DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II

CURS 7

FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV III

I. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR HEPATICE
I.1. CIROZA HEPATIC
Defini ie: alterarea ireversibil a citoarhitecturii hepatice, caracterizat prin:
1. Lezarea hepatocitelor cu necroz hepatocitar
disfunc ie hepatocelular progresiv
2. Fibroz i regenerare nodular
3. Alterarea vasculariza iei hepatice hipertensiune portal
Etiologie:
Alcoolismul cronic !!! (probabilitatea este de peste 90% in cazul unei ingestii cumulate de
40 kg etanol/kg greutate corporala)
- Sc derea sintezei /secre iei de proteine
- Formarea de acetaldehid
lez. membranare (peroxidarea lipidelor)
- Hipoxie celular
leziuni mitocondriale
- Citotoxicitate mediat umoral i celular
Hepatitele virale acute severe/cronice (tip B, C, B+D)
Obstruc ia biliar cronic
ciroza biliar :
- primitiv = colangita sclerozant (b. autoimun )
- secundar = litiaza biliar
Boli de stocare (glicogenoze, hemocromatoza, B. Wilson)
Afec iuni cardiace (IC dr., pericardita constrictiva)
Patogeneza:
1. Lezarea hepatocitelor de c tre factori toxici, virali, imunologici
- metabolism energetic celular anormal cu deficit de ATP
- stress oxidativ crescut cu peroxidarea lipidic a structurilor celulare
2. Fibroza hepatic cu regenerare nodular
Const n:

 Produc ia crescut

i depunere n spa iile Disse de colagen (colagen tip IV, III i I),
proteoglicani (decorin , biglican, lumican, agrecan) i glicoproteine (fibronectin ,
laminin , tenascin , undulin )
Proliferarea componentelor matricii extracelulare
Este declan at de 3 situa ii distincte:
n cadrul r spunsului imun (v. hep. B, Schistosoma)
n cadrul procesului de vindecare/cicatrizare (intoxica ii cu CCl4, solventi organici, v.
hep.A)
fibroz SECUNDAR
via citokinele proinflamatorii eliberate din matricea
extracelular sub ac iunea enzimelor lizozomale eliberate prin lezarea hepatocitelor
fibroz PRIMAR , sub ac iunea unor agen i care activeaz direct transcrip ia genic a
colagenului (etanolul, Fe2+)
-

un rol important l au al turi de fibroblastele locale i lipocitele din SRE hepatic (celule
pasive, cu rol de stocare a vitaminei A - pic turi retinoide), care sub ac iunea unor
citokine i factori de cre tere eliberate (PDGF, TGF 1) de celulele Kupffer activate i
celulele inflamatorii atrase local se transforma fenotipic n miofibrobla ti (celule active,
cu rol n secre ia de matrice extracelulara).

Etapele fibrozei hepatice:

Modificarea compozi iei matricei extracelulare (faza reversibil )
apari ia colagenului
dens, ce poate forma leg turi ncruci ate
Formarea leg turilor ncruci ate n colagenul subendotelial
+
proliferarea cel. mioepiteliale (faz ireversibil )
apari ia nodulilor de regenerare
alterarea arhitecturii hepatice
Manifest rile clinice:
1. Ale DISFUNC IEI HEPATOCELULARE progresive:
- Generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, sc dere n greutate
- Gastro-intestinale: gre uri/v rs turi, icter, hepatomegalie
- Extrahepatice:
o eritem palmar, stelu e vasculare, coagulopatie
o atrofie testicular i ginecomastie la b rba i
o tulb. menstruale la femei
o atrofie muscular
o edeme periferice
2. Ale HIPERTENSIUNII PORTALE:
- Dezvoltarea circula iei colaterale porto-cave
- Splenomegalia
- Ascita
- Encefalopatia hepatic

I.2. SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTAL

Defini ie: reprezint
mezenterice superioar

presiunii n vena port (vena port rezult

i inferioar cu vena splenic ) peste 10 mmHg

din confluen a venelor

Cauze: HT portal poate fi determinat de:

fluxului sanguin (foarte rar, deoarece cresterea fluxului in vena porta determina o scadere
1.
compensatorie a fluxului in artera hepatica pt. a mentine o presiune normala in capilarele
sinusoide)
2.
rezisten ei la flux n circula ia port (cauza cea mai important ) consecutiv unui proces
obstructiv localizat la unul din urm toarele 3 nivele:
- presinusoidal: tromboza, fibroza sau compresiunea venei porte
- sinusoidal: reducerea patului vascular n ciroza hepatic
- postsinusoidal: compresiunea venelor hepatice n ciroza hepatic datorit regener rii
nodulare, tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor
cave, pericardita constrictiv , insuficienta cardiaca dreapta
Manifest rile majore ale HT portale:
I. Dezvoltarea circula iei colaterale ( unturile porto-cave)
- are rolul de drenaj al sngelui din circula ia port n sistemul venos cav, ocolind obstacolul
- anastomozele pot proveni din urm toarele ramuri ale sistemului port
- venele gastrice scurte se anastomozeaz cu plexul submucos esofagian care se vars
prin venele azygos n vena cav superioar
varice esofagiene
- vena mezenteric inferioar dezvolt colaterale cu venele plexului rectal ce dreneaz
n vena cav inferioar
hemoroizi
- venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastric ce se dreneaz prin vena
cav inferioar sau cu venele mamare ce se dreneaz prin vena cav superioar
circula ia periombilical n "cap de meduz "
II. Splenomegalia
- este rezultatul congestiei, fibrozei i siderozei splenice
- determin hipersplenism prin hiperplazia SRE
activitatea de sechestrare i distrugere a
elementelor figurate sanguine
III. Ascita
- reprezint o acumulare excesiv de lichid n cavitatea peritoneal consecutiv urm toarelor
mecanisme patogenice locale si sistemice
1. Mecanisme locale:
Cre terea fluxului hepatic de limf (este principalul mecanism de producere al ascitei)
- capilarele sinusoidale au o permeabilitate foarte mare
permit trecerea proteinelor prin
membrana capilar in interstitiu cu 2 consecinte
P oncotic nu influen eaz schimburile lichidiene la acest nivel
orice a Ph n
capilare sinusoide determin
extravaz rii
cnd lichidul extravazat dep se te

capacitatea de drenaj limfatic a ficatului, excesul iese prin capsula hepatic in cavitatea
peritoneala ("ficatul plnge limf ") ascit
Limfa hepatica contine 90% din proteinele plasmatice si fluxul hepatic de limfa drenat
in canalul toracic este de 5 -10 ori mai mare la cirotici fata de normal.
Hipertensiunea portala
- frac ia format prin
transud rii la nivelul seroasei peritoneale secundar
Ph n
capilarele seroase (datorit Ht portale) este nesemnificativ pentru producerea ascitei,
lucru demonstrat prin urm toarele observa ii:
HT intervine in producerea ascitei numai cnd este produsa prin blocaj sinusoidal sau
postsinusoidal (ciroza hepatic )
rezistenta la flux in capilarele sinusoide
singele portal este deviat pe calea limfatica cu presiune mica
n cazul HT portale prin obstacol presinusoidal nu apare ascita deoarece Ph in
capilarele sinusoide si fluxul hepatic de limfa r mn normale sau chiar scad,
- anastomozele porto-cave chirurgicale amelioreaz ascita
2. Mecanisme sistemice:
hipoalbuminemia
- nu este factor critic n producerea ascitei, deoarece este spunz toare doar de frac ia de
limfa format prin
transud rii la nivelul seroasei si a capilarelor splanhnice i
mezenterice (care este foarte mica)
nu exista un nivel al albuminemiei de la care
incepe formarea ascitei
- este consecin a urm torilor factori:
sintezei hepatice de albumine n cazul leziunilor hepatice
pierderea de albumine din spa iul intravascular n lichidul de ascit (1/4 din alb.)
prin hemodilu ia secundar reten iei hidro-saline.
reten ia hidro-salin , care este declan at de:
volumului circulant efectiv (s ngele stagneaz n sistemul port)
FG +
reabsorb iei proximale de Na i H2O
- activarea sistemului RAA (ca urmare a perfuziei renale)
hiperaldosteronism (la
acest cre tere contribuie i degrad rii hepatice a hormonului n cazul leziunilor
hepatice)
reabsorb ia distale de Na
nivelului ADH
reabsorb ia distale de H2O
IV. Encefalopatia hepatic (EH)
- este un sindrom neuropsihic determinat de:
alter ri grave ale func iei hepatocitului (hepatite fulminante cu insuficien hepatic )
prezen a unturilor porto-cave (ciroz hepatic )
substan ele toxice produse n intestin scap n circula ia sistemic i se acumuleaz la
nivelul SNC unde exercit efecte toxice
Toxinele implicate n patogenia encefalopatiei hepatice sunt
1. Amoniacul
Surse: provine din:
descompunerea intestinal a ureei sub ac iunea unei ureaze bacteriene
4

dezaminarea bacterian a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (n

caz de hemoragii gastrointestinale)
Metabolizare:
- n mod normal detoxifierea amoniacului se realizeaz n:
ficat: prin transformarea amoniacului n uree (ciclul ureogenetic)
musculatura scheletic , SNC: prin fixarea lui pe acidul -cetoglutaric cu formarea
de glutamin
rinichi: NH3 este eliminat prin procesul de amoniogenez urinar
- n cazul encefalopatiei hepatice nu se mai realizeaz detoxifierea amoniacului n ficat
(ocolirea acestuia prin circula ia colateral + sc derea func iei ureogenetice), muschi
(musculatura scheletic este atrofiat la cirotici) i rinichi (alcaloza prezent la ace ti
pacien i determin
procesului de amoniogenez urinar )
sarcina de detoxifiere
revine n exclusivitate SNC
mecanismul de detoxifiere exercit efecte nefavorabile
asupra metabolismului celulei nervoase = nivelului energetic celular ( ATP) n
celula nervoas :
devierea din calea metabolic normal a acidului -cetoglutaric
energogeneza
consum de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul -cetoglutaric (fixarea
a 2 molecule de NH3 consum 8 moli de ATP)
legarea amoniacului de glucoz cu formarea de glucozamin
energogeneza
2. Acizii gra i cu lan scurt (butirat, valerat)
3. Mercaptanii; prezen a lor n respira ia pacien ilor cu EH este r spunz toare de "fetorul
hepatic
4. Fal ii mediatori (tiramin , octopamin )
- se formeaz prin degradarea bacterian la nivel intestinal a aminoacizilor aromatici
- mecanisme de ac iune = altereaz trasmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor
centrale deoarece:
se substituie mediatorilor normali
blocheaz sinteza de meditori normali n celula nervoas
5. Alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA ( la nivel intestinal, este principalul
inhibitor al neurotransmiterii cerebrale), benzodiazepinele endogene (ameliorarea simpt.
dupa admin. antagonistilor rec. pt benzodiazepine - flumazenil)
Al turi de acumularea substan elor toxice la nivelul SNC, la patogeneza EH contribuie i:
tulbur rile metabolice care nso esc decompensarea hepatic :
hipopotasemie
alcaloza metabolic
azotemie
hipoglicemia
anormal a permeabilit ii barierei hematoencefalice
susceptibilit ii SNC la
ac iunea toxinelor i a unor medicamente
Factorii care precipit instalarea EH:
dietele hiperproteice ( produc ia endogen de NH3)
hemoragiile gastro-intestinale ( produc ia endogen de NH3)
5

constipa ia (favorizeaz dexvoltarea florei intestinale)

infec iile
tratamentul imtempestiv cu diuretice
administrarea de tranchilizante sau narcotice
unturile porto-cave chirurgicale
st rile hipoxemice
Manifest rile clinice ale EH:
o Modific ri cognitive:
- inversarea ritmului somn-veghe & pierderea memoriei
- agita ie, euforie
- confuzie, apatie, obnubilare
- com
o Modific ri motorii:
- tremor fin asterixis (flapping tremor)
- reducerea coordon rii & alterarea vorbirii
- postura de decerebrare cu flaciditate

I.3. SINDROMUL HEPATO-RENAL

Defini ie: form sever de insuficienta renala acuta (IRA) cu debut acut i prognostic infaust care
apare la pacien ii cu ciroza hepatic decompensat
Patogeneza:
este o tulburare func ional caracterizat prin vasoconstric ie renal sever pe fond de
rinichi normali
reducerea perfuziei renale
sc derea ratei filtr rii glomerulare i
+
cre terea reabsorb iei tubulare de Na i H2O
la baza tulbur rilor hemodinamice renale st n primul rnd activarea simpatic
intens determinat de sc derea presiunii sanguine prin:
- vasodilata ia periferic . Mediatorii vasodilata iei (ex. substan a P) sintetiza i n
intestin i endotoxinele bacteriene (care n mod normal sunt detoxifiate de ficat)
ajung n circula ia sistemic datorit
unturilor porto-cave i distrugerii
parenchimului hepatic, unde exercit un efect vasodilatator intens direct sau
indirect (ex. endotoxinele bacterine care stimuleaz expresia sintetazei inductibile
a oxidului nitric - iNOS)
- sc derea volumului arterial efectiv datorit form rii ascitei i a edemelor periferice
la alterarea hemodinamicii renale mai contribuie i:
- inactivarea hepatic incomplet a mediatorilor cu efect vasoconstrictor direct pe
rinichi (ex. leucotrienele);
- sc derea sintezei hepatice de kininogen i implicit a disponibilit ii de kinin
vasodilatatoare;
- sc derea sintezei renale de prostaglandine vasodilatatoare (administrarea de
inhihitori de ciclooxigenaz pe fondul unei capacit i sc zute de sintez a PG
datorit absen ei precursorilor);

vasoconstric ia renal poate fi favorizat de encefalopatia hepatic , cnd apare i o

alterare a metabolismului neuro-transmi torilor
Diagnostic pozitiv:
- oligurie progresiv i creatininei serice
- sc derea sodiului urinar (similar azotemiei prerenale)
- lipsa de r spuns la terapia de hidratare (deple ia de volum nu reprezint un mecanism major
asa cum se intampla n IRA prerenal )

II. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR BILIARE

II.1. LITIAZA BILIAR
Defini ie: precipitarea constituen ilor biliari la nivelul colecistului cu formarea calculilor de:
- colesterol (75% din cazuri)
- bilirubin (calculii pigmentari, 25% din cazuri)
Patogenez :
Anomalii n compozi ia bilei ce conduc la insolubilitatea ei
Staza biliar (hipomotilitatea) cu concentrarea bilei si cristalizarea componentelor
Inflama ia ce determina cre terea absorb iei de ap i s ruri biliare cu reducerea
solubilit ii colesterolului & stimularea secre iei de mucus cu cre terea nucleilor de
cristalizare
Calculii de colesterol:
Cauzele precipitarii C al nivel biliar sunt:

Cresterea secretiei de C prin:

sintezei de C prin activarea HMG-CoA reductazei (estrogeni)
esterificarii C prin inhibitia ACAT (progesteron)

Scaderea secretiei hepatice de saruri biliare prin:

reabs. sarurilor biliare la nivelul ileonului terminal (b. Crohn)
sechestrarea s rurilor biliare n vezica biliar

Secre ie redus de fosfatidilcolin (lecitin ) prin:

alimenta ie dezechilibrat
Consecintele concentra iei biliare de colesterol (C) sunt:
raportului [C]/ [saruri biliare + lecitina]
eliberarea C in mediul apos al bilei
precipitarea sub forma de cristale de C
Calculii pigmentari
Cauzele bilirubinei neconjugate in secretia biliara:

Cresterea hemolizei (in a. hemolitice sinteza de BI depaseste capacitatea de conjugare a

ficatului)

Scaderea capacitatii de conjugare (ciroza hepatica)

Deconjugarea bilirubinei conjugate:

- Neenzimatica (pe fond de staza biliara prelungita)

- Enzimatica (sub actiunea glucuronidazei bacteriene); este singurul mecanism de formare a
calculilor bruni (fosfolipazele bacteriene descompun si lecitina din secretia biliara, eliberand
acidul palmitic si stearic).
Consecintele bilirubinei neconjugate la nivel biliar:
- precipitarea ei cu ionii de calciu determina aparitia calculilor de bilirubinat de calciu:
- negri (+ carbonat si fosfat de calciu)
- bruni (+ stearat, palmitat si colesterol)
Complicatii:
Colica biliar ; blocarea ductelor biliare de c tre calculii migra i determin contrac ii
peristaltice puternic ce produc durere n hipocondrul drept cu iradiere n regiunea
epigastric i toracic posterioar nso it de v rs turi
Colecistita acuta cu risc de perfora ie; la simptomele mai sus enumerate se adaug i febra
cu leucocitoz
Icter obstructiv
Pancreatita acuta
Colangit bacterian
Metaplazia mucoasei cu risc de carcinomatoza

III. FIZIOPATOLOGIA AFEC IUNILOR PANCREATICE

III. 1. PANCREATITA ACUT
Defini ie: inflama ia acut necrotico-hemoragic i/sau edematoas a pancreasului i esuturilor
peripancreatice caracterizat prin autodigestia pancreasului datorit activ rii locale a
enzimelor proteolitice i lipolitice endogene
Etiologie:
1. Litiaza biliar
Calculii biliari pot determina:
Blocarea sfincterului Oddi la nivelul ampulei Vater
reflux bilio-pancreatic
bila
aduce lecitin n canalul pancreatic
lizolecitin cu efect citotoxic
Incompeten a sfincterului Oddi
reflux duodeno-pancreatic
sucul duodenal aduce
enzime proteolitice active n canalul pancreatic
activarea tripsinogenului
2. Abuzul de alcool
Ingestia masiv de alcool determin :
Efect toxic direct
activarea tripsinogenului
Stimularea eliber rii de CCK stimularea secre iei pancreatice de zimogeni
Sc derea tonusului sfincterului Oddi reflux duodeno-pancreatic
3. Hiperlipoproteinemiile I i V
n ambele cresc chilomicronii (TG exogene)
Lipaza pancreatic descompune TG (AGL i glicerol)
AGL au ac iune iritativ local
inflama ia i leziunea membranei cu eliberarea de noi enzime
8

4. Al i factori:
Infec ii bacteriene/virale, ischemie, traumatisme pancreatice penetrante/nepenetrante sau
postinterven ii chirurgicale de vecin tate
Hipercalcemia (hiperparatiroidism, hipervitaminoz D, sarcoidoz , mielom multiplu)
determin :
- precipitarea Ca2+ la nivelul ductelor pancreatice obstruc ia lor
- activarea tripsinogen tripsin la nivelul ductelor pancreatice cu autodigestie
Patogeneza: activarea intra-acinar sau intracelulara a proenzimelor pancreatice.
In activarea intracelulara a tripsinogenului un rol important l au:
- hidrolazele lizozomale (catepsina B)
- alcoolul
- conc. Ca i.c.
- leziunile de ischemie/reperfuzie
Efectele locale ale activarii enzimelor pancreatice:
Tripsina activata
activarea proenzimelor chimotripsinei, elastazei, fosfolipazei
Chimotripsina
edem + leziuni vasculare
Elastaza
digestia elastinei din pere ii vasculari cu hemoragii
pancreatit acut
hemoragic
Fosfolipaza A2
transformarea lecitinei in lizolecitin citotoxic
necroza cel acinare
i a es. adipos vecin (steatonecroza) cu eliberarea de noi enzime :
- Local: lipaza pancreatic
amplificarea procesului de autodigestie
pancreatic /peripancreatic
hemoragie i edem regional
- n circula ia sistemic
vasodilatatie cu hTA i oc hipovolemic
Tripsina + chimotripsina

activarea sistemelor:
- kininelor / sistemului complementului vasodilatatie, hiperpermeabilizare, edem,
inflama ie
- coagularea/fibrinoliza tromboze i hemoragii
Efectele sistemice ale activarii enzimelor pancreatice:
trecerea n circula ie a fosfolipazelor
alterarea surfactantului sdr. de detres respiratorie
insuficien respiratorie
eliberarea citokinelor din celulele inflamatorii
TNF- , IL-1, IL-6, IL-8
oc cardiocirculator, insuficien multiorgan
III.2. PANCREATITA CRONIC
Defini ie: fibroscleroza parenchimului pancreatic care conduce la insuficien a pancreasului
exocrin (sc derea secre iei de enzime, bicarbonat) tardiv, doar cnd masa func ional pancreatic
scade sub 10%.
Etiologie:
!!! Alcoolismul cronic (80% din cazuri)
Mecanisme imunologice (Ac antipancreatici)
Boli metabolice, endocrine
Hipercalcemia
Obstruc ii cronice a ductelor excretoare
Fibroza chistic
9

Patogeneza:
1. Teoria litogenic
Hipersecre ia de proteine acinare (tripsinogen)
Cre terea lactoferinei & proteinei GP2
agregarea proteinelor n dopuri prot. (! pH < 7)
Sc derea litostatinelor (care impiedica in mod normal formarea dopurilor proteice si
precipitarea calciului)
Alcoolul la etilici determin :
Cre terea concentra iei n proteine a sucului pancreatic
proteinele n exces precipit cu
++
Ca cu formarea de calculi care blocheaz ductele pancreatice
Acumularea sucului pancreatic la nivelul acinilor determin :
Dilatarea unor acini
chiste
Distrugerea altora
nlocuirea cu esut fibros
degenerescen fibro-chistic
2. Teoria secventei necroza-fibroza
Stricturi fibrotice ductale postnecrotice

staza cu formarea de dopuri proteice

3. Teoria stress-ului oxidativ

Alcoolul det. activarea excesiva a enzimelor citocromului P450 la nivel pancreatic
peroxidarea lipidelor & depozitarea lor in citoplasma celulelor acinare
inflamatie &
fibroza
4. Mecanisme autoimune
Manifestari:
1. Insuficien a pancreasului exocrin (survine cnd masa parenchimului func ional la circa
10% din normal) conduce la:
deficit de lipaz
maldigestie i malabsorb ie de lipide steatoree
deficitul enzimelor proteolitice
maldigestie i malabsorb ie de proteine
- azotoree ( azotului fecal) + creatoree ( excre iei de fibre musculare nedigerate)
sintezei proteice n organism
maselor musculare cu emacierea organismului
hipoproteinemie cu hipoalbuminemie
edem (prin Pop)
- dispepsie de putrefac ie: proteinele sunt supuse unui proces de putrefac ie sub
ac iunea florei intestinale
pH fecal alcalin, balon ri, flatulen
con inutului de HCO3 n sucul intestinal
activit ii enzimelor intestinale i
pancreatice (al c ror pH optim de ac iune este cel alcalin)
absorb iei vitaminei B12 (datorit alter rii degrad rii proteolitice a factorului R din
complexul vit. B12-factor R, cu mpiedicarea form rii complexului vit.B12-factor intrinsec)
anemie megaloblastic
uneori datorit distrugerii i celulelor insulare apare insuficien a pancreasului endocrin
eliber rii de insulin
toleran ei la glucide/diabet zaharat

10