, naintea palprii
abdomenului, ncercarea de a-i distrage atenia este poate cea
mai bun metod. La un copil mai mic, poate fi folositor chiar un
biberon. Mai trebuie amintit i c unele structuri sunt palpabile la
copii normali (marginile ficatului, splina, rinichii, aorta, colonul
sigmoid, fecalele i splina).
Dac indurata andominat se suspecteaz a fi de origine
fecal, se face o clism i, apoi, se reexamineaz copilul. Dac
65

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

este suspectat o cauz vezical, poate fi necesar cateterizarea


bolnavului i repetarea examinrii; de asemenea, o examinare
rectal este absolut necesar. Examinrile vaginale si pelvice sunt
importante la adolescente, examinrile bimanuale abdominale i
rectale fiind preferabile examinrilor vaginale la copii mici
Examinrile pelvice trebuie efectuate de un medic experimentat
Dup examinarea fizic urmeaz examinarea radiologic
vizualizarea anteroposterioar sau lateral a abdomenului i a
toracelui o tomografie computerizat a abdomenului cu sau fr
contrast. Este util analiza urinei i a scaunului (pentru reacia
pozitiv la guiac). Rezultatele pot sugera necesitatea unor
investigaii suplimentare, ca ultrasonografia, urografia
intravenoas, cercetarea markerilor tumorali, examinarea mduvei
osoase.
8.6. Induraii mediastinale
Un numr de tumori maligne i benigne se gsesc n torace,
iar mediastinul este locul de predilecie la copii. Localizarea
induraiilor, ntr-una dintre cele 3 regiuni anatomice ale
mediastinului sugereaz i natura lor.
Leziunile obinuite din mediastinul anterior sunt tumorile
limfoide, chisturile bronhogenice anevrismele limfoamele, tumorile
tiroidiene. La mediastinul din mijloc, se gsesc leziuni ale
ganglionilor limfatici, angioame, chisturi pericardiale, teratoame,
chisturi bronhogene, leziuni esofagiene, hernii prin fenomenul
Morgagni. La mediastinul posterior unele dintre cele mai obinuite
tumori sunt cele neurogene aproximativ 20% din toate tumorile
mediastinale primare sunt chisturi. Aceste leziuni provin din
rdcinile nervoase i ganglionii simpatici n sulcus paravertebral.
Tipurile ntlnite neuroblastomul, ganglioneuroblastomul,
neurilenomul, neurofibromul, ganglioneuromul. Celelalte induraii,
66

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

ntlnite la mediastinul posterior sunt chisturi bronhogenice si


enterogenice, meningocel toracic i tumori maligne, ca sarcomul
Ewing, limfomul i rabdomiosarcomul.
Bolnavii cu tumori mediastinale pot fi asimptomatici sau s
prezinte simptome secundare compresiunii, ca de exemplu tuse,
uier strident i hemoptizie. De obicei, induraia este descoperit
prin radiografia de rutin a toracelui, tomografie, nghiire de bariu,
fluoroscopie, ultrasunete, iar investigarea poate fi util i la
identificarea tumorilor mediastinale.
n toate cazurile totui, diagnosticul definitiv are nevoie de
examen histologic.
Dac prin mijloacele uzuale de investigare ale adenopatiei
hiliare, masele mediastinale au fost excluse, este necesar o
tomografie computerizat a toracelui i un procedeu de diagnostic
invaziv. O aspiraie de mduv osoas i biopsie pentru evaluarea
tumorii i a infeciei este indicat. Dac sunt negative, atunci sunt
indicate mediastinotomia sau biopsia deschis pentru a obine
esut pentru studii histologice.
Unul din diagnosticele maligne obinuite pe esuturile din
mediastin este clasificat ca tumor a celulelor rotunde mici
albastre. Aceasta include sarcomul Ewing, sarcomul Ewing al
esuturilor moi, rabdomiosarcomul, limfomul i mase leucemice.
Evaluarea histologic la microscopul electronic i studiile asupra
membranelor celulare pot fi necesare pentru stabilirea
diagnosticului definitiv. Dac este dubiu i este implicat o poriune
de coast este justificat rezecia coastei deasupra i sub leziune
ca i a muchiului de-a lungul tumorii Acest procedeu ofer criterii
pentru tratamentul sarcomului Ewing, rabdomiosarcomului i
tumorilor celulelor rotunde albastre mici de origine pulmonar.

67

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

8.7. Pancitopenia
Pancitopenia, anemia, leucopenia i trombocitopenia apar
singure sau n combinaie ca un semn de alarm n leucemiile
acute la copii, limfocitare i nelimfocitare.
La copiii cu leucemie limfocitar diagnosticai i netratai,
51% au hemoglobina sub 7,5%, 73% au un numr de trombocite
sub 150 000/mm3 i 30% leucocite sub 5000/mm3.
Pancitopenia poate fi dat de nlocuirea mduvei osoase prin
tumor sau poate fi de natur imunologic.

68

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

NCHEIERE
Evidenierea noilor boli ereditare a devenit posibil de
asemenea datorit performanelor geneticii medicinei generale i
disciplinelor care intercondiioneaz. n ultimii 10 ani numrul
crescnd a primelor boli ereditare se dezvolta intens i la fel de
intens se studia natura biochimic a acestor boli. Graie succesului
geneticii biochimice au devenit evidente mecanismele dezvoltrii
bolilor ereditare, i n multe cazuri aceasta a constituit cheia
cercettorilor spre descoperirea terapiei patogenice, a metodelor
diagnozei prenatale, apariia multor purttori heterozigoi a multor
gene mutante.
Nu avem dubii c apariia noilor boli ereditare va continua
cu aceeai pai rapizi; paralel, chiar poate i cu pai mai rapizi se
va efectua descifrarea defectelor ereditare la nivel biochimic i
biologico-molecular.
La om sunt descrise multe vicii ereditare a dezvoltrii, ceea
ce poate fi folosit pentru analiza problemei de reglare genetic a
proceselor dezvoltrii. n afar de aceasta, sunt prelucrate
abordrile experimentale i exist un numr mare de defecte
ereditare a dezvoltrii n laboratoarele de animale, ceea ce permite
apropierea de patogeneza bolilor ereditare din diferite pri.
Probabil c n ultimul timp se va diversifica gama studierii tipurilor
i particularitilor extinderii bolilor ereditare, ce va contribui
ntr-o mare msur la rezolvarea problemelor conflictuale din
medicin i genetica popular.
Recunoaterea limitelor motenirii numeroaselor feluri de
mbolnviri joac un rol important n determinarea diagnosticului
stabilit n timpul maladiei n desfurare. Numeroasele cercetri
demonstreaz importana cunoaterii situaiei sntii n familie
69

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

cu scopul de a putea mai uor determina maladia fiecrui membru


n parte, n limitele familiei n cauz.
Rezultatele studierii situaiei genetice trebuie s devin
instrumentul real n minile medicului practician n timpul
consultaiei medico-genetice de stabilire a diagnosticului precum
i n alegerea de ctre acesta a metodelor specifice de a distinge
i de a stabili o terapie.
Studierea maladiei ereditare creeaz un ir de ntrebri pentru
teoria medicinii. Transmiterea bolii prin ereditate este mai nti de
toate o problem axat asupra bolii nozologice. Existena
variantelor clinice multiple n limitele fiecreia din nenumratele
maladii n diapazonul de la cele mai mici devieri de la norm,
pn la cele mai acute i grave forme de patologii, reflect diferite
etape n acumularea factorilor de inhibare, de interaciune cu
numeroi factori ai mediului, diferii dup puterea i direcia de
aciune (stres, condiii climaterice, infecii, etc.). Multitudinea
caracteristicilor acestor interaciuni, dintr-un punct de vedere,
demonstreaz numrul preponderent al heterogenitii clinice a
acestui grup de maladii din alt punct de vedere - mpiedic
diferenierea a dou noiuni cea de maladie i cea de sntate.
Rezolvarea practic i teoretic a acestor ntrebri privind
genetica clinic este posibil doar prin reunirea forelor clinicienilor,
geneticienilor i pato-fiziologilor.
*

Ridicarea cunotinelor medicilor de familie, medicilor


specialiti, chirurgilor, oncologilor i vigilenei lor oncologice a
fost esena acestei lucrri. Dac ntructva acest el va fi atins,
autorii vor fi bucuroi. Acceptm toate propunerile i sugestiile Dvs.
70

Tumorile la copii. Managementul clinic al cancerelor ereditare

BIBLIOGRAFIE
1. Adams L.R., Dahlgren S.E. Acta path microbiol scand., 1968,
72, 561.
2. Ahearn M.J., Trujillo J.M., Freireich E.F. Proc. Amer. Ass. Cancer
Res., 1971, 12, 58.
3. Altman A.A., Palmer C.G., Baehner R.L. Blood, 1974, 43, 341.
4. Anday C.J. Tischokoff G. Cancer, 1969, 1, 97.
5. Atkin N.B., Richards B.M. Brit. J. Cancer, 1956, 10, 769.
6. Awano I., Tuda F. Jap. J. Genet., 1959, 34, 220.
7. Bauke J., Neubauer A., Schoffing K. Dtsch. Med. Wschr., 1967,
92, 301.
8. Berger R. Rev. Europ. Etud. Clin biol., 1970, 15, 1000.
9. Bodor F. Hakanson C.H., Norgren A. Acta path. Microbiol. Scand.,
1974, 82A, 386.
10. Brandao H.J.S. Acta cytol., 1969, 13, 232.
11. Cardini R., Clemebte R., Bersi M. Arch. Sc. Med., 1968, 125, 433.
12. Cellier K.M., Kirkland J.A., Stanley M.A.J. Nat. Cancer Inst., 1970,
44, 1221.
13. Curcio S. Arch. Ostet. Ginec., 1966, 71, 450.
14. De Grouchy J., Turleau C. In: Cromosomes and Cancer (ed. G.
German). J. Wiley and Sons. New York Londra Sidney
Toronto, 1974, p.287.
15. Ducos J., Colombies P. Lancet, 1968, 1, 1038.
16. Elves M.W., Israels M.C. Acta haemat., 1967, 38, 129.
17. Fadel L. et al. Morfocytogenetical stages of malignant progression
in vegetant ovarian tumors, 1975.
18. Fitzgerald P.H., Pickering A.F., Eiby J.R. Brit. J. Haemat., 1971,
21, 473.
19. Gahrton G., Zech L., Lindsten J. Exp. Cell Res., 1974, 86, 214.
20. Hansen-Melander E., Kullander S., Melander Y.J. Nat Cancer Inst.,
1956, 16, 1067.
21. Happle R., Hoehn H. Clin Genet., 1973, 4, 17.
22. Hossfeld D.K. Nature (Lond.), 1974, 249, 864.
23. Hsu L.Y.F., Papenhausen P. Et al. Acta haemat., 1974, 52. 61.
24. Ishuhara T., Moore G.E., Sandberg A.A. J. Nat. Cancer Inst., 1961,
27, 893.
71

Ion Mereu, Victor Cernat, Ion Vozian

25. Jonasson J., Gahrton G., Lindsten J. Et al. Blood, 1974, 43, 557.
26. Katayama K.P., Jones H.W., jr. Amer. J. Obstetr. Cynec., 1967,
97, 978.
27. Kirkland J.A., Stanley M.A., Cellier K.M. Cancer, 1967, 20, 1934.
28. Lampert F. Klin. Wschr., 1967, 45, 763.
29. Levan A. Herditas, 1956, 42, 366.
30. Lubs H.A., Kotler S. Ann. int. Med., 1967, 67, 328.
31. Mark J. Acta path. Microbiol. Scand., 1973, 81A, 588.
32. Mark G. Hereditas, 1973, 75, 213.
33. Maruszczar A.J., Olkowski Z.L. et al. Strahlentherapie, 1975,
149, 310.
34. Mitelman F. Heredias, 1974, 76, 315.
35. Nowell P.C., Hungerford D.A.J. Nat. Cancer Inst., 1962, 29, 911.
36. OGrady R.B., Rothstein T.B., Romano P.E. Amer. J. Ophtal.,
1974, 77, 40.
37. Okagaki T. Meyer A.A., Sciarra J.J. Cancer, 1974, 33, 647.
38. Paul B., Porter I.H., Benedict W.F. Humangenetik, 1973, 18, 185.
39. Paulette-Vandrell J. Oncology, 1970, 24, 48.
40. Pedersen B. Acta path. microbiol. Scand., 1967, 69, 451.
41. Rask-Madsen J., Philip J. Cytogenetics, 1970, 9, 347.
42. Reid T.W., Albert D.M. et al. J. Nat. Cancer Inst., 1974, 53, 347.
43. Richart R.M., Ludwig A.S. jr. Amer. J. Obstet. Cynec., 1969,
104, 483.
44. Rousseua M.F. Biomed., 1973, 19, 275.
45. Ruffie J., Lejeune J., Mourland D. Trois cas de leucoses
myeloblastiques aigues a clone haplo 21. Proc. Congr. Hemat. Mexico,
1962.
46. Sandritter W., lObel B.L., Kiefer G. J. Nat. Cancer Inst., 1964,
32, 1221.
47. Sofuni T., Okada H. Cancer, 1975, 35, 378.
48. Urbanitz D. Fechner I., Gross R. Klin. Wschr., 1975, 53, 431.
49. Weinstein A.W., Weinstein E.D. New Engl. J. Med., 1963,
268, 253.
50. Wilson M.G., Towner J.W., Fujimoto A. Amer. J. Human Genet.,
1973, 25, 57.
51. Xavier R.G., Prolla J.C. et al. Obstet. Gynec., 1969, 33, 609.
52. Zang K.D., Singer H. Nature (Lond.), 1967, , 84.
53. Zankl H., Zang K.D. Humangenetik, 1972, 14, 167.
72