Sntesis de Quinolinas

Quinolinas e Isoquinolinas
La quinolina y la isoquinolina son dos compuestos en los cuales la piridina se
encuentra fusionada a un benceno (Figura 3.43). Ambos sistemas anulares se
presentan en la naturaleza y han sido aislados del alquitrn de hulla. La quinolina
es un lquido incoloro de olor penetrante y desagradable, pf = -15 oC y pe = 238
oC. La isoquinolina es un lquido incoloro de olor desagradable, pf = 27 oC y pf =
242 oC.
Muchas de las reacciones son anlogas a las de las piridinas, sin embargo la
sustitucin electroflica es mucho mas fcil, ocurriendo ,principalmente en los
carbonos 5 y 8,las posiciones activadas para el ataque nucleofilico son la 4 y 2 en la
quinoleina y la 1 en la isoquinoleina.
Son ms reactivas que la Py en la SEAr.
Si las reacciones se dan en soluciones fuertemente cidas, la sustitucin tiene
lugar en las posiciones 5 y 8 del anillo bencnico.

RESONANCIA QUINOLINA - ISOQUINOLINA

Reactividad qumica SEAr, SNAr

Sntesis de Quinolinas

1,3-DINUCLEFILO + 1,3-DIELECTRFILO
R

R
R

+
+

Combes
Conrad-Limpach-Knorr
Skraup

1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

R

R
R

Friedlnder

+
N-

Sntesis de Quinolinas

SNTESIS DE COMBES
La condensacin de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA
conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio
cido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
Me

MeO

MeO

O
..
NH2
MeO

1,3-Dicarbonilo

MeO

Arilamina

Me

H2SO4 c.c.

Me

MeO

Me

Me

N
H

95C

Me

N
MeO

-Aminoenona

- H2O
MeO

MeO Me OH

Me

+
HO

MeO

..
N
H

-H

Me

N
MeO

Me

El paso de ciclacin es una SE aromtica seguido de una prdida de agua

Sntesis de Quinolinas

SNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un -CETOSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinuclefilo
una ARILAMINA y origina QUINOLONAS
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico, el
-aminoacrilato, por reaccin entre el -NH2 y el carbonilo cetnico (el
ms reactivo). Su ciclacin a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt

OEt

O
..
NH2 O

Me

t. amb.
5 das
- H 2O

..
Me
N
H
-Aminoacrilato

250C
- EtOH
N
H

Me

70%

A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinmico,

la amida (ms estable) que por calefaccin conduce a la 2-quinolona:
Me
140C
- EtOH

O
..
NH2 O

Me

Me
O

OEt

Amida

..
N
H

250C
- H 2O
N
H

50%

Sntesis de Quinolinas

SNTESIS DE SKRAUP
Por calefaccin de anilina, glicerina, cido sulfrico concentrado y un
oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):
H

HO-CH2-CH-CH2-OH
OH

HO-CH2-CH-CH2-OH
OH2
+

+
H2O-CH2-CH2-CHO

-H

HO-CH2-CH-C-OH
+
H
+
-H

HO-CH2-CH2-CHO

- H2O
H
+ CH2-C-CHO

- H 2O

CH2=CH-CHO

HO-CH2-CH=CH-OH

Sntesis de Quinolinas

Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el

cido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
H

+
HO
..
NH2
H
+
HO
..
N
H

H
t. amb.
5 das
- H2O

HO

+
NH2

+
NH2
H

H OH

H OH

-H

NH
+

+
H OH2

..
N
H

N
H

H
H
NH
+

-H

N
H

Sntesis de Quinolinas

Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

Ph-NO2

85%

N
H

El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin

transcurre por el mecanismo anterior (adicin de la anilina al C de la acroleina) y
no por adicin al carbonilo:
Me
Me

O
NH2

Me

Me
ZnCl2 /FeCl3

Me

EtOH /
N
H

[O]

Me
N

65%

La reaccin de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar
cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor
control de la reaccin preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o
utilizando otros oxidantes.

Sntesis de Quinolinas
MeO

Glicerina
NH2

NO2

As2O3

MeO

76%

H2SO4 c.c.
100-120C

*Oxidante suave

NO2

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes

sensibles a los medios cidos, pero dejando aparte esta limitacin,
es el mejor mtodo para preparar quinolinas no sustituidas
en el anillo heteroaromtico
Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y
en 7-:

+
R

NH2

Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a la

posicin para- dando lugar al ismero sustituido en la posicin 7- y los que son
electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.

Sntesis de Quinolinas

SNTESIS DE FRIEDLNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrfilo-nuclefilo y un
CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrfilo-nuclefilo
La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende
de las condiciones utilizadas
En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre
ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
Ph

O
Ph

CH2

CH2-CH3

KOH ac.
EtOH / 0C

71%
N

Et

H ms cidos

CH2
CH2-CH3

+
O

NH2

CH3

CH2-CH3

ENOLATO MENOS IMPEDIDO

CH3

CH2-CH3

CH3

CH-CH3

CH3
O

CH-CH3

Sntesis de Quinolinas

Ph O -

Ph OH
HB

Ph

CH2

NH2

Ph OH

Et

N O
H2

..
N O
H2

Et

Et

Ph

Ph OH
H

OH
N
H
B

Et

Et

Et

Sntesis de Quinolinas

En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene

lugar a travs del enol ms estable:
Ph

O
Ph
NH2

+
O

CH3

Me

base

88%

AcOH / calor

CH2-CH3

CH3
HO

H2SO4 c.c. (cat.)

CH3

CH3

ENOL MS SUSTITUIDO
(ms estable)

CH3

CH3

HO

CH2

Me

Sntesis de Quinolinas
+
OH

Ph OH

Ph OH
Me

Ph

CH3

NH2 ..
HO
..

.. +
N O
H2 H

CH3

Ph OH

Ph OH

..
N
H

Me
+
OH2

-H2O

Me

+
Ph OH2

..
N
H

Me
-H

Me

N+
H

Me

..
N
H

Me

Me

Ph
Me

-H2O

Me

Ph OH

Ph
Me

OH

+
N
H2

Me

H
+N
H

Me

Me

Me

base
N

Me

Sntesis de Isoquinolinas

Sntesis de Isoquinolinas

Pomeranz-Fritsch

NH

Pictet-Spengler

+
N

IGF

Bischler-Napieralski
Pictet-Gams

IGF

<>

N
H

NH

- -

+
R

Sntesis de Isoquinolinas

SNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La sntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento
tiene lugar en dos pasos
En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con
el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo,
comercial) para formar una ALDIMINA aislable:
OEt
EtO
O
H

..
N
H2

OEt

OEt

EtO
100C

- H2O
N

H OH

EtO
N

Aldimina

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

Sntesis de Isoquinolinas

A continuacin, la aldimina cicla con cido fuerte a una IMINA que por eliminacin
de etanol conduce a ISOQUINOLINA
EtO OEt

EtO

H2SO4 c.c.
100C
N

+H
OEt

OEt
H

- EtOH

Imina

H
+ OEt
H
H
N

-H

-EtOH
N

45%

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina

Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reaccin vaya
mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de
ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en
el anillo carboaromtico:

Sntesis de Isoquinolinas
EtO
EtO

OEt

O
Br

H2SO4 c.c.

95C

N
H2

OEt
N

N P2O5 / 160C
Br

30%

Br

89%

Los grupos electrodonadores en posicin m- respecto al grupo formilo son los

que ms aceleran la reaccin (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al CHO)
dirigiendo la ciclacin a la posicin p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas
7-sustituidas:
Posicin
impedida

Posicin
O reactiva

R
H

R = electrodonador

Este mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinas

sustituidas en C-1 pues el primer paso implicara formar una cetenimina a
partir del dietilacetal del aminoacetaldehdo y una cetona, y este proceso no
est favorecido (el C=O cetnico es menos E + y est ms impedido)

Sntesis de Isoquinolinas

Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que

utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinuclefilo
y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrfilo:
EtO OEt
EtO
..
NH2

MeO

OEt
140C
H

OH
H - H 2O
N

MeO

Me
EtO

H
N

MeO
Me

MeO

Imina

Me

10C

75%

H
+ OEt

OEt
- EtOH - H

Me

H2SO4 (72%)

Me

H
+ OEt

MeO

EtO OEt

MeO

- H - EtOH
N
H Me

MeO

50%

Me

Ni el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas

sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son mtodos tiles para
sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromtico

Sntesis de Isoquinolinas

SNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reaccin de una FENETILAMINA
(1,5-dinuclefilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE CIDO
(electrfilo) para formar una AMIDA cuya ciclacin con
prdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA
que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA
correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
P4O10

CH3COCl
NH2

95%

N
CH3

Pd / C
N 190C

Tetralina

83%

CH3

Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son:

P2O5 (pentxido de fsforo)
POCl3 (oxicloruro de fsforo) y
SOCl2 (cloruro de tionilo)

93%

CH3

Sntesis de Isoquinolinas
El paso de ciclacin es una SEAr y por tanto se ver favorecido por sustituyentes
electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas
conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclacin ocurre en pdel grupo activante:
Posicin ms
impedida
MeO
MeO
POCl3
100C
O
N
N
H
Ph

Ph

88%

SNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificacin de la sntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan
FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obtenindose as el HETEROCICLO
totalmente AROMTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacin:
OH

OH
CH3O
CH3O

CH3
NH2

CH3COCl

CH3

CH3O
CH3O

N
CH3

POCl3
CHCl3

CH3O

CH3
N

CH3O

77%

CH3

Sntesis de Isoquinolinas

SNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS tambin pueden reaccionar con ALDEHDOS
fcilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden
ciclar en medio cido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
CH3O

O
NH
.. 2

H C

H 2O

CH3O

- H 2O
N

CH3O
N

OH
HCl (20%)

..
CH3O
..

+
CH3O
+
H

CH3O

NH

NH

NH
H

80%

De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes

electrodonadores

Sntesis de Isoquinolinas

La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es

decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo
El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante
Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el
cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (fisiolgicas):
CHO

HO

HO
HO

NH2

pH 6-7
t. amb.

NH

HO

O
O

84%

O
O