Sunteți pe pagina 1din 30

ANALIZE GENETICE

MOARTE SUBIT:
Proces-precis, rapid,
o dat n via

Sindromul morii subite

Sindromul morii subite (The Sudden


Death Syndrome) - SDS
Const ntr-un set de cauze diferite de apariie a stopului
cardiac care se produce ntr-un interval de o or de la
primul simptom, la persoanele care anterior au avut o
sntate normal.
Aceste evenimente sunt definite ca netraumatice,
neviolente i neateptate.

SDS - Epidemiologie
Anual, n lume, s-au nregistrat mai mult de 3 milioane de
decese
*Mortalitatea este mai mare dect n cazurile de SIDA sau de
cancer la plmni i sn.

Incidena pentru vrste 35 ani este de aproximativ


1/1.000 pe an.
Incidena pentru varste <35 ani este de aproximativ 1.5 6.5/100.000 pe an.

SDS - Principalele cauze ale stopului


cardiac
A fost demonstrat baza genetic n urmtoarele sindromuri i patologii, iar
genele implicate sunt cunoscute.
Cardiomiopatia hipertrofic
Anormaliti
structurale
cardiace

Cardiomiopatia dilatativ
Ventricul stng non- compact
Aritmie ventricular

Sindromul Brugada
Sindroame
aritmogenice

Sindromul QT lung

Sindromul QT scurt
Aritmia sinusurilor cardiace
Tahicardia ventricular polimorf

Defecte
serotonergice
Anormalitai
arteriale

Moarte subit la copii- (SIDS)


Anevrism aortic toracic
Sindrom Marfan

Alte sindroame
asociate

Sndrom Fabry
Sindrom Wolf-ParkinsonWhite

Sindromul Morii Subite (SDS)


& Genetic

SDS - Genetica
Incidena apariiei bolilor cardiovasculare este de 2,2
ori mai mare la indivizii la care mama sau tatl au
avut evenimente cardiovasculare.
Incidena apariiei bolilor cardiovasculare este de 9
ori mai mare cnd ambele ramuri ale familiei au avut
episoade cardiovasculare.
X. Jouven, M. Desnos, C. Guerot, P. Ducimetire. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I.
Circulation 1999.

SDS Consens n testare genetic


(Asociaia American a Sntii)- AHA

(Heart Rhythm 2011; 8:1308 1339)

Ghidurile AHA (Ameican Health


Association)
Testarea genetic poate completa n mod unic evaluarea clinic standard.
Genetica poate oferi:
un diagnostic de extrem precizie (testarea genetic)
identificarea preclinic a membrilor din familiile cu risc (testarea
predictiv)
La testarea n scopul diagnosticului, identificarea unei mutaii este
puternic legat de apariia bolii la un individ i confirm diagnosticul
clinic; de asemenea, ajut la definirea substratului genetic al familiei.

Declaraia de consens a experilor


Boala

Panelul Genetic

Pacieni

Membri de familie

Long QT Syndrome (LQTS)

KCNQ1, KCNH2, SCN5A

Este recomandat

Este recomandat

Catecholaminergic
Polymorphic Ventricular
Tachycardia (CPVT)

RYR2, CASQ2

Este recomandat

Brugada Syndrome (BrS)

SCN5A

Poate fi util

Short QT Syndrome (SQTS)

KCNH2, KCNQ1, KCNJ2

Poate fi luat in considerare

Este recomandat

Hypertrophic Cardiomyopathy
(HCM)

MYH7, MYBPC3,TNNT2, TNNI3,


TPM1

Este recomandat

Este recomandat

Arrythmogenic right
ventricular cardiomyopathy
(ARVC)

DSC2, DSG2, DSP, PKP2,


TMEM43, JUP

Poate fi util

Dilated cardiomyopathy (DCM)

LMNA, SCN5A

Left Ventricular
noncompactation (LVnC)

MYH7, ACTC1, TNNT2, MYBPC3,


LBD3

Restrictive cardiomyopathy
(RCM)

MYH7, ACTC1, TNNT2, TNNI3,

Sudden Death Survival

Clinically guided

Este recomandat

Forensic Analysis in a Sudden


Death Case

RYR2, KCNQ1, KCNH2, SCN5A

Este recomandat

Este recomandat

Este recomandat

Este recomandat

Este recomandat

Este recomandat
Este recomandat

Poate fi util

Poate fi luat in considerare

Este recomandat

Este recomandat

Este recomandat

SDS Utilitatea diagnosticului genetic


1. Confirm diagnosticul clinic
2. Confirm prognosticul sau riscul

3. Msuri terapeutice/ Preventive


4. Consiliere genetic a familiei
Identificarea purttorilor asimptomatici
Identificarea membrilor de familie fr mutaii

SudD inCode Definiii


Call Rate: procentajul de baze azotate din componen
corect citit la o acoperire dat (coverage)
Coverage: numrul de citiri pentru o baz azotat
facut de masina de secveniere (10x, 20x, 30x ...)
Call: citiri care dau acelai rezultat (A-T-C-G): 29 sau 30
la 30 de citiri.
No Call: citire a bazelor care dau acelai rezultat de 28
de ori sau mai putin la 30 de citiri

Secventiere Next Generation (Next


Generation Sequencing) - NGS
Capacitatea de a analiza toate mutaiile
genetice de interes ntr-un singur proces
Metoda Sanger (Gold Standard) analizeaz gen
cu gen

Mai rapid i mai ieftin dect tehnica Sanger


nalt specificitate i sensibilitate

Serviciul de analiz genetic InCode


Call rate: 100% = [NGS 99,8% (30X) + Sanger
(2X)]
100% specificitate i sensibilitate
Analizeaz secvenierea genelor n proporie
de 100%
Mutaiile constatate sunt confirmate prin
Sanger

SudD inCode - Paneluri


SudD inCode este oferit ca un panel NGS global sau
ca 4 paneluri diferite, n acord cu datele clinice:

SudD inCode Selecia genelor


Sunt selectate 55 gene:

Genele recomandate n ghiduri i n consens


(35 gene)
Gene mai putin frecvente, dar a cror cauzalitate a fost
demonstrat
Gene care determin apariia unor subtipuri fenotipale
(Alte 20 gene)
ntotdeauna validarea este fcut de echipa de experi InCode,
printr-un proces complex i complet.

Suspiciune clinic :

Soluia SudD inCode recomandat

Diagnostic nedefinit
Sincope inexplicabile
Moarte subit inexplicabil
Suspiciune de moarte subit mostenit

SudD Global (55 gene)

Fibrilaie Ventricular Idiopatic (IVF)

Stop cardiac indus medicamentos


Boli aritmogenice
(Daca avei dubii n diagnostic,este recomandat panelul SudD Arrhythmogenic)
Recomandat:
Sindrom QT Lung(LQTS)
SudD Arrhythmogenic (25 gene)
Recomandat:
Sindrom Brugada (BrS)

SudD Arrhythmogenic (25 gene)


Alternativ:

SCN5A
Sindrom QT scurt (SQTS)
Sick Sinus Syndrome
Bradicardie inexplicabila

KCNH2, KCNQ1, KCNJ2


HCN4
Recommended:

Tahicardie polimorfic ventricular catecolaminergic (CPVT)

SudD Arrhythmogenic (25 gene)

Aritmii n timpul exerciiilor fizice

Alternative:

Progressive Cardiac Conduction Defect

RYR2, CASQ2
SCN5A, LMNA

SudD Global (55 genes; ACTC1, ACTN2, ANK2, CACNA1C, CACNB2, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FBN1, GLA, GPD1L, HCN4, JPH2, JUP,
KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYOZ2, PDLIM3, PKP2, PLN, PRKAG2, RYR2, SCN4B, SCN5A, SGCA,
SGCB, SGCD, TAZ, TCAP, TGFB3, TGFBR2, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL)
SudD Arrhythmogenic (25 genes; ANK2, CACNA1C, CACNB2, CASQ2, CAV3, DES, DSC2, DSG2, DSP, GPD1L, HCN4, JUP, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, LMNA, PKP2,
PRKAG2, RYR2, SCN4B, SCN5A, TGFB3, TTN)

Suspiciune clinic:

Solutia SudD inCode recomandat

Boli structurale
Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC)

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM)


Unexplained Cardiac Hypertrophy (UCH)

Recomandat
SudD Global (55 gene)
Recomandat:

SudD Global (55 gene)


Alternativ:
SudD Structural (42 gene)
SudD HCM (25 gene)
Recommended:

Dilated cardiomyopathy (DCM)

SudD Global (55 genes)

Non-compacted cardiomyopathy (adult and neonatal)

Alternative:

Restrictive Cardiomyopathy

SudD Structural (42 genes)


SudD DCM (35 genes)

Alte sindroame asociate:


Marfan Syndrome (MS)
Fabrys Disease (FD)
Familial Thoracic Aortic Aneurysms and Aortic Dissections (TAAD)
Amyloidosis
Glycogen storage disease
Wolff-Parkinson White Syndrome

FBN1, TGFBR1, TGFBR2


GLA
ACTA2, FBN1, TGFBR1, TGFBR2, MYH11
TTR
LAMP2, PRKAG2
PRKAG2

SudD Global (55 genes; ACTC1, ACTN2, ANK2, CACNA1C, CACNB2, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FBN1, GLA, GPD1L, HCN4, JPH2, JUP,
KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYOZ2, PDLIM3, PKP2, PLN, PRKAG2, RYR2, SCN4B, SCN5A, SGCA, SGCB,
SGCD, TAZ, TCAP, TGFB3, TGFBR2, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL)
SudD Structural (42 genes; ACTC1, ACTN2, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, GLA, JPH2, JUP, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7,
MYL2, MYL3, MYOZ2, PDLIM3, PLN, PKP2, PRKAG2, RYR2, SCN5A, SGCA, SGCB, SGCD, TAZ, TCAP, TGFB3, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL)
SudD HCM (25 genes; ACTC1, ACTN2, CAV3, CSRP3, GLA, JPH2, LAMP2, LDB3, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYOZ2, PDLIM3, PLN, PRKAG2, RYR2, TCAP, TNNC1,
TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL)
SudD DCM (35 genes; ACTC1, ACTN2, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSC2, DSG2, DSP, EMD, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, LAMP2, LDB3, LMNA, MYBPC3,
MYH6, MYH7, PKP2, PLN, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, VCL)

SudDinCode De unde se ncepe?


30% dintre pacieni au cel puin 2-3 mutaii
Se explic gradele diferite ale patologiilor
Pentru cazurile de probe cu Sanger negativ
Oportunitatea de a demonstra superioritatea
NGSO
Patologiile aritmogenice
Mai dificil de identificat prin metodele clinice

SudD inCode Specificaii tehnice


Serviciul NGS secveniere de pn la 55 gene implicate
n Sindromul morii subite.
Metoda de top, prin citirea de cel puin 30 de ori a
fiecarei baze azotate.
Rezultatele patologice sunt de doua ori verificate ulterior
prin metoda Sanger (FDA gold standard).
Acoperirea - 100% a ratei de inserie i deleie.

SudD inCode Specificaii tehnice


Parametrii

Valori (%)

Call rate (coverage 30x)

99,8%

Sensibilitatea diagnosticului
(n comparaie cu gold standard, la mai mult de 50 de mutaii prezente))

Specificitatea
(la mai mult de 30.000 de pozitii comparate))

Repetabilitatea
(5 probe per duplicat))

Reproductibilitatea
(10 comparaii diferite)

Sensibilitatea diagnosticului
(>50 mutaii)

100%
100%
99,83%
99,80%

100%
100% ins./del.

Valoarea adaugat de SudD inCode NGS


Detecia mutaiilor rare, a mutaiilor multiple, a
inseriilor i deleiilor.
Utilizarea unui algoritm bioinformatic simplu, puternic
i eficient.
Orientarea clinic a rezultatelor este dezvoltat de
Institutul Brugada.

Comitetul tiinific
&
Raportarea rezultatelor

Comitetul tiinific
Raportul clinic i genetic este scris de cardiologi celebri de la Institutul Brugada, ceea
ce face ca acest serviciu s se diferenieze i este o dovad a calitii lui.

Pedro Brugada, MD, PhD


Heart Rhythm Management
Centre of the UZ Brussels,
Belgium

Josep Brugada, MD, PhD


Medical Director, Hospital Clnic de Barcelona
Clinician, Clnica el Pilar Sant Jordi, Barcelona

Ramon Brugada, MD, PhD


Dean of the Medical school, Universitat
de Girona
Director Centro de Genetica
cardiovascular IDIBGI

Raportul: Informaia genetic

Raportul: Evaluare & Recomandri

Raportul: Evaluarea familial & Recomandri

SudD inCode: Cel mai bun serviciu n


diagnosticarea Morii subite
Call rate:
100% = [NGS 99,82% (20X) + Sanger (2X)].

Analizeaza 100% din secvena genic

Detecia variantelor rare, a mutaiilor multiple


i a inseriilor i a deleiilor.

Noile teste genetice pentru


Moarte Subit
1.

Studiul la nivel genetic al bolilor cardiovasculare va furniza o


ntelegere mai bun a nevoilor de design i optimizare a
tratamentului personalizat.

2.

Capacitatea tehnicilor de secveniere bazate pe metoda Sanger


este limitat comparativ cu noua abordare, care este i ea n
continu dezvoltare, i care permite o masiv secveniere paralel
sau Secventierea Next Generation (NGS).

3.

Datorit cantitii i complexitii datelor genetice rezultate ca


urmare a ultrasecvenierii, care necesit analize meticuloase de
identificare pentru fiecare ramur a medicinei, va fi necesar
crearea centrelor specializate care pot dezvolta activiti de
cercetare pentru diferite boli, i care s administreze la scar larg
datele obinute i s furnizeze consiliere genetic familiilor.