La ELA es una enfermedad degenerativa de tipo neuromuscular que afecta la clula motora,

y que provoca una parlisis muscular progresiva que determina la muerte de quien la padece
por falla respiratoria.
Esta enfermedad fue descrita por primera vez por Jean-Martin Charcot en el ao 1869, por lo cual
tambin se la conoce como enfermedad de Jean-Martin Charcot (Charcot, 1869). En los Estados
Unidos se la conoce como la enfermedad de Lou Gehrig, en honor a un famoso jugador de
bisbol que padeci esta enfermedad.
La ELA afecta a las motoneuronas de la corteza, tronco cerebral y mdula espinal, mantenindose
intactas las motoneuronas del ncleo de Onuf, del ncleo motor ocular y del ncleo troclear.
Adems, esta prdida neuronal es acompaada por astrocitosis y acumulacin de
neurofilamentos fosforilados
Neuropatologa
sta pudiera resumirse de la siguiente forma:

Hinchazn de los neurofilamentos en los axones proximales.

Acumulaciones perifricas y neurofilamentos en axones y cuerpos celulares neuronales.
Inclusiones alrededor del cuerpo celular de neurofilamentos fosforilados, e inmunorreactividad
al ubiquitin, y en algunos casos familiares, inmunorreactividad de la superxido dismutasa
Cu/Zn (SOD1)
Cuerpos tipo Lewy dentro del citoplasma neuronal.
Fragmentacin del aparato de Golgi.
Reduccin del calibre del axn distal.
Degeneracin walleriana axonal.
Atenuacin de las dendritas

Si bien la mayora de los casos de ELA son espordicos (ELA espordico), sin poderse
relacionar ningn factor de riesgo, el 10% de los casos totales presentan una relacin
hereditaria (ELA familiar) con un perfil tpicamente autosmico dominante.
A pesar de que no se conoce el origen de la enfermedad, se han propuesto diferentes
hiptesis que involucran tanto a procesos de excitotoxicidad mediada por glutamato, estrs
oxidativo, dao mitocondrial, alteraciones en el citoesqueleto y transporte axoplasmtico, as
como tambin fenmenos de neuroinflacin y autoinmunidad
En 1993 se descubri que ciertos pacientes con ELA familiar presentaban mutaciones en la
enzima superxido dismutasa dependiente de cobre-zinc (SOD1)
SOD cataliza la conversin de superxido a H2O2. La Glutation peroxidasa y la catalasa convierten
el H2O2en agua. En presencia de NO, el anin superxido puede formar peroxinitrito (ONOO-), que
puede reaccionar para dar lugar a radicales hidroxilo.
El gen SOD1 ocupa 11 kilobases de ADN, en la regin 21q22. Est presente en una copia y
comprende 5 exones y 4 intrones que codifican una protena de 153 aminocidos. El enzima
funcional es un homodmero.

La mayora de las mutaciones en la SOD1 de pacientes de ELA son mutaciones puntuales que
llevan al cambio de un aminocido en la estructura primaria de la protena, salvo algunas
que afectan el extremo c-terminal y generan una protena truncada. Las mutaciones en la SOD1
asociadas a la ELA ocurren a lo largo de todos los elementos funcionales de su estructura proteica,
indicando que no es un sitio en particular el afectado en la ELA.
Adems, no se ha observado una disminucin en la actividad dismutasa de la SOD1 en la mayora
de los tejidos o fludos de pacientes de ELA. Si bien casi no se han descrito mutaciones de la
SOD1 asociadas a casos espordicos de la enfermedad, la SOD1 WT (del ingls wild type) es txica
para los cultivos de motoneuronas si es deficiente en Zinc
Por lo tanto, deficiencias de zinc en la SOD1 podran causar la ganancia de la funcin txica en
los casos de ELA espordicos. De esta manera se podra explicar el hecho de que todos los
pacientes (estn o no asociados a una mutacin en la SOD1) poseen las mismas
manifestaciones clnicas de la enfermedad.
Beckman y colaboradores han propuesto que las mutaciones de la SOD1 permiten un mayor
acceso del peroxinitrito (ONOO-) al sitio de unin del cobre, generndose el ion nitronio (NO2+), el
cual es capaz de nitrar residuos de tirosina (ver estrs oxidativo).
Asimismo, la SOD1 WT tiene las mismas propiedades cuando es deficiente en zinc. Aqu
debemos destacar que se ha descrito un aumento en la nitrotirosina en mdulas espinales tanto
de pacientes con ELA familiar como en pacientes con ELA espordico. Los animales
transgnicos que presentan la SOD1 mutada tambin exhiben este aumento en la nitrotirosina
La motoneurona
Las motoneuronas se encuentran entre las clulas ms grandes del sistema nervioso central,
poseyendo axones que pueden llegar a medir ms de un metro de longitud en el caso de
las motoneuronas lumbares que inervan los pies.
Debido a esta caracterstica, las motoneuronas requieren un alto metabolismo y una robusta
estructura citoesqueletal con un alto contenido de neurofilamentos. A diferencia de la mayora de
las neuronas, las motoneuronas hacen contacto sinptico fuera de la barrera hematoenceflica,
en la placa neuromuscular. Dado el papel de la SOD1 en eliminar EROs, se sugiri que las
mutaciones podran reducir su actividad, dando lugar al acmulo de superxidos txicos
Asimismo, los niveles de las protenas parvoalbumina y calbindina que unen calcio con alta afinidad
y que son determinantes en la amortiguacin de las elevaciones de calcio intracelular, se encuentran
disminuidas en las motoneuronas que son afectadas en la ELA (motoneuronas corticales y
espinales).
Por otro lado, las motoneuronas menos afectadas (motoneuronas del ncleo de Onuf, ncleo
motor ocular y ncleo troclear) poseen una alta expresin de parvoalbumina y calbindina.
Adems, las motoneuronas poseen una alta expresin de la enzima SOD1, posiblemente por su
alto metabolismo. Todas estas caractersticas hacen que las motoneuronas crtico-espinales
sean diferentes a otras neuronas del sistema nervioso central.

Las motoneuronas y su entorno la interaccin de las motoneuronas con el medio que las rodea no
slo es determinante en el desarrollo sino que tambin podra serlo en la patologa de ELA. Si bien
en la ELA la nica clula afectada es la motoneurona, su interaccin con las clulas aledaas y los
factores secretados por ellas, seran un paso fundamental para el desencadenamiento de la
enfermedad
Oppenheim y Purves, dieron lugar a la postulacin de la hiptesis de los factores neurotrficos,
Esta hiptesis postula que durante el desarrollo, las neuronas compiten por factores limitantes
provistos por el tejido blanco. Las neuronas que reciben estos factores sobreviven, mientras las
que no reciben estos factores activan un programa molecular de muerte celular.
Aunque importantes aspectos de la neurobiologa de los factores neurotrficos y sus seales
biolgicas han sido predichos precisamente por esta hiptesis, estudios recientes indican que
la determinacin de las neuronas en vivir o morir es mucho ms compleja que la inicialmente
predicha.
En la decisin de una neurona en morir o vivir juegan un papel importante no slo el tejido
blanco sino tambin las clulas vecinas. Asimismo, no sera la accin de un solo factor
neurotrfico sino la accin conjunta de diferentes factores trficos la que determina la sobrevida
de las neuronas.
Los factores neurotrficos son definidos como protenas que apoyan el desarrollo, supervivencia y
diferenciacin neuronal. Debido a esta amplia definicin, se podra incluir a una variedad de
factores en dicha clasificacin, siendo las neurotrofinas los factores neurotrficos prototpicos.
Otros factores neurotrficos son el factor neurotrfico derivado de las clulas gliales, el factor de
crecimiento insulnico y el factor neurotrfico ciliar
Apoptosis
Aunque el desarrollo usualmente se asocie con procesos de creacin, produccin y construccin,
la muerte celular durante este perodo juega un papel fundamental. Por ejemplo, ms del
80% de las neuronas producidas en muchas regiones del sistema nervioso central estn
destinadas a morir durante el desarrollo en un proceso denominado muerte celular programada. De
hecho, la muerte celular redisea la morfologa corporal, desde el corazn a los vasos sanguneos,
del aparato digestivo al sistema nervioso
Apoptosis es el trmino con que se designa a la forma ms frecuente de muerte celular programada.
Esta ltima es un proceso biolgico imprescindible para el correcto desarrollo y funcionamiento del
organismo, por lo cual se encuentra conservada en todos los eucariotas multicelulares.
Tiene lugar tanto durante el desarrollo como a lo largo de la vida adulta, controlando en todo
momento la correcta homeostasis tisular. El desajuste de este proceso est asociado con el
desarrollo de patologas: un incremento desmesurado de la apoptsis
llevara
al
desencadenamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, Parkinson, ELA
En el caso de un dficit en este mecanismo, se produce la supervivencia anmala de clulas
con diferenciacin incompleta o defectuosa y este fenmeno se encuentra en la base de
enfermedades autoinmunes o de diversos tipos de leucemias.

Cuadro clnico
Los sntomas iniciales son: debilidad asimtrica en las manos, que se manifiesta como cada de
objetos y dificultad para realizar movimientos o tareas motoras finas en una o ambas manos en un
40 a 60% de los casos1-3,14. A medida que evoluciona la enfermedad, disminuye la fuerza y masa
musculares (en el examen puede observarse atrofia de los msculos de la eminencia tenar e
hipotenar), y aparecen contracciones involuntarias de unidades motoras individuales que se
denominan fasciculaciones
Diagnostico
El Comit de la World Federation of Neurology, en 1994 present los Criterios de El Escorial, usados
hasta la fecha como guas diagnsticas. Para realizar el diagnstico de ELA se requiere:
A.La presencia de:
(A:1) Evidencia de degeneracin del tipo de neurona motora inferior, por examen clnico,
electrofisiolgico o neuropatolgico.
(A:2) Evidencia de degeneracin de neurona motora superior por examen clnico y
(A:3) Extendimiento progresivo de los sntomas o signos dentro de una regin o de otras regiones,
determinados por medio de la historia clnica o exploracin fsica junto con
B. La ausencia de:
(B:1) Evidencia electrofisiolgica o patolgica de otra enfermedad o proceso que pueda explicar los
signos de degeneracin de neurona motora superior o inferior, y
(B:2) Evidencia de neuroimagen de otro proceso o enfermedad, que pueda explicar los signos
clnicos y electrofisiolgicos explicados
Tratamiento
El mdico no debe nunca destruir las esperanzas del paciente (pero s ser realista ante el
pronstico), sino prescribir en todo momento manejo sintomtico y facilitarle el asesoramiento
oportuno siempre que sea posible. Adems de todo esto, se requiere de un equipo interdisciplinario
extenso: enfermeras especializadas, terapistas fsicos, de lenguaje y ocupacionales, inhaloterapia;
adems de un equipo tcnico amplio tal como sillas de ruedas automticas, aparatos de
comunicacin computacional, equipos de ventilacin y de alimentacin por medio de sondas
Se ha aprobado recientemente por la FDA el uso del frmaco riluzol, droga que inhibe la transmisin
glutamatorgica, produciendo una discreta prolongacin de la supervivencia por 3 a 6 meses:
disminuye la exitotoxicidad al reducir la liberacin de glutamato. Sin embargo la falta de agentes
similares antiglutamargicos en humanos, sugiere que tal vez el riluzol tiene otros modos de accin o
que hay otros mecanismos de neurodegeneracin que son importantes en la ELA. Sin embargo, se
desconoce el mecanismo de accin exacto del riluzol; la droga tiene al menos 3 propiedades que
pueden contribuir a su eficacia en pacientes con ELA: inhibe la liberacin de glutamato, inhibe los
niveles en el sistema nervioso central de N-metil-D-aspartato, y estabiliza el estado de inactividad de
los canales de sodio dependiente de voltaje