Metabolismul lipidic

Tulburri nscute ale

metabolismului lipidic.
Dislipidemia n diabetul zaharat.
2015

Dr. Cornelia Zetu

LIPIDE - Definiie, Roluri, Clasificare

Definiie
sunt un grup heterogen de substane care se aseamn prin caractere comune
de solubilitate, fiind greu solubile n ap dar uor dizolvabile n solveni nepolari.

Roluri
sunt principala form de transport i depozitare a rezervelor energetice;
au rol plastic formator;
importante n procesele de comunicare/semnalizare i recunoatere
intercelular;
sunt vitamine, hormoni, prostanoide;
sunt izolatori electrici, termici si mecanici.

Clasificare
saponificabile: gliceridele, fosfogliceridele, sfingolipidele i cerurile (sunt
scindate hidrolitic n compui simpli);
nesaponificabile: hidrocarburi, alcooli, aldehide, terpene, carotenoizi,
steroizi. (nu sunt scindate hidrolitic n compui simpli).
Unele lipide sunt asociate cu proteine (apoproteine) i alctuiesc
lipoproteinele, altele cu glucide i dau natere la glicolipide.

Aportul, digestia i absoria lipidelor

Aportul
lipidele asigur obinuit, 2535% din aportul caloric din diet, reprezentnd circa
80100 g pentru adultul normoponderal;
trigliceridele reprezint principalele componente lipidice ale raiei alimentare
(aproximativ 90%) dup care urmeaz fosfolipidele, colesterolul liber i esterificat
(circa 500 mg/zi).

Digestia
se desfoar esenial n intestinul subire, n principal sub influena lipazei
pancreatice (LP);
scindarea hidrolitica a lipidelor n monogliceride (MG) i acizi grai (AG), mediata
de LP;
MG si AG se dizolv n poriunea lipidic a miceliilor srurilor biliare, si sunt
transportai la nivelul celulei epiteliale intestinale;
n celula epitelial intestinal, MG si AG sunt recombinate n cea mai mare parte
pentru a reface trigliceride (TG) i, ntr-o mai mic msur, sunt digerate mai
departe pn la acizi grai liberi i glicerol sub aciunea lipazei intestinale;
TG se agreg sub forma unor particule sferice (chilomicroni) care mai conin,
alturi de colesterolul i fosfolipidele exogene (absorbite din lumen), i cantiti mici
de apoproteine, fosfolipide i colesterol endogene (sintetizate n intestin);
chilomicronii sunt eliberati in limfa.

Digestia i absoria lipidelor

Lumen

Pictur
de TG

Sruri
biliare

Lipaza
+
Colipaz

Acid gras
(AG)
Monoglicerid

Enterocit

Acid gras
(AG)
(lan lung)
+
Monoglicerid

Acid gras
(AG)
(lan mediu)

Triglicerid
(TG)
+
Fosfolipide
Colesterol
Apoproteine
(A, B48, E, C)

Limf

Chilo
microni
(Chilo)

Chilo

Micelii

AG

Formele de transport ale lipidelor

Clasificare
Lipidele, fiind hidrofobe, pentru a putea fi transportate n plasm se leag de proteine
constituind complexe numite lipoproteine!
Lipoproteinele existente n plasm pot fi separate n :
5 clase prin ultracentrifugare (diferene de densitate): chilomicroni, Very Low
Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), Low Density
Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL)
4 clase prin electroforez (diferene de ncrcare electric): chilomicroni,
lipoproteine, pre lipoproteine, lipoproteine.
Apoprotein de
suprafa (de ex Apo C)
Fosfolipide
Colesterol
liber

Colesterol esterificat
Triacilglicerol

Structura
general a
lipoproteinelor

Miez lipidic
nepolar
Monostrat lipidic
amfoteric

Apoprotein
inclavat

Compoziia principalelor clase de lipoproteine

procente de mas

Apoproteine, localizare i roluri

Apoproteine

Roluri

Localizare

Apo A I

HDL, chilomicroni

Apo A II

HDL, chilomicroni

- activator al LCAT, ligand pentru

receptorul HDL
- inhibitor (?) al Apo A I i LCAT

Apo A IV

HDL, chilomicroni

- necunoscut

Apo B100

LDL, VLDL, IDL

- ligand pentru receptorul LDL

Apo B48

Chilomicroni, resturi chilomicroni

- nu are

Apo C I

VLDL, HDL, chilomicroni

- posibil activator al LCAT

Apo C II

VLDL, HDL, chilomicroni

- activator al LPL

Apo C III

VLDL, HDL, chilomicroni

- inhibitor al Apo C II

Apo D

Fraciune a HDL

- posibil aciune identic cu CETP

ApoE

VLDL, IDL, HDL, chilomicroni, resturi

chilomicroni

- ligand pentru receptorul LDL i LRP

--CETP (colesterol

ester acyltransferase) = proteina de transfer al esterilor de colesterol

- LRP (LDL receptor related protein) = receptor de recunoatere i legare a Apo E
- receptor LDL = receptor de recunoatere i legare a Apo B100/Apo E

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (1)

Chilomicronii
sinteza enterocitar
maturare plasmatica prin transfer nonenzimatic de apo E i C cu particulele
HDL
catabolism in 2 etape:

prim etap: sub aciunea LPL activat de apo C II din structura

chilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate n glicerol
(eliberat n plasm) i acizi grai (utilizai n esuturi); componentele de
nveli devin supranumerare si astfel apo A, C, colesterolul liber i
fosfolipidele sunt transferate pe HDL, iar chilomicronii maturi se
transform n resturi chilomicronice.

a doua etap: resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prin

intermediul unor receptori specifici ce recunosc i leag apo E (LDL
receptor i LRP receptor), fie formeaz precursori ai HDL (particule pre
HDL).

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (2)

VLDL
sinteza hepatocitara, avnd un coninut lipidic ridicat n care predomin trigliceridele
(circa 55%). Apo B100 (sintetizat intrahepatocitar) reprezint proteina majoritar.
maturatie plasmatica prin transferul nonenzimatic de apo E i C cu particulele HDL
Catabolismul VLDL:

VLDL mature, care conin apo C II cu funcie de activator al LPL, sunt supuse
hidrolizei trigliceridelor constitutive n acizi grai i glicerol;
simultan, apo C se rentoarce pe suprafaa HDL mpreun cu o parte din
fosfolipidele i colesterolul liber din nveli, iar VLDL se ncarc cu esteri de
colesterol pe dou ci:

prin transfer de la HDL, sub aciunea CETP (Cholesterol Esterified

Transfer Protein proteina de transfer a esterilor de colesterol) i apo D
(component a HDL)
prin esterificarea colesterolului liber rmas n nveliul VLDL sub aciunea
LCAT, enzim activat de apo A I (component a VLDL). Acil colesterolul
format migreaz n miezul particulei VLDL

n cursul celor dou etape catabolice, diametrul i greutatea molecular

a VLDL scad progresiv, si crete coninutului de colesterol care devine
predominant, rezultatul fiind particulele de IDL.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (3)

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (4)

IDL
sunt rezultatul prelucrrii VLDL de ctre LPL; conin n proporie aproximativ
egal trigliceride i colesterol, iar componenta proteic este reprezentat de apo
B100 i apo E.
catabolismul IDL presupune :

schimbul de esteri de colesterol i trigliceride cu particulele HDL,

facilitat de CETP;

formarea de LDL sub aciunea LPL i lipazei hepatice (HL),

reprezentnd calea principal;

preluarea direct de ctre receptori hepatocitari ce recunosc apo E

constitutiv i metabolizare intrahepatocitar.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (5)

LDL
se formeaz n plasm din IDL dup hidroliza trigliceridelor mediat de
LPL (70-90% din VLDL sunt transformate n LDL). Componenta lipidic
predominant este reprezentat de colesterol; singura apoproteina este apo
B100
mai multe subclase de LDL, cu dimensiuni i densiti diferite: LDL1 i LDL2,
particule mari de densitate mai mic (mai bogate n trigliceride) i, respectiv
LDL3, mai mici i de densitate mai mare (mai bogate n colesterol). LDL1 i
LDL2 pot fi transformate sub aciunea HL n LDL3
catabolismul LDL presupune dou ci:

Calea receptor mediat (majoritar) care presupune legarea apo B100 din
structura LDL de receptorul tisular specific (LDLr)

Calea afinitii sczute, presupune att un proces de tipul endocitozei, ct i un

mecanism mediat de receptori macrofagici (receptori A- scavengers); intervine n
condiiile unui exces de particule LDL sau a modificrii apo B100 normale (prin
procese de oxidare sau glicozilare a LDL). Macrofagele ncrcate cu colesterol
LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major n procesul de
aterogenez.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (6)

HDL
Se formeaz ca particule discoidale din trei surse:
intestinal: sub form de particule ce conin colesterol, fosfolipide i apo
A care, ajunse n plasm, primesc apo E i C de la HDL hepatic

hepatic: sub form de particule coninnd apo A, E, C, fosfolipide i

colesterol liber
particulele pre HDL, provenite n urma catabolismului chilomicronilor i
VLDL, care conin fosfolipide, colesterol i apo A; prin creterea
coninutului n colesterol liber i fosfolipide (provenite din esuturi), ele se
transform n particule discoidale HDL.
Particulele HDL discoidale devin particule sferice (numite HDL3) prin aciunea
LCAT (activat de apo A I) asupra fosfolipidelor i colesterolului liber din nveli,
cu formare de colesterol esterificat.
Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic: reformarea HDL3 din HDL2: LH
hidrolizeaz trigliceridele, colesterolul (liber i esterificat) este cedat parial
hepatocitului, iar apo A I reintr n circulaia plasmatic participnd la formarea
pre HDL. Este dovedit prezena unor receptori hepatocitari pentru HDL sau
apo A I (receptorul SRB-1).

Metabolismul HDL (7)

Metabolismul AGL (1)

Acizii grai liberi (AGL)
reprezint fraciunea cea mai dinamic a lipidelor
trei surse de sinteza:
hidroliza trigliceridelor adipocitare;
sinteza de novo din glucoz surs practic neglijabil;
hidroliza trigliceridelor plasmatice cuprinse n chilomicroni (trigliceride
exogene) i VLDL, IDL (trigliceride endogene).
n plasm se leag de proteine plasmatice i se numesc acizi grai liberi sau
neesterificai.

metabolizarea AGL presupune: disocierea complexului acid gras-protein

plasmatic la nivelul membranei celulare urmat de transportul
transmembranar n citosol a AG unde acesta poate:

ardere complet cu eliberare de energie

beta oxidare cu formare de corpi cetonici
sintez de trigliceride

Tulburri nscute de metabolism (1)

1. Hipercolesterolemia familial
autosomal dominanta; 1/500 persoane sunt heterozigote
caracteristic: Colesterol total si LDLc
420 mutatii la nivelul genei receptorului LDL la niv cromozomului 19p13.2 (nr.
de receptori sau activitatii sale) ce conduc la clearence-lui plasmatic al
particulelor IDL, LDL si reducerea secundara a concentratiei colesterolului
intracelular; creste sinteza endogena de colesterol
in forma heterozigota (mai frecventa): nivelul colesterolului este in medie 350
mg/dl si LDLc depaseste de 2-3 ori nivelul normal; forma homozigota presupune
colesterolemie de 600-1200mg/dl si nivelul LDLc de 4-6 ori valoarea normala.
anomaliile lipidice sunt prezente de la nastere dar tabloul clinic apare in
adolescenta tirzie: xantoame tendinoase, xantome tuberoase si subperiostale,
xantoame palpebrale, arc cornean; virsta medie de debut a bolii coronariene
severe este 43 ani la barbati si 53 ani la femei.
Tratament: dieta saraca in lipide (mai ales saturate) asociata cu rezine/ac.
nicotinic (in copilarie) sau asociata cu statinaezetimibe/rezine (adolescenti,
adulti); LDL-afereza, transplant hepatic in forma homozigota

Hipercolesterolemia familial

Tulburri nscute de metabolism (2)

2. Hipertrigliceridemia familial
autosomal dominanta, 0.2-0.3% din populatie; cauza: mutatii la niv. genei
HTGS pe cromozomul 15q11.2-q13.1
Defect metabolic (?): hiperproductia endogena de TG sau catabolismului
VLDL
biologic: trigliceridemie 250-500 mg/dl, VLDL, nivel normal al colesterolului
total
simptomatologia (dureri abdominale, tablou de pancreatita): lipseste obisnuit in
copilarie si poate fi potentata la adulti de anumiti factori (diabet, obezitate,
alcolism etc)
Tratament: obtinerea greutatii optime, abstinenta la etanol, scaderea aportului
de colesterol si a glucidelor cu absortie rapida; farmacologic: statina, ezetrol sau
ac. nicotinic.

Tulburri nscute de metabolism (3)

3. Abetalipoproteinemia
mutatii la nivelul genei APOB/cromozon 2p24 ce codifica apo B48 si apo B100
se asociaza cu absenta proteinei de transfer microsomal a trigliceridelor (MTP)
implicata in asamblarea hepatica a particulelor VLDL
biologic: absenta postprandiala a chilomicronilor, particulelor VLDL si LDL; nivel
plasmatic foarte scazut a TG si colesterolului
clinic: malabsortie lipidica, ataxie cerebeloasa, neuropatie somato-senzitiva,
retinopatie pigmentara ( prin deficit de vitamina E)
tratament: dieta low-fat cu supliment de vitamine liposolubile (in special vit. E)

4. Deficit de Apoproteina C
autosomal recesiv; mutatii la niv. genei APOC2/cromozon 19q13.2
deficitul de apo C II determina scaderea activitatii lipoprotein lipazei (LPL)
biologic: nivel crescut al TG si chilomicronilor, nivel scazut al HDLc si LDLc
clinic: tablou de pancreatita, ce poate debuta in copilarie
tratament: scderea marcata a aportului de lipide

Tulburri nscute de metabolism (5)

6. Deficitul de lipoprotein lipaza (LPL)

autosomal recesiv

biologic: nivelul plasmatic al chilomicronilor si TG marcat (?) crescut; nivel

scazut al HDL si LDL
clinic (debut in copilarie): xantoame eruptive, hepatosplenomegalie, dureri
abdominale recurente, pancreatita
tratament: dieta hipolipidica, ac nicotinic, fibrati

7. Deficitul de lipaza hepatica (HL)

biologic: TG, colesterol total, HDL3
clinic: xantoame eruptive
tratament: dieta hipolipidica, fibrati, ac nicotinic sau statina

Estimarea riscului pentru un eveniment cardiovascular fatal prin

SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) la populatii cu risc
crescut (1)

Risc >dect cel

estimat la:
-indiv. deprivati social
-sedentari
-diabet (F:5x ; B:3x)
-HDL-C scazut
-IMT carot. crescut ori
placi prezent
-eGFR<60 ml/min ori
microalbuminurie
-istoric fam. de BCV
(F:1,7x; B:2x)

Risc < dect cel estimat

la:
-nivele HDL-C mari
-longevivi in familie

Estimarea riscului cardiovascular global

prin SCORE
(Estimarea Riscului Coronarian Sistemic) (2)

Sistemul SCORE estimeaz riscul pe 10 ani pentru primul eveniment

aterosclerotic fatal, indiferent dac este infarct miocardic, accident
vascular cerebral sau alt afeciune arterial ocluziv, inclusiv moartea
subit cardiac
Au fost calculate estimate de risc sub form de grafice pentru regiunile cu
risc crescut sau sczut (Franta, Grecia, Spania, Italia etc.) din Europa
Noua nomenclatur a ghidurilor din 2007 este aceea c orice persoan cu
un risc de deces CV pe 10 ani 5% are un risc crescut
Datele SCORE indic faptul c Riscul total de eveniment CVD (fatal si
nonfatal) este de aproximativ trei ori mai mare dect riscul de CVD fatal
pentru brbai:
factorul de multiplicare este de 4 pentru femei i mai mic pentru
persoanele n vrst

Nivelele riscului cardiovascular global (3)

Risc FOARTE crescut:

Pacientii cu CVD documentat prin testare invaziv sau noninvaziv (ex.: angiografia coronarian, imagistica nuclear,
ecocardiografia de stres, plac carotidian la ecografie), infarct
miocardic anterior (MI), revascularizaie coronarian [intervenie
coronarian percutan (PCI), bypass coronarian (CABG)] i alte
proceduri arteriale de revascularizare, accident vascular cerebral
ischemic, boala arteriala periferica
Pacienii cu diabet de tip 2
Pacienii cu diabet de tip 1 i afectarea organelor int (ex.
microalbuminuria)
Pacienii cu CKD moderat sau sever [rata filtrrii glomerulare
(GFR) <60 mL/min/1.73m2)
Un risc SCORE 10%

Nivelele riscului cardiovascular global (4)

Risc crescut
Un risc SCORE calculat 5% i <10%
creteri marcate ale unui singur factor de risc precum dislipidemiile
familiale sau hipertensiunea sever.
Risc moderat
Un risc SCORE este 1% i <5%
muli subieci de vrst medie aparin acestei categorii de risc;
riscul este modulat suplimentar de: istoricul familial de CAD prematur,
obezitatea abdominal, activitatea fizic, HDL-C, TG, hs-CRP, Lp(a),
fibrinogen, homocisteina, apo B i clasa social
Risc sczut
categoria risc sczut se aplic persoanelor cu SCORE <1%.

Recomandri pentru determinarea lipidelor n vederea

evalurii riscului CV global (5)

Dozari fractiuni lipidice/Tinte terapeutice pentru

tratamentul dislipidemiiilor (6)

Strategii intervenionale n funcie de

riscul CV global i nivelul LDL-C

(7)

Recomandri pentru intele terapeutice ale LDL-C (8)

RCV FOARTE CRESCUT

LDL-C < 70 mg/dl

RCV CRESCUT
LDL-C < 100 mg/dl

RCV MODERAT
LDL-C < 115 mg/dl

Dislipidemia n diabetul zaharat

ETIOPATOGENEZA

1. Hipertrigliceridemie
a) scderea activitii lipoproteinlipazei (LPL):
diminuarea catabolismului chilomicronilor i particulelor VLDL;
scderea ratei de conversie VLDLLDL;
b) creterea activitii lipazei hormon sensibile adipocitare (HSL):
creterea afluxului de acizi grai liberi la nivel hepatic;
creterea sintezei de apoprotein B100 i VLDL;
c) creterea activitii proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP):
anomalii de compoziie a particulelor VLDL;
scderea clearance-ului plasmatic via receptor al particulelor IDL.

2. Scderea HDL-colesterolului
a) creterea catabolismului HDL prin:
creterea activitii CETP, consecin a hipertrigliceridemiei;
creterea activitii lipazei hepatice (HL);
b) diminuarea sintezei HDL din pre HDL, secundar scderii activitii LPL.

Dislipidemia n diabetul zaharat

ETIOPATOGENEZA

3. Creterea LDL colesterolului

Mecanismul patogenic implicat este reprezentat de anomalii structurale ale LDL
ceea ce conduce la scderea afinitii receptorilor specifici i a clearance-ului
plasmatic.

4. Creterea numarului de LDL mici i dense

Mecanismul patogenic este reprezentat de hipertrigliceridemia cronic (peste
130150 mg/dl) ce amplific schimbul CETP mediat de fraciuni lipidice
(trigliceride, colesterol esterificat) ntre VLDL i chilomicroni pe de o parte i HDL
i LDL pe de alt parte.

5. Prezena de LDL glicozilate i LDL oxidate

Mecanismul patogenic de producere a acestor particule este hiperglicemia
cronic ce determin glicozilarea apo B100 din structura LDL, rezultnd LDL
glicozilate (fiind mai electronegative devin extrem de sensibile la oxidare).

Dislipidemia n diabetul zaharat

TINTE TERAPEUTICE

Dislipidemia n diabetul zaharat

TRATAMENT MSURI GENERALE

1. Controlul glicemic
scderea/ normalizarea nivelului seric al trigliceridelor i al LDL-colesterolului;
scderea incidenei i ameliorarea anomaliilor calitative lipoproteinice.

2. Dietoterapia
reducerea lipidelor din diet la mai puin de 2530% din aportul caloric total;
limitarea proporiei de lipide saturate la 10% din raia caloric;
limitarea procentului de glucide simple la 10% din raia caloric;
predominena lipidelor mono i polinesaturate (formele cis), reprezentnd
fiecare cel puin 1/3 din aportul lipidic;
reducerea aportului de colesterol la mai puin de 300 mg/zi;
creterea glucidelor complexe din diet la 5560% din numrul total de calorii;
creterea aportului de fibre alimentare la 2530 g/zi;
limitarea consumului de alcool la mai puin de 30 g/zi (abstinen n caz de
hipertrigliceridemie);

Dislipidemia n diabetul zaharat

TRATAMENT MSURI GENERALE
consumul de alimente bogate n acizi grai omega 3 (pete i preparate,
semine de soia, ulei de canola etc.);
ncurajarea consumului de alimente bogate n vitamine cu rol antioxidant
vitaminele E, C, beta caroteni, flavonoide (morcovi, legume verzi, nuci, ou etc.);
evitarea consumului de cafea;
evitarea fumatului.

3. Exerciiul fizic (efecte)

scderea trigliceridemiei i creterea HDL-colesterolemiei;
scderea LDL-colesterolemiei i a numrului de particule LDL mici, dense
(fenotip B).

Dislipidemia n diabetul zaharat

TRATAMENT FARMACOLOGIC
Indicaii generale de utilizare a medicaiei hipolipemiante
Tipul de dislipidemie

Prima alegere

Alternativ

Hipertrigliceridemie

fibrai

acid nicotinic

Hipercolesterolemie

statine

rezine, acid nicotinic,

fibrai

Hiperlipemie mixt

statine
fibrai

acid nicotinic

Dislipidemia n diabetul zaharat

TRATAMENT FARMACOLOGIC
-CLASE FARMACOLOGICECLASA

Mecanism de aciune i efecte

1. Inhibitori HMG-CoA
reductaz STATINE
(rosuvastatin, atorvastatin,
simvastatin, provastatin, lovastatin,
fluvastatin)

inhib HMG CoA reductaza;

scad sinteza VLDL;
cresc numrul de receptori LDL;
scad procentul de LDL mici, dense (LDLB);

2. Fibrai
(bezafibrat, fenofibrat,
cipofibrat, gemfibrozil)

stimuleaz activitatea LPL i HSL;

scad sinteza VLDL;
cresc catabolismul VLDL, IDL, LDL;
scad procentul de LDL mici, dense;
cresc sinteza de HDL2;
scad hiperlipemia postprandial;

3. Rezine
(colestiramin, colestipol)

4. Acid nicotinic i derivai

(acipimox)

5.Ezetimibum (ezetrol) (numai

asociat cu statina))

scad reabsoria acizilor biliari;

cresc conversia colesterolului hepatic n acizi
biliari
cresc numrul receptorilor LDL;
inhib lipoliza adipocitar;
scad sinteza VLDL;
scad catabolismul HDL;
scad Lp (a);
inhiba absortia intestinala a colesterolului exogen

Eficien hipolipemiant
LDL col. HDL col. TG

2560%

315%

535%

*
1031%

1025%

2070%

1530%

36%

1018%

2025%

2550%

2050%

48-60%

* LDL-colesterolul seric poate s creasc la pacienii hipertrigliceridemici

Dislipidemia n diabetul zaharat

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Efecte adverse ale tratamentului farmacologic

hepatotoxicitate: impune determinarea transaminazelor la interval de 612
sptmni (valori 3 ori normalul impun sistarea tratamentului);
miopatie: mai frecvent n cazul terapiei asociate, impune determinarea
creatinkinazei serice la pacieni cu manifestri clinice de suferin muscular
(valori>10 ori normalul sunt considerate semnificative i impun reconsiderarea
tratamentului);
efectul teratogen contraindic n sarcin i alptare;
litiaz biliar (fibrati);
acid nicotinic/derivatii cresc glicemia n tratament prelungit sau/i la doze mari
(excepie acipimox).

Dr. Cornelia Zetu