Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 1 / 21

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal __ din __
ef de catedr, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Substane medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i

antihelmintice
Indicaii metodice pentru studenii anului III
Autori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Elena Donici, Ana Podgorni

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 2 / 21

CHIINU 2015
INTRODUCERE
Studierea substanelor medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i antihelmintice
permite de a evidenia legiti comune i selective a proprietilor fizice, chimice i a metodelor
de analiz.
Scopul

1.
2.

lucrrii: De a putea efectua analiza substanelor medicamentoase

antimicobacteriene, antimalarice i antihelmintice n funcie de structura
chimic, ce determin metoda de obinere, metodele de analiz, condiii de
conservare i ntrebuinare.
Scopurile determinate
Pe baza consultrii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui analiza
substanelor medicamentoase din grupul studiat prin aprecierea comparativ a
proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.
De a deprinde aprecierea calitii substanelor medicamentoase antimicobacteriene,
antimalarice i antihelmintice n corespundere cu prevederile DAN.
Planul studierii temei
Pentru studierea temei se acord 1 lucrare de laborator:
Coninutul lucrrii
Pregtirea teoretic pentru efectuarea sarcinilor din scop.
Lucrare practic de laborator.
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
I.

Substane medicamentoase antimicobacteriene

Tuberculoza este o boal infecioas provocat de bacteria Mycobacterium tuberculosis,

numit i bacilul Koch. Forma cea mai frecvent de tuberculoz atac plmnii (tuberculoza
pulmonar), unde bacteriile distrug esuturile i creeaz caviti. n tuberculoza extrepulmonar,
bacteriile ataca alte regiuni ale corpului oase, rinichii, ganglionii limfatici, meningele i
sistemul nervos central. Exist i tuberculoza diseminat, n care bacteriile se rspndesc prin
sistemul sangvin i atac ntreg organismul.
Tuberculoza a reprezentat mult timp o problem de sntate public. n secolul XIX,
boala era responsabil pentru o treime din decese n Europa. Odat cu descoperirea antibioticelor
antituberculoase, n anii 1940, se credea c tuberculoza va fi complet eradicat. Dup o scdere
constant a incidenei n rile dezvoltate, care a continuat pn n anii 80, n prezent se constat
o reemergen a bolii. Creterea incidenei tuberculozei pe plan mondial se datoreaz unei serii
de factori: sporirea numrului de imigrani din ri n care tuberculoza este endemic, epidemia
de sida, apariia unor tulpini bacteriene rezistente la tuberculostatice.
Clasificarea medicamentelor antituberculoase:
1. Medicamente antituberculoase de prim linie (eseniale): Izoniazida, Rifampicina,
Pirazinamida, Streptomicina, Etambutolul.
2

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 3 / 21

2. Medicamente de linia a II-a (de rezerv): Etionamida, Protionamida, Cicloserina,

Kanamicina, Amikacina, Chinolone (Ciproflosacina, Ofloxacina, Pefloxacina),
Capreomicina, Acidul para-amino-salicilic.
Tabelul 1
Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimicobacteriene, derivaii
acidului para-aminosalicilic (PAS)
Denumirea romn, latin i chimic. Formula de
structur
Natrii p-aminosalicylas
p-aminosalicilat de sodiu
COONa
OH

Descrierea, solubilitatea
Pulbere microcristalin alb sau
cu nuan glbuie sau roz. Uor
solubil n ap, greu solubil n
alcool.
Mr = 211,2

NH2

4-amino-2-hidroxibenzoat de sodiu
Bepascum
Bepasc

Pulbere alb cu nuan crem.

Practic insolubil n ap, greu
solubil n alcool.
Mr = 642,6

O
O
H5C6 - C - HN

C
OH

Ca 2+ .5 H2O
2

p-benzoilaminosalicilat de calciu
Proprietile chimice i analiza calitativ
Proprietile chimice i reaciile de determinare a identitii derivailor acizilor paminosalicilic sunt condiionate de grupele funcionale: grupa aminic aromatic primar, restul
de acid salicilic, ionul de sodiu n p-aminosalicilat de sodiu, ionul de calciu n bepasc.
n legtur cu prezena n molecul a hidroxizilor fenolici, p-aminosalicilatul de sodiu i
bepascul formeaz produi, colorai n violet cu soluia de clorur de fier (III). P-aminosalicilatul
de sodiu pe baza grupelor hidroxile i carboxile interacioneaz cu srurile metalelor grele cu
formare de sruri complexe interne colorate, greu solubile.
Prezena grupei amine aromatice primare n molecula p-aminosalicilatului de sodiu se
poate de identificat prin reacia de formare a azocolorantului.
Reacia pentru identificarea p-salicilatului de sodiu i bepascului cu clorura de fier (III):
Reacia mediului soluiei apoase a p-aminosalicilatului de sodiu 2% este 6,5-8,5, de aceea
cu clorura de fier (III) se formeaz la acest pH o sare complex de culoare roie-cafenie. Dac
soluia se aciduleaz considerabil, atunci se formeaz o sare complex de culoare roie-violet.
Doar bepascul este practic insolubil n ap, greu solubil n alcool de 95% i solubil n
alcool metilic, de aceea reacia cu clorura de fier (III) se efectueaz n alcool metilic.
3

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 4 / 21

Reacii de oxidare
Foarte uor se oxideaz p-aminosalicilatul de sodiu, deoarece el conine, n afar de grupa
aminic aromatic primar i gruparea hidroxilic fenolic. Soluiile lui apoase sunt instabile, la
pstrare se oxideaz i se ntunec, de aceea una din caracteristicile calitii p-aminosalicilatului
de sodiu este analiza transparenei i coloraiei soluiilor. n rezultatul oxidrii aminelor
aromatice primare se poate schimba nu doar culoare, dar i solubilitatea.
n p-aminosalicilatul de sodiu se determin prezena ionului de sodiu, iar n bepasc
ionul de calciu.
Analiza cantitativ
Dozarea bepascului se face prin metoda complexonometric.
P-aminosalicilatul de sodiu se determin cantitativ prin diferite metode: nitritometric cu
utilizarea indicatorului extern, titrarea anhidr n amestec de metanol i aceton (comprimate),
neutralizare cu amestec de metanol, aceton i formalin (comprimate). Ca derivat al fenolului paminosalicilatul de sodiu se poate de determinat prin metoda bromatometric i iodclorimetric.
Proprietile farmacologice ale derivailor acidului p-aminosalicilic
p-aminosalicilatul de sodiu este un agent bacteriostatic activ numai fa de
Mycobacterium tuberculosis. Mecanismul de aciune const n inhibiia formrii acidului
dihidrofolic din acidul aminobenzoic i perturbarea sintezei acidului folic necesar pentru
creterea celulei bacteriene.
Indicaii: Tuberculoza provocat de micobacterii sensibile (preparat de linia a II-a).
Efecte adverse: Grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie. Rar ulcer peptic,
hemoragii gastrice. Reduce absorbia cianocobalaminei, fierului i lipidelor care trebuie
suplimentate n terapia de durat. Leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie, anemie
hemolitic (la pacienii cu deficit de glucoza-6-fosfat dehidrogenaza), eozinofilie Loeffler.
Albuminurie, cristalurie, acidoz, gua cu sau fr mixedem (dup dozele mari).
Contraindicaii: Hipersensibilitatea sever la preparat (febr, rash, vasculit, discrazie
sanguin, hepatit, icter, encefalopatie). Sarcina i lactaia.
Aciunea farmacologic a Bepascului este bazat pe faptul ca n organism preparatul se
transform n acid p-aminosalicilic, care manifest efectul farmacologic. n urma administrrii
Bepascului, n snge se formeaz o concentraie de acid p-aminosalicilic constant i aciunea
preparatului se prolongheaz
Tabelul 2
Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimicobacteriene, derivaii
acidului piridin-4-carboxilic
Denumirea romn, latin i chimic.
Formula de structur
Isoniazidum
Izoniazid

Descrierea, solubilitatea
Pulbere alb cristalin. Uor
solubil n ap, insolubil n eter.
r = 137,14

O
C NH NH2

hidrazida acidului izonicotinic

4

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

Phthivazidum
Ftivazid

01
06.07.2009

Pag. 5 / 21

Pulbere microcristalin galbenpal sau galben cu miros slab de

C NH N = CH
vanilin.
Foarte puin solubil n ap, uor
.HO
2
solubil n soluii de acizi i baze
OCH3
N
cu intensificarea coloraiei
OH
r = 289,29
monohidratul 3-metoxi-4-hidroxi benzilidenhidrazida r = 271,28 (anhidru)
acidului izonicotinic
O

Proprietile fizice
Izoniazida este o pulbere de culoare alb, iar ftivazida este de culoare galben pronunat.
Toate preparatele acestei grupe posed interval de absorbie n spectrele UV i IR, ceea ce se
aplic n analiza chimico-farmaceutic. n acest scop pot fi aplicate i alte metode fizicochimice: CSS, CGL, HPLC etc.
Tabelul 3
Condiiile determinrii spectrofotometrice pentru unii derivai ai piridinei
Absorbana
Lungimea de
Substana
specific,
und maximal
Solventul
medicamentoas
1%
A1cm
(), nm
Izoniazida
Sol. acid clorhidric 0,01 mol/l
266
380
Ftivazida
Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l
267
Proprietile chimice i analiza calitativ
Proprietile acido-bazice
Preparatele medicamentoase, derivai ai piridinei de obicei posed caracter amfoter.
Proprietile bazice ale ftivazidei sunt determinate de azotul teriar al piridinei, iar
proprietile acide de hidrogenul labil din grupa hidroxilic fenolic. Proprietile amfotere ale
ftivazidei se folosesc n analiza calitativ a preparatului.
Astfel, la adugarea la soluia alcoolic de ftivazid a ctorva picturi de soluie de
hidroxid de sodiu se formeaz o culoare galben-portocalie (formarea fenolatului). Apoi la
adugarea treptat a soluiei de acid clorhidric mai nti se observ dispariia culorii (forma
molecular) iar apoi intensificarea pn la galben-portocaliu (formarea srii quaternare cu atomul
de azot din ciclul piridinic):
O
C

NH - N

CH
NaOH
OCH3

CH

NH - N

HCl
OCH3

N
ONa

OH

O
C

NH - N

CH
HCl

NH - N

CH

OCH 3

N.

OH

OCH3
Cl

OH

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 6 / 21

Izoniazida are proprieti amfotere. Proprietile bazice sunt determinate de azotul teriar
din ciclul piridinic, precum i de gruparea aminic din fragmentul hidrazinic, iar proprietile
acide sunt datorate grupei carboxamide.
Reaciile cu caracter oxido-reductor sunt caracteristice pentru izoniazid i ftivazid,
care fiind derivai de hidrazin posed proprieti reductoare.
La interaciunea izoniazidei cu soluie amoniacal de nitrat de argint apare precipitat
galben, iar nclzire pe pereii se precipit argintul sub form de oglind de argint.
O

O
NH - NH2

OH

+ 4 [Ag(NH3)2]NO3 + H 2 O

+ 4 Ag + 4 NH3 + 4 NH4NO3 + N2

Not: n mediul acid izoniazida nu reacioneaz cu nitratul de argint, iar n mediul neutru
reacia decurge foarte lent.
Reaciile descompunerii hidrolitice a preparatelor sunt caracteristice pentru derivaii
acidului nicotinic, ce conin gruparea amid, la nclzirea n soluiile hidroxizilor alcalini.
Izoniazida se descompune la hidroliza bazic prin formarea hidrazinei, care se identific
prin reacia cu p-dimetilaminobenzaldehida n mediul acid. Apare culoarea oranj-glbuie:
O
C

O
C

NH - NH2

ONa

+ NaOH

H2N - NH2

O
C
H2N - NH2 +

HC = N - N = CH

HC - NH - N = CH
H

2
N
H3C

H3C

N
CH3

CH3 H3C

CH3

H3C

CH3

H3C CH3

Reaciile de hidroliz au loc nu doar n mediul bazic, dar i n mediul acid. De exemplu:
la nclzirea ftivazidei cu soluie de acid clorhidric diluat are loc hidroliza preparatului prin
formarea acidului izonicotinic, vanilinei i hidrazinei. Se simte miros de vanilin:
O
C

NH - N

O
C

CH
HCl
OCH3

N
OH

2 H2 O

O
C

OH

H
+

OCH3

H2N - NH2

OH

acid izonicotinic

vanilina

hidrazina

Reacii specifice de identificare

Identitatea izoniazidei poate fi determinat prin reacia caracteristic cu soluia sulfat de
cupru (II). La nceput se formeaz sarea de cupru a izoniazidei (culoare albastr) ulterior prin
nclzire are loc hidroliza i oxidarea hidrazidei pn la azot (eliminarea bulelor de gaz - azotul)
i reducerea ionului de Cu (II) pn la Cu (I) - oxid de culoare galben:
6

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

O
NH - NH2

H2 O

N - NH2

CuSO4

Cu
N

06.07.2009

Pag. 7 / 21

OH
C N - NH2

01

O
OH

2+

N2

+ Cu2O

Reaciile de substituie electrofil sunt caracteristice pentru ftivazid ca compus ce

conine gruparea hidroxilic fenolic i fiind libere poziiile para- i orto-. La aceste reacii se
refer formarea azocolorantului i colorantului indofenolic.
Metodele de dozare
Dozarea preparatelor medicamentoase derivai ai piridinei se efectueaz att prin metode
fizico-chimice ct i chimice.
Cele mai des aplicate sunt metodele fotometrice: spectrofotometria n UV bazat pe
absorbia n solveni corespunztori (tabelul 3); metodele fotocolorimetrice bazate pe formarea
produselor colorate cu reactivi corespunztori, metodele cromatografice i alte metode.
Dintre metodele chimice de dozare cel mai des se utilizeaz metoda iodometric.
Determinarea cantitativ a izoniazidei prin metoda iodometric:
O

O
C

NH - NH2

ONa
+ N2

+ 2 I2 + 5 NaHCO3

+ 5 CO2 + 4 NaI + 4 H2O

I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6

Dozarea ftivazidei se efectueaz iodometric dup hidroliza preventiv n acid clorhidric.
Hidrazina elimenat n urma hidrolizei se oxideaz cu iodat de potasiu n prezena cloroformului.
La titrarea ulterioar, iodul se transform n clorur de iod incolor (stratul cloroformic se
decoloreaz):
O
O
O
C

NH - N

CH
HCl
OCH3

H
+

2 H2 O

OCH3

H2N - NH2

OH

OH
5 N2H - NH2 + 4 KIO3 + 4 HCl

OH

5 N2 + 2 I2 + 4 KCl + 12 H 2 O

KIO3 + 2 I2 + 6 HCl

5 ICl + KCl + 3 H 2 O

Proprietile farmacologice ale derivailor acidului piridin-4-carboxilic

Izoniazida este este un antibiotic utilizat mpreun cu alte medicamente n: tratamentul
tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare; tratamentul primo-infeciei tuberculoase
simptomatice, chimioprofilaxia infeciei tuberculoase. n mod excepional, n tratamentul
infeciilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinat prin concentraia minim
inhibitorie). Acest tratament se bazeaz pe o asociere de antibiotice active.
7

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 21

Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei acidului micolic de la nivelul

peretelui celular pe ci oxigen-dependente, cum ar fi reacia catalaza-peroxidaza. Izoniazida are
aciune bacteriostatic i bactericid asupra microorganismelor cu multiplicare rapid, att la
nivel intracelular ct i extracelular.
Att preparatele de izoniazid orale ct i cele intramusculare se absorb rapid. Izoniazida
difuzeaz bine n tot corpul i realizeaz concentraii terapeutice n ser, lichidul cefalorahidian i
esuturile infectate. Izoniazida este metabolizat n ficat prin acetilare i hidroliz, metaboliii
fiind eliminai prin urin. Viteza de acetilare este determinat genetic.
Efecte adverse: cele mai importante efecte adverse ale tratamentului cu izoniazid sunt
hepato-toxicitatea i neuropatia periferic. Restul efectelor adverse sunt fie rare, fie puin
semnificative i includ erupii cutanate, febr, anemie, acnee, simptome de tip artritic, atrofie
optic, convulsii i simptome psihiatrice.
Ftivazida este un remediu chimioterapeutic activ ce acioneaz asupra agentului patogen
Mycobacterium tuberculosis. Se utilizeaz att n tratamentul tuberculozei pulmonare, ct i n
tratamentul tuberculozei pielii, iar n tratamentul meningitei tuberculoase se administreaz
ascociat cu streptomicina.
Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei acizilor nucleici i acidului micolic
din membrana bacilului Koch.
Efecte adverse: migren, ameeli, grea, vom, dureri n regiunea inimii, reacii alergice
cutanate. Sunt posibile: euforie, dereglri ale somnului, atrofie optic, convulsii i simptome
psihiatrice.
Tabelul 4
Proprietile fizico-chimice ale derivatului pirazinic al acidului nicotinic
Denumirea latin, romn i chimic.
Descriere i solubilitate
Formula de structur
Pyrazinamidum
Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust
Pirazinamid
slab amar, puin solubil n ap, greu
solubil n cloroform, foarte greu solubil
n eter. Insolubil n acizi diluai i n
soluii de hidroxizi alcalini
Punct de topire: 188 1910C
r = 123,1
pirazincarboxamid
Proprietile chimice i analiza calitativ
Pirazinamida se identific prin descompunerea hidrolitic la temperatur n prezena
carbonatului de sodiu. n urma reaciei se degaj gaz bioxid de carbon i amoniac, depistat
dup miros sau nlbstrirea hrtiei de turnesol:
N

O
NH2

t 0 ; Na2CO3

N
+

CO2

+ NH3

Pirazinamida de asemenea se descompune la hidroliza bazic prin formarea amoniac,

depistat dup miros sau nlbstrirea hrtiei de turnesol:
N
N

NH2 + NaOH
N

O
ONa + NH3

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 9 / 21

Metodele de dozare
Dozarea pirazinamidei se face prin metoda de neutralizare n mediu anhidru:
N

NH2 + CH3COOH

NH2 + CH3COOH

N
H
HClO4 + CH3COOH
CH3COOH2 + CH3COO+

N
+

O
NH2 + ClO4

+
CH3COOH2 + ClO4

2 CH3COOH
N

NH2 ClO4

Determinarea cantitativ a pirazinamidei se poate face i prin metoda Kjeldahl.

Proprietile farmacologice ale derivatului pirazinic al acidului nicotinic
Pirazinamida este un chimioterapic antituberculos cu aciune antibactericid intens i
rapid. Se absoarbe practic n ntregime dup administrarea oral i se distribuie larg n esuturi.
Traverseaz bariera hematoencefalic numai n meningit. Este epurat n mare parte prin
metabolizare. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 9 ore.
Indicaii: Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar cu germeni rezisteni la izoniazid
i/sau rifampicin. Se va administra n asociere cu antituberculoase majore pentru a se evita
instalarea rapid a rezistenei.
Reacii adverse: relativ frecvent leziuni hepatice, icter, uneori grea, vom, anorexie,
febr, artralgii, urticrie, fotosensibilizare, disurie, anemie sideroblastic, hiperuricemie i gut.
Contraindicaii: sarcin, alptare, alergie sau rezisten a germenilor la pirazinamid.
Afeciuni hepatice, boala ulceroas, gut. Pruden n diabet zaharat.
Tabelul 5
Proprietile fizico-chimice ale antimicobacterienelor de rezerv
Denumirea romn, latin i chimic.
Descrierea, solubilitatea
Formula de structur
Cycloserinum
Pulbere solubil n ap.
Cicloserina
Mr=102,092

4-Amino-3-isoxazolidone, 4-Amino-3-isoxazolidinone

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 10 / 21

Cicloserina este un antibiotic antimicobacterian de rezerv, greu tolerat, care se obine

att pe cale biologic din Streptomyces orhidaceus, ct i prin sintez.
Acioneaz similar beta-lactamicelor, adic inhib biosinteza peretelui bacterian, fiind un
analog structural al D-alaninei, inhib competitiv D-alanin-sintetaza i alanin-racemaza.
Are un spectru larg de aciune, care cuprinde: bacilul Koch, enterococul, stafilococul,
bacilul coli si Aerobacter. Se administreaz pe cale oral. Ptrunde n majoritatea esuturilor,
inclusiv n macrofage.
Este indicat n tratamentul tuberculozei pulmonare n cazurile de rezisten la
streptomicina, PAS i izoniazid.
II. Substane medicamentoase antimalarice
Substane medicamentoase antimalarice derivai ai chinolinei i chinuclidinei
Chinolina reprezint o sistem condensat, format din nucleul aromatic de benzen i
ciclul piridinic:
5

7 8

3
2

Sursa natural de baz la obinerea derivailor chinolinei se consider scoara arborelui de

chinin, care conine mai mult de 25 de alcaloizi (2-15%), dintre care cel de baz este chinina.
Dup determinarea structurii chininei, au fost efectuate un ir de cercetri n domeniul
sintezei pentru obinerea substanelor medicamentoase n tratarea malariei, substanelor
antibacteriene etc.
Sistema heterociclic a cinconanului st la baza structurii chimice a chininei i
izomerului su optic chinidin.
Cinconanul const din nucleu de chinolin, legat prin punte de metil cu nucleul de
chinuclidin, care are grupa vinil. Fragmentul de chinuclidin (un sistem condensat din dou
cicluri piperidinice) conine trei atomi asimetrici de carbon (2,4,5):
5*

CH2 = CH
*
5'

3
2

*4
1

8
7

CH2
4'

6'

3'

7'

2'

8'

chinuclidin

1'

cinconan

10

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 21

Tabelul 6
Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase derivai de cinconan
Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Quinini hydrochloridum
Chinini hydrochloridum
Clorhidrat de chinin

Descriere i solubilitate
Pulbere alb, microcristalin, fr
miros, cu gust foarte amar, eflorescent
la aer uscat.
Solubil n ap, pH soluiei apoase 6-7
[ ]20
D = - 245 (sol. de 3% n 0,1 mol/l
acid clohidric)

CH2 = CH
+

HO
H

. Cl - .

CH3O

2 H 2O

clorhidrat de l-9-hidroxi-6'-metoxicinconan dihidrat

Quinini sulfas
Chinini sulfas
Sulfat de chinin

CH2 = CH
+

HO
H C

. 2 Cl - * HSO4 * 2H2O

Pulbere alb, microcristalin, fr

miros, cu gust foarte amar.
Puin solubil n ap, pH suspensiei
=5,7-6,6,
Mr=783,0,
[ ]20
D = - 240 (sol. de 3% n 0,1 mol/l
acid clohidric)

CH3O
+

N
H

sulfat de l-9-hidroxi-6'-metoxicinconan dihidrat

Proprietile chimice i analiza calitativ
Proprietile acido-bazice. Chinina reprezint baz bisteriar, fapt dovedit de prezena
atomului de azot n nucleul de chinolin i chinidin. Azotul chinidinei posed proprieti bazice
mai puternice, de aceea n primul rnd el formeaz sruri.
Ca i srurile bazelor azotoase, preparatele chininei i chinidinei reacioneaz cu reactivi
alcaloidali comuni de precipitare ai alcaloizilor, formnd sruri complexe, insolubile.
Proprietile oxido-reductoare. Reacia specific pentru identificarea chininei i a
chinidinei este proba taleochininei, bazat pe oxidarea grupei metoxi , cu obinerea produselor
de oxidare: 5,6-ortochinon i 5,6,7-trihidroxoderivatului. La aciunea ulterioar cu amoniac are
loc condensarea acestor legturi cu formarea taleochinei, colorat n verde ca smaraldul:

11

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

CH3O

Br2

5,5-dibrom-6-5,
oxochinolin

5-dihidroxi-6oxochinolin
OH

OH R

HO

HO

5,6-dioxochinolin

H 2O

OH R

HO

R-fragmentul chinuclidinic
ai chininei

Pag. 12 / 21

Br R

H 2O

Br

06.07.2009

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01

HO

5,7-dihidroxi -6-

5,6,7-trihidroxichinolin

oxochinolin
O

OH

OH
+
OH

H
H

OH

O
+
-2 H O
2

OH

taleochinin
Pe proprietatea chininei de a se oxida se bazeaz de asemenea i reacia de formare a
eritrochinei. Mecanismul reaciei e legat de oxidarea chininei pn la derivatul 5,8chinolinchinonei, care mai departe interacioneaz cu chinina nereacionat cu formare de
eritrochin, colorat n rou. Aceast reacie este de 10 ori mai sensibil dect proba taleiochinei,
R
O
ns culoarea se menine puin timp:
R
O

R
CH3O
H

Br2 ; OH

5
7

CH3O

CH3O

- CH O
3

K3[Fe(CN)6]

- H2

O
R

5,8-chinolinchinon

CH3O
H

eritrochin
Fluorescena. Pentru determinarea identitii chininei i chinidinei se folosete
fluorescena lor n soluiile acizilor oxigenai (H 2SO4, CH3COOH etc.). Aceast reacie este
negativ pentru alcaloizii scoarei de chinin, care nu au metoxi-grupa n poziia 6'.

12

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 13 / 21

Obinerea herepatitei. Soluiile alcoolice a srurilor de chinin, acidulate cu acid sulfuric,

la interaciunea cu soluia alcoolic de iod formeaz cristale de herepatit caracteristice (n form
de frunz) de culoare verde-nchis: [C20H24O2N2] (H2SO4) (HI)2 I4 6H2O
Reacia pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei i chinidinei dau
reacii caracteristice pentru sulfai i cloruri.
Determinarea puterii rotatorii ( [ ] 20
D ). DAN pentru srurile de chinin i chinidin
reglementeaz efectuarea determinrii puterii rotatorii n 0,1mol/l soluie de acid clorhidric:
chinin-izomer levogir (-), iar chinidina dextrogir (+).
Determinarea cantitativ
Pentru determinarea cantitativ a srurilor de chinin se folosesc diverse metode:
Metoda gravimetric dup baza obinut din soluia de sare la adugarea hidroxidului de
sodiu. Baza obinut se extrage cu cloroform (care apoi se evapor), reziduul se usuc i se
cntrete;
Metoda alcalimetric pentru restul de acizi minerali;
Metoda titrrii acido-bazice n mediu anhidru;
Determinarea cantitativ a clorhidratului de chinin se efectueaz n mediu anhidru la
adugarea acidului acetic glacial, anhidridei acetice i acetatului de mercur (II).
Prin aceast metod se efectueaz analiza cantitativ a sulfatului de chinin, ns fr
adugarea acetatului de mercur:
CH2 = CH
+

HO
H

. SO42 -

CH3O
N

CH3COOH conc.
+ 3 HClO4

(CH3CO)2O

CH2 = CH

CH2 = CH
+

HO
H

HSO -

HO
H

CH3O

ClO4

CH3O
+

ClO4

ClO4

Metoda bromatometric (gruparea vinil).

Determinarea bromatometric a chininei se bazeaz pe bromurarea radicalului vinil n
fragmentul chinuclidinei:
CH = CH2
HO
H

Br2

CH - CH2

HO
H

C
R

R-fragmentul chinuclidinic al chininei

13

Br

Br

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 14 / 21

Farmacopeea Internaional reglementeaz determinarea concomitent a preparatelor de

chinin prin dou metode: titrarea acido-bazic n mediu anhidru i bromatometric. Prin prima
metod se determin chinina mpreun cu posibila impuritate dihidrochinina (posed n
fragmentul de chunuclidin radical de etil), iar prin a doua numai chinina. Diferena n
rezultatele obinute prin aceste dou metode arat coninutul de impuriti de dihidrochinin n
preparate.
Determinarea cantitativ a srurilor de chinin se poate de efectuat prin metoda
spectrofotometric.
Proprietile farmacologice ale derivailor de cinconan
Chinina este un alcaloid izolat pentru prima dat de ctre farmacitii francezi Pierre
Joseph Pelletier i Joseph Bienaim Caventou. Primul care observ aciunea sa antimalaric este
iezuitul Agostino Salumbrino, inspirat de faptul c indienii Quechua din Peru trateaz frigurile
cu scoara arborelui Quina sau Quina-Quina.
n terapeutic se folosete sub form de sruri: sulfat, clorhidrat, etil-carbonat. Chinina
are aciune antimalaric, antipiretic, slab analgezic, sensibilizeaz uterul gravid.
Indicaii: malarie, stri febrile persistente, migren.
Contraindicaii: sarcin, alptare, insuficien cardiac, miastenie, fibrilaie atrial,
idiosincrazie fa de chinin, anemie hemolitic, nevrit optic.
Substane medicamentoase antimalarice derivai ai 4-aminochinolinei
NH2

4-aminochinolina

Tabelul 7
Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase derivai ai 4-aminochinolinei
Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Chloroquini diphosphas
Dihidrogenofosfat de chlorochin
CH3

( Chingaminum )

NH - CH - (CH2)3 - N

.
Cl

C2H5
C2H5

Descriere i solubilitate
Pulbere cristalin alb sau alb cu
nuan glbuie, cu gust amar, fr
miros. Uor solubil n ap, foarte
puin solubil n alcool.
r = 515,9
P. t. 214,5-218C (cu descompunere).

2 H3PO4

dihidrogenofosfat de 4-(1'-metil-4'-dietilaminobutilamino)-7-clorchinolin

14

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic - II)

01
06.07.2009

Pag. 15 / 21

Proprietile chimice i analiza calitativ

Conform prevederilor DAN pentru identificarea preparatelor se folosete
spectrofotometria n UV. De exemplu, dihidrogenofosfat de clorochina (sol. de 0,001% preparat
n soluie de acid clorhidric de 0,01 mol/l) are trei maxime de absorbie (257, 329 i 343 nm).
Fiind baze organice ce conin azot, preparatele dau reaciile pozitive cu reactivii de
precipitare: Wagner, Mayer, Dragendorff etc.
Identitatea clorochinei se efectueaz prin reacia de precipitare a bazei preparatului la
interaciunea cu soluii de hidroxizi. Pentru identificarea clorochinei se folosete reacia de
formare a picratului, care are culoare galben cu punctul de topire (204,5-207C).
Fosfat-ionul se determin cu molibdat de amoniu:
H3PO4 + 21HNO3 + 12(NH4)2MoO4 (NH4)3PO4 * 12MoO3 + 21 NH4NO3 + 12 H2O
precipitat galben, cristalin
Determinarea cantitativ
Determinarea cantitativ a fosfatului de clorochin se efectueaz prin metoda de
neutralizare, deoarece soluia acestuia are reacie acid. DAN recomand pentru determinarea
cantitativ a preparatelor metoda de titrare acido-bazic n mediu anhidru:
CH3
NH - CH - (CH2)3 - N

.
Cl

CH3

C2H5
C2H5

2 H3PO4

+ 2 HClO4

NH - CH - (CH2)3 - N
CH3COOH

H
+

Cl

C2H5
C2H5

. 2 ClO42 -

+ 2 H3PO4

Proprietile farmacologice ale derivailor de 4-aminochinolin

Chloroquina este o 4-aminoquinolon, bine tolerat de organismul uman, cu multiple
aciuni farmacologice. Ca antimalaric, este foarte eficient mpotriva formelor eritrocitare de
Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, ct i asupra anumitor forme de
Plasmodium falciparium.
Indicaii: Malarie: tratamentul fazelor acute ct i profilactic; amoebiaze extraintestinale
(hepatice etc.); P.A.R. i lupus eritematos diseminat, dermatoze solare.
III. Substane medicamentoase antihelmintice
Helminii (viermi parazitari) ptrund n organism prin contact cu apa, alimentele sau
animalele infectate cu aceti parazii. Ei consum hrana i slbesc organismul, produc leziuni ale
cilor digestive, ale muchilor, splin. Dintre helmini mai cunoscui: tenia (Taenia solium),
ascaride, limbrici (Ascaris lumbricoides),oxiuri (Enterobius vermicularis), filaria (Trichinella
spiralis).
Substane medicamentoase antimalarice derivai de benzimidazol

Benzimidazol
15

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 16 / 21

Tabelul 8
Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimalarice derivai de
benzimidazol
Denumirea latin, romn i chimic.
Formula de structur
Mebendazolum
Mebendazol

Descriere i solubilitate
Pulbere microcristalin alb sau
glbuie, fr miros. Uor solubil n
eter, alcool, acid formic, practic
insolubil n ap i cloroform.

metil-[5-(benzoil)-1H-benzoimidazol]- carbamat
Proprietile chimice i analiza calitativ
Identificarea mebendazolului poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda
spectrofotometric n IR i fotocolorimetric n UV, precum i utilizarea metodelor
cromatografice cromatografia lichid de nalt performan (HPLC).
Determinarea cantitativ
Determinarea cantitativ a mebendazolului se efectueaz spectrofotometric sau cu
ajutorul metodei HPLC.
Dozarea mebendazolului se poate efectua i prin metoda de neutralizare n solveni
protogeni.
Proprietile farmacologice ale derivailor de de benzimidazol
Mebendazolul este un preparat antihelmintic, cu spectru larg de aciune.
Mecanismul de aciune: mebendazolul acioneaz asupra formrii tubulinei celulare a
viermelui, astfel mpiedic utilizarea glucozei, reduce metabolismul energetic i conduce la
moartea parazitului.
Proprieti farmacocinetice: dup administrarea intern preparatul se absoarbe
nesemnificativ n tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea la administrarea intern este joas
din cauza solubilitii joase i metabolismului primar intens. Se fixeaz de proteinele plasmatice
n raport de 90%.
Indicaii: infeciile determinate de Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides,
Trichuris trichiura, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis,
Taenia spp. i infecii mixte.
Reacii adverse: de regul, administrarea preparatului n doze recomandate nu determin
acuze. Sunt posibile dureri de scurt durat n regiunea inferioar a abdomenului i diaree n caz
de grad nalt de infectare. Rar reacii de hipersensibilitate, de ex., erupii cutanate, urticarie,
edem angioneurotic.
Interaciuni cu alte medicamente: tratamentul concomitent cu cimetidina poate inhiba
metabolismul hepatic al mebendazolului, ceea ce duce la creterea concentraiilor plasmatice ale
mebendazolului, n special n tratamentul prelungit. n acest caz, este recomandat determinarea
concentraiilor plasmatice, pentru a permite ajustarea corespunztoare a dozei ambelor preparate.
16

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 17 / 21

LUCRUL PRACTIC
Sarcina 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere
i Solubilitatea.
Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici
indicai mai sus.
Adnotare: Solvenii se ntrebuineaz conform prevederilor DAN.
Sarcina 2. De apreciat identificarea medicamentelor cu ajutorul reaciilor comune i
specifice de identificare.
Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativ a preparatelor.
1. p-Aminosalicilat de sodiu
1. Determinarea calitativ
A. 0,01 g substan medicamentoas se dizolv n 10 ml ap, se aciduleaz cu 2-3 picturi
de acid clorhidric diluat i se adaug 2-3 picturi soluie clorur de fier (III); lichidul se
coloreaz n violet. Soluia obinut se las pentru 3 ore; nu trebuie s se formeze precipitat.
B. Preparatul d reacie pozitiv la grupa aminic aromatic primar:
La 0,01-0,05 g substan medicamentoas se adaug 1 ml ap, 2-3 picturi de acid clorhidric
diluat, 2 picturi soluie nitrit de sodiu 2% n exces. Soluia obinut se adaug la 1-2 ml de
soluie de -naftol. Apare culoarea viiniu-roie.
C. Relaia densitilor optice (absorbanelor) soluiei de para-aminosalicilat de sodiu
0,001% la 265 nm i 299 nm trebuie s fie n limitele 1,50-1,56. Msurarea se face la
spectrofotometru n cuva cu grosimea stratului de lucru 1 cm.
D. Determinarea ionului de sodiu se efectueaz dup calcinare; se formeaz un rezidiu,
care, umectat cu acid clorhidric produce efervescen i coloreaz flacra n galben.
E. La soluia a 0,1 g p-aminosalicilat de sodiu n 5 ml acid clorhidric diluat se adaug 1
pictur soluie nitrit de sodiu i 5 picturi soluie -naftilamin 1% n alcool 95%, apare
coloraie roie, care trece n oranj la adugare de hidroxid de sodiu.
F. La 0,02 g substan medicamentoas se adaug 8-10 picturi ap i 3-5 picturi soluie
acetat de cupru 5%. Apare o coloraie albastr-verzuie.
2. Determinarea cantitativ
A. Circa 0,4 g preparat (mas exact) se dizolv n 180 ml ap. La soluie se adaug 20
ml acid clorhidric diluat, 3 g bromur de potasiu i se titreaz ncet cu soluie nitrit de sodiu 0,1
mol/l la temperatura nu mai mare de 5C pn cnd pictura de lichid, luat peste 3 minute dup
adugarea nitritului de sodiu, nu va nlbstri ndat hrtia de iod-amidon.
1 ml soluie nitrit de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02112 g de p-aminosalicilat de sodiu, care
n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0%.
2. Bepasc
1. Determinarea calitativ
A. 0,02 g bepasc se dizolv n 5 ml alcool metilic i se adaug 0,5 ml soluie clorur de
fier (III); apare o coloraie violet.
B. Bepascul d reacia caracteristic pentru ionul de calciu: la 0,05 g substan
medicamentoas se adaug 1 ml soluie oxalat de amoniu; cade un precipitat alb.

17

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 18 / 21

3. Izoniazida
1. Determinarea calitativ
. 0,1 g preparat se dizolv n 5 ml ap i se adaug 4-5 picturi soluie sulfat de cupru; se
formeaz precipitat albastru; la agitare soluia de asemenea se coloreaz n albastru. La nclzire
soluia i precipitatul devine verde-pal, iar apoi galben-verde i se degaj bule de gaz.
. La cteva cristale de preparat se adaug 0,005 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool 95%
i se fierbe 1-1,5 minute. Dup rcire se adaug 2 picturi soluie hidroxid de sodiu; apare
coloraie rou-brun, care trece repede n cafeniu-roietic.
. 0,01 g preparat se dizolv n 2 ml ap, se adaug 1ml soluie amoniacal de nitrat de
argint; apare precipitat glbui, care la nclzire pe baia de ap se ntunec i pe pereii eprubetei
apare o oglind de argint.
D. La 1ml soluie preparat (1:200) se adaug o pictur soluie rodanur de amoniu 5%, 8
picturi soluie 5% cloramin B, 5 picturi soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i se fierbe 2-3
minute. Apare coloraie portocalie.
2. Dozare:
. Iodometria. Circa 0,1 g preparat (mas exact) se iau n balonul conic cu capacitatea 500 ml
cu dop rodat, se dizolv n 100 ml ap, se adaug 2 g hidrogencarbonat de sodiu, 50 ml soluie
0,1 mol/l iod i se las pentru 30 minute la temperatura de 38-40 0 la loc ntunecat. Dup
aceasta se ntroduce pentru 10 minute n baia cu ghea, i apoi se adaug n cantiti mici 20 ml
amestec: 1 volum acid clorhidric concentrat cu 2 volume ap (la rcirea soluiei). Excesul de iod
se titreaz cu soluie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator-amidon).
Paralel se efectueaz proba de control.
1 ml soluie 0,1 mol/l iod corespunde la 0,003428 g C6H7N3O, care n preparatul uscat
trebuie s fie cel puin 98,0%.
4. Ftivazida
1. Determinarea calitativ
. La 0,05 g preparat se adaug 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool etilic 95% i se
fierbe 2-3 minute. Dup rcire se adaug dou picturi soluie hidroxid de sodiu; apare coloraie
brun-glbuie, care se intensific n timp.
. 0,05 g preparat se dizolv la o nclzire uoar cu 10 ml alcool etilic 95% i se rcete.
La adugarea unei picturi de soluie hidroxid de sodiu coloraia galben-pal a soluiei vireaz n
galben-portocalie. La urmtoarea adugare picturii de acid clorhidric diluat soluia devine
galben, iar apoi la acidularea soluia se coloreaz n galben- portocaliu.
. 0,05 g preparat se nclzete cu 10 ml acid clorhidric diluat; apare miros puternic de
vanilin.
2. Dozare:
. Titrare n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (mas exact) se ia n balonul conic cu
capacitatea 100 ml, se dizolv n 5 ml acid acetic glacial, se adaug 40 ml cloroform anhidru, 8
picturi cristal violet i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la trecerea coloraiei de
la rou-crmiziu n verde-cenuiu.
Paralel se efectueaz proba de control (trecerea culorii din violet n albastru).
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02713 g C14H13N3O3, care n preparat
la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 98,0%.

18

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 19 / 21

5. Sruri de chinin
1. Determinarea calitativ
A. Reacia taleochininei. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml de ap. La 5 ml de aceast
soluie se adaug 2-3 picturi ap de brom i 1 ml de soluie de amoniac; apare o coloraie
verde.
B. Reacia eritrochiniei. La 5 ml soluie 0,05% sare de chinin se adaug 3 picturi de
acid acetic diluat. Agitnd se adaug cte o pictur ap de brom pn la apariia culorii galbene
stabile. La numrul de pictur de ap de brom adugat se adaug de 5 ori mai puine picturi
de soluie de hexacianoferat (III) de potasiu i soluie de amoniac diluat pn la mediu slab
bazic i 2-3 picturi de cloroform. Apare culoarea roie, i la agitare stratul de cloroform se
coloreaz n rou.
C. Fluorescena soluiilor de sruri n acid sulfuric. La 5 ml de soluii apoase
(0,1:100) ale srurilor de chinin i chinidin se adaug 2-3 picturi de acid sulfuric diluat; se
observ fluorescena albastr.
D. Formarea herepatitei. 0,05 g sare de chinin se introduce ntr-o eprubet uscat, se
adaug 3 ml alcool, 0,5 ml soluie de acid sulfuric 1%, se amestec i se nclzete 1-2 min. pe
baia de ap. La soluia fierbinte se adaug 1ml soluie alcoolic de iod i repede se rcete sub
ap rece; apar cristale de culoare verde ntunecat.
E. Reacia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml de soluie de clorur
(aproximativ 0,002 g de ion de clor) se adaug 0,5 ml acid sulfuric diluat i 0,5 ml soluie nitrat
de argint; se formeaz un precipitat alb cazeos, solubil n soluie de amoniac. Pentru srurile
bazelor organice determinarea solubilitii precipitatului format, se efectueaz dup filtrarea i
splarea acestuia cu ap.
F. Reacia pentru identificarea ionului sulfat. La 2 ml de soluie (0,005-0,05 g de ion
de sulfat) se adaug 0,5 ml acid clorhidric diluat i 0,5 ml soluie clorur de bariu; se formeaz
un precipitat alb, insolubil n acizi diluai.
2. Dozare:
A. Metoda gravimetric. Circ 0,5 g diclorhidrat de chinin (mas exact) se introduce
n plnia de separare, se dizolv n 20 ml de ap, se adaug 5 ml soluie de hidroxid de sodiu i
baza format se extrage cu cloroform (de 3 ori cte 15 ml). Cloroformul se evapor pe baia de
ap. Reziduul se usuc la 100-105C pn la masa constant. Masa obinut, nmulit la 1,225
corespunde cantitii de C20H24N2O2 2HCl n proba analizat.
Coninutul de C20H24N2O2 2HCl, recalculat pentru substan uscat trebuie s fie cel
puin 99%.
B. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se dizolv circ 0,25 g sulfatul de
chinidin (mas exact) n 30 ml de ap la o nclzire uoar. Se adaug 4 ml soluie de carbonat
de sodiu i se extrage de 4 ori, fiecare dat cu cte 10 ml cloroform. Se filtreaz extraciile
reunite, se evapor (cloroformul) pe baie de ap. Reziduul se dizolv n 20 ml de acid acetic
glacial i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie acid percloric pn la culoarea verde (indicator cristal
violet).
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care
recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin de 98,5% i cel mult de 101,0%.
. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se efectueaz analiza ca i la sulfatul de
chinin.
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C 20H24N2O2)2 2H2SO4 , care
recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin 99,0% i cel mult de 101,0%.
D. Metoda spectrofotometric. De efectuat analiza cantitativ a clorhidratului de chinin i
sulfatului de chinin prin metoda spectrofotometric corespunztor datelor din tabel.
19

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

Preparatul
Sulfatul de chinin
Clorhidratul de
chinin

Solvent
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic
0,1 mol/l HCl
0,1 mol/l HCl
0,1 mol/l HCl
Alcool etilic
Alcool etilic
Alcool etilic

Lungimea de und
234
278
331
318
318
347
234
271
331

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 20 / 21

1%
A1cm

860,0
98,7
125,1
115
112
140,3
880,03
98,00
127,98

6. Clorochina (chingamina)
1. Determinarea calitativ
A. Reacia de formare a picrailor. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml ap i se adaug
5 ml soluie de acid picric 1%. Precipitatul galben format se filtreaz, se spal cu ap (de 5 ori a
cte 5 ml), apoi cu alcool de 95 , cu eter i se usuc timp de 50 minute la temperatura de 100105C; temperatura de topire a picratului este 204,5-207C.
B. Determinarea maximelor de absorbie. 0,001% soluie a preparatului n 0,01 mol/l de
soluie acid clorhidric, n regiunea spectrului de la 220 nm pn la 350 nm, prezint maxime de
absorbie la 257, 329 i 343 nm.
C. Reacia pentru identificarea ionului-fosfat.
0,02 g de preparat se dizolv n 1 ml de ap, se adaug cteva picturi soluie nitrat de
argint; se formeaz un precipitat galben, solubil n acid azotic diluat i soluie de amoniac.
La 1 ml de soluie de fosfat (0,01-0,03 g de fosfat- ion) se adaug 1 ml soluie de clorur de
amoniu, 1 ml soluie amoniac i 0,5 ml soluie sulfat de magneziu, se formeaz un precipitat
cristalin, alb.
2. Dozare:
A. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Circ 0,2 g de preparat (masa exact) se
dizolv n 30 ml acid acetic anhidru i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la
apariia culorii verzi (indicator cristal violet).
Paralel se efectueaz proba de control.
1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02580 g C 18 H26ClN5 2H3PO4, care
n preparat trebuie s fie cel mult 98,5%.
Probleme de evaluare
1. Se poate oare de deosebit acidul nicotinic i ftivazida dup reacia cu 2.4-dinitroclorbenzen.
2. Scriei chimismul reaciilor de dozare a izoniazidei (Mr=137,11) prin metoda iodometric
indirect.
Calculai masa molar a echivalentului, titrul soluiei standard, masa probei luat pentru
analiz, dac la titrare s-au cheltuit un volum de 30,0 ml soluie iod 0,1 mol/l ((f ecv I2=))
(K=1,00). Pierderea n mas la uscare este de 0,3 %. Coninutul de izoniazid n preparat este
de 99,5 %.
3. Dai exemple de reacii chimice i reageni care confirm c chinina, quifenadina, fosfatul de
clorochin sunt substane ce conin azot.
4. Scriei formula de structur a srurilor de chinin i chinidin. Caracterizai proprietile lor
acido-bazice i oxido-reductoare.
20

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 21 / 21

5. Se poate oare de considerat proba taleochininei i reacia eritrochininei specifice pentru

determinarea identitii sulfatului de chinin?
Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1,2 i 3 de prezentat n tabel:
Denumirea
substanelor
medicamentoase n
limba latin,romn;
denumirea raional;
formula de structur;
descriere
(pentru
substane analizate)

1.
2.

Identificarea substanelor
medicamentoase- tehnica de lucru
(condiii, efectul analitic); chimismul
reaciilor (pentru substane analizate)

Determinarea cantitativ:
medoda de lucru, chimismul
reaciilor pentru metode chimice
de analiz sau postulate
principale pentru metode fizicochimice; formula de calcul
pentru determinarea coninutului
substanei active; concluzia
despre calitatea substanei
analizate n baza rezultatelor
obinute.

Controlul general
Verificarea pregtirii teoretice a cunotinelor.
Controlul ndeplinirii lucrrii de control de ctre studeni.

Bibliografie:
Conspectul leciei.
abilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.-p 675p
Farmacopea romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315p.
Ghid farmacoterapeutic. Ch.: F.E.-P. Tipografia central, 2006. 1424 p.
Haieganu E., Stecoza C. Chimie terapeutic. Vol. II. Bucureti: Editura Medical, 20062008. 253 p.
6. .. .- .: -, 2007. 624 .
7. . .
.. .: , 2001. 384 .
1.
2.
3.
4.
5.

21