Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
REZISTENTA ANTIINFECTIOASA
Mediul nconjurator contine o infinitate de agenti infectiosi, omul fiind supus unei contaminari
permanente. Cu toate acestea, la individul sanatos, infectiile se produc rar, sunt de obicei de durata
limitata si dispar fara sechele, datorita mecanismelor rezistentei antiinfectioase.
Rezistenta antiinfectioasa este suma tuturor mecanismelor care protejeaza organismul de
infectii si cuprinde:
rezistenta nnascuta, care asigura rezistenta naturala, nespecifica, fata de agentii infectiosi,
comuna tuturor indivizilor unei specii, neconditionata de un contact anterior cu un agent infectios, si
rezistenta dobndita sau imunitatea antiinfectioasa, care se dezvolta pe parcursul vietii, ca
urmare a contaminarii continue cu diversi agenti infectiosi si care depinde, deci, de experienta individuala
a fiecaruia.
Rezistenta naturala antiinfectioasa reprezinta totalitatea mecanismelor constitutionale nnascute
care se opun penetrarii si dezvoltarii microbilor patogeni n organism.
n esenta, organismul este aparat fata de unele infectii prin zestrea sa ereditara, care nu permite
dezvoltarea anumitor germeni. Germenilor la care este sensibil, organsimul se opune patrunderii lor prin
bariere externe anatomice si chimice la care se adauga flora normala a organismului. Daca totusi
germenii au reusit sa strabata aceste bariere si ajung n zonele interne sterile ale organismului, intervin o
serie de factori umorali (complement etc.) care declanseaza reactia inflamatorie si care la rndul ei va
mobiliza un alfux mare de celule fagocitare (PMN, macrofage) n focarul infectios. Rezultatul este
distrugerea germenilor prin fagocitoza.
Binenteles ca exista germeni care au dezvoltat strategii ce ocolesc mecanismele rezistentei naturale
si care dau infectii la indivizii neimunizati.
Cu toate ca mecanismele rezistentei naturale sunt distincte de cele ale rezistentei dobndite, ele nu
pot fi separate deoarece se intrica si actioneaza sinergic.
1.1. Factorii genetici
Rezistenta antiinfectioasa de specie. Fiecare specie este genetic rezistenta la anumiti agenti
etiologici infectiosi. Astfel, de pilda, omul este rezistent fata de virusul Carr, agentul etiologic al jigodiei la
cine, la virusul hepatitei cinilor sau la pesta aviara. Pe de alta parte, omul este singura specie care face
n mod natural infectia sifilitica, Treponema pallidum nefiind patogena pentru alte specii animale.
Rezistenta genetica antiinfectioasa de specie este absoluta. Ea se explica prin conditiile improprii pe
care un organism le ofera microorganismului fata de care este rezistent si prin lipsa receptorilor celulari
specifici pentru agentul infectios respectiv.
Rezistenta individuala. n cadrul aceleiasi specii, rezistenta antiinfectioasa prezinta variatii de rasa
si individuale. Este cunoscut faptul ca n timpul unor epidemii, ca, de pilda, n cele de poliomielita, unii
indivizi fac forme grave de boala infectioasa, altii forme fruste iar unii chiar infectii clinic inaparente. De
asemenea, n timp ce exista purtatori de streptococ beta-hemolitic de grup A, infectiile streptococice pot
produce n functie de rezistenta individuala, infectii faringiene banale sau complicatii imune severe.
Relatia dintre factorii genetici si sensibilitatea la diversi agenti infectiosi este deosebit de importanta,
infectiile constituind de-a lungul timpului factorul cel mai puternic al selectiei naturale. Astfel, efectele
distrugatoare ale tuberculozei, rujeolei si variolei asupra populatiei americane bastinase, dupa
descoperirea Americii, au fost echivalente unui genocid. De asemenea, este binecunoscuta rezistenta
naturala fata de infectia cu Plasmodium falciparum a indivizilor care au anemie drepanocitara .
Antigenele de histocompatibilitate au fost si ele legate de sensibilitatea la unele infectii, cum ar fi
lepra , glomerulonefrita acuta , forma paralitica a poliomielitei , sindromul Reiter etc.
peretele celular si membrana celulara, iar bila interfereaza functiile vitale ale membranei celulare avnd si
o actiune neutralizanta asupra unor toxine bacteriene.
1.2.4. Tractul genito - urinar
Urina este n mod normal sterila. pH-ul acid si curgerea urinii asigura o spalare permanenta a cailor
urinare.
Infectiile urinare sunt mai rare la barbati, deoarece uretra este lunga (20cm) limitnd accesul
microbilor n vezica urinara, spre deosebire de uretra feminina (5cm) care permite mai usor colonizarea
vezicii.
Staza urinara cauzata prin reflux, hipertrofie de prostata sau calculoza renala favorizeaza nmultirea
microbilor si deci infectia.
Vaginul este protejat partial de pH-ul acid rezultat n urma metabolizarii glicogenului de catre bacilii
lactici.
Lichidul seminal contine spermina, o poliamina dependenta de pH si care inhiba cresterea florei
gram pozitive.
1.3. Flora normala
Flora normala are o serie de functii fiziologice, printre care prevenirea colonizarii organismului cu
flora patogena. Mecanismele prin care flora normala se opune multipicarii florei patogene sunt:
competitia pentru acelasi receptor celular,
competitia pentru un substrat nutritiv,
secretia unor produsi secundari toxici,
stimularea sistemului imun, care va produce anticorpi naturali, ce vor reactiona ncrucisat cu
antigenele florei patogene.
Administrarea abuziva de antibiotice va distruge echilibrul dintre speciile florei normale si unele specii
conditionat patogene sau patogene, lipsind organismul de un mecanism antiinfectios important. Astfel,
tratamentul oral ndelungat cu antibiotice va avea ca urmare aparitia diareei prin dezvoltarea necontrolata
a unei singure specii ca, de pilda, S.aureus, Candida albicans, Clostridium difficile etc. care fac parte din
flora normala si care se mentin la individul sanatos n anumite limite tocmai datorita antagonismului
bacterian.7
1.4. Mecanismele umorale
Daca un microorganism trece de stratul protector al barierelor anatomice, el ntlneste mecanismele
de aparare nespecifice nnascute, umorale si celulare, prezente n lipsa unui contact anterior cu agentul
infectios respectiv.
Mecanismele umorale. Serul proaspat este capabil sa lizeze unele microorganisme (bacterii,
virusuri) datorita n primul rnd continutului n complement si lizozim, la care se mai adauga si alti factori
umorali.
1.4.1. Sistemul complement
Complementul este un sistem seric de 25-30 de proteine enzime care, ca si sistemul coagularii si
fibrinolizei, se activeaza n cascada sub actiunea unui trigger .
Desemnarea componentelor sistemului complement este ngreunata de numerotarea n ordinea
descoperirii lor si nu n ordinea n care se activeaza.
Componentele majore sunt notate cu C1-C9. Cnd o componenta se activeaza, ea se descompune
n 2 subunitati notate cu literele a si b.
De exemplu, factorul C3 se transforma prin activare ntr-un peptid cu GM mica, notat C3a si unul mai
mare, notat C3b. Cnd produsii de clivaj se asociaza pentru a forma mpreuna o enzima activa, ca, de
pilda, C4b2a, se adauga o bara deasupra componentelor sale. n cazul n care un produs intermediar
activat se inactiveaza, va fi precedat de litera i, de pilda iC3b.
Activarea complementului se poate petrece pe doua cai cu punct de plecare diferit, dar, care
converg spre aceiasi produsi finali:
- calea alternativa, mai veche din punct de vedere filogenetic care se activeaza n absenta
anticorpilor specifici si face parte, deci, din rezistenta antiinfectioasa naturala, si
- calea clasica, a carei activare presupune n general prezenta anticorpilor specifici, deci, un contact
prealabil cu agentul etiologic respectiv.
Momentul esential n activarea complementului este activarea C3, care se descompune n C3a
si C3b sub actiunea C3-convertazei.
Calea alternativa. n plasma normala C3 este supus permanent unei activari spontane discrete prin
clivarea n C3a si C3b. C3b se combina cu factorul plasmatic B rezultnd C3bB. Acesta la rndul sau este
supus actiunii factorului plasmatic D care va transforma C3bB n C3bBb si Ba.
C3bBb este C3-convertaza caii alternative. Aceasta convertaza, rezultata, deci, n mod fiziologic
ar putea cliva cantitati mari de C3 printr-un feedback pozitiv, asemanator unui cerc vicios, daca nu ar
exista mecanisme foarte riguroase de reglare ce mpiedica activarea spontana a unor cantitati mari de C3.
n prezenta unor polizaharide de pe suprafata bacteriilor, a endotoxinei si a acizilor theicoici,
C3bBb rezultat n urma clivarii fiziologice se leaga de suprafata bacteriilor fiind protejat astfel de
inactivare. La stabilizarea C3bBb participa si o proteina plasmatica, properdina.
Deci, activarea complementului pe calea alternativa este rezultatul stabilizarii C3bBb (a C3convertazei) ce poate fi determinata, printre altele, de prezenta bacteriilor.
Activarea complementului pe calea clasica se produce de regula n prezenta
complexelor antigen-anticorp, deci n urma unui raspuns imunitar. Astfel, bacteriile cu care
organismul a mai venit n contact, patrund n organism si ntlnesc anticorpii corespunzatori
cu care vor forma complexe antigen anticorp.
Cte o molecula de C1q, C1s si doua molecule de C1r formeaza unitatea de recunoastere care se
va lega de complexul antigen-anticorp. Unitatea de recunostere va cliva C2 si C4 n C2a, C2b si C4a,
C4b. C4b2a va forma C3 convertaza caii clasice, care va cliva C3 n C3a si C3b, piesa esentiala n
reactiile urmatoare.
Formarea complexului de atac al membranei. Indiferent pe ce cale s-a activat complementul,
reactiile urmatoare sunt comune ambelor cai. Ambele C3 convertaze se combina cu C3b formnd C5
convertaza (C3b2BbP pentru calea alternativa si C3b4b2a pentru calea clasica). C5 se va descompune
n C5a si C5b. C5b se fixeaza pe suprafata celulei pe suprafata careia se afla antigenul - deci n cazul
nostru pe suprafata bacteriei. De C5b se vor lega n continuare C6,7,8 care mpreuna cu mai multe
molecule de C9, care polmerizeaza, formeaza un complex de atac al membranei ce perforeaza
membrana celulara cu liza consecutiva a celulei bacteriene.
Rolul biologic al complementului
Activarea complementului genereaza o serie de efecte biologice de o importanta deosebita n
rezistenta antiinfectioasa:
declansarea inflamatiei. Activarea complementului aduce dupa sine declansarea reactiei
inflamatorii prin produsii intermediari rezultati pe parcursul activarii. Astfel, C5a este un puternic factor
chemotactic si chemokinetic pentru PMN pe care le va aduce n focarul infectios. C3a si C5a sunt
anafilatoxine care vor duce la o degranulare fiziologica a mastocitelor cu eliberarea unor mediatori
chimici vasoactivi;
citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul si care n mod fiziologic sunt celulele straine
organismului (bacteriile, n cazul de fata) sunt lizate sub actiunea complexului de atac al membranei. n
cazuri patologice, complementul se poate fixa de celulele proprii organismului producnd distrugerea
acestora;
opsonizarea. Fagocitele au pe suprafata lor receptori pentru C3b. Astfel, microbii de care s-a
fixat C3b vor adera de celulele fagocitare fiind fagocitati mai eficient.
Deficientele ereditare ale unor componente ale complementului scad capacitatea de aparare
antiinfectioasa a organismului. Astfel, un deficit de C1q, C1r, C1s, C4, C2 se asociaza cu o susceptibilitate
crescuta pentru infectii cu germeni piogeni. O deficienta de C3 duce la perturbarea activarii
complementului pe ambele cai. La indivizi cu deficienta de C3 opsonizarea este slaba, eficienta
fagocitozei redusa, evolutia infectiilor putnd fi fatala. Deficienta de properdina favorizeaza infectiile cu
germeni piogeni, remarcndu-se n special aparitia infectiilor meningococice cu evolutie fulminanta.
Deficiente ale factorilor C5, C6, C7, C8 si C9 cresc susceptibilitatea pentru infectiile diseminate cu cu
neisserii.
1.4.2. Lizozimul
Lizozimul este o mucopeptidaza prezenta aproape n toate umorile organismului (ser,
lacrimi, saliva, secretie nazala), fiind absent n LCR, urima si u moarea apoasa). n plasma
sanguina, concentratia de lizozim este de 4mg/ml si este singura enzima a vertebratelor capabila
sa rupa legaturile din interiorul peptidoglicanului prezent n peretele bacterian precum si
chitina fungilor. Lizozimul este activ pe peretele celular al bacteriilor gram-pozitive.
Bacteriile gram-negative nu sunt sensibile la actiunea lizozimului, deoarece peptidoglicanul
este acoperit de membrana externa. Daca bacteriile sunt supuse initial actiunii
complementului, acesta va leza membrana externa dezvelind peptidoglicanul, sensibil
acum la actiunea lizozimului.
Multe specii bacteriene au dezvoltat strategii de eludare a actiunii complementului si lizozimului,
ceea ce nsa nu scade importanta lor n apararea antiinfectioasa.
1.4.3. Citokinele
Citokinele sunt peptide, asemanatoare hormonilor, cu proprietati imunomodulatoare, produse de
celulele care raspund invaziei microbiene. Cele care actioneaza chiar asupra celulelor care le produc sunt
denumite autocrine, cele cu efect pe celulele nvecinate paracrine, iar cele cu efect pe celule la distanta
endocrine. Exista multe celule producatoare de citokine, dar cele mai importante sunt macrofagele si
limfocitele.
n cazul invaziei organismului de catre agenti straini (bacterii, toxine), se declanseaza secretia de
citokine care contribuie n ansamblu la cresterea rezistentei la infectii.
Astfel, citokinele au rol important n declansarea inflamatiei. IL-1este implicata n producerea febrei,
cresterea permeabilitatii vasculare, induce explozia respiratorie n macrofage si PMN, moment esential n
fagocitoza. IL-6 declanseaza n ficat sinteza proteinelor de faza acuta. IL-8 secretata de macrofage la
stimularea acestora de Il-1 si TNFa este un puternic factor chemotactic pentru PMN, contribuind astfel la
formarea puroiului n focarul infectios. TNFa favorizeaza agregarea si activarea leucocitelor neutrofile si
eliberarea enzimelor proteolitice din celulele mezemchimale, deci sunt producatoare de leziuni tisulare.
Unele simptome generale ale infectiei, ca, de exemplu, febra, somnolenta, starea de disconfort,
durerea musculara etc., se datoreaza activitatii acestor substante.
1.4.4. Raspunsul de faza acuta
Este o reactie generalizata, nespecifica a organismului, stimulata de infectie, inflamatie, leziuni
tisulare si inconstant de procese proliferative fiind mediata de citokine dintre care mai importante sunt IL1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1) si interferoni.
Febra este cel mai evident semn al raspunsului de faza acuta si este rezultatul actiunii IL-1, TNF si
alfa interferonului care actioneaza mpreuna asupra centrului termoreglarii al hipotalamusului. La aceasta
se adauga cresterea PMN n sngele periferic. Se remarca scaderea fierului si zincului n ser, necesare
multiplicarii bacteriilor.
Proteinele serice a caror concentratie creste n timpul raspunsului de faza acuta sunt: componente
ale complementului, proteinele coagularii, proteinele de transport, inhibitori ai proteazelor ce favorizeaza
fagocitoza si stimuleaza migratia leucocitara.
O proteina de faza acuta este proteina C-reactiva (CRP), produsa de celula hepatica stimulata de
IL-1. n 24-48 ore de la debutul inflamatiei acute concentratia serica a CRP creste de mii de ori. CRP se
poate lega de polizahardele unui numar mare de bacterii si fungi. Prin activarea consecutiva a a
complementului, pe cale alternativa, se faciliteaza ndepartarea acestor microorgansime prin bacterioliza
si fagocitoza.
1.4.5. Opsoninele si opsonizarea
Opsoninele sunt substante care adera de suprafata unui microorganism facndu-l accesibil
fagocitozei. Exista opsonine nespecifice si specifice. C3b, de pilda, opsonina nespecifica ce se produce n
timpul activarii complementului se leaga covalent de microbi. Acest complex, microb-C3b, se leaga de
glicoprotein-receptorul pentru C3b prezent pe membrana fagocitelor (CR1). Fiind legat de fagocit,
microbul va fi fagocitat eficient.
Alt exemplu de opsonina nespecifica este fibronectina, o glicoproteina cu functii de opsonina fata de
bacteriile gram-pozitive. Ea se gaseste la suprafata mucoaselor, mpiedicnd, prin proprietatea de a se
lega de flora gram-pozitiva, colonizarea mucoaselor cu flora gram-negativa (de exemplu mucoasa
faringiana).
Opsoninele specifice sunt unii anticorpi care, nsa, sunt implicati n apararea antiinfectioasa
dobndita.
1.4.6. Interferonii (IFN)
Interferonii sunt glicoproteine (GM 20 kD) cu rol important n rezistenta fata de virusuri. Se
deosebesc 3 tipuri de interferoni:
IFN-, secretat de macrofage si PMN ca urmare a infectiei celulelor respective cu un virus sau
dupa stimulare cu polinucleotide, diverse componente bacteriene cum ar fi endotoxina bacteriilor gram
negative etc.;
IFN-, secretat de fibroblasti n aceleasi conditii;
Interferonii alfa si beta sunt produsi de celule dupa patrunderea unui virus sau a inductorilor de
interferoni (polinucleotide, endotoxina bacteriilor gam-negative, ARN dublu catenar etc.). Ei mpiedica
patrunderea altui virus n celula respectiva pe de o parte, iar pe de alta parte, secretat n exterior se
fixeaza pe receptorii pentru virusuri ale celulelor invecinate protejndu-le si pe acestea fata de
patrunderea virusului.
IFN-gamma sau interferonul imun, secretat de limfocitele T dupa stimularea acestora cu un
antigen fata de care limfocitele au fost sensibilizate anterior.
Dintre efectele biolologice ale interferonilor amintim aici activitatea antivirala
antimitotica si imunomodulatoare. Vom reveni asupra lor n capitolul de virusolo gie.
1.4.7. Raspunsul inflamator
n esenta, patrunderea microbilor n tesuturi duce la activarea complementului, ceea ce are ca
urmare liza celulelor microbiene, pe de o parte, si declansarea raspunsului inflamator infectios, pe
de alta parte. Cascada de activare a complementului va antrena eliberarea unor mediatori chimici
(citokine, proteinele de faza acuta, mediatori rezultati din degranularea mastocitelor etc.) care participa
direct n procesul inflamator si vor atrage n focarul infectios fagocitele. Acestea vor nlatura
Eozinofilele fagociteaza complexe antige-anticorp precum si unele resturi antigenice ce rezulta din
raspunsul imun si care n alte conditii ar duce la boli autoimune.
Polimorfonuclearele bazofile reprezinta aproximativ 0.5% din leucocite si sunt echivalentul
mastocitelor tisulare. Bazofilele au granulatii mari ce contin numerosi mediatori chimici si precursorii
acestora, ca, de exemplu, histamina, leucotriene, prostaglandine, factori activatori al trombocitelor, etc.
Acesti mediatori sunt eliberati, n mod normal, la nevoie, n cantitati reduse. Eliberarea lor masiva poate fi
daunatoare si poate duce la reactii alergice de tip I anafilatic, ca: astm bronsic, urticarie, febra de fn sau
chiar soc.
Fagocite mononucleare includ monocitele din snge si macrofagele tisulare. Ele sunt capabile sa
fagociteze microorgansime opsonizate, sa distruga unele dintre ele dar nu pe toate. Unele
microorgansime (micobacterii, listerii, brucelle, crypococci, toxoplasme) supravietuiesc si se nmultesc n
macrofage. n acest caz celula serveste ca factor de diseminare al infectiei, protejnd microorganismele
respective. n cadrul proceselor imunitare mediate celular, monocitele activate pot omor germenii
patogeni intracelulari.
1.5.1. Fagocitoza
Fagocitoza este proprietatea unor celule de a ngloba si digera particule straine organismului. Aceste
celule sunt PMN si monocitele (care dupa ce migreaza n tesuturi se numesc macrofage) si au un rol
important n apararea gazdei fata de infectii.
PMN apar primele ca raspuns ntr-o inflamatie acuta, urmate mai trziu de macrofage. Factorii
chemotactici sunt eliberati de numerosi microbi. Acesti factori sunt atractanti puternici pentru celulele
fagocitare care au receptori specifici.
Fagocitoza are urmatoarele etape: chemotaxia, opsonizarea, atasarea, internalizarea si digestia
Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul infectios de factori de origine bacteriana
(formilmetionil-leucil-fenilalanina) si factori chimiotactici ce apar n cursul inflamatiei, cum sunt: C5a,
kallicreina produsa de tesuturile lezate, produsi rezultati din metabolismul acidului arahidonic
(prostaglandine, tromboxan, leucotriene). Aceste substante favorizeaza exprimarea receptorilor pentru
C3b al fagocitelor. Fagocitele parasesc capilarele prin diapedeza.
Opsonizarea. Reprezinta faza n care microorganismele sunt pregatite pentru fagocitoza si adera de
fagocite. Aceasta aderare comporta 4 modalitati ce definesc eficienta fagocitozei.
Mentionam ca ultimele doua posibilitati apartin rezistentei antiinfectioase dobndite, deoarece
presupun participarea anticorpilor rezultati n urma unui raspuns imunitar.
nglobarea. Dupa atasare, particulele sunt nglobate ntr-o vacuola formata din membrana
citoplasmatica. Acesta vacuola, sau fagozom, va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma fagolizozomii
n care enzimele lizozomale vor declansa digestia. Totodata are loc explozia respiratorie care este de fapt
o activare puternica a metabolismul oxidativ al PMN.
Digestia. Distrugerea microbilor sub actiune enzimelor lizozoale se petrece prin doua mecanisme:
oxigen dependente si oxigen independente.
mecanismele dependente de oxigen sunt consecinta exploziei respiratorii (intensificare brusca a
metabolismului) ce nsoteste fagocitoza si pe parcursul careia se formeaza ioni de superoxid (O 3-), oxigen
atomic (O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen (H 2O2) si hipoclorit. Toti acesti produsi sunt puternic
bactericizi.
mecanismele bactericide independente de oxigen se datoreaza unor enzime ca:
- enzime hidrolitice: catepsina, glicozidaza, arilsulfataza ce digera peretele celular al microbilor;
- defensine: proteine cationice care se leaga de peretele celular si determina formarea unor
canale ce strapung peretele;
- lizozimul care ataca peptidoglicanul;