Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Proiect
la Biologia Molecular

Tema: Distrofia Muscular

Duchenne
Realizat de : Caciuc Lilia
2014

Planul:
1. Definiie
2. Scurt istoric
3. Vizunea anatomica a corpului afectat de DMD
4. Cauze
5. Aspecte genetice:
a) Gena DYS
b) Proteina Distrofina
6. Tratament

1. Definiie:
Distrofia muscular Duchenne (DMD) este o boal genetic
caracterizat prin degenerescena fibrei musculare striate care
determin o atrofie progresiv a celor mai multe grupe musculare,
avnd drept consecin instalarea unui handicap motor variabil, n
funcie de forma i stadiul evolutiv.

Informatii generale:

Distrofinopatiile includ un spectru de boli musculare cauzate de

mutatii ale genei DMD care codifica distrofina. Formele clinice de
boala au severitate variabila si prezinta o transmitere legata de
cromozomul X; cele mai usoare fenotipuri includ cresterea
asimptomatica a activitatii creatinkinazei serice, crampe musculare
insotite de mioglobinurie si miopatie de cvadriceps izolata; la polul
opus se situeaza afectiunile musculare progresive clasificate in doua
mari categorii: distrofia musculara Duchenne/Becker, atunci cand
sunt afectati in principal muschii scheletici, si cardiomiopatia
dilatativa asociata cu mutatii DMD, atunci cand afectarea cardiaca
este pe primul plan.

2. Scurt Istoric:
Gena Distrofinei a fost descoperita de Louis M. Kunkel in
1987 insa boala cauzata de defectele genei respective a fost descrisa
inca in sec. XIX de mai multi savanti si numita Distrofia Musculara
Duchene, dupa Benjamin Duchene.

3. Vizunea anatomica a corpului afectat de

DMD
Tipuri de muschi din corpul uman i cei afectati:
- Exist 3 tipuri diferite de muschi: netezi, scheletici si cardiac
-Muschii scheletici sunt in special afectati de atrofie,cit si muschii
cardiaci.
-Muschiul distrofic se caracterizeaza prin:
Prezenta nucleilor centrali;
Prezenta fibrelor scurte n proces de regenerare;
Procese necrotice si inflamatorii;
Acumularea tesutului conjuctiv (fibroza) si adipos;

4. Cauze
DMD este cauzata de mutatii care distrug segmente critice ale genei
distrofinei.
Distrofina confera fibrelor musculare stabilitate in timpul contractarii
prin legarea actinei citoscheletice la matricea extracelulara. La
pacientii cu DMD mutatiile intrerup cadrul de citire deschis, si
translatia distrofinei este trunchiata permanent, ceea ce face ca
distrofina sa devina mereu non-functionala.

5. Aspecte genetice:
DMD este determinata de:
-mutatii la nivelul genei DYS , localizat pe cromozomul
Xp21.2,
-gen ce codific o proteina numita distrofina.
- absenta acestei proteine determina aparitia miodistrofiei
Ducenne .
Gena se transmite recesiv X-linkat, ceea ce face ca afectiunea
sa apar la baieti(1/3500), femeile fiind purtatoare clinic
sanatoase.

Uneori femeile purtatoare pot manifesta fenotipic unele

simptome (sindrom Turner, translocatii X-autosom, lyonizarea
chr. normal, sau femele 46, XY).

Gena DYS:
-Cea mai mare gen din natur: 2.4Mb
79 exoni
-Introni cu dimensiune variabil (intron 14-107bp, intron 44
cu 200kb)
-Cel putin 8 promotori tesut specifici
-2 site-uri de poliadenilare
-18 transcripti alternativi

Gena distrofinei
-este amplasata in
Cromozomul X bratul scurt
banda citogenetica Xp21.1
-Ocupa 2.4 Mb insa in
urma
Splicingului, lungimea sa e
de 14.0 kb
-Codifica pentru 3685
aminoacizi
-Denumiri asociate: DMD,
BMD
CMD3B, DXS142 etc

Proteina Distrofina :
Distrofina: proteina ce se citeste de pe gena DYS si are rol de
a mentine integritatea fibrei musculare.
-superfamilia beta spectrin, alfa actinin
4 domenii:
1. actin-binding domain;
2. central rod domain (24 spectrin like repeats);
3. cysteine-rich domain:
a. EF hand motif
b. ZZ domain
4. COOH terminal domain
Lipsa distrofinei = intrerupere in organizarea membranei
bazale!

In urma transcriptiei genei si translatiei ARNm, poate fi

obtinuta Distrofina dar si multe alte polipeptide ce devin

situsuri ale altor proteine. Aceasta se datoreaza faptului ca

Gena contine 8< promotori 96 exoni, 2 situsuri de
poliadenilare etc, fiind posibile multe variante ale transcriptiei.
Sunt 7 promotori la nivelul genei DYS. Ultimul produce o
distrofina- proteina mai scurta. Pacientii cu mutatii in prima
parte a genei DYS vor fi mai putin afectati de aceasta boala.

6. Tratament:
Exista cateva directii de cercetare pentru descoperirea unei
terapii care sa incetineasca evolutia bolii si sa prelungeasca
durata de viata.
Terapia cu steroizi desi se incearca elaborarea unor strategii
terapeutice tintite, in prezent singurul tratament cu efecte
benefice clare asupra simptomatologiei distrofiei musculare
Duchenne este tratamentul cu steroizi.
- Exista studii clinice in desfasurare care implica terapia
genica bazata pe o tehnica numita exon skipping. Primele
rezultate sunt promitatoare, desi cercetarile sunt de abia la
inceput.

- Pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne exista si

posibilitatea unei terapii celulare, folosind celule care sa
produca distrofina normala
Ca forma farmaceutica este o varianta de proteina foarte
similara cu distrofina- numita utrofina.
Aproximativ 13% dintre pacientii cu distrofie musculara au
mutatii non sens la nivelul genei care codifica distrofinaproteine trunchiate (incomplete), nefunctionale. A fost
descoperita o molecula (numita RTC13) care actioneaza la
nivelul ARNm al genei distrofinei mutante, permitand sinteza
unei proteine integrale si functionale.