'i

r:l\

Curs

GENETICA _ STIINTA EREDITATII $I VARIABILITATII

1. DEFINITII
1.1. EREDITATEA
Ereditatea este capacitatea unui individ de a transmite descendenlilor sdi
caracterele personale gi ale speciei din care provine. Astfel se realizeazd similitudinea
biologicd dintre pdrinli gi copii.
caractere, ci informafiile necesare pentru rcalizarealot,
farinlii ng trunr*it
"opiilo.
confinute in genele din gamefi. in acest context ereditatea este un proces informa|ional
care presupune stocarea, expresia qi transmiterea informaliei ereditare pentru formarea
caracterelor unui individ.
Substratul molecular al ereditdyii este acidul dezoxiribonucleic (ADN) care
indeplineqte trei funclii majore:
o ADN-ul deline informalia geneticd pentru rcalizarea caracterelor specifi ce
unui organism. Unitatea de informalie ereditard este gena, un segment de ADN care
determind un caracter (,,o geni --+ un caracter").
o ADN-ul exprimd informalia geneticd prin sinteza unor proteine specifice
---+ o proteind --- un caracter")'
care determind caracterele organismului (,,o gen6
o ADN-ul transmite informalia geneticd in succesiunea generafiilor de celule
prin replicare semiconservativd (dublarea materialului genetic) Si diviziune celulard
(distribuireaegald a moleculelor de ADN).
Genomul uman reprezintd totalitatea informaliei genetice din celulele umane qi
este alcdtuit dintr-un genom nuclear si un genom mitocondrial.
Nucleul este componenta esenlial[ a aparatului genetic al celulei care prezintd o
structurd diferitd in funilie de etapele ciclului celular. in nucleul interfazic ADN-ul 9i
proteinele formeazd cromatina, iar in diviziune, cromatina se condenseazd qi formeazd'
cromozomii.
Cromozomii reprezintd substratul morfologic al eredit6{ii. ei sunt elemente
constante ale nucleului, dar sunt vizibili numai in timpul diviziunii. Numdrul si forma lor
sunt elemente caracteristice fiecdrei specii. La om, in celulele somatice, sunt 46 de
cromozomi (2n : numdr diploid de cromozomi) - genom diploid, iar in gamefi, numdrul
de cromozomi este redus la jumdtate 23 de cromozomi (n : numdr haploid de
cromozomi) - genom haPloid.
1.2. VARIABILITATEA
Variabilitatea cuprinde fenomenele care produc diferenlele genetice dintre indivizii
unei populalii precum gi dintre populalii diferite. Principalele surse de variabilitate
genetici sunt: iutayiile, recombindrile genetice Si migrafiile. Datotitd acestor procese
fiecare individ are o structurd unicd'

2. GENETICA UMANA: DISCIPLINA FUNDAMENTALAO

CLNICA $I MEDTCO-SOCIALA

Genetica umana este o gtiin!6 fundamentald qi aplicativd cu rol major in practica

medicali.
Genetica umand este o disciplind fundamentald deoarcce studiazd structurile,
mecanismele gi legile de bazb ale stocdrii, transmiterii gi expresiei informafiei ereditare
necesare dezvoltdrii qi funclion[rii organismului uman.
Genetica umand este o disciplind clinicd pentru c[ studiaz[ rela{ia dintre ereditate 9i
boald, adicd rolul mutaliilor in producerea sau predispozilia bolilor, care se regdsesc in
aproape toate specialitdfile medicale. Genetica medicald este o specialitate clinicd
distinit6, care se ocupd de diagnosticul gi tratamentul bolilor genetice, dar qi de sfatul
genetic, diagnosticul prenatal sau presimptomatic gi screeningul neonatal.
Geneticq ,*oid este o disciplind medico-sociald deoarece numeroasele boli
genetice au devenit o problemd de sdndtate public[. Datorit[ caracterului lor cronic 9i
invalidant, bolile genetice influenfeazd negativ morbiditatea gi mortalitatea infantili, de
unde rezult[ necesitatea unui program de prevenire Si depistare precoce a bolilot
genetice.

3. TNDIVIDUALITATEA GENETICA SI BIOLOGICA

3. 1

INDIVIDUALITATEA GENETICA

Fiecare organism uman se formeazd dintr-o celulI iniliald (zigotul), ca rezultat al

fecunddrii gamelilor haploizi (n). La zigot se reface numdrul diploid (2n) de 46 de
cromozomi, caracteristic speciei umane gi se stabilegte sexul genetic: XX sau XY. Astfel
se formeazd,23 perechi de cromozomi omologi. Acegtia sunt similari cam[rime, formi
gi confinut genetic, dar sunt diferili ca origine ( unul matern gi celdlalt patern). Prin
urTnare fiecare caracter este determinat de o pereche de gene alele, care ocupd aceeaqi
pozilie (locus) in cromozomii omologi.
Zigotul reunegte in nucleu genele parentale din gamefi intr-o combinafie nou6,
unicd giionstantd denumitd individualitate genetici sau genotipl.
Citoplasma zigotului este exclusiv de origine matern[. Deci, ADN-ul mitocondrial

celulelor somatice din viitorul organism provine din ADN-ul

mitocondrial matern. Informafia geneticd din ADN mitocondrial se numegte plasmotip 9i

al zigotului gi al

este responsabil de ereditatea citoplasmaticd.

Cromozomii zigotului conjin informaJia ereditard necesard formdrii caracterelor

precum gi a programului genetic al dezvoltdrii ontogenetice.
3.2 INDIVIDUALITATEA BIOLOGICA
Fiecare individ este unic atdt prin structura sa genetici cdt gi prin mediul in care s-a

la formarea caracterelor se
pentru
formarea unor caractere,
potenlial
un
determind
condilioneazd reciproc. Ereditatea
care se fnalizeazdvariat, in funcfie de condiliile specifice din mediul socio - economic ai
cultural in care se dezvolti organismul.
dezvoltat ?n timp. Cele doud ,,for!e" cate participd

Prin genotip inlelegem totalitate genelor unui organism

in
Ansamblul unic de caractere specifice produse prin interacliunea permanent[, dar
proporlii diferite, dintre ereditate gi mediu se numegte individuatitate biologici sau
fenotip2.
3.3 DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

in funclie de ponderea celor 2 faclori cauzali ereditate si mediu,

se deosebesc

categorii de caractere umane:

1. caractere fenotipice pur ereditare;
2. caractere fenotipice multifactoriale;
3 . caractere fenotipice neereditare.

l. caractere fenotipice pur ereditare - sunt determinate exclusiv de structura

g"n"tffiuiindivid,decidec6tregenotip.Existd3categorii:
configurafie
un set fix si cqracteristic de cromozomi cu o anumitl morfologie. Aceastd
i'
sp ecifi cd r ealizeazd o,,b ari er6" repro ductivd intre speci
Y Caractere ereditare normale- sunt determinate monogenic ai transmise mendelian.
Majoritatea sunt polimorfice, se g[sesc in mai multe variante in populafie, dar un
individ prezintd doar b variantd. De exemplu un individ are numai una din grupele
sanguine A, B, AB sau O pentru sistemul grupal ABO'
Studiul caracterelor ereditare normale arc atdt o importanld teoretici in vederea
de
localiz1rir genelor pe cromozomi, dar mai ales o valoare practicd in identificirile
persoane, Jxpertiza^paternitillii, in transfuzii qi transplant, in diagnosticul diferenlial intre
monozigoli si cei dizigoli gi in identificarea persoanelor cu predispozi[ie la

iemenii

imbolnaviri.
Caractere ereditare anormale - sunt produse de mutafii 9i reprezentate de bolile
uomozomiale, bolile monogenice 9i bolile mitocondriale'

produse de interacfiunea,
diferite, dintre ereditate gi mediu. Existd 2 categorii:

2. caractere fenotipice multifactoriale

in

proporlii

Sunt determinate de interacliunea variabild dintre ereditate 9i mediu qi sunt

rcprezentate de indllime, greutate, tensiune artetialil, inteligenla, etc'

Ereditatea determind o parte din caracter, denumitd heritabilitate, precum 9i

limita superioard sau potenlialul genetic pdnd la care poate fi dezvoltat acel
oaracter,in cele mai favorabile condifii de mediu'
Mediul determind cealaltb parte din caracter qi permite sau nu realizarca
potenfialului genetic individual'
De exemplu talia este condilionati genetic, pentru c6 ltecare individ me o ,,limit[ superioard"

acestei limite depinde de

determinatd genetic de talia pdrinfilor, pe care nu o ioate dep5gi. Dar atingerea
sedentar)'
sau
(este
sportiv
stilul de viali al individului.
2

Prin fenotip inlele gem totalitatea caracterelor unui organism

izolate si de bolile comune ale adultului cu predispozifie geneticd, numite qi boli

multifactoriale.Factorii genetici (reprezentafi, de obicei, prin mai multe gene ) rcalizeazd
o predispozifie genetici, dar nu tofi indivizii se imbolndvesc, deoarece este necesard qi
intervenfia factorilor de mediu.

- sunt determinate de mediul extern: factori fizici,

imbolndviri. Efectele agresiunilor externe
produc
deseori
care
chimici sau biologici
asupra organismului uman sunt influenlate si de structura geneticd specificd fiecdrei
persoane. Genotipul individual determind o eficienld diferitd a mecanismelor de apdtate
imund sau de metabolizare a unor substanfe, deci un mod specific de rdspuns la ac{iunea
factorilor externi, influenldnd aparigia si gravitatea imbolndvirilor. Datorit[ acestei
influen{e genetice, unii autori consider[ cd nu existd caractere pur ecologice.
3.caractere fenotipice neereditare

4. SCURT ISTORIC AL GENETICil UMANE

Genetica igi are inceputurile in secolul

ereditdlii, studiind mazilre4 orealizare care

in 1865, Gregor Mendel a descoperit legile

a fost fecuti cu vederea pAna in 1900, cdnd a fost

XD!

cdnd

redescoperit.

in

tgAZ Walther Flemming avinnlizatprimul cromozomii umani in celulele tumorale

gi

apoi ?q 1888 Waldeyer a introdus termenul de cromozom.

in anii 80, Roux, de Vrie gi Weismann au lansat ipoteza prezen{ei in

detenninantilor eredit6fii gi ontogenezei, iar

in

cromozomi ai

1903, Walter Sutton gi Theodor Boveri au propus

teoria cromozomiald a mendelismului.

in acelagi deceniu, conceptul de,,erori inndscute de metabolism" a fost introdus de Archibald
Garod in 1909, prin propunerea oficiald la conferinfele sale Croonian, unde se discuta despre
alkaptonurie, pentosurie, cistinurie gi albinism.
in urmdtoarea jumdtate de secol, Genetica s-a dezvoltat ca o gtiin{6 fundamentalE" in principal
prin studii experimentale pe Drosofila, cobai qi porumb, iar studiile umane erau bazate pe

biostatisticd gi analize matematice populafionale. Cu toate acestea modelul mendelian ereditar a

fost descris in numeroase afecfiuni precum albinism, brahidactilia gi simfalangism.
ln aceasta perioadb, conceptul de ,,eugenie" a evolua! rezult6nd dintr-o incercare a societilii
de a imbun[dfii fondul genetic gi de a prevenii transmiterea unor gene ,,rele" in urmdtoarele
generaf;i. Atunci au avut loc anumite practici eugenice in toatd lume4 precum tnterzicmea
persoanelor cu deficienli mentald sau cu malformafii fizice de a se reproduce gi de sterilizare fo{atd.
Migcarea eugenicd a culminat cu justificarea holocaustului nazist, dar dupd cel de-al doilea r5z;lrrli
mondial eugeni4 ca puls a geneticii umane a dznt in dizgntii.
O abordare $iintificd a geneticii umane a inceput in 1948, odatd cu infiinfarea Societ6lii
Americane de Geneticd Umand (ASHG), dar majoritatea membrilor consiliului de adminisbalie
fondator erau fogtii membrii ai SocietElii Americane de Eugenie. Pu{in medici erau interesafi de
genetica umand, majoritatea fiind doctoranzi cu preocup[ri legate de genetica popula{iilor sau de
studii pe drosofila gi cobai. inra o mare parte dintre acegtia au inceput sA studieze modul de

monogenice la om, au descris numeroase sindroame gi malformalii

congenitale, unii devenind clinicieni foarte buni.
F. Clarke Fraser a fost primul care a descris termenul de ,,heterogenitate geneticff', cdnd a
demonstat in 1956, cd dou6 cazlur:. similare din punct de vedere clinic sunt genetic diferite.
inceputul citogeneticii umane modeme este marcat de dezvoltarea tehnicilor de culturi

fansmitere

!'[

a bolilor

folosirii din sdngele periferic a limfocitelor stimulate s[ intue ?n diviziune,

apoi oprirea diviziunilor int-o anumit6 etapd gi diverse tehnici de colorare
in afar[ de descoperirea numdrului corect de 46 de cromozomi din 1956, cele mai multe
anomalii cromozomiale erau descrise la copiii cu malformafli din departamentele de pediatrie.
Prima descoperire a fost in 1959 a lui l,ejeune, care a constatat prezentp"in plus a unui cromozom
21 ?n sindromul Down. Imediat au fost descrise gi anomalii ale cromozomilor sexuali, ca 45, X in
sindromul Tumer sau 47,)O(Y in sindromul Klinefelter. Nu mult dupd aaffi4- s-au descoperit qi alte
trisomii autozomale (fisomia 13 gi 18) sau mozaicurile XYD(O la sexul masculin cu
pseudohermafroditism gi )O(XO lapacientele cu sindrom Turner gi cu celule X cromatin pozitive.
Dup[ descoperirea metodelor de bandare a cromozomilor din 1969 gi l97l a fost posibild
descrierea mult mai precisd a anomaliilor cromozomiale, in special a celor sfructurale. Roy
celulare, de posibilitatea

Schmickel a fost cel care a introdus conceptul de sindroame de,delef;e a genelor contigue".
Bandarea G este c,eamuutilizathmetodi de bandare a cromozomilor din s6nge sau fesuturi,
?nca din anii 1970. Dn 1977 s-a introdus bandarea cu rezolulie inaltda care a imbundtd{it delimitarea
microdeleliilor din tumorile solide, cum ar fii tumora Wlms, sau retinoblastomul.
La inceputul anilor 1980, apar noi tehnologii de diagnostic molecular cme descriu gi mai bine
dezechilibrele cromozomiale. TJtilizare.a sondelor fluorescente ftibridizarea in situ cu sonde
fluorescente) are ca scop identificarea exac6 a cromozomilor sau a unor par{i ale acestor4 precurn

in cartografierea genelor.
O vmiantd a acestei metode este hibridizarea genomicd comparativS, capabild sd identifice
mici delefii gi duplicafii, cu aplicafii importantein studiul modificdrilordin celulele tumorale.
ln plus au apdrut tehnici de identificare multicolord a cromozomilor, astfel ?ncdt printr-un
singur studiu fluorescent pot fi identificate anomalii multiple, inclusiv cele care implicd tanslocatii,
importante penffu descrierea anomaliilor cromozomiale complexe din celulele maligne.
Rezultate gi mai bune sunt obfnute prin hibridizarea ADN sau ARN folosind tehnica
gi

microarray care a dus la descoperirea expresiei unor gene specifice in celulele maligne.
Una din cele mai importante aplicalii ale tehnicilor de citogeneticd clasicd qi moleculard este
in diagnosticul prenatal, cu depistarea timpurie a anomaliilor cromozomiale.
Genetica biochimicd dateazd de la inceputul secolului XX, cend Garod introduce termenul de
,,erori inndscute de metabolism", in timp ce descoperea deficienfa de glucozo 6 fosf*aza ln
glicogenoza trp 1 Si de fenil alanin hidroxilaza in fenilcetonurie. A urmat descrierea bolilor
hzozomalein 1960. Odati cu dentoltareametodelor de electroforezd gi cromatografie a proteinelor
gi detectarea enzimelor, s-au elucidat rapid multe dinfe deficientele enzimatice, ale aminoacizilor gi
acizilor organici, inte anii 1960-1970.
Primele teste serologice au fost efectuate in 1901, cend Landsteiner a descris grupele
sanguine ABO iarin 1940 Levine gi Weiner au descris sistemul Rh.
Imunogenetica se dezvolt}, odaIL cu studiile pe culturi de limfocite a rdspunsului limfocitar,

care impreund cu inlelegerea geneticii sistemului

HLA au dus la progrese

semnificative in

HLA a fost utilizatd ca test de diagnostic in spondilita ankilopoieticd qi

de predispozilie a afecflunilor autoimune, precum diabetul zalnratttp I.
Anul 2003 a marcat aniversarea a 50 de ani de cdnd Watson gi Crick au descris sfuctura
ADN. Aceastd jumdtate de secol a fost martoml evolufiei rapide din genetica molecular5" care a
culminat tn 2003 cu secvenlierea totald a genomului uman. Cdteva dintre repere din aceastd
perioad6 sunt descrierea codului genetic 1966, de c6tre Nirenberg descoperirea enzimelor de
resticJie qi utilizarea lor in cartografiere in 1970, inventarea metodei Southem blot ?n 1875, prima
clonare a genelor umane in 1977, descrierea polimorfismului lungimii fiagmmtelor de resticlie qi
lansplant. Apoi genotiparea

L7

gtilitatea lor in cartografierea genelor din 1980 gi inventarea reacliei de polimerizare in lan! PCR de

cefiMullis?n 1986.
geneticd
Sfatul genetic a fost inifial rcalizatinfamilii cu istoric pozitiv pentru o anumiti boald
pot
care
la nivel populafional printr-o multitudine de programe de screening,
qi apoi u-u
"rtinr
prevenii naqterea unui copil cu tulburdri genetice sau permit un tratament precoce. Odati cu
^inventarea
testului de inhib-area bacteriilor de cdtre Guthrie pe sdngele recoltat pe hdrtie de filtru, a
ap6d gi primul program de screening al PKU la nou niscuti, im dieta terapeutica a fost descoperiti
extins in toate
de Hans bi.k"l in Germania La scurt timp progamul de screening pentru PKU s-a
hemoglobinopatii.
statele gi s-au add|lgatgi altele, cum ar fi pentru galactozemie, hipotiroidism 9i
O metod[ importantd de prevenire a bolilor genetice este diagnosticul prenatal, care a fost
pe amniocite. Apoi
sugerat prima dat6 be cdte Fuchs in 1956 folosind testul cromatinei sexuale
atitiocitet" au putu fi cultivate qi folosite pentru teste citogenetice, biochimice gi moleculare. In
ultimul deceniu, prelevarea de vilozitili coriale in primul trimestru a cagtigat in popularitate, penfu
pe
cd deciziile de terminare a smcinii erau luate inainte de migcmile fetale. Apoi au urmat studii
celule fetale din sdngele matem.

O dezvoltare interesant[ a fost in domeniul de diagnostic preimplantare. Acesta a devenit

obignuit odati cu feftilizareain vito. Una sau doud celule sunt scoase dintr-un embrion cu 8 celule
p"nto a fi studiate prin detecf,a mutaliilor unor boli moleculare, sau a muta{iilor cromozomiale
comune prin FISH. Principalele dezavanlaje zunt incapacitatea de a observa alte anomalii
cromozomiale gi intArzierea implanGrii ?n aEeptarea rezultatelor. Prin aplicarea CGH se poate
qi microob,Lne un cariotip complet al celulei. Ba mai mult prin combinarea a doui teste, CGH
arrays,
- se pot detecta gi cele mai mici delefi.
a"ti"t genetica a devenit o specialiate medicalS distincta cu mai multe ramuri qi cu un
important impact in societate.

Cr

ol>

Curs 2

STRUCTT]RA $I ORGANIZAREA CELULARA

A ADN

- STIBSTRATTIL MOLECULAR AL EREDTTATII . ,

in anul 1865, MENDEL a formulat iporeza genei potrivit cdreia
fiecare caracter este
determinat de "o pereche de factori ereditari, gi a stibilit
legile eredit[fii.
La inceputul secolului XX, in urma demonstrdrii rolului
cromozomilor in ereditate, sa stabilit cd' gena reyrTinld un segment dintr-un cromozom,
care determind un
1.

ADN

caracter
specific, dar natura ei chimicd pi structura rdmdneau necunoscute.
In 1940, s-a stabilit cd in structura cromozomilor existd proteine si acizi
nucleici,
ADN 9i ARN' Mulli cercetdtori credeau atunci cd genele sunt formate
din proteine, cele mai
complexe substanle chimice din celule. ADN-ul era considerat
o moleculd prea simpld pentru
inmagazinatea informaliei ereditare gi transmiterea ei in
succesiunea generafiilor. Existau
totugi nnele argumente "indirecte" care pledau pentru rolul genetic
al abN-ului: localizarea
aproape exclusivd a ADN-uluiin nucleu uomozomi,
structuri cu rol important in ereditate;
si
cantitatea sa constantd si caracteristicd speciei, propor,tionald
n
cromozomilor qi
stabilitatea metabolicd amoleculei de ADN.
"u -a*l
in 1944, Avery et al' au demonstrat experimental cd ADN-ul este substratul
molecular al
ereditafi' Faptul cd' transferut ADN de la un microorganism la
altul produce transJbrmdri
permanente si ereditare ale primitorului a constituit dovada
decisiv6 c6 genele sunt alcdtuite
din ADN.

z.DOVF,ZI EXPERIMENTALE PRIVIND ROLUL ADN iN EREDITATE

Demonstrarea rolului genetic al ADNului s-a realizat in
decursul timfului prin mai
multe

experimenfe:
rn 7928, microbiologul englez Griffith a fbcut o observafie remarcabila.
El a studiat
morfologia 9i patogenitatea diferitelor tulpini de pneumococus.
Unele tulpini aveau o capsul[
polizahaidicd qi cultivate pe agar formau colonii "netede",
fiind numit. S G ln ,,smooth,) iar
altele erau necapsulate qi formau colonii "rugoase", fiind numite
R (de tu,;ioi[n,1. Griffith a
observat cd qoarecii
cu
pneumococi
S
au
murit
iar
cei inyectali
tutpinu R uu
.injectafi
Patogenitatea pneumococilor S, deteminatd de prezenla
"i
capsulei,
se transmite
:lljlIi"Pit'
eredttar'
In mod surprinzdtor, un amestec de pneumococi R
lnepatogeni; vii gi ineumococi S
(patogeni) inactivali prin cd.ldurd, a avut un efect letal.
De la animalele moarte s-au izolat
pneumococi S vll' Explicalia posibild a acestui fenomen
era transformarea fulpinilor de
pneumococi R vii in tulpini S vii, sub influenfa unor
componente din structura
fneumococilor
S omor6li;natura^chimicd a substanfei care aprodus
transibrmarea nu a putut fi insd stabilitd.
In 1944, Avery et all. au reluat experienlele lui Griffith qi au de;onstrat
experimental
cd' ADN-ul este factorul nansformant. Aitorii
au ardtat cd transferul ADN-alui extras de la o
tulpind de pneumococi S capsulafi, patogeni, la pneumo.o"i R
necapsulafi, nepatogeni,
determind transformarea lor in pneumococi patogeni (R
-) S); iar odatd" produsd"
modificarea se transmite la generafiile urmdtoarg ginA deci ereditard. pe
aceas td, baz| s-a
presupus cd, ADN-ul este materialul genetic.
Aqa cum se intdmpld adesea cu marile adevdruri, rolul genetic al
ADN demonstrat de
Avery et al. a fost insd un timp negat.

(,?

in 1952, Hershey qi Chase (Premiul Nobel, 1969) au demonstr at cd, transferul exclusiv al
ADN de la bacteriofagi la Escherichia coli transform[ aceastd bacterie in celule producdtoare
de particule fagice, cu o structurd completd, inclusiv capsula proteicd. Autorii
au marcat
p-roteinele capsulare ale bacteriofagilor cu sulf radioactiv ("S) iui ADN
cu fosfor radioactiv
C5P). Cend bacteria E. coli a fost infectatd cu bacteriofagi "marca!i", se observd cd numai 35p
(deci ADN-ul) pdtrunde in celuld (32S - proteinele capsulare rdm6n la exterior). Formarea
ulterioard a unor particule fagice noi, complete, demonstieazd clar cd ADN era unicul purtdtor
al informafiei ereditare.
._
Demonstrarea faptului c6, transferul ADN de la un microorganism la altul produce
transformdri permanente gi ereditare ale primitorului a constituit d&ada decisivd ci genele
sunt alcdtuite din ADN.
3. STRUCT{'RA ADN
Descoperirea rolului genetic al ADN

a concentrat atenlia cercetdtorilor asupra structurii

sale, intruc6t descifrarea ei reprezenta singura cale pentru fnyelegerea naturii
Sifuicyiei genei.

2.1. STRUCTURA PRIMARA A

ADN

ADN-ul este un macropolimer de "dezoxiribonucleotide'i Lungimea qi

greutatea

moleculard foarte mari permit.stocarea unei cantitdli uriage de informafie.-Cantitatea

de ADN
vanazd' de la specie la speciet, d* este constantdlaindivizii aceleiaqi specii, precum qi
in
toate celuiele somatice (diploide) de la acelagi individ.
Unitatea structurald a ADN este dezoxiribonucleotidul, alcdtuit din trei elemente
distincte: un glucid cu cinci atomi de carbon (o pentozd) , o bazd azotatd qi o grupare
-fosfat unite prin legdturi covalente,puternice. (figura 1).
P e nto z a este reprezentatd de D -2-dezoxiiboza.
Baza azotatd poate fi purinicd - adenina (A), guanind (G) - sau pirimidinic[ timino (T),
citozina (c); se leagd,la c1' al deoxiribozei, alcdtuind impreund un nucleozid.
Gruparea fosfat, care provine din acidul ortofosforic se leagd la C5' aI dezoxiibozei,
formdnd cu aceasta qibaza azotatd,un nucleotid, unitatea fundamentald a structurii
catenei de

ADN.

itt ADN,

exisld patru tipuri

de dezoxiribonucleotide - acid dezoxiadenilic,

dezoxiguanilic, dezoxicitidilic, dezoxitimidilic - care se vor deosebi numai pinbaza
azotatd;
gruparea fosfat gi deoxiribo za srrfi elemente constante.
Polimerizarea nucleotidelor, in molecula de ADN, se realizeazri prin legituri covalente
3'- 5' fosfodiester, foryatg intre gruparea OH a C3 al dezoxiibozei unui nircleotid gi restgl
fosfat fixat la C5 al nucleotidului urmdtor. Se formeazd astfel o catend continud,lineard,
care
reprezinti' structura primari a ADN. Aceastd catend prezintd o parte
"constantd,,,
fosfoglucidicd, ce formeaz1, axul catenei, qi o parte "variab ild", rcprezentatd de
bazele azotate,,
care se frxeazd, perpendicular qi lateral pe "coloana vertebrald" fosfoglucidicd (bazele
azotate
de pe aceeagi catend nu se leagd intre ele) (figura2).
- In catena de ADN pozigia unui nucleotid nu impune cu necesitate in vecindtatea sa
prezenla unui alt nucleotid; poziliile adiacente pot fi ocupate de oricare din cele patru
tipuri de
nucleotide. Acest lucru este esenlial deoarece secvenfa nucleotidelor in lungul catenei de ADN
reptezintd, informafia geneticl codificati, pebaza cdreia se stabileqt" ordirro aminoacizilor
'

c,.,

lu

or

g.rn.:3,5 xl0r2 daltoni

proteine. Sensul de "citire" al informaliei genetice este determinat de polaritatea 5'

-) 3' a
ADN; poziliile 5'-fosfat a primului nucleotid qi 3'-hidroxil a ultimului nucleotid al
catenei srtnt libere, neangajate intr-o legdturd chimicS. Orice secvenld de nucleotide se
"citeqte" in direclia 5'-+ 3' gi se scrie cu capdtul 5'la st6nga, de ex. 5'-ATGCCTAGATCA-3'.
Fiecare catend a ADN este deci o secvenld orientatd,definita prin inldnfuirea nucleotidelor.
tn

catenei de

2.2.STRUCTURA SECTINDARA E APN

in elaborarea modelului structurii ADN-ului, WATSON gi CRICK s-aubazatpe studiile
difracliei cu raze X a moleculelor de ADN (M. Wilkins, R. Franklin) precum gi pe analizele
chimice ale ADN (Chargraaf).
Prelucrdnd aceste date, Watson qi Crick au propus un model al moleculei de ADN
alcdtuit din doui catene polinucleotidice, legate intre ele prin bazele azotate, in mod
complementar (figxa 3) gi infrqurate plectonemic pentru aforma o dubld spirald elicoidald (o
elice dubl[) orientatd spre dreapta, cu diametrul de 20 A qi pasul elicei de 34 A (figura 3).
Pomind de la faptul cd raportul NT : GIC:1, Watson gi Crick considerd cd in molecula de
ADN se produce o imperechere "preferenliald" abazelor care unesc cele dou6 catene; bazele
azotate (situate spre interiorul moleculei) se leagd complementar: o bazd,purinicd se unegte
cuobazdpirimidinicdsau, mai exact A -T $i G- C formdnd opereche debaze,prescurtat
pb' Leg[turile se realizeazd,prinpunli de hidrogen,legdturi electrostatice slabe. in felul acesta
secvenla nucleotidelor unei catene determind cu necesitate secvenfa nucleotidelor celeilalte
catene. Deci, cele doud catene ale ADN nu sunt identice, ci complementare
Si strict
codeterminate. Cunoagterea secvenlei nucleotidice a unei catene va permite automat
determinarea secvenlei nucleotidice a celeilalte catene. De exemplu:

5'-ATGCCAG-3'
3'-TACGGTC-5'.
Legea complementaritlfii bazelor stl.labaza mecanismelor prin care se realizeazd,
funcliile genetice ale ADN: transcripfia, replicarea, repatarealeziunilor, recombinarea.
Libettatea de aqezare a nucleotidelor in lungul catenelor de ADN ( pe verticald) se
asociazd'cu necesitatea dispoziliei lor complementare (in planul orizontal al moleculei).
Legdturile stereochimice / spafiale necesare pentru imperecherea corectd dintre A-T gi
G-C fac ca orientarea (polaritatea) celor doud catene sd se dirijeze fn sensuri opuse,deci, sd fie
antiparalele. Acest lucru are consecinle importante in "citirea" informaliei in procesul sintezei
proteice, precum gi in mecanismul replicdrii (sintezei unor noi molecule de ADN).
Cele dou5" catene ale ADN se infbqoard,plectonemic (unain jurul alteiaqi amdndoud
in jurul unui ax central, imaginar al moleculei, formdnd o dubld spirald elicoidald coaxiald
(o elice dubld), orientatd. spre dreapta (dextrogir) (figura). Ea poate fi comparata cu o
"scard
in spirald" in care axele fosfoglucidice formeazd marginile scdrii iar perechile de baze,
treptele ei. Aceastl structurd, asociatd funcliilor majore pe care le indeplineqte ADN, a fost
plastic numitd "eliceq vielii", fiind un veritabil simbol al lumii vii.
Structura ADN este, in ansamblul ei, perfect regulatd, ordonat5: diametrul moleculei 2
nm;-o turd completd are 3600; pasul elicei i,4 *np.nttit. dispunerea a 10 perechi de baze
(figura). ln configuralia ei spafialb, molecula de ADN prezintd doud
San[uri laterale: unul
mai mic $i altul mai mare. Ele sunt importante in recunoasterea stereochimica qi fixarea pe
ADN a histonelor (la nivelul qanfului mici) sau a unor molecule proteice reglatoare (la nivelul
ganfului mare), singrrrul loc in care bazele sunt accesibile acestor proteine care vor regla
funcfiile ADN-ului.

in condilii fiziologice, molecula de ADN are o mare stabilitate metabolicd. datoritd

legdturilor fizico-chimice dintre elementele unei catene precum qi dintre cele doud catene 2.
Ele sunt strdns legate una de alta qi de obicei nu se pot separa. Aceastd stabilitate este o
condilie obligatorie pe care trebuie sd o indeplineascd substratul material al ereditalii. Totugi,
sub acliunea unor enzime cele doud catene ale ADN se pot desface par{ial, pe segmente
limitate, pi fi.urclioneazd ca "matri16" pentru sinteza unor molecule noi, complementare
(ARNm in procesul de transcriplie, sau o altd catend ADN, in cursul replicdrii).
4. DENATT'RAREA $I HIBRIDIZAREA ADN
in condilii experimentale se pot desface legdturile de hidrogen dintre cele doui catene,
prin denaturare termicd (incdlzire la 63-100'C) sau chimicd (tratament cu alcali etc.) (figura
2.6). Acest proces de conversie a ADN de la forma bicatenard la starea monocatenard se
numeqte denafurare. Prin rdcirea lentd a solufiei, monocatenele de ADN se pot reasocia pe
baza complementaritdlii gi refac structura originalS; procesul se numegte renaturare sau
hibridizare. Prin rdcire brusci monocatenele ADN rdmdn separate gi pot fi folosite pentru
realizarea unor hibrizi moleculari (pe baza complementaritdlii dintre catene ) de tip ADNADN, fie intre doud molecule de ADN de la specii diferite, fie intre fragmente de ADN
obfinute artificial ("sonde", ce corespund unei gene) gi regiunea corespunzdtoare,
complementard din ADN nativ. Se pot obline de asemeni hibrizi intre o catend ADN qi o
moleculd de ARN complementara (de tip ARNm) rezultdnd un heteroduplex. Fenomenele de
denaturare gi hibridare srmt amplu utilizate in biologia moleculard, in tehnicile ADN
recombinant, pentru identificarea sau localizarca unor gene gi, mai recent, in terapia cu
oligonucleotide antisens (?n cancere, SIDA) care se fixezdpe secvenle de ADN sau pe ARNm
qi blocheazd expresia genelor.
5. POLIMORFISMUL STRUCTURAL AL MOLECULEI DE ADN
Forma clasicd a structurii ADN, descrisd de Watson gi Crick, corespunde conforma{iei
de tip B, care se rcalizeazd frecvent "in vivo" (in condilii de umiditate crescutd gi concentrafie
ionicd joasd). S-au descris ins6 gi alte conforma{ii sau isoforme: A Si C, mai frecvente, D qi E,
mai rare. Ele au acelasi plan general de structurd: elice dubld orientatd spre dreapta dar se
deosebesc de tipul B printr-o serie de particularitdli frzice (inclinarea bazelor fald de ax,
modificarea pasului elicei gi numdrul de baze per turd elice): forma A este mai scurtd Si mai
groasd,'iar celelalte mai lungi Si mai subyiri.
In organism, in anumite regiuni ale moleculei de ADN (cu o anumitd secven!6 nucleotidici) se
produc frecvent modificdri (tranzilii) conformalionale A <+ B eC. Aceste modificdri permit
recunoa$terea segmentelor respective de cdtre anumite molecule exogene, care regleazd
expresia genelor.
In 1979, Rich gi Dickerson descoperd un tip particular de ADN-Z sau ADN-senestra.
El are o elice dub15, orientatd spre stdnga, care iqi pierde simetria caracteristicd formei B,

deoarece axul fosfo-glucidic ia o formd neregulatd in zig-zag, producdnd deformarea qi

alungirea moleculei de ADN (figura ). Conformalia ADN-Z este o conformafie normald,

Degi legdturile de hidrogen sunt legdturi electrostatice slabe, multitudinea lor asigurd "coeziunea"

catenelor.

cz

existd "in vivo" gi apare, in anumite condilii fizico-chimice, in regiunile bogate in perechi de
baze G-c,prin conversia formei P3; tranzilia B <,> z este reversibild.
ADN-Z intervine foarte probabil in inactivarea unor gene qi, deci, in controlul
expresiei informaliei genetice. Conversia localS B -+ Z (mai ales in situsurile de reglare a
transcripfiei) poate fr realizatd, prin fixarea mai intensd a histonelol sau a altor moleCule ce
produc represia genelor sau pnn metilarea citozinei din situsurile GC. Astfel, un "viraj la
stdnga" la inceputul unei gene determind stoparea activitdlii ei.
Ttmzitia B <> Z ar determina ins[ qi eviden{ierea unor situsuri din ADN in care se
frxeazd,mai facil agenli rnutageni sau cancerigeni.
in finalul acestei prezentdri este important de subliniat faptul cd,tratui[iaADN B<+Z
ca 9i modificdrile conformafionale A <> B <> C care apar in anumite regiuni ale ADN,
demonstreazd faptul cd molecula de ADlr{ nu are o structurd
fixd, rigidi. in func1ie de
condi1iiledemediu,molecu1eleADNsdntflexibile,intr-opermanentdstaredinamicd.

C-y

sub acliurea unei topoizom eraze, pitn rottreabazelor cu I 80"

7-ntL

Curs

ORGANIZAREA MATERIALULUI GENETIC iN CELULA

1. APARATUL GENETIC AL CELULEI
Aparatul genetic al celuiei este reprezentat de structurile celulare care conlin ADN, nucleul
gi mitocondriile, la care se adaugd structurile celulare care intervininrealizarea funcliilor
ADNului: ribozomii qi centrul celular. Ribozomii reprezintd sediul sintezei proteinelor in interiorul
celulei, iar centrozomul intrd in alcdtuirea fusului de diviziune.
Nucleul este elementul principal al aparatului genetic, este centrul de comandd gi control
pentru toataactlitatea celulard; con{ine pana la 99,5 yo din totalul ADN-ului celular. Structura
sa este diferitd in funclie de etapa ciclului celular in care se afl6 celula. in interfazii se descrie
nucleul ,,metabolic" care prezintd, 4 componente: membrana nuclear6, matricea nucleard,
cromatina gi nucleolul;
La inceputul diviziunii, membrana nucleard qi nucleoli dispar, iar fibrele de cromatina se
spirahzeaz1, se condenseazd gi formeazd cromozomii.
La sfdrgitul diviziunii, cromozomii se despiralize azd Si se gdsesc in interfaza sub forma
fibrelor de cromatind.
Cromatina rcprezintd, asocierea dintre ADN-ul nuclear qi proteine histonice, are grade
diferite de condensare in funclie de etapele ciclului celular qi se prezintd sub 2 tipuri morfofunclionale diferite: eucromatina gi heterocromatina
-eucromatina conline ADN nerepetitiv in care predomina perechile de baze GC qi conline
proteine nehistonice. Este pulin condensatd qi coloratd cu coloranf ibazic| dar este activd d.p.d.v.
genetic, la nivelul sdu are loc transcriplia gi se replicd precoce la inceputul fazei S a interfazii.
-heterocromatina este alcdtuitd din ADN repetitiv in care predomind perechile de baze AT
gi din histone; este puternic condensatd qi intens coloratd cu coloranlr bazici. Este inactivd
genetic qi se replicd tardiv, la sfrrqitul fazei S ainteffazei.
Heterocromatina poate fi de doud tipuri: constitutivd gi facultativd
-heterocromatina constitutivd se gdseqte constant sub forma condensatb, nu conline gene
funclionale gi este formatd din ADN inalt repetitiv. La nivelul cromozomilor se gdsegti in
regiunea centromerului, pe braful lung al cromozomului Y, pe bralele scurte ale cromozomiior
acrocentrici qi la nivelul constricfiilor secundare.
-heterocromatina facultativd corespunde unor regiuni de la nivelul cromozomilor sexuali
sau a gonozomilor qi corespunde cromatinei sexuale X sau y.

Histonele sunt proteine bazice prezente in toate celulele eucariote, cu mare ahnitate pentru
ADN gi care se fixeazd la nivelul incizurii mici a moleculei de ADN.
Raportul dintre ADN si histone : 1 $i in funclie de numdrul gi tipul de aminoacizi existd 5
tipuri de histone la eucariote:HL,H2A, H2B, H3 gi H4
Cu excepfia lui H 1, celelalte tipuri au o structurd stabild gi bine conservatd. Ele intrd in
alcdtuirea nucleozomilor, care sunt particule fundamentale din structura fibrelor de cromatind.
Aldturi de rolul structural, histonele prezintd qi un rol funcfional fiind implicate in reglarea
expresiei genelor.

Proteinele nehistonice sunt acide gi neutre, sunt numeroase, heterogene gi prezente cu o

frecvenfd mai micd decdt histonele. Unele proteine nehistonice intrd in alcdtuirea matricei
cromozomilor, dar maloritatea au ro1 funclional intervenind in reglarea activitdlii genelor.
Proteinele nehistonice se frxeazd,la nivelul moleculei de ADN in marea incizuralaterald..

c4

2. STRUCTURA SUPRAMOLECULARA A CROMATINEI

in urma analizei la ME a cromatinei, s-a evidenliat un sistem ierarhtzat de fibre de
cromatind de dimensiuni diferite , alcdtuite din ADN, histone qi proteine nehistonice. , .

Primul nivel.de organizare supramoleculard a cromatinei este filamentul cu nucleozomi,

care are diametrul de 10 nm. Nucleozomul este alcdtuit dintr-un complex de
ADN gi histone,
adicd un segment de ADN cu lungime de 146 de perechi debaze se indqoard in jurul
unui miez

histonic, format din 8 molecule de histone, .et. 2 molecule din ri2A, rtig, nz gi H4.
Nucleozomii sunt legali intre ei printr-un segment de ADN liber, format din 60 de p.r..hi d.
baze. Astfel se formeazd'frlamentul cu nucleozomi asemdndtor unui qirag de mdrgele.
Stubilitut.u
acestei structuri este menlinutd de cdtre Hl, iar rata de impachetare a CnN-utnidin dublu
helix
este de 10:i.
Al doilea nivel de organizarc supramoleculard a cromatinei este fibra de cromatinl cu
diametrul de 30 nm. Ea rezultd, din spiralizarea in solenoid a filamentului cu 6 nucleozomi.
Histona I stabilizeazd'fibta de cromatind,ratade compactare este de 5:1. Fibra de cromatind de
30 nm este unitatea fundamentalE de organizare a cromatinei in nucleul interfazic.
Al treilea nivel de organizare rezultd. prin plierea fibrei de cromatina de 30 nm in bucle
laterale, rezultdnd astfel o fibri pliati in bucle laterale cu diametrul de 300 nm. Buclele
latetale sunt atagate la un schelet sau matrice proteica nonhistonicd. Se considerd cd fiecare
bucld
sau domeniu, cate conline cdteva gene, este o unitate funclionald de transcriplie qi de replicare
a
ADN-ului.
Fibra pliatd in bucle laterale formeazd.la inceputul diviziunii, printr-o putemicd spiralizare
condensare
cromatida unui cromozom,cate are o grosime de Zbg nm qi reprezintacel mai
9i
?nalt grad de compactare a fibrei de cromatina de 30 nm.
Fiecare cromatidd a unui cromozom conline astfel o singurd molecul[ de ADN, organizatd
in mai multe structuri succesive, ierarhizate in funclie de gradul de impachetare.
La inceputul diviziunii, cromatina se organizeaz6,in cromozo*i, cur. indeplinesc 2 funclii

importante:
a' transportul materialului genetic de la parinfi la descendenli, precum qi de la o celul6
mamd, la celulele fiice, asigurdnd stabilitatea proceselor ereditare;
b. cromozomii realizeazd' amestecul materialului ereditar intre generafii succesive prin
procesele de recombinare care au loc in meiozd gi care reprezintd principala sursd
de variabilitate
geneticd.
3. STRUCTURA GENOMULUI UMAN
Termenul de genom desemna ansamblul genelor unui organism, dar descoperirea ulterioar6
a ADN-ului necodant qi a diferitelor clase de ADN repetitiv, au condus la semnific alia
actuald a
termenului de genom qi anume: ansamblul secventelor de ADN ale unui individ sau ale unei
specii.
Cantitateatotald de ADN din celulele umane diploide este de aproximativ 7pg.
Mdrimea totald"estimatd a genomului uman este de 3,2 Gb.
Genomul este alcdtuit dintr-un genom nuclear complex care conline majoritatea ADN-ului
celular qi are o mdrime aproximativd de 3.2 Gb gi dintr-un genom mitocondiial mai mic qi mai
simplu organizat cu mdrimea de 16,6 Kb.

vt

3.1. Genomul nuclear

Este fragmentat in 24 de tipuri distincte de molecule liniare de ADN care prin asociere cu
proteinele formeazd. cromozom ii. 22 de tipuri distincte de autozomi qi 2 tipuri.de cromozomi
sexuali X qi Y.

In

genomul uman existd mai multe clase de ADN, diferite intre ele prin repetitia

secven{elor nucleotidice :
- ADN-ul nerepetitiv;
- ADN-ul moderat repetitiv;
- ADN-ul inalt repetitiv.

sau

ADN-ul nerepetitiv reprezintd" 600/o din total de ADN gi este alcdtuit din secvenle unice
din secvenle carc prezintd un numdr foarte mic de repetilii nucleotidice. Acesta se gdsegte

mai frecvent in regiunile cromozomice active transcripfional.

ADN-ul moderat repetitiv reprezintd, 30%o din totalul ADN-ului gi este alcdtuit din
secvenle scurte de 300-1000 perechi debaze care se repetd de zeci si sute de mii de ori gi sunt
dispersate in genom, la nivelul genelor ribozomale, genele care codifica ARNt gi la nivelul unor
secvenle particulare de ADN, cu funclie necunoscuta: SINEs ("short interspersed repeated
sequences") qi LINEs ("long interspersed repeated sequences").
ADN-ul inalt repetitiv reprezintl,10Yo din genom gi este alcdtuit din secvenle foarte scufie
de perechi debaze repetate in tandem, de milioane de ori. Secvenlele nu sunt transcrise pi intrd in
alcdtuirea heterocromatinei. Se cunosc trei tipuri de ADN inalt repetitiv:
- ADN satelit (alphoid) alcdtuit din heterocromatina constitutivS" specificd pentru fiecare
cromozom, in anumite regiuni: centromer, telomere, constricfii secundare, benzile G, etc; cu rol
structural.
- minisatelilii hipervariabili sau
-

VNTR de la "variable number of tandem repeats".

microsatelili sau STR formate de regul5 din repetilia unui dinucleotid.

Genomul nuclear este alcdtuit in proporlie de 25%o din ADN-ul genic pi 75 o/o dinADN-ul
extragenic.
ADN-ul genic este reprezentat de secvenlele codante qi necodante din structura genelor
active, a fragmentelor de gend sau a genelor inactive sau pseudogene. ADN-ul genic este
rcptezentat in proporfie de I0%o de ADN-ul codant, care reprezintd exonii din cele 35.000 de
gene 9i 90% este alcdtuit din ADN-ul necodant, adicf, secvenfele ce alcdtuiesc intronii sau genele
nefunc!ionale.
ADN-ul extragenic este alcituit din secvenle inactive transcripfional, care pot fi unice sau
repetitive, Secvenfele repetitive au fost grupate in 2 categorii:
1. ADN-ul repetat in tandem qi grupat in blocuri de heterocromatind, Se numegte ,{DN-ul
satelit gi se impartein4 clase: megasatelit, satelit, minisatelit gi microsatelit.
2. ADN-ul repetat qi dispersat in numeroase situsuri in spaliul dintre gene reprezentat de
secvenlele SINEs qi LINEs.

.2. Genomul mito condrial

Genomul mitocondrial este definit printr-un singur tip de ADN circular, bicatenar, format
din 16.569 pb. Secvenfa sa nucleotidicd a fost complet descifratd (Anderson et al, 1981) qi se
cancteizeazd' printr-o mare densitate de secven{e codante. Cele doud catene ale ADN
3

\--- .?

mitocondrial au o compozilie bazicd, diferitd: o catend "grea" (H) este mai bogatd in guanind iar
cealaltd catend "ugoard" (L) in citozind.Intr-o micd regiune, bucla r, ADN este alcdiuit din trei
catene, prin sinteza unei piese scurte adilionale la catena H, cunoscutd ca ADN 75. ' .
Fiecare celuld umand conline cAteva mii de copii ale ADN mitocondrial (ADNmt) gi de
aceea cantitatea lui total6, raportat1,la ADN unei celule somatice, poate rcprezenta pdnd ta 0.5%.
in cursul diviziunilor celulare mitotice, moleculele de ADN mitocondiial ale celulei iniliale
segregd la fntdmplare in celulele fiice.
Genomul mitocondrial aI zigotului provine exclusiv de la ovul, deci de la mamd, fapt ce
determind un tip particular de transmitere maternald a genelor mitocondriale: de la mamd la toti
copiii sdi.
Genomul mitocondrial nu este asociat cu proteine histonice sau nehistonice gi nu conline
ADN repetitiv. Genomul mitocondrial este extrem de compact: circa 93% dinADN este format din
secvenle codante (absente doar in bucla D), ce formeazd,3T de gene (28 pe catena H qi 9 pe catena
L): 13 gene codificd polipeptide (constituienfi ai sistemului de fosforilare oxidativd) ,22 gene codificd
ARNI gi 2 gene ARNr . Restul proteinelor mitocondriale sunt codificate de gene nucleare, sintetizate
in citoplasmd gi importate in mitocondrii. Genele mitocondriale sunt aproape totdeauna contigue iu
unele chiar suprapuse; ele nu conlin introni.
Transcriplia incepe in promotorii (PH qi PL) aflali in bucla D, este continud (deci
multigenicd) qi se desftqoard in direclii diferite pe cele doud catene, generdnd un transcript
multigenic mare (ce va fi ulterior seclionat in mai multe molecule de ARN). Codul genetic
mitocondrial diferd pulin de cel nuclear. El are patru codoni stop (nonsens) din care doi sunt
codoni sens in ADN nuclear; codonul stop UGA din ADN nuclear este codon sens in ADN
mitocondrial. Replicarea este unidireclionald qi incepe in puncte diferite de origine (O) pentru
cele doud catene.

ADN mitocondrial poate suferi mutalii produc6nd o serie de boli degenerative, care sunt
transmise fntr-un mod specific, de la mamd la toli descendenyii; bdrbalii bolnavi nu transmit boala.
Atunci c6nd se produce o mutalie in ADN mitocondrialrezultd, in mitocondrie un amestec de
molecule mutante qi normale, numit heteroplasmie. Cdnd o celuld se divide ADN mitocondrial
mutant va fi impdrlit la tntdmplare intre celulele fiice qi astfel, in timp, procentajul de ADN
mitocondrial mutant intre diferite linii celulare qi lesuturi va fi diferit, fenomen numit segregqre
replicativd. Studiul familiilor in care existd heteroplasmie cu ADN mitocondrial mutant, relevd cd
procentajul ADNmt mutant creqte gi produclia de energie scade treptat, panA sub un prag minimum
necesar funclion5rii normale a lesutului, moment in care manifestdrile clinice devin evidente. De
aceea bolile mitocondriale au un debut tardiv qi o evolulie progresivd.
S-a demonstrat cd ADN mitocondrial poate suferi mutalii somatice, ?n celulele
wvryurur vuPo
dupd uatLvrur
naqtere, vclrs
care rs
se <Lr,utllultr4/4
acumuleazd, LaPll-I
rapid (liltullkl
datoritd absentei
4U59If!9I unor
UIIOI mgOaruSme
mecarusme de
Oe fepafafe,
Astfel, aceste mutalii somatice au probabil un rol important atdt in debutul gi progresia bolilor
mitocondriale, a unor boli degenerative precum gi in procesul de senescenld.