Sunteți pe pagina 1din 114

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN

Dr. Ioana Stefanescu

IMUNITATEA
Definitie:
1. condiie n care organismul, n contact cu un
agent patogen (microbian sau de alt natur) nu
contracteaz n mod specific starea patologic
(boala) indus de agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de aparare
impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti), a structurilor non-self si a
structurilor self modificate.

IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA

structuri si mecanisme cu rol protector


(tegumente, mucoase, enzime din secretii
exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul
secretiei gastrice, temperatura corpului ce
ofera conditii precare de dezvoltare unor
microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea
germenilor anaerobi, nivelul cortizolemiei ce
influenteaza raspunsul inflamator si rezistenta
la infectii.

IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA

Rezistenta prezenta la nastere unui organism


fata de anumiti agenti microbieni care il
particularizeaza de alte organisme din aceeasi
populatie sau specie, sensibile la actiunea
acelor agenti microbieni.
Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi
membrii unei specii, aceasta nu este o condiie
de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a
speciei, sau lips de agresivitate a agentului
microbian.

IMUNITATEA DOBINDITA

condiia organismului care prezint o stare de


rezisten specific fa de un anumit agent patogen
microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV,
ca IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu
diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul
administrrii de antigene sub forma VACCINURILOR.
IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:
este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft.
IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate
instala n mod pasiv, n urma administrrii de seruri
imune sau anticorpi preformai.

ANTIGENUL

Este orice molecula de origine endogen sau exogen,


recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se
declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de
anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii).
Definirea unei molecule de antigen implica si capacitatea sa
de a interactiona specific cu efectorii raspunsului imun:
anticorpi sau celule efectorii.
Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu
masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot
functiona ca Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar
molecule de sinteza cu Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele
polizaharidice, lipidice, acizi nucleici sau moleculele organice
de sinteza. Cind in mod accidental sint recunoscute ca Ag si
moleculele normale ale propriului organism, se instaleaza
autoimunitatea.

RASPUNSUL IMUN

Implic n mod absolut necesar stimularea i


proliferarea limfocitelor antigen-specifice i
sinteza unor molecule de recunoatere a
antigenului, reprezentate de anticorpi i/sau
receptori membranari.
O substan este antigenic dac ea
declaneaz un rspuns imun i reacioneaz
specific cu anticorpii sau receptorii
membranari aprui n timpul rspunsului
imun.

RASPUNSUL IMUN SECVENTE


Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene:

1.Selecia clonal este etapa n care snt selectate de ctre

antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul,


denumite limfocite antigen-specifice.
O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil s
recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe
suprafaa membranei celulare a unui singur tip de receptor
pentru antigen.
2.Activarea clonal: activarea metabolismului intermediar
al limfocitelor selectate;
3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate i
activate metabolic; consecin: creterea numrului
limfocitelor din clona stimulat de antigen.

Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este


complementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu
receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii
membranari, aprui ca urmare a stimulrii antigenice a
celulelor.
Imunogenitatea depinde de rigiditatea moleculei de antigen,
de persistenta epitopilor in organism si de exprimarea
acestora, astfel incit sa fie accesibili receptorilor pentru Ag de
pe membrana celulelor sistemului imun.
Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete
sau imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i
specificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.

ANTIGENE COMPLETE

ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE


declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie
rspuns imun de tip umoral (RIU); apariia rspunsului
imun este condiionat de implicarea LIMFOCITELOR T
HELPER (LTH) ntr-un proces complex de cooperare
intercelular. Majoritatea antigenelor aparin acestei
categorii, fiind de natur proteic.

ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt


capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd
direct limfocitele B, independent de prezena LTH.
Ele reprezint o categorie minoritar de antigene
(endotoxinele germenilor gram negativi,

polizaharizii pneumococici).

ANTIGENE INCOMPLETE

ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt


substane cu greutate molecular mic sau foarte
mic, incapabile s declaneze un rspuns imun n
lipsa cuplrii cu o macromolecul complex i
intens imunogen, denumit purttor sau carrier.
Haptenele au numai specificitate, nu i
imunogenitate.
Un antigen complet este alctuit dintr-o
component haptenic, responsabil de
specificitatea antigenului, denumit determinant
antigenic i de o componenta carrier, ntreg
ansamblul hapten-carrier fiind responsabil de
imunogenitatea antigenului.

DETERMINANTI ANTIGENICI
Determinanii antigenici snt subcomponente ale Ag,
care structural sint de dou tipuri: 1.liniari sau
secveniali i 2.conformaionali.
1. Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi
(8-12), dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui
doar de limfocitele T, dup prelucrarea antigenelor
integrale de ctre celulele prezentatoare de antigen
(CPA).
2. Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii
din grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni
diferite ale lanului peptidic sau chiar unor lanuri
diferite, aflai n proximitate datorit unor puni
disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt
recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.

DETERMINANTI ANTIGENICI EFECTORI


FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i
de tip imunoreglator.
Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip
conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B
i declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip
liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T
citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).

Determinantii antigenici imunoreglatori:


snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun
declanat;
snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica
rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de
limfocitele T supresoare (determinani antigenici S), care
limiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun declanat.

Antigenele alctuite predominent din determinani


efectori (B sau C) i determinani reglatori H se
comport ca imunogene, iar antigenele alctuite
predominent din determinani antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in
procesul de toleranta imuna.
Antigenele snt caracterizate de imunogenitate,
specificitate i de imunomodulare, proprietate prin
care antigenul este implicat in decizia asupra
tipului de raspuns imun indus i a intensitii
acestuia.
Determinanii antigenici efectori snt recunoscui
de limfocite extrem de mult diversificate (zeci de
milioane de clone limfocitare diferite).

DETERMINANTI ANTIGENICI
IMUNOREGLATORI

Determinanii antigenici imunoreglatori snt implicai n

supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie


include determinanii antigenici H, care snt recunoscui de
ctre limfocitele T helper cu rol de amplificare a rspunsului
imun declanat i determinanii antigenici S, care snt
recunoscui de catre limfocitele T supresoare, cu rol de
limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan
perceputa ca nonself sau strin. Cel mai frecvent,
antigenele snt percepute ca nonself dac provin din
organisme diferite pe scar filogenetic. Antigenul este cu att
mai imunogen cu ct are o structur mai complex i este
prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun indus de un
imunogen i amploarea acestuia snt condiionate genetic de
haplotipul de gene MHC motenite.

Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteaz


esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare
(splina i ganglionii limfatici). Antigenele T independente
ajunse n splin i ganglionii limfatici declaneaz RIU, ca
urmare a activrii directe a limfocitelor B.
Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de
diferite CPA. Acestea le transport preponderant pe cale
limfatic la organele limfoide secundare (splin, ganglionii
limfatici, esutul limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma
unor fragmente ale determinanilor antigenici (denumite
epitopi) limfocitelor B sau T, rspunsul imun indus putnd fi de
natur umoral sau celular, n funcie de natura
imunogenului.

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN


Sistemul imun cuprinde dou compartimente:

1.compartimentul central: alctuit din mduva

hematogen (unde se produc i matureaz limfocitele B i se


produc limfocitele T) i din timus, sediul maturrii limfocitelor
T i
2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid
capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc
esutul limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai
mari pri a rspunsului imun. Ariile timodependente ale
organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite
T, sint: paracortexul ganglionar si stratul limfoid periarteriolar
intern al splinei. Ariile bursodependente, populate de limfocite
B, ale acestor structuri sint: cortexul ganglionar si stratul
periarteriolar extern al splinei. Celulele B sint dispuse in
aglomerari denumite foliculi. esutul limfoid necapsulat este
localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la nivel
cutanat.

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA


RASPUNSULUI IMUN

Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului imun


se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%, eozinofile
2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre
acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i
snt profund implicate n diverse etape ale rspunsului imun, iar
altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuri
particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar n
cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i
mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii, n
funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate de
celulele dendritice, macrofage i limfocitele B. Din categoria CPA
ocazionale fac parte fibroblasti, cel.gliale, celulele endoteliale,
celulele epiteliale timice i tiroidiene, cel. Beta pancreatice.

CPA profesionale exprima permanent MHCII si molecule cu rol


co-stimulator, in timp ce cele ocazionale exprima aceste
molecule pe perioade scurte, in timpul raspunsurilor
inflamatorii, efect indus de IFN gamma si alfa TNF.

CELULELE DENDRITICE
CELULELE DENDRITICE snt celule produse de mduva
hematogen, de unde migreaz spre diferite esuturi.

CARACTERISTICI: -prezena de pseudopode n stare


de repaos cu anumite particularitati: snt extrem de
numeroase, subiri, efilate sau foarte lungi, depind
de cteva ori diametrul celulei, fapt ce le confer un
aspect asemntor celulelor dendritice din sistemul
nervos central.
Aceste celule snt CPA datorit prezenei pe suprafaa
lor a receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si
FcR) i a moleculelor de prezentare a antigenului,
mai ales de tip MHCII.

Funcional cel.dendritice (CD) se divid in dou clase :


1.CPA propriuzise sau clasice, sint celule dendritice care
proceseaz i prezint antigenele LT; sint considerate cele mai
importante CPA i 2- celulele dendritice foliculare (CDF), care
prezint pasiv antigenele din complexele imune ctre LB n
ganglionii limfatici, fara sa le prelucreze. CD se gsesc la nivel
cutanat, n ggl limfatici i splin i la nivelul epiteliilor mucoase. n
timus ele prezint ag proprii LT n curs de maturare.
CD deriv de la nivel medular, dintr-un precursor mieloid. Cele
imature interacioneaza mai ales cu limfocitele T . Celulele
Langerhans din epiderm migreaz la nivelul paracortexului
ganglionar, interacioneaz cu LT si devin cel.interdigitate. Sint
bogate n molecule din clasa II MHC , eseniale pentru prezentarea
antigenului celulelor helper.
CDF nu deriv din maduva hematogena, ci au origine
mezenchimala. Se gsesc la nivelul foliculilor din ggl limfatici, n
zonele B dependente, la nivel splenic i n regiunile MALT. Sint o
populaie de celule care nu migreaz, ce realizeaz o reea stabil
prin intermediul unor puternice conexiuni intercelulalre realizate de
desmozomi. Aceste celule sunt lipside de moleculele II MHC, dar
leag ag prin receptorii pentru complementul atasat de complexele
imune. Exprim si receptori Fc si produc chemokine importante pt
homingul LB in ariile foliculare ale tes.limfoid.

MACROFAGELE

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei


hematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de
monocite, care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de
ore torentul circulator, ajung n esuturi, prin traversarea
peretelui capilar prin diapedez, ele fiind atrase de o serie de
factori chemotactici. Maturaia macrofagelor se realizeaz
intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise. n
aceast calitate, macrofagele capteaz antigenele
corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii de mici
dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputnd capta antigenele solubile.
Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin,
ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale),
esutul conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale),
creier (celulele microgliale).

Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele


captate n decursul procesului de fagocitoz, proces
ce consum energie i necesit apariia unor
modificri citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult
amplificat ca urmare a procesului de opsonizare,
proces care implic prezena opsoninelor. Aceste
substane snt prezente n plasm i n ser; legate de
elementele particulate imunogene ele le confer
acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz.
Opsoninele identificate n ser snt: produii de clivare
a componentelor complementului (C3b, C5b),
imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA).

Macrofagele capteaza
antigenele corpusculare opsonizate prin componenta
C3b a complementului, datorita receptorilor pentru
complement CR;
antigene corpusculare opsonizate prin anticorpi de tipul
IgG, datorita receptorilor FcR;
antigene neopsonizate, deoarece macrofagele au pe
membrana lor receptori pentru anumite oligozaharide
prezente n structura peretelui bacterian, aa cum snt
manoza i fucoza (F/M-R);

in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz


prelucrarea antigenelor endocitate sub aciunea
echipamentului enzimatic extrem de bogat al
lizozomilor;

n urma prelucrrii antigenului rezulta fragmente


denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia
fiind cei mai imunogeni, denumii epitopi
imunodominani; pstrarea unei mici pri din epitopii
selectai i eliberarea lor n etape succesive contribuie
la ntreinerea n timp a rspunsurilor imune; cea mai
mare parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu
moleculele complexului major de histocompatibilitate
MHCII situate pe membrana macrofagelor i
prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces de
cooperare intercelular; un element cheie n derularea
acestui proces este constituit de recunoaterea
epitopilor prezentai de macrofag n asociere cu
moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH)
din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.

Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de


bogat.
Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc
o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid
(produs prin captarea de ctre oxigenul molecular a unui
electron n plus), apa oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul
atomic (unul dintre electroni se deplaseaz pe o orbit cu
energie mai mare). Toi aceti produi snt foarte instabili i
au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.
Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n
organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni
endogeni precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6),
componente ale complementului (de la C1 la C5, properdina,
factorii B, D, I, H).
Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine
plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN),
enzime hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai
acidului arahidonic.

NEUTROFILELE
NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante. Au durat de
via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemul monocito-macrofagic, ale
crui componente pot persista ani i au proprieti asemntoare acestora:
- marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat de
receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa celulelor endoteliale
i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului (factori chemotactici) precum
interleukina 8 (IL8);
- diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea capilarului la limita
dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pentru antigene,
neutrofilele joac un rol important n inflamaia acut, intervenind
mpreun cu anticorpii i complementul n realizarea proteciei mpotriva
microorganismelor.
- Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a),
factori derivai din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori derivai
din alte tipuri de leucocite, bacterii i trombocite.
- Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n dou tipuri de
granulaii lizozomale:
- granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide, mieloperoxidaz i
lizozim (muramidaz);- granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin,
lizozim i proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i
proteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterial

Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR), prin


intermediul crora pot fi activate de complexe imune, intervenind
astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFUGM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate
formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat
din celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest
precursor comun devin promielocite i apoi mielocite, care se
maturizeaz i ajung n circulaie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar
modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim
molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilul
exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea
neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena
opsoninelor este interaciunea direct cu microorganismele
sau/i citokinele eliberate n timpul rspunsului imun. Neutrofilul
adult exprima permanent receptori FcRIII si FcRII , in timp ce
FcRI sint exprimati numai de neutrofilul activat.

EOZINOFILELE

EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care


reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt
totui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac un
rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune
mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul
granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat i
de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul
fiind implicat atit n limitarea procesului inflamator i reducerea
migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii de
histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect proinflamator eliberate de mastocite cit si in initierea lui: contine
proteina bazica majora (MBP), cu efect toxic pentru paraziti, efect
de eliberare a histaminei din mastocite, efect activator al
neutrofilelor si trombocitelor si efect bronhospastic.

BAZOFILELE SI MASTOCITELE

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n


realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule
prezentatoare de antigen.
Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele
periferic, ele reprezentnd numai 0,2% din leucocitele
circulante.
Mastocitele snt celule extrem de asemntoare
bazofilelor din punct de vedere funcional; se gsesc
doar la nivelul mucoaselor i esutului conjunctiv, fiind
clasificate din acest motiv n dou categorii: mastocite
ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i
mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective
tissue mast cell). Prima categorie pare T-dependent,
n timp ce cea de a doua categorie de mastocite
prolifereaz independent de limfocitele T.

Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin,


leucotriene, histamin i factorul chemotactic pentru eozinofile al
anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor
este cel mai frecvent un antigen capabil s declaneze reacii
alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de
rspuns imun, alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate
la suprafaa bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru
fraciunea Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai
astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.
LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe
membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,
pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelor
MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.
Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta
antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.

MOLECULELE PREZENTATOARE DE
ANTIGEN

Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI


i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de
gene situat pe braul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din
organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n
decursul cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T
citotoxice i supresoare, care au pe suprafaa lor molecula
CD8 i snt implicate n reacia de respingere a grefei.
Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor
implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA,
limfocitele B, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea
antigenelor exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de
pe membrana limfocitului T helper.

POPULATIILE LIMFOCITARE
LIMFOCITELE T

LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n


cadrul creia se descriu 2 mari subtipuri, in functie de receptorii pt.ag
(TCR). Exista 2 mari clase de TCR: TCR si TCR. Aprox.95% din LT
circulante sint de tip LT, restul fiind de tip LT. Subtipul LT are 3
subpopulatii: LT helper (TH), care exprima moleculele CD4 si au ca
functie majora ajutarea sau inducerea raspunsului imun, LT reglatorii
(Tregs), sint CD4+ si regleaza RI si LT citotoxice (Tc), care sint CD8+.
Subtipurile LT helper sint diferentiate dupa citokinele secretate - in LTH1,
LTH2, si recent descrise, LTH17, cu rol in mentinerea integritatii mucoaselor.
LT par a juca un rol important in protectia suprafetelor mucoase. In
general, ele pot recunoaste ag direct, fara intermediul moleculelor MHC.
Se considera ca au efect citotoxic si functii imuno-reglatoare.
Celulele NKT exprima markeri ai LT si ai cel.NK (CD3 si o varianta unica
de TCR). Recunosc ag.glicolipidice fara interventia MHC si au rol de a
initia raspunsul LT la ag.non-peptidice, precum si de a regla functia
cel.dendritice prin intermediul citokinelor secretate.

Limfocitele T: reprezint 60-80% din totalul limfocitelor


periferice i au o durat de via mare (ani, zeci de ani), ele
fiind intens recirculate. Pe suprafaa lor se disting trei categorii
de receptori:

1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR


(T cell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere)
cu rol n recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat
de CPA; CD4 sau CD8 care snt co-receptori implicai n
recunoaterea moleculelor prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2,
CD11/CD18.

Limfocitele T recunosc antigenul dup structura


primar a determinantului antigenic, spre deosebire
de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc
antigenele dup structura lor spaial. Ele recunosc
numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC
pe suprafaa CPA.

Clasificare fenotipica:

limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);

limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);

limfocite Tregs supresoare (CD3+/CD4+/CD25+).

Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T


dependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod
obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit
este de tip bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc.
Activarea limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea
derulndu-se n sensul prezentrii antigenului. Activarea
limfocitului este realizat prin intermediul unor semnale
activatoare transmise spre citoplasm. Drept urmare, au loc
activarea metabolica, expansiunea clonala precum si
producerea de IL (LTH) sau de mediatori implicate in
distrugerea imunogenilor (LTC).
Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre
CPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa
de prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz
prin eliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-.
Efectul acestor substane este cel de a stimula exprimarea pe
suprafaa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce sporete
capacitatea de prezentare a antigenului.

Activarea limfocitelor T se desfoara n dou


etape, prima fiind antigen-independent, iar cea
de a doua- antigen-dependent. n timpul primei
etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i
intime ntre suprafeele membranare ale CPA i
limfocitele T. Cea de a doua etap const n
stabilirea unor legaturi ntre complexul
epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul
TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafaa
limfocitului T.
O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt
pstrate n diverse sectoare ale organelor
limfoide, ele fiind celule cu memorie.

LIMFOCITELE B

LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul


limfocitelor periferice. Ele snt puin recirculate i
au durat scurt de via. Majoritatea snt
distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i n
pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii
limfoizi. Pe suprafaa membranei limfocitelor B
exist aceleai categorii de receptori, ca i n cazul
limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea
antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol
accesor n activarea metabolic a limfocitelor B,
(CD45 i CD25) i receptori de adeziune
intercelular.

Limfocitele B

recunosc antigenele solubile dup structura spaial a


determinanilor antigenici;

nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea


rspunsului imun;

dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele


ciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind
limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena unui
mare numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei celulare,
fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA;

celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite B


efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i
finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline; o mic
parte dintre ele trec n rezerv ca limfocite B cu memorie, n
anumite sectoare din organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)

este declanat de antigenele T-dependente;

necesit cooperarea a trei categorii celulare: CPA,


limfocitele T helper i T supresoare, (cu rol imunoregulator) i
limfocitele B efectorii.

parcurge dou etape, prima cu efect activator, derulat


dinspre CPA spre limfocitele B, care activate devin plasmocite
productoare de anticorpi i a doua etap cu efect inhibitor
sau de control, care limiteaz rspunsul imun eficient la
minimul necesar;cea de a doua etap este realizat prin
intermediul unor subclase de imunoglobuline i prin activarea
limfocitelor T supresoare care limiteaz participarea
limfocitelor B i T la RIU; Meninerea unui echilibru stabil
ntre cele dou etape ale RIU reprezint cheia homeostaziei
RIU.

Secvenial, derularea RIU parcurge urmtorul model:

antigenul declanator este preluat de CPA (macrofage sau


celule dendritice);

transportat n ariile timodependente ale organelor limfoide,


este prezentat limfocitelor T helper (TH), care se activeaz i devin
limfoblati TH;

acetia migreaz n alte domenii ale organelor limfoide, unde


urmeaz s ntlneasc limfocitele B cu care coopereaz;

simultan, antigenul este transportat pe cale limfatic n zonele


bursodependente ale organelor limfoide, unde este recunoscut de
limfocitele B antigen specifice, care vor fi activate, tranformndu-se n
limfoblati B ce migreaz treptat, venind n contact cu limfoblatii TH,
cu care coopereaz (direct, datorit numeroaselor molecule MHCII de
pe suprafaa limfoblatilor B sau indirect, prin intermediul IL2 i IL4,
eliberate de limfoblastul TH activat);

in urma acestei cooperri, limfoblastul B este complet activat,


el devenind plasmocit productor de anticorpi specifici eliberai n
circulaie.

PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE


IN RIU SINT IL-2, IL-4 i IL-5
IMUNOGLOBULINELE

snt glicoproteine identificate n plasm,


lichidele interstiiale i secreiile organismului, care
au proprieti de anticorpi, ele combinndu-se
specific cu antigenele inductoare de rspuns imun;

structural, imunoglobulinele (Ig) snt alctuite


din dou perechi de lanuri, unele cu greutate
molecular mare, denumite heavy, (H) (de tip , ,
, i ) i altele cu greutate molecular mic,
denumite light (L) (de tip sau ).

Ambele tipuri de lanuri au secvene variabile, notate cu VH i VL i


pri constante, notate cu CH i CL. Secvenele variabile VH i VL
formeaz mpreuna situsul de recunoatere a antigenului, cu care
acesta stabilete legturi, denumit paratop. O molecul de Ig
conine dou situsuri de legare a antigenului identice, capabile s
recunoasc o unic structur antigenic, prin urmare anticorpii snt
structuri monospecifice.
Secvenele constante ale Ig snt responsabile de celelalte funcii ale
acestora:
activarea complementului pe calea clasic;
ataarea la suprafaa unor celule;
traversarea barierei feto-placentare.
-Fragmentul ce conine situsul de legare a antigenului este denumit
Fab;
-cel responsabil de funciile efectoare ale moleculei de Ig este
denumit Fc;

-la limita acestora exista puni disulfidice, plasate ntre lanurile


grele in zona denumit balama.

MOLECULA DE IG
are o variabilitate izotipic, allotipica i idiotipic.

variabilitatea izotipic diferentiaza membrii apartinind unor


specii diferite;

cea allotipic se datoreaz diferenelor genetice intraspecie;

variabilitatea idiotipic se datoreaz prezenei anumitor


secvene de aminoacizi din regiunea variabil a moleculei de Ig, ce
determin capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea idiotipic
se coreleaz cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in
legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept
determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici
imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU determina
la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se deruleaza in
3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea idiotip-antiidiotip,
implicata in stimularea sau inhibarea RIU.
Imunoglobulinele se mpart n 5 clase (izotipuri), n funcie de
particularitile secvenelor constante ale lanurilor grele (CH), care
snt de tip , ,,, i .

IgG

IgG se regsesc n concentraiile cele mai mari, ele reprezentnd


75% din totalul Ig circulante. Durata persistenei lor n lichidele
organismului poate ajunge la trei sptmni, ceea ce le confer un
grad nalt al valorii funcionale.
Exist mai multe subclase de IgG, n funcie de numrul de puni
disulfurice dintre lanurile H: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4. Funcional,
molecula de IgG conine dou zone distincte: poriunea Fab, care
este situsul combinativ al moleculei de IgG i este implicat strict n
recunoaterea antigenic i poriunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de aciunile biologice ale
moleculei. IgG1 reprezint subclasa dominant a IgG. Au rol
important n activarea complementului pe calea clasic, n realizarea
imunitii pasive a nou-nscutului.
IgG2 este un slab activator al complementului.
IgG3 este cel mai puternic activator al complementului pe calea
clasic, iar IgG4 nu este activator de complement. IgG snt implicai
n geneza RIU secundar, ce apare ncepnd cu al doilea contact cu
antigenul declanator.

IgM

IgM au o durat de via mai scurt, de 10 zile. Ele snt


alctuite din cinci structuri asemantoare celei aparinnd
moleculei de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele snt implicate
n RIU primar, declanat la primul contact cu antigenul i snt
cele mai active imunoglobuline n activarea complementului
pe calea clasic. Au aciune aglutinant asupra bacteriilor i
virusurilor.

IgA

IgA se gsete n ser sub form de monomeri,


sau este secretat la nivelul mucoaselor sau n
lapte sub form de dimeri. Au fost identificate
dou subtipuri de IgA, ce difer prin structura
lanurilor (1 i 2).

IgD

IgD este prezent n ser cantit in cantiti foarte


mici. Ea apare frecvent asociat cu IgM,
ndeplinind funcia de receptor pentru antigen

IgE
IgE:

prezent n ser n cantiti foarte mici;

implicat n declanarea reaciilor de


hipersensibilitate imediat.

SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu


activitate enzimatic, citolitic i reglatoare care prin activare
produc chemotaxie, opsonizare i citoliz a agenilor patogeni.
Complementul este alctuit din 25-30 de enzime ce snt activate n
cascad, rolurile jucate de acest sistem n cadrul RIU fiind cel de a
finaliza aciunea anticorpilor asupra antigenelor i cel de a realiza
recunoaterea nespecific a structurilor nonself, aceste roluri putnd
fi ndeplinite fie separat, fie complementar.
n mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se gsete
sub form inactiv.
Un factor al complementului odat activat, va avea drept substrat
un alt factor n form inactiv, pe care l va activa, Conversia
enzimatic a fiecrui factor inactiv n forma sa activ este un proces
de proteoliz limitat, n urma cruia rezult dou fragmente: un
fragment mic, notat cu a i unul mare, notat cu b, acesta din
urm putnd funciona n cadrul cascadei de activare a
complementului ca enzim, sau cofactor (fixator pe membrana
celular a unui alt factor).

CALEA CLASICA/CALEA ALTERNA

Factorii complementului snt notai de la C1 la C9.


Activarea complementului se face pe mai multe ci. Iniial au fost
descrise calea clasic i cea altern de activare, care snt distincte
dar au o secven final comun. Evenimentul central al cascadei
complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 n
forma activ C3b, sub aciunea C3-convertazelor.
Calea clasic de activare este declanat episodic de prezena
complexelor imune ataate membranelor celulare i reprezint o
achiziie filogenetic de dat mai recent.
Calea altern funcioneaz continuu, cu o intensitate sczut, care
crete atunci cnd pe membranele celulare activatoare (bacteriene,
parazitare, ale celulelor infectate viral) se depoziteaz factori ai
complementului. Aceast cale de activare este de dat filogenetic
mai veche. Calea altern de activare a complementului (sau calea
properdinei) implic aciunea unor factori precum factorul B
(omologul factorului C2 al cii clasice), factorul D i factorul P sau
properdina, care intr n structura C3-convertazei adevrate a cii
alterne a complementului.

CALEA MBL

A treia cale de activare a complementului (MBL pathway mannose


binding lectin pathway) a fost recent descoperit. MBL este o protein

plasmatic din familia collectinelor, ce funcioneaz ca o lectin, fiind


singura apt s activeze complementul.
Agenii patogeni capabili de a se lega de MBL snt Salmonella, Neisseria,
Candida albicans, virusuri (HIV).
Concentraia sczut a MBL se asociaz cu deficite de opsonizare ce se pot
manifesta clinic prin diaree sever, hepatit cronic de tip B, infecia HIV i
boli autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele cascadei
enzimatice este generat complexul de atac al membranelor, MAC
(C5bC6C7C8C9), o structur complex, tubuliform, care se inser pe
membrana int pe care o perforeaz.
Ca urmare a crerii de multiple comunicri ntre mediul intra i cel
extracelular, are loc alterarea profund a gradientelor de concentraie ionica
de o parte i alta a membranei celulare, cu ptrunderea masiv a ionilor de
Na n celul, urmat de hiperhidratarea acut celular, n final producnduse liza osmotic a celulei i moartea acesteia.
Reaciile complementului se deruleaz numai pe suprafaa membranelor
int i nu pe cele self, acestea fiind protejate anticomplement prin trei
categorii de receptori.

RIU: PRIMARE/SECUNDARE
Raspunsurile imune umorale sint:

1.primare-declansate la primul contact cu antigenul, caracterizate


prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza participarii la
generarea RIU la primul contact cu antigenul a limfocitelor THp,
care coopereaza cu CPA; limfocitele THp elaboreaza IL2, care nu
are efect asupra fenomenului de comutare izotipica, drept urmare
limfocitele B stimulate produc IgM. Concentratiile de IgM sint relativ
mici, deoarece la acest prim contact antigenic participa clone
limfocitare B si TH imature si insuficient expansionate. In plus,
timpul de al IgM este redus;
2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la
contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa
limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2
activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia
de IgM si stimulata cea de IgG. IgG au timpul de crescut ceea ce
explica persistenta lor mai indelungata in plasma.

Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T reg cu efect


supresor, care constituie cascada supresoare. Aceasta este
declansata abea dupa declansarea productiei de anticorpi,
avind rolul de a inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvente ale RIU, de activare si retrocontrol sint

decalate in timp si echilibrate functional.

RASPUNSUL IMUN CELULAR

Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n trei condiii


patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelular
(micobacterii, virusuri, legionella, brucela), supravegherea i
aprarea antitumoral i rejetul grefelor de esuturi sau
organe. Prin urmare, RIC joac un rol esenial n
recunoaterea i ndeprtarea prin distrugere a dou categorii
celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin
infectare sau degenerare malign) i celulele strine, nonself,
provenite prin transplant de esuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor funcii, este necesar participarea
limfocitelor efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC) si celulele
natural killer (NK). Aceste tipuri celulare recunosc celulele
int prin mecanisme diferite, dar le distrug prin mecanism
asemntor, de citotoxicitate extracelular.

Limfocitele T citotoxice exprim pe suprafaa lor cele trei categorii de


receptori: cei de recunoatere antigenic, TCR, care stabilesc
conexiuni att cu antigenul expus, ct i cu molecula prezentatoare a
acestuia, MHCI sau MHCII; din aceast categorie fac parte receptorii
CD3 i CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentat de cei cu rol accesor n
activarea LTC, (CD25, CD28 i CD45).
Cea de a treia categorie e reprezentat de receptorii de adeziune
intercelular, reprezentat de CD2. n funcie de anumite
particulariti fenotipice i funcionale, LTC se mpart n dou
categorii: LTC CD8+, care reprezint peste 90% din totalul acestora
i au rol distructiv i LTC CD4+, care reprezint sub 10% din totalul
LTC i ndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind n
maturaia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizeaz o recunoatere imunologic specific, dependent de
structurile MHCI, de tip clonotip, n sensul c fiecare clon de LTC
poate recunoate o singur specificitate antigenic, datorit
precondiionrii genetice. (restrictie HLA).
Ele pot recunoate o mare varietate de antigene, ntruct exista o
mare diversificare clonotipic a acestor celule.

DINAMICA RIC

Celulele cu cea mai mare implicare n realizarea RIC snt LTC,


datorit extremei diversificri clonotipice, ce permite acestor
celule recunoaterea oricrei specificiti antigenice. Trstura
fundamental a RIC o constituie declanarea acestuia la nivel
predominent intraganglionar, desfurarea sa ulterioara fiind
realizat la nivel tisular.
La baza derulrii RIC st participarea celulelor T cu memorie,
dei nu toate limfocitele ce se regsesc n sngele periferic
aparin acestei categorii. Astfel, exist limfocite T naive,
inocente, fr nici un contact anterior cu antigenul pentru
care au fost programate genetic i limfocite T cu memorie, ce
au avut contacte repetate cu antigenul pentru care au fost
programate. Cele dou categorii de limfocite T se difereniaz
fenotipic, parcurg ci diferite i au distribuii (homing-uri)
diferite la nivelul organelor limfoide secundare.

Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent intracirculator: snge

limf -snge i au un homing intraganglionar, cu rol de a spori ansele


acestor celule de a ntlni antigenul specific transportat la acest nivel de
CPA.
Limfocitele T cu memorie au un trafic i homing predominent intratisular.
Prima etap a RIC este cea de inducie, iniiat n focarul antigenic, dar
derulat mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc apariia
celulelor T cu memorie i creterea expresiei receptorilor de adeziune
intercelular la nivelul celulelor din acest focar. Aceast prim etap este
iniiat de ptrunderea intratisular a antigenului, care este captat
imunologic nespecific de CPA, n special de macrofagele rezidente la acest
nivel. O parte dintre macrofagele implicate n acest proces rmn la nivel
intratisular, participnd la declanarea unui proces inflamator. O alt parte
dintre macrofage migreaz pe calea limfaticelor aferente i transport
intraganglionar antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior n
corticala ganglionar, unde prezint antigenul transportat celulelor T naive,
aflate n permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoate
epitopii prezentai pe membranele CPA se vor activa, devenind n final
limfocite T cu memorie.

Cea de a doua etap a RIC se deruleaz intratisular i implic


aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,
traversarea prin diapedez a capilarului i cooperarea la nivelul
focarului antigenic cu macrofagele rmase intratisular. Rezultatul
final al acestei etape este distrugerea complet i ndeprtarea
antigenului declanator.Celulele implicate n aceat etap snt:
macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ i limfocitele TC
CD4+.
Limfocitele TC si celulele NK distrug celulele tinta printr-un proces
de citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili.
Astfel sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si
allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta
este realizata prin lezarea membranelor tinta sub actiunea
perforinei si a granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea
ADN fiind cea mai frecventa (apoptoza).
Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si
ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.