Sunteți pe pagina 1din 77

IMUNITATEA.

SISTEMUL
IMUN. CELULELE
IMUNOCOMPETENTE

IMUNITATE

nereceptivitatea
organismului la orice agent strin din punct
de vedere genetic, inclusiv la mi/o i
toxinele lor.
IMUNITATE capacitatea de aprare
specific a organismului fa de agresori
externi (virusuri, bacterii, fungi, protozoare,
toxine) ct i fa de propriile molecule i
unele celule degradate sau modificate.
Sarcina fundamental a imunitii
distincia dintre moleculele i celulele
proprii (self) i cele strine (non-self)

TIPURILE DE IMUNITATE
I.
II.
1.

2.

Ereditar (natural, de specie). Poate fi absolut


(lipsa intei) sau relativ.
Dobndit (achizitionata)
Activ
- Natural (postinfecioas)
- Artificial (n urma vaccinrii)
Pasiv
- Natural (transplacentar, prin laptele matern)
- Artificial (administrarea Ac / seruri imune sau a
limfocitelor)

Imunitatea dobndit se caracterizeaz prin:


Dezvoltare lent si manifestare tardiv (cteva
zile, sptmni dupa contactul cu un antigen)
2.
Specificitate fa de antigen (capacitatea de a
recunoate i raspunde specific la numeroase
substane strine, inclusiv ageni infecioi)
3.
Memorie imunologic (capacitatea de a elabora
rspuns mai rapid, mai intens i eficace la
ntlniri repetate cu un antigen)
4.
Lipsa reactivitii (toleran) fa de antigenele
proprii
Imunitatea dobndit poate fi:
I. Imunitate antibacterian, antiviral, antimicotic,
antitoxic, antitumoral, etc.
1.

II. n funcie de mecanismele reaciilor imune


- Imunitate umoral, exercitat prin intermediul unor
proteine numite Imunoglobuline/anticorpi (Ig, Ac),
produse de limfocitele B. Fiind secretate n snge
i lichide biologice neutralizeaz i elimin
microbii extracelulari i toxinele lor.
- Imunitate celular, eficient n eliminarea
paraziilor intracelulari sau a celulelor tumorale.
Este exercitat prin intermediul limfocitelor T
(citotoxicitate directa, activarea macrofagelor,
celulelor NK, secreia citokinelor)
III. n dependen de persistena mi/o
- Imunitate steril se manifest dup eliminarea
agenilor patogeni din organism (ex.:rujeol)
- Imunitate nesteril nereceptivitatea se pstreaz
doar n perioada aflrii mi/o n organism
(tuberculoz, sifilis).

ANTIGENE substane strine (non-self) de


natur endo- sau exogen capabile s
declaneze un rspuns imun (umoral,
celular, toleran imunologic, memorie
imunologic, paralizie imunologic).
Proprietile de baz ale Ag:
1. Imunogenitatea capacitatea Ag de a fi
recunoscut ca strin i de a induce
rspuns imun specific
2. Antigenitatea (specificitatea)
capacitatea Ag de a interaciona specific
cu Ac sau cu receptorul pentru Ag
complementar al limfocitelor sensibilizate

Antigenele care posed ambele caractere sunt


Ag complete.
Cerinele fa de Ag complete:
- S fie substane strine
- S fie formate din gruparea carrier (purttor) i
epitopi (determinante antigenice)
- S aib o greutate molecular de peste 10 kDa
- S aib structur chimic complex ( proteine,
polizaharide, LPZ, etc) i stabil

Antigenele incomplete (haptenele) posed


antigenitate dar sunt lipsite de imunogenitate.

Antigenele incomplete (haptenele):


- Au mas molecular mic
- Pot deveni imunogene combinndu-se cu
macromolecule purttoare (proteine sau
polizaharide)
Exemple de haptene: sruri ale metalelor grele (Cr,
Ni), substane de origine vegetal,
medicamente, colorani, oligonucleotide.
Superantigene molecule proteice particulare
(enterotoxinele stafilococice, toxina ocului toxic
stafilococic, toxina exfoliativ a stafilococilor,
nucleocapsida virusului rabic), capabile s
stimuleze un numr mare de limfocite T (1040%). N 0.01%. SuperAg provoac reacii
imunopatologice.

Se disting arbitrar:
- Ag solubile: proteine plasmatice, toxine,
enzime, hormoni, etc
- Ag figurate (celulare, corpusculare):
celule, bacterii, parazii, etc.
n funcie de provenien se deosebesc:
- Ag heterofile Ag comune mai multor
specii animale. Ex.: Ag polizaharidice
Forssman, prezente n hematiile de cal,
cine, oaie, cobai; sistemul Rh al
eritrocitelor se ntlnete la om i
maimuele Macaccus rhesus, etc

Ag heteroloage (xeno-Ag, hetero-Ag) Ag


provenite din organismul altei specii
Izo-Ag (alo-Ag) Ag de grup n cadrul unei specii
(sistemul ABO i Rh, clasele de Ig)
Idioantigene antigenele specifice unui individ.
Corespund moleculelor CMH
Autoantigene Ag proprii unui organism, devenite
imunogene n anumite condiii (spermatozoizii,
tiroglobulina, insulina, cristalinul, esutul nervos,
etc)
Exoantigene (provenite din compartimentul
extracelular - bacterii, fungi, protozoare fagocitate)
Endoantigene (provenite din citoplasma celulelor,
reprezint proteine proprii modificate sau proteine
virale sintetizate de celulele macroorganismului)

Structura antigenic a celulei


bacteriene

I.

Ag structurale (Ag O/R somatice, LPZ,


termostabile; Ag H flagelar, proteic, termolabil;
Ag K capsular, termovariabil; Ag F fimbrial)

II. Ag solubile (enzime de


patogenitate, exotoxine)

Antigene virale: proteine/GP de invelis,


nucleoproteine, enzime

Determinantele antigenice (epitopii)


Imunogenitatea este o caracteristic a
ntregii macromolecule Ag.
Antigenitatea (specificitatea) este
determinat de anumite secvene ale Ag.
Suprafee limitate din macromolecula Ag
apte s se combine cu Ac specifici sau
cu receptorii de pe limfocitele
sensibilizate se numesc determinante
antigenice sau epitopi.

La

glucide epitopul este format din 4-6


monozaharide. Polizaharidele sunt formate
dintr-un epitop repetat sau dintr-un numr
redus de epitopi diferii.
Polizaharidele sunt Ag T-independente, pot
induce sinteza Ac fr intervenia TL.

Epitopul

proteic este constituit din civa


aminoacizi (AA).

Epitopii liniari (secveniali) sunt determinai


de structura primar a AA (8-30 AA)

Epitopii conformaionali sunt determinai de


structura secundar sau teriar a moleculei
proteice (juxtapoziia n spaiu a AA situai la
distan). Se modific la denaturarea
proteinei.

Fiecare

molecul proteic reprezint un


mozaic de epitopi, fie diferii, fie identici.

Proteinele

sunt Ag T-dependente,
deoarece ele induc sinteza Ac doar prin
cooperarea dintre T i B limfocite.

Numrul

de epitopi de pe o molecul
imunogen reprezint valena Ag.

Sistemul Imun reprezint un ansamblu de


celule, molecule i tesuturi (organe)
distribuite n tot organismul, care
particip la instaurarea imunitii.

1.
2.
3.

Funciile Sistemului Imun:


Prevenirea infeciilor i eradicarea
infeciilor declanate
Recunoaterea esuturilor i proteinelor
strine i rspunsul la ele
Protecie contra tumorilor

TESUTURILE SISTEMULUI IMUN


Organele centrale (primare) ale SI
mduva osoas i timusul la vertebrate
(ficatul n perioada embrionar).
Apar primele n timpul vieii
embrionare.
Rolul sursa celulelor-stem,
instruirea, maturizarea i
selectia celulelor imunocompetente
(limfocitele T i B).

n mduva osoas se afl celulele-stem,


precursori ai T i B-limfocitelor. Pre-T limfocitele
migreaz ulterior n timus, unde va avea loc
instruirea i maturizarea lor, devenind celule
imunocompetente, capabile s recunoasc
specific un singur Ag (prin achiziionarea unor
receptori specifici).
Instruirea si maturizarea B-limfocitelor are loc n
mduva osoas.
Aceste procese sunt independente de orice
stimulare antigenic a organismului.
Dup prsirea organelor centrale limfocitele nu
mai revin aici, ele se stabilesc n organele
limfoide secundare, recirculnd prin snge, limf.

Organele periferice (secundare) ale SI


n ele se realizeaz contactul dintre antigen,
celulele prezentatoare de antigen ( CPA) i
celulele imuno-competente, cu inducerea unui
rspuns imun.

Ganglionii limfatici (rspuns imun contra Ag


transportate cu limfa)
Splina (rspuns imun contra Ag transportate cu
sngele)
Formaiunile limfoide ale mucoaselor digestive i
respiratorii (amigdale, plci Peyer, apendice),
esutul limfoid asociat tegumentului (rspuns
imun contra Ag ce penetreaza prin epiteliu)

1.
2.
3.

CELULELE SISTEMULUI IMUN


Limfocitele (celule imunocompetente,
recunoaterea Ag)
Celulele prezentatoare de Ag (CPA) (captarea,
procesarea i prezentarea Ag microbiene )
Celulele efectoare (eliminarea microbilor)

LIMFOCITELE
Toate limfocitele provin din celule-stem ale maduvei
osoase, cu o etapa ulterioara de maturizare i
selecie.
Limfocitele T si B sunt unicele celule ce poart
receptori specifici de Ag (celule imunocompetente), fiind mediatorii principali ai
imunitii dobndite

Maturizarea limfocitelor B are loc n mduva


osoas prin intermediul interaciunii directe
cu celulele stromei, iar n stadiile tardive sub
aciunea citokinelor secretate de celulele
stromale (n special IL-7).
LB sunt supuse unei selecii pozitive in
favoarea expresiei de receptori intaci i unei
selecii negative contra recunoaterii
puternice a antigenelor proprii.

In organelor limfoide secundare limfocitele B


se localizeaz n foliculii cortexului extern din
ganglionii limfatici, foliculii din plcile Peyer
i foliculii zonei periferice din pulpa alb a
splinei (arii timo-independente).

LB mature se caracterizeaz prin prezena urmtorilor receptori


de suprafa:
Receptorul pentru Ag (BCR). Este reprezentat de molecule
de imunoglobuline monomeri de Ig M i Ig D (forma
membranara de anticorpi), asociate cu doua proteine Ig si
Ig. Interacioneaz cu molecule antigenice din soluii sau
fixate pe membrane celulare (macromolecule native
proteine, lipide, glucide, acizi nucleici,
grupri chimice mici)

Receptorul pentru fragmentul Fc al IgG


Receptor pentru fraciunea C3d a
complementului (CR2 sau CD21)
Receptori pentru interleukine (IL)
Proteine ale Complexului Major de
Histocompatibilitate - CMH
Alte proteine specifice CD79, CD19
asociate BCR

Organismul contine 107-109 clone diferite de BL


(limfocite naive), fiecare cu BCR unic. BCR
recunoate antigenele dup configuraia lor. BL
stimulate de Ag se multiplic i se difereniaz n
celule efectoare - plasmocite secretoare de Ig (Ac)
i n celule B-memorie.

Precursorii limfocitelor T migreaz n timus, unde


sub influena celulelor stromale (IL-7) i a
corpusculilor Hassal se difereniaz n limfocite T
mature. Migraia TL din cortex spre medulara
timic este nsoit de achiziia unor proteine de
suprafa specifice (receptori: TCR, CD3, CD4,
CD8, etc).
La o etapa precoce de selecie doar limfocitele cu
TCR funcional vor supravieui.
Dezvoltarea ulterioar a TL este caracterizat printro selecie pozitiv (supravieuiesc TL care
recunosc moleculele Complexului Major de
Histocompatibilitate (CMH) propriu). Aceste
molecule sunt prezente pe suprafaa celulelor
dendritice i a macrofagelor din timus.

Limfocitele T care au trecut selecia pozitiv, dar


care sunt capabile s recunoasc cu afinitate
nalta peptide proprii asociate cu CMH suport o
selecie negativ (moarte programat prin
apoptoz).
Selecia const n eliminarea clonelor de
limfocite potenial autoreactive (potenial
reactive fa de moleculele proprii).
Timusul selecioneaz utilul, ignor inutilul i
distruge nocivul. ( Von Boehmer ).
La etapa finala limfocitele T care sunt capabile sa
recunoasca peptide n asociaie cu moleculele
CMH I pierd receptorul CD4 (devenind celule
TCD8), iar cele ce recunosc complexe peptid
-CMH II pierd receptorul CD8 (devenind celule
TCD4)

Receptorii TL:
- TCR, receptorul pentru Ag - format din 2 catene
polipeptidice i (90%) sau i . TCR poate
recunoate doar peptide antigenice asociate cu
molecule ale CMH, localizate pe suprafaa unei
Celule Prezentatoare de Antigen - CPA. Nu
interacioneaz cu Ag solubile.
TCR recunoaste simultan peptidul antigenic i unele
reziduuri ale moleculei CMH.
- CD3 (Cluster Differentiation 3) asociat TCR,
ajut la transmiterea n celul a semnalului de
recunoatere a Ag si de activare a limfocitului
- CD2 prezent la toate TL, fixeaz hematii, poate fi
depistat prin testul de formare a rozetelor.

-Unii markeri (receptori) de suprafa definesc 2


varieti principale de LT: limfocitele T CD4+ i
TCD8+
- CD4 exprimat pe 60% din TL. Recunosc
antigenele peptidice asociate cu moleculele
CMH clasa II (exprimate pe celule dendritice,
macrofage i LB).
Limfocitele TCD4 (T4) au funcia de coordonator
central al rspunsului imun (particip n
stimularea rspunsului imun umoral i celular)
i la activare se difereniaz n subpopulaia de
Thelper (Th, limfocite T auxiliare).
Th acioneaz prin producerea citokinelor. n
funcie de profilul de citokine elaborate se
disting 2 subpopulaii/clone principale de Th:
Th1 i Th2.

Diferenierea n Th1 este favorizat de IL-12


produs de macrofage i celule dendritice.
Citokinele secretate de Th1 (IFN-, IL-2, TNF)
stimuleaz rspunsul imun celular i
hipersensibilitatea tardiv (activarea
macrofagelor i stimularea funciilor microbicide
ale fagocitelor, stimularea proliferrii i
diferenierii limfocitelor T citotoxice (Tc),
activarea procesului inflamator).
De asemenea Th1 stimuleaz producerea Ac
opsonizani i fixatori de complement IgG1,
IgG3 (anticorpi ce favorizeaz fagocitoza)

Th2 recunosc Ag prezentate n special de Blimfocite, diferenierea lor este promovat de


IL4.
Secret IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13.
IL-4 stimuleaz producerea Ac Ig E, iar IL-5
activeaz eozinofilele (rol in reactiile de
hipersensibilitate imediate/anafilactice i n
eliminarea helminilor).
De asemenea Th2 determin sinteza anticorpilor
neutralizani IgG.
Exist o competiie ntre cele dou tipuri de Th:
IFN- inhib diferenierea i proliferarea Th2, iar
IL-4, IL-10 i IL-13 inhib activitatea Th1.

Tfh

stimuleaz diferenierea BL n
plasmocite cu sinteza Ig din toate clasele
cu excepia Ig E. Produc IL-21.Se
intlnesc n foliculii din ganglionii limfatici.
Th17 asigur protecia suprafeelor
(tegument, mucoase) contra bacteriilor
extracelulare. Produc IL-17 i IL-22).
Treg imunosupresie, aciune
antiinflamatoare. Apar sub influena TGF-
i IL-10

CD8 exprimat pe 40% LT. Recunosc antigenele


peptidice asociate cu moleculele CMH clasa I
(exprimate pe toate celulele nucleate). Pot
produce citokine, dar n special manifest
activitate citotoxica.
La activare se difereniaz n limfocite T citotoxice
(Tc) i T- reglatoare (Treg).
Tc distrug celulele infectate cu virus, cu bacterii
intracelulare sau celulele canceroase, intervin n
respingerea grefelor.
Mecanisme: secretia porinelor, inducerea
fragmentrii ADN-ului i a morii prin apoptoz a
celulelor.
T-memorie asigur memoria imunologic
-

Limfocitele B i T naive sunt celulele care nca nu s-au


ntlnit cu un Ag. Au funcia de recunoatere a Ag.
Populeaza organele limfoide periferice i recircul prin ele
n cutarea Ag specifice. Dup interaciunea cu Ag urmeaz
activarea lor, proliferarea i diferenierea n celule
efectoare (LB n plasmocite producatoare de Ac, LT n
Th, Tc).
Celulele (Th, Tc) i moleculele (Ac) efectoare migreaza spre
locul infeciei unde vor elimina microbii sau neutraliza
toxinele lor prin diferite mecanisme.
Celulele efectoare au o durata de viata scurt i mor prin
apoptoz dupa eliminarea Ag.
LB reprezint 10-15% din populaia limfocitar, cu o durat de
via scurt, de 3-5 zile, iar LT constituie 70% cu o durat
de via lung (luni, ani).
Raportul limfocitelor CD4/CD8 este de 1,5

Alte celule limfocitare (nule, neimunocompetente) 15%


- Celule NK, capabile s distrug spontan
celule canceroase i celule infectate cu
virus. In raspuns la IL-12 produs de
macrofage celulele NK secret IFN-, care
activeaza macrofagele pentru a distruge
microbii fagocitati.
- Celule K, posed pe membrana lor
receptori pentru fragmentul Fc al Ig.
Distrug celulele-int acoperite cu Ac (Ig)
fenomen de citotoxicitate Ac -dependent.

CELULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (CPA)


BL recunosc direct prin intermediul BCR epitopi antigenici
conformaionali solubili sau fixai pe membrane celulare.
TL pot recunoate numai epitopi proteici liniari asociai cu
molecule ale CMH (restricie CMH) expui pe suprafaa unor
celule specializate CPA

CPA profesioniste includ celulele dendritice


foliculare i tisulare, monocitele / macrofagele i
limfocitele B. Ele se intalnesc la posibilele porti de
intrare ale agentilor patogeni.
Funciile CPA
1. Captarea, fragmentarea i procesarea (processing-ul)
Ag proteice cu expunerea pe suprafaa sa a
peptidelor antigenice (epitopi liniari) asociate cu
moleculele CMH.
2. Transportarea acestor complexe spre tesutul limfoid
periferic, unde complexul CMH-peptid va fi prezentat
TL naiv cu TCR specific, declanand activarea lui.
CPA care exprima peptide asociate cu CMH I vor
interaciona cu limfocite TCD8, iar CPA care exprima
peptide n asociaie cu CMH II cu TCD4
3. Producerea semnalelor secundare de activare a LT
(secreia unor citokine, expresia unor molecule de costimulare)

Toate

celulele nucleate de asemenea


sunt capabile s prezinte peptide
antigenice n asociatie cu moleculele
CMH de clasa I (CPA neprofesioniste).

COMPLEXUL MAJOR DE
HISTOCOMPATIBILITATE

Moleculele CMH reprezint un ansamblu


unic de glicoproteine exprimate pe
suprafaa celulelor organismului, care sunt
veritabili markeri / antigene de identitate ai
fiecrui individ.
Rolul moleculelor CMH:
- Particip la prezentarea antigenelor
peptidice limfocitelor T
- Determin acceptarea sau respingerea
grefelor tisulare

CMH

este transmis genetic. Genele CMH


sunt situate pe cromozomul 6 la om, locus
numit HLA (Human Leukocyte Antigen).
Moleculele CMH sunt formate din 2 catene
polipeptidice, constituite din domenii
extracelulare, un fragment transmembranar
i o regiune intracitoplasmatic. Structura
tridimensional a moleculei duce la
formarea unei caviti, la fundul creia se
afl receptorii care vor interaciona cu
peptide antigenice proprii sau strine. Ali
receptori ai CMH interacioneaz cu
moleculele CD4 sau CD8 de pe TL.

Se disting molecule (antigene) CMH de clasa I i


de clasa II, sintetizate n reticulul endoplasmatic
celular.
Moleculele CMH de clasa I sunt exprimate pe toate
celulele nucleate ale organismului (inclusiv CPA).
CMH I particip la prezentarea peptidelor
antigenice scurte (9 AA) provenite din proteine
antigenice citoplasmatice produse de virusuri ce
paraziteaza celula, de bacterii facultativ
intracelulare care au reuit sa paraseasc
fagosoma sau de gene celulare mutate sau
alterate (ex. in cazul tumorilor).
Peptidele sunt obinute n cursul degradrii in
citoplasma (de ctre proteasome) a proteinelor
mentionate mai sus (antigene endogene).
CMH I recunoaste i interacioneaz cu receptorul
CD8 de pe T-limfocite.

Complexul peptid/CMH I de pe
suprafaa Celulelor Prezentatoare de
Antigen profesioniste (macrofage,
celule dendritice) poate fi recunoscut de
complexul TCR/CD8 complementar de
pe limfocite T CD8 naive (rezult
activarea limfocitelor, diferenierea lor n
limfocite Tc - iniierea rspunsului
imun celular)

Complexul peptid /CMH I de pe suprafaa


celulelor infectate sau a celulelor
tumorale (CPA neprofesioniste) poate fi
recunoscut de complexul TCR/CD8
complementar de pe limfocitele efectoare
Tc (rezult distrugerea celulelor ce
conin antigenul endogen)

Moleculele CMH de clasa II sunt exprimate pe


CPA specializate n prezentarea Ag limfocitelor
TCD4: limfocite B, celule dendritice, monocite,
macrofage. Ele pot prezenta peptide din 12-30 AA
derivate din degradarea n fagolizosome a Ag
exogene (bacterii, protozoare, fungi, virioni liberi).
Complexul peptid/CMH II de pe celulele
prezentatoare de Ag interacioneaz cu complexul
TCR/CD4 de pe limfocitele TCD4 naive sau
efectoare (Th1, Th2).
Astfel moleculele CMH II sunt implicate n ambele
tipuri de imunitate: umoral i celular.
-

Prezentarea Ag limfocitelor T. Ag este


prezentat receptorului TCR sub form de
peptide asociate moleculelor CMH de clasa I
sau II de pe CPA.
Limfocitele T CD8 recunosc n special Ag
endogene, provenite din proteine
citoplasmatice (molecule proprii modificate sau
proteine virale) degradate n proteasome.
Aceste peptide din 9 AA sunt prezentate n
asociaie cu moleculele CMH de clasa I de pe
macrofage, celule dendritice, dar i de pe
suprafaa tuturor celulelor nucleate ale
organismului.

Limfocitele T CD4 recunosc Ag exogene


(provenite din bacterii, protozoare, virusuri libere).
Prezentarea este asigurat de ctre celule
dendritice tisulare, celule Langerhans din
epiderm, limfocite B, monocite/macrofage
(CPA profesioniste).
Dup captarea Ag i fragmentarea lor (n
fagolizosomi) peptidele antigenice selectate
(15-30 AA) sunt ataate de moleculele CMH II i
expuse pe suprafaa CPA pentru a fi prezentate
limfocitelor TCD4 naive, urmnd activarea i
diferenierea lor n celule efectori Th1 sau Th2

Prezentarea

Ag limfocitelor B poate fi
realizata prin intermediul celulelor
dendritice foliculare din splin i
ganglioni limfatici. Aceste celule
nefagocitare fixeaz prin intermediul
receptorilor membranari Ag polizaharidice
sau proteice prezentndu-le ulterior
limfocitelor B.