OVARUL

DAX-1 gene este localizata pe bratul scurt al cromozomului Xp21

Gena este situata la nivelul unei regiuni denumita DSS dosagesensitive
sex reversal deoarece duplicarea XYacesteia la subiectii 46 determina sex
reversal inversarea sexului , respectiv fenotip feminin si gonada
disgenetica
DAX-1 = Dosage Sensitive Sex Reversal / Adrenal hypoplasia congenita on
the x chromosome
Sindromul de gene contigui
hypoplasia adrenalis congenita
deficitul de glicerol kinaza
miopatia Duchenne

FOLICUL SECUNDAR INCONJURAT DE

CELULELE GANULOASE

METABOLISMUL
ESTROGENILOR

ACTIUNILE ESTROGENILOR
TESUTURI TINTA

ACTIUNI

MIOMETRU SI
ENDOMETRU

Proliferarea miometrului si dezvoltarea receptorilor pentru

progesteron si ocitocina
Stimularea dezvoltarii stratului functional al endometrului,
a vaselor, glandelor si stromei

COLUL UTERIN

Stimularea productiei de apa si mucopolizaharide la

nivelul glandelor colului uterin cu formarea unui mucus
filant care permite ascensiunea spermatozoizilor in
perioada ovulatiei

VAGIN

Stimularea proliferarii mucoasei vaginale si a acumularii

de glicogen care permite acidifierea pH-ului vaginal cu
efect de segregare a apermaotzozilor mai puitn viabili si
rol antibacterian

GLANDA MAMARA

Proliferarea ductelor si stromei glandulare, dezvoltarea

receptorilor pentru progesteron

ACTIUNILE ESTROGENILOR
Hipotalamus

Crestera exponentiala a E2 preovulator determina stimularea

secretiei de LH-RH medioclice care declanseaza ovulatie
Reducerea temperaturii bazale prin actiune centrala

Hipofiza

Acumularea de LH in celulele gonadotrope din hipofiza si inhibitia

FSH

OS

Stimularea cresterii si a maturarii osoase si dezvoltarea

morfotipului feminin la pubertate. Stimularea acumularii de masa
osoasa, prevenirea osteoporozei

Metabolismul
proteic

Cresterea sintezei de proteine, in particular a proteinelor

transportoare pentru diferiti hormoni si a factorilor de coagulare,
stimularea sintezei de IGF-1

Metabolismul
glucidic

Estrogenii naturali pot creste toleranta la glucide, cei sinteticiethinilestradiolul o scad

Metabolismul
lipidic

Estrogenii naturali cresc semnificativ HDL-col si trigliceridele

Realizeaza dispunerea adipozitatii dupa modelul feminin pe
abdomenul inferior, coapse si solduri

ACTIUNILE PROGESTERONULUI
TESUTURI TINTA

ACTIUNI

MIOMETRU SI
ENDOMETRU

Inhibitia contractilitatii endometrului

Stimularea transformarii secretorii a stratului functional
al endometrului, prin dezvoltarea in continuare a vaselor,
glandelor si stromei, pregatind endomterul pentru nidatie
si hranirea zogotului in faza histiotrofa

COLUL UTERIN

Inhibitia productiei de apa si stimularea celei de

mucopolizaharide la nivelul glandelor colului uterin cu
formarea unui mucus dens care impiedica penetratia
spermatozoizilor la un interval mai mare de la ovulatie

VAGIN

Stimularea descuamarii mucoasei vaginale

GLANDA MAMARA

Proliferarea acinilor mamari. Impreuna cu estrogenii,

prolactina, insulina, cortizolul pregateste glanda mamara
pentru lactatie

ACTIUNILE PROGESTERONULUI
Hipotalamus

Cresterea temperaturii bazale prin actiune centrala

Hipofiza

Inhibitia productiei de LH si FSH

OS

Actiunea trofica asupra osului este probabila dar nu demonstrata

Metabolismul
proteic

Fara efecte probate

Metabolismul
glucidic

Scade toleranta la glucide

Metabolismul
lipidic

Creste apetitul si faciliteaza depunerea de lipede de rezerva

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

Receptorii de
FSH si LH sunt
cuplati cu
proteina G

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

LOCUS
GENETIC

AFECTIUNI LEGATE
DE DEFICITUL
GENETIC

8q13

Defect izolat de ACTH

GHRH

20

Defect de GH

LHRH

8p21-q11.2

HORMON
CRH

Oxytocin
Somatostatina

20
3p

VP

20

activating peptide

Absenta reflexului de
lactatie

3q28

TRH
PACAP- pituitary cAMP

Sindrom Kallmann

18p11

Diabet isipid

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

HORMON

LOCUS GENETIC

BOLI LEGATE DE DEFECTUL

GENETIC

6Q21.1-Q23

Deficitul de hormoni
glicoroteici

hCG

19q13.31

Infertilitate

FSH

11p13

Deficit isolat de FSH

19q13.32

Deficit isolat de LH

17q22-q24

Defect de Gh si prolactina

2p25

Defect de ACTH

6p22.2-q21.3

Defect de prolactina

1p22

Defect de TSH

SUBUNIT

LH
GH/PRL
POMC
PROLACTIN
TSH
Vasoactive Intestinal Peptide

6q26-q27

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

LOCUS
GENETIC

BOLI LEGATE DE
DEFECTUL DE
RECEPTOR

LH-R

2p21

Pubertate intirziata
Sindromul gonadelor
rezistente

FSH-R

2p21

Insuficienta ovariana
hipergonadotropa

4q21.2

Hipogonadism
hipogonadotrop

RECEPTOR
HORMONAL

LHRH-R

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

FOLISTATIN

fOLISTATINA este un peptid monocatenar care nu face parte din familia inhibinelor si care
inhiba secretia si eliberarea de FSH ca si inhibina

CICLUL
OVARIAN

CICLUL
ENDOMETRIAL

CICLUL
ENDOMETRIAL
ASOCIAT UNUI
CICLU
OVULATOR

CICLUL
ENDOMETRIAL
IN CONDITII DE
ADMINISTRARE
DE CO

EXPLORAREA FUNCTIEI OVARIENE

ESTRADIOL

TEMPERATURA BAZALA

PROGESTERON

EVOLUTIA MUCUSULUI CERVICAL

FSH

BIOPSIA DE ENDOMETRU

LH

ECOGRAFIA

TEST LA LHRH

LAPAROSCOPIA

SHBG
PROLACTINA
TESTOSTERONUL (FREE)
DHEA-S

EXPLORAREA FUNCTIEI OVARIENE

ESTRADIOL, FSH, LH, PROLACTINA

E2 FSH LH

E2 FSH LH

E2 FSH LH

PROLACTINA
Test LHRH

+
HIPOTALAMUS

HIPERPROLACTINEMIE

HIPOFIZA

HIPOGONADISM
HIPOGONADOTROP

HIPOGONADISM
HIPERGONADOTROP

TULBURARI MENSTRUALE
AMENOREE PRIMARA
AMENOREE SECUNDARA
BRADIMENOREE
SPANIOMENOREE
POLIMENOREE
OLIGOMENOREE
HIPERMENOREE
DISMENOREE

AMENOREE PRIMARA

AMENOREE SECUNDARA

HIPOTALAMICA
HipogonadisM hipogonadotrop idiopatic
Asociat cu anosmie Kallmann
Sindrom Prader-Willi
Sd. Lawrence-Moon-bardet-Biedl
Tumori ale SNC
Tumori hipotalamice
Displazia septo-optica
Histiocitoza
Iradierea craniana
Malnutritie sau boli cronice
Anorexia nervoasa prepubertara
Activitatea fizica sustinuta
Hipotiroidie netratata

HIPOTALAMICA
Tumori ale SNC sau hipotalamice
postpubertare
Anorexia nervoasa
Amenoree post-pilula
Amenoreea determinata de stress
Amenoreea de exercitiu fizic intens
(atlete)

AMENOREE PRIMARA

AMENOREE SECUNDARA

HIPOFIZARA
Defect al receptorului de LHRH
Defect izolat de FSH
Insuficienta hipofizara pluritropa
Tumori hipofizare
Maladii inflamatorii, infiltratative,
traumatisme sau tumori ale hipofizei
Sindromul adreno-genital congenital
netratat

HIPOFIZARA
Tumori hipofizare (prolactinoame)
Hipofizita autoimuna
Hipofizectomie
Iradierea hipofizara
Necroza post partum a hipofizei
Hemobromatoza

AMENOREE PRIMARA

AMENOREE SECUNDARA

De cauza gonadala
Disgenezii gonadice cu fenotip feminin
45,x si variante
Disgenezii gonadice pure: 46, XX, 46, XY
Mutatie inactivanta de receptorului FSH (AR)
Mutatie inactivanta a receptorului LH(AR)
Defecte ale biosintezei steroizilor gonadali si
suprarenali la subiecti cu genotip feminin
XX sau XY
Star, 3-OHDH, 17 hidroxilaza, 17-20
desmolaza

De cauza gonadala
Menoapauza precoce autoimuna
Ovariectomie

Sindroame de insensibilitate la androgeni cu

fenotip complet feminin sau intersexualitate
Absenta congenitala a ovarelor si trompelor
Amenoree normogonadotropa defect de
receptor uterin agenezia mulleriana

Sinechia uterina TBC sau traumatica

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
INCIDENTA: 1/5000 nou nascuti de sex feminin au 45,X
99 % dintre fetusii 45,X nu supravietuiesc peste 28 saptamini de
gestatie
15 % dintre avorturile spontane din primul trimestru au 45,X
In 60-70 % originea cromozomului X normal este materna
LA NASTERE: limfedemul generalizat sau al extremitatilor este
patognomonic

DATELE CLINICE:
HIPOSTATURA <145 cm in forma 45,X, mai mare in mozaicuri cu 46
,XX sau mai mica de 2,5 SD fata de normalul pentru virsta
Sindromul plurimalformativ: 200 malformatii somatice si viscerale
Amenoreea primara si lipsa de dezvoltare a caraterelor sexuale
secundare
Sindromul plurimalformativ: epicantus, urechi jos implantate, micrognatie,
ptosis, bolta ogivala, aspectde gura de peste, pterigium coli ( git palmat), gir

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
Genetica: 45,X, 45, X/46,XX, 46, X Xqi, 46, X X in inel
Absenta alelelor de pe bratul scurt al cromozomului X este
determinanta a disgeneziei gonadice si a deficitului stattural
In prezenta 45,X ovarul se dezvolta in viata intrauterina si involueaza
pina na nastere devenind streak gonada

Diagnostic:
cromatina sexuala negativa ( sau slab pozitiva in mozaicisme)
cromatina sexuala poate fi pozitiva in izocromozom pentru brat lung
sau cromozom X in inel
estradiol scazut
FSH/LH mult crescuti ( in domeniul valorilor de menopauza la adulte)
inventarul malformatiilor viscerale echografic , echicardiografic

Relatia dintre anomaliile cromozomilor X sau Y si

manifestarile clinice ale sindromului de disgenezie
gonadala
Tipul anomaliei cromozomilor
sexuali

Pierderea cromozomului X sau

Y
Deletia bratului scurt al
cr.X(xp-)

Deletia bratului lung al unui X

Deletia portiunii terminale a
ambelor brate ale unui cr.X
Deletia bratului scurt al cr.Y

Cariotip

Fenotip

Infantilism
sexual

Hipo
statura

Anomali
i
somatic
e de tip
Turner

+
+
+ (-)

+
+
+ (-)

- (+)

- sau -/+

+
+

+ sau
+

45,X
46,Xxqi
46,XXp-

Feminin
Feminin
Feminin

+
+()
+, , -

46, XXq-

Feminin

46,XXr

Feminin

46,Xyp-

Feminin

- sau +
+

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
TRATAMENT obiective:
Cresterea
hrGH: 0,1-0,14 UI /kcorp/zi sau 0,375 mg/kg.copr/saptamina cu o
crestere de 8-10 cm fata de talia prezumata dupa 5-7 ani de terapie
oxandrolon: 0,0625 mg/kg/zi
doze mici de estrogeni
asocierea estrogeni hrGH nu aduce avantaje
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare + menstre: de la 12 13
ani
estrogeni conjugati: 0,3 mg /zi 21 zile sau EE2 =5 microg /zi 21 zile
doze se creste progresiv pina la 0,625-1,250 mg estrogeni conjugati
sau 10 microg. EE2
asocierea MPA sau alt progestativ pentru ultimele 5 zile din cele 21
se administreaza doza minima de E2 care produce menstre si evita
osteoporoza
Sarcini : mame surogat pentru embrioni donati

VARIANTE X-CROMATIN NEGATIVE ALE SINDROMULUI

DE DISGENEZIE GONADICA

Mozaicisme care contin linii 45,X in diferite combinatii:

45X/46 XY, 45 X/47 XXY, 45 X/46XY/47 XYY si/sau anomalii
structurale ale cromozomului Y
Gonada:
streak gonada bilateral
streak gonada de o parte si testicul disgenetic de cealalta parte
rar testicul aparent normal bilateral - disgenezie gonadica mixta
45x/46xy
Fenotip
Feminin cu stigmate de Turner
Intersexualitate
Masculin cu putine stigmate de Turner, o raportare cu fenotip
masculin si stigamte de Turner si fertilitate pastrata

DISGENEZIA GONADICA COMPLETA 46,XY (Sd.Swyer)

Alte anomalii cromozomiale:
displazia camptomelica cu determinata de mutatii ale genei SOX9, cromozom 17
cu nanism
deletii: 9p-, 10q nefrita interstitiala sau insuficienta renala
Anomalii ectodermale sau cardiace

Diagnostic:
citogenetic

Management:
Rezectia gonadei independent de gradul de diferentiere
riscul de neoplasm: gonadoblastom, disgerminon sau seminon este de pina la 30
%
administrare de estrogeni si progesteron pentru inducerea si mentinerea
caracterelor sexuale secundare

Disgenezie
gonadica
completa
46,XY

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor

pentru LH/hCG

Receptorul
de
androgeni

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

CODUL GENETIC penru repcetorul de androgeni: cromozomul Xq11-12
TIPURI DE SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI:
tip 1: fenotip masculin fara ambiguitati dar cu anomalii de virilizare
pubertara sau ale spermatogenezei
tip 2 a: fenotip masculin cu hipospadias izolat
tip 2 b: fenotip masculin cu hipospadias = scrot bifid si micropenis
tip 3 a: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o
hipertrofie clitoridiana si orificiu uretral perineal
tip 3 b: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o
hipertrofie clitoridiana si orificiu uretral care face parte din sinus urogenital asociat cu un mic vagin inchis in fund de sac
tip 4 a: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare:
hipertrofie clitoridiana, fuziune labiala si sinus uro-genital
tip 4 b: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare:
hipertrofie clitoridiana, fuziune labiala partiala si deschidere separata
a uretrei si vaginului
5 fenotip feminin fara ambiguitati

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

DIAGNOSTICUL BIOLOGIC
Inainte de pubertate: administrarea de hCG determina cresterea
exploziva a testosteronului si DHT si permite diagnosticul diferential
cu deficite ale steroidogenezei
dupa pubertate:
LH, FSH net crescuti (lipsa feed-back negativ)
testosteronul este crescut, iar produsul T x LH crescut pledeza
pentru AIS
Teste in vivo specifice pentru AIS:
Stimularea productiei de testosteron cu hCG si determinarea
gradului de reducere a nivelului de SHBG
administrarea uni steroid anabolic: stanozol 0,2 mg/zi oral seara 3
zile si determinarea SHBG in zilele: 5,6,7, sau 8. Raportul dintre cel
mai redus nivel al SHBG si nivelul bazal dinainte de test da informatii
asupra existentei insensibilitatii la androgeni dar si asupra severitatii
acestui deficit. Testul nu are sensibilitate suficienta inainte de 6 luni

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

CERCETAREA IN VITRO A ACTIVITATII REEPTORULUI DE

ANDROGENI
Legarea androgenilor marcati de fibroblastii din pielea genitala
absenta legarii este observata in insensibilitatea completa la
androgeni
expresia mARN pentru receptorul de androgeni prin Northern blot
analiza
determinarea activitatii de transactivare a receptorului
androgenic in celule co-transfectate cu receptorul mutant

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE COMPLETA LA

ANDROGENI