Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
unde: x1i, x2i, ... sunt variabilele / masurile cantitative ale proprietatilor / parametrilor
structurali ale substantei chimice;
a1 , a2 , ... sunt coeficienti de regresie care exprima gradul de influentare a activitatii Ai de catre
proprietatatile exprimate prin variabilele structurale x1i , x2i , .....
Calculul coeficientilor de regresie liniara se face folosind estimatori statistici clasici,iar validarea
modelului se face utilizand seturi de teste de adecvanta si de inferenta a
coeficientilor estimati.
De regula, se utilizeaza concentratia C50, adica acea concentratie molara care produce 50% din
activitatea biologica maxima. Activitatea biologica este proportionala cu afinitatea moleculei /
ligandului pentru receptorul dat.
Daca insa utilizam activitatile biologice relative () si avem aceeasi valoare a concentratiei
pentru toate moleculele ligandului ( Li = C ), se obtine:
Relatia anterioara este valabila pentru min < < max (excluzandu-se valorile limita
=0 si =100).
Interactiunea ligand - receptor poate fi tratata formal ca o reactie enzimatica intre substrat (S) si
enzima (E), daca se considera complexul activat (ES*) drept complex biologic activ C*. In acest
caz, schema Michaelis-Menten pentru reactiile enzimatice, conduce la:
Viteza specifica a reactiei enzimatice este kcat/K , si poate fi utilizata pentru determinarea
activitatii conform complexului activat din teoria lui Eyring:
(unde: log = log10 ), atunci ea se poate corela cu hidrofobicitatea acizilor grasi (log Pow ) si cu
constanta sterica Taft (Es), corespunzatoare radicalului hidrocarbonat, prin relatia liniara:
Nirmalakhandan et al. (1994) si Sun et al. (1994) propun urmatoarele corelatii QSAR ale
toxicitatii pe baza conectivitatii moleculare si a datelor obtinute pe culturi comerciale de
Polytox ( IC50 in mM; notatie: log = log10 ):
Pedersen et al., (1994) recomanda mai multe corelatii QSAR ale toxicitatii bazate pe
Log-Pow , utile in cazul in care nu se cunosc nici un fel de alte date privind toxicitatea
substantelor. Astfel, se recomanda calculul toxicitatii acute in mediul acvatic (EC 50,
LC50, mg/L), si a solubilitatii in apa (Sw , mg/L) cu ajutorul relatiilor:
Wolf et al. (1988) si Hermens et al. (1984) propun corelatii QSAR pentru indicatorul de
toxicitate NOEC (No-Observed-Effect-Concentrations) sau a concentratiei cea mai mare
la care nu se observa un efect toxic (exprimata in mol/L) pe baza studiilor a mai mult
de 25 de substante utilizand Daphnia magna ca organism testat:
log 1/NOEC = 1.03 log(Pow ) 4.43 , (efect asupra reproducerii)
log 1/NOEC = 0.99 log(Pow ) 4.16 , (efect asupra cresterii)
log 1/EC50 = 1.03 log(Pow ) 4.73 , (efect asupra reproducerii)
log 1/NOEC = 0.67 log(Pow ) 2.82 , (aromate-halogenate)
log 1/EC50 = 0.69 log(Pow ) 3.18 , (aromate-halogenate)
Daca nu exista nici un fel de date experimentale privind toxicitatea acvatica, EC
(1996) recomanda urmatoarele corelatii QSAR pentru calculul toxicitatii (in mol/L):
Polar narcosis, peste, Pimephales promelas, 96h: logLC50 = -0.73logKow 2.16 ;
Nonpolar narcosis, peste, Pimephales promelas, 96h: logLC50 = -0.85logKow 1.39 ;
Nonpolar narcosis, peste, Pimephales promelas, 30z: logNOEL = -0.9logKow 2.3 ;
Nonpolar narcosis, Daphnia magna, 48h: logEC50 = -0.95logKow 1.32 ;
Polar narcosis, Daphnia magna, 48h: logEC50 = -0.56logKow 2.79 ;
Murray et al. (1975) propune corelatiile QSAR pentru calculul Log-P ow al principalilor
compusi organici. Valorile potrivite ale conectivitatii moleculare
se pot gasi in literatura.
MCI este cel mai usor de utilizat. Cea mai recenta forma a modelului MCI pentru mai
multe microorganisme relevante (namol activ, metanogene, nitrosomonas, nitrobacterii,
etc.) este cea liniara, adica: log P = a b(MCI ) (in care a, b sunt coeficienti de regresie
liniara;
Christensen & Chen (1989) propun un indicator de similaritate () pentru analiza efectelor
cumulate de toxicitate a amestecurilor:
La modul general, daca intr-un amestec de n componenti unitatile de toxicitate (TUi) sunt
cunoscute pentru n-1 compusi, atunci concentratia celui de al n-lea component (Cp) care ar putea
induce toxicitatea finala poate fi prezisa cu ajutorul relatiei:
Un model evoluat al actiunii amestecurilor de toxine asupra unor receptori distincti din mediu
este prezentat de Junghans (2004). Acesta presupune doua etape de actiune a substantelor: o
actiune cumulatativa (aditiva) a compusilor cu actiune similara (CA), urmata de o actiune
independenta (IA) a grupurilor de compusi similari. Efectul biologic rezultant include, la modul
integral, procesele similare si ne-similare intr-o schema paralel-consecutiva de actiune. Daca se
considera un amestec de n substante, modelul actiunii similare CA a compusilor in fiecare din
cele 1,...,m grupe de compusi similari, respecta regula aditivitatii actiunii:
(in care: ci = concentratia componentilor individuali din amestec; ECxi = concentratia celui de al
i-lea component care, individual, cauzeaza acelasi efect cantitativ x ca si intreg amestecul; TUi =
unitatea individuala de toxicitate a compusului i). Intr-un model CA efectul rezultant este dat de
suma algebrica a efectelor componentilor.
(in care: E( ci )= efectul toxic al componentului i din amestec; E( cmix )= efectul toxic
total, al amestecului). Intr-un model IA, efectul rezultant este dat de efectul individual
cel mai mare.
S-a demonstrat ca numarul de componenti din amestec joaca un rol important in netezirea
efectelor individuale.
Chen & Yeh (1996) concluzioneaza ca substantele toxice ce prezinta acelasi mecanism de atac al
receptorului, prezinta in amestec fie toxicitate aditiva fie subaditiva. Daca intr-un amestec de
poluanti se constata efecte sinergice serioase, aditia unui singur compus ce prezinta o panta mare
(s) a curbei doza-raspuns duce la scaderea drastica a sinergismului toxinelor. Amestecurile de
compusi ce prezinta rapoarte mari intre pantele curbelor doza-raspuns (de ex. s1 / s2 la un amestec
binar) prezinta toxicitate antagonista (de ex. toxice reactive si nereactive in amestec).
Amestecurile de compusi care prezinta pante s mici si care au un mecanism diferit de actiune
asupra receptorilor, pot duce la efecte sinergice importante. De aceea, se recomanda ca
suplimentar, sa se compare pantele curbelor doza-raspuns ale compusilor din amestecuri pentru a
se trage o concluzie mai sigura asupra toxicitatii globale. Chen & Chiou (1995) si Prakash et al.
(1996) sustin aceste concluzii prin evaluarea indicatorului de similaritate (gasit intre 0.13 si
1.33).
Modele de corelare a dinamicii acumularii substantelor organice in organisme
(modele de ordin unu 1CFOK).
In cazul actiunii amestecurilor de substante toxice asupra unui receptor din mediu (biota) este
important de cunoscut nu numai rezultatul, dupa un anumit timp, ci si dinamica (cinetica)
procesului, precum si bioacumularea (factorul de bioconcentrare BCF). Un astfel de model,
guvernat de o cinetica de ordinul unu, a fost propus de McCarty et al. (1992) in urma unor studii
de bioacumulare a derivatilor clor-aromatici in pesti (clor-etani, clor-etilene, clor-benzeni, clorfenoli). Modelul este bazat pe urmatorii parametri:
Un indicator uzual al biodegradabilitatii unui compus este timpul sau de injumatatire (t) in
conditii aerobe (testul OECD). O corelatie empirica recomandata de Koller (2000), este:
Considerand doar etapa consumului cu viteza constanta de oxigen, respectiv portiunea liniara din
graficul log( BOD) = f ( t ), se poate corela viteza de consum astfel:
Cea mai simpla forma de corelare prin tehnica contributiei de grup este cea liniara, de forma:
Indicatorul de impact ambiental (environmental fate), este definit pe baza teoriei Mackay
(1991), ca fiind fractiile molare ale substantei toxice la echilibru in cele trei medii (aer, apa,
sol). Substanta intra continuu in sistem si este degradata continuu in cele trei-faze, obtinandu-se
o stare cvasi-stationara caracterizata de compozitii constante in cele trei medii. La echilibru,
modelele QSAR de corelatie empirica sunt urmatoarele (Koller, 2000):