Vitamine

Vitamine - definiie
Vitaminele sunt compui organici de origine
exogen, cu structuri foarte variate, necesare n
cantiti catalitice, cu rol de efectori biologici
(biocatalizatori), indispensabili pentru creterea,
dezvoltarea, reproducerea i funcionarea
normal a tuturor vieuitoarelor (plante, animale,
microorganisme) i respectiv a omului.

Evoluia conceptului de VITAMIN

Termenul de vitamin (vita = via, vitamin
amina vieii ), a fost introdus nc din
1911 de Casimir Funk, referindu-se la faptul c
prima vitamin- vitamina B1 descoperit de el
coninea gruparea amino (-NH2) n structur.
vitaminele sunt indispensabile vieii

Caracteristicile generale ale vitaminelor:

1. sunt biomolecule organice;
2. sunt componente sine qua non pentru majoritatea enzimelor (particip
astfel direct la multiple reacii metabolice);
3. acioneaz n cantiti catalitice (sunt biocatalizatori exogeni);
4. nu pot fi sintetizate de ctre organismul uman (cu excepia unor cantiti
extrem de mici), sunt deci de natur exogen;
5. provin din alimente- sunt micronutrieni;
6. nu au valoare caloric (nu furnizeaz energie);
7. nu reprezint biomolecule cu funcie net structural (cu mici excepii, ca
de ex. retinolul din structura rodopsinei);
8. sunt indispensabile vieii;
9. ndeplinesc funcii celulare extrem de importante;
10. acioneaz sinergic unele fa de altele i respectiv n raport cu
substanele minerale;
11. lipsa/deficitul vitaminic provoac tulburri metabolice i fiziologice
determinnd stri patologice caracteristice care pot fi corectate prin
administrarea vitaminelor corespunztoare ca medicament.
4

Nomenclatura vitaminelor i clasificarea lor n funcie de solubilitate

Denumirea conform
IUPAC

Denumirea
convenional uzual

Alte denumiri cunoscute

VITAMINE HIDROSOLUBILE

Tiamin

B1

Riboflavin
Nicotinamid, niacin
Acid pantotenic
Piridoxin
Biotin
Acizi pteroilglutamici
Cobalamin

B2
B3
B5
B6
B7, B8, H
B9, B10, B11
B12

Acid ascorbic

Aneurin, vitamin anti beri-beri, factor

antipolinevritic
Lactoflavin, ovoflavin, uroflavin
Vitamin PP, factor pelagro-preventiv
Pantenol, pantotenat (de calciu)
Adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului
Coenzim R, factor W, factor S, factor H, factor X
Acizi folici, vitamin M, acizi folinici
Ciancobalamin, hidroxicobalamina,
metilcobalamin, vitamin anti-pernicioas
Acid ascorbic, vitamina antiscorbutic

VITAMINE LIPOSOLUBILE

Retinoli
Calciferoli
Tocoferoli + tocotrienoli
Filochinon
Menachinon

A (A1+A2)
D (D2+D3)
E
K1

Axeroftoli
Ergocalciferol, colecalciferol
,,,-tocoferol, ,,,-tocotrienoli
Fitomenadion
Menadion

Micronutrimeni cu statut vitaminic incert

VITAMINOIDE. PSEUDOVITAMINE (*)
Acizi grai eseniali
F
Vitamina F
Ubichinon
CoQ10 Coenzim Q10
Acid alfa-lipoic
N
Acid thioctic
L-Carnitin
Bt
Carnitin, vitamina O
Colin
Bp
Vitamin J
Inozitol
Bh
Mezoinozitol
Bioflavonoide
P
Rutin, hesperidin, quercitin
Acid p-aminobenzoic
Bx
PABA, Vitamin H1
Adenin
B4
Adenin
Acid orotic
B13
Acid pirimidincarboxilic
Acid pangamic
B15
Pangametin, dimetilglicin
Letril
B17
Amigdalin, prunazin
S-Metil metionina
U
Vitamina U, cabagin

Vitamine - Schema de studiu

1. Surse naturale
2. Structura chimic. Relaii structur-activitate
3. Aspecte de biosintez
4. Formele biologic active
5. Rol n reglarea proceselor metabolice i n
procese fiziologice
6. Necesarul zilnic
7. Antivitamine
8. Tulburri de aport vitaminic
7

Vitamine liposolubile

Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K
Vitaminele F

Vitaminele A
(retinoli, axeroftoli)
McCollum factor alimentar liposolubil (1913 1920)

1. Surse naturale de vitamina A

Coninutul n vitamina A a unor alimente de origine animal i vegetal

9

Provitaminele A (carotenii)
sunt rspndite n regnul vegetal n marea majoritate a
speciilor, ncepnd de la bacterii, pn la plantele superioare,
funcionnd n general ca pigmeni nsoitori ai clorofilei i
participnd la procesul de fotosintez.
Provitaminele A se gsesc n morcovi (6-10 mg%), fructe de
ctin i mcee (6-7 mg%), citrice (5 mg%), spanac (3-4 mg%)

i polen (2-3 mg%).

10

Carotenoidele - natur terpenoidic

sistem de duble legturi conjugate (sistem cromofor) care le
imprim o coloraie caracteristic galben, portocalie sau
roie.

Ciclu iononic
Ciclu iononic

-caroten
2
6

1
3

12

16

-caroten
11

Structurile unor carotenoide naturale

Rest
pseudoiononic

Licopen

HO

Criptoxantina

HO

Zeaxantina

OH

12
Luteina

Vitamerele A
vitamina A1 este cunoscut n prezent ca retinol, iar

vitamerele sale sunt denumite retinal i acid retinoic.

R = -CH2OH
R = -CHO
R

R = -COOH

all-trans-retinol
(all-E-retinol)
all-trans-retinal
(all-E-retinal)
acid all-trans-retinoic
(acid all-E-retinoic)

13

Structurile formelor active ale vitamerelor A

11

11

12

13

13
3

5
4

11-cis-retinol

CH2-OH

11-cis-retinal

15

CHO
15

13

COOH
acid 13-cis-retinoic
14

CH2-OH
3
4

-3,4-dehidroretinolul, izolat din ficatul petilor,

este denumit i vitamina A2
- are 40% din activitatea biologic a vitaminei A1

15

Transformarea provitaminelor n vitamine A

O2
+ sruri biliare
15

caroten
15, 15'-dioxigenaza
-caroten
NADH + H+

NAD+

CH2-OH

CHO
2

2
all-trans-retinal

Retinol-dehidrogenaza
(EC 1.1.1.105)

all-trans-retinol

Provitaminele A nu au activitate vitaminic n forma nativ, ele fiind

transformate la nivel intestinal n vitamina A.
Cel mai activ carotenoid din plante este -carotenul.
Transformarea -carotenului n vitamina A are loc la nivel intestinal, sub
aciunea unei carotenaze (caroten-15,15-dioxigenaza), n prezena oxigenului
i a srurilor biliare.
Se obin astfel 2 molecule de vitamin A n timp ce din orice alt pigment
carotenoidic, rezult o singur molecul !
16

Vitaminele A Rol fiziologic

I. Procesul vederii
II. Integritatea epidermei

III. Procesul de cretere

IV. Funcia de reproducere
Polimorfism funcional !!!

Moduleaz activitatea unor enzime

care intervin n metabolismul lipidic,
glicoproteic i al hormonilor steroizi
Moduleaz biosinteza proteic
(ca i hormonii) prin intermediul
receptorilor nucleari
17

I. Vitaminele A rol esenial n structura i activitatea pigmenilor

vizuali (rodopsina, iodopsina). Retinalul i mecanismul vederii
Vitamina A, sub form de retinal, intervine direct n procesul vederii

Intr n structura FOTORECEPTORILOR dispui n celulele specializate din

structura retinei:
- Celulele conuri (conin iodopsin)
- Celulele bastonae (conin rodopsin)
Forma aldehidic a vitaminei A (11-cis-retinalul) reprezint astfel partea
prostetic din structura pigmenilor fotoreceptori (heteroproteine), care

alctuiesc celulele implicate n procesul vederii

11
12
13

11-cis-retinal

CHO
15

18

Elementele funcionale din

structura celulelor specializate
din structura retinei
(celulele conuri i bastonae)

Structura ochiului

19

 n celulele bastonae
pigmentul vizual este
rodopsina, heteroprotein n
care partea neproteic, 11-cisretinalul, este legat de
partea proteic denumit
opsin
n celulele conuri 11-cisretinalul este legat de
proteine cu structuri diferite
fa de opsin = iodopsin.
Rodopsina este o
heteroprotein de 40kDa,
care conine apte -helixuri
dispuse transmembranar;
11-cis-retinalul formeaz o
baz Schiff cu gruparea amino
din a lizinei din poziia 296,
acest aminoacid fiind situat pe
cel de-al aptelea helix, n
interiorul membranei celulare

20

Rodopsina activat

Mecanismul biochimic
al ciclului vizual

+
CH NH Opsina

Maxim
de absorbtie

t1/2

543 nm

20 ns

497 nm

20ms

478 nm

500ms

Batorodopsina

n celulele BASTONAE
La nivelul retinei exist
echipamentul enzimatic necesar:
pentru a izomeriza all-transretinolul obinut prin scindarea
carotenului din alimentaie,
la 11-cis-retinol;
pentru oxidarea retinolului
la retinal;
pentru legarea retinalului
de opsin => rodopsin
2

Lumina
(h)

Lumirodopsina

Metarodopsina I

CH N

Opsina

380 nm

60 s

Metarodopsina II
Metarodopsina III
1

Opsina + all-trans-retinal

11

Transducina activ
(proteina GT)
Fosfodiesteraza activ
(PDE)

5
4

Rodopsina

CH

NH

Opsina

all-trans-retinal

GMP c

GMP

reductaza

all-trans-retinol

Inchiderea canalelor
Sodiu/calciu

izomeraza

11-cis-retinol

Hiperpolarizare
membranar

reductaza

11-cis-retinal

Percepia vizual

Impulsul nervos
21

Ciclul vederii
Metarodopsina II, (rodopsina activat) formeaz un complex cu transducina protein G, notat GT, (GDPT). Formarea complexului metarodopsin II transducin determin scindarea transducinei n dou fragmente ( i ) i
nlocuirea GDP-ului din structura sa cu GTP-ul care va fi legat de subunitatea
, proces care de fapt nseamn activarea proteinei GT denumit transducin
Subunitatea a transducinei (T) activeaz sistemul efector, care este
reprezentat de fosfodiesteraz (protein heterotetrameric, alctuit din
dou subuniti catalitice - i - i din dou subuniti reglatoare - )
Hidroliza GMP-ului ciclic intracelular (realizat de fosfodiesteraz ) modific
activitatea canalelor de sodiu care menin potenialul transmembranar al
celulelor vizuale. Canalele de sodiu nu mai pot fi meninute deschise iar
potenialul transmembranar devine negativ (-35mV), avnd loc
hiperpolarizarea membranar.
Astfel semnalul luminos este transformat n impuls electric, care va fi transmis
la nivelul sistemului nervos central pe calea nervului optic.
Stoparea ciclului vizual are loc prin hidroliza T-GTP dar i prin inactivarea
rodopsinei sub aciunea rodopsin-kinazei, care o fosforileaz => o afinitate
mare pentru arestin, o alt protein citoplasmatic => complex inactiv (nu se
22
mai combin cu transducina).

Cascada reaciilor biochimice implicate n ciclul vizual

23

II. Integritatea epidermei i a epiteliilor

Vitamina A = substana de protecie pentru ntregul ectoderm;
Structura normal a pielii i mucoaselor (cornee, mucoasele tractului
respirator, digestiv, urogenital) este dependent de aportul de vitamin A.
Retinolului i acidul retinoic stimuleaz celulele epiteliale bazale s
secrete mucus protector.
Stimuleaz la nivelul esutului epitelial sinteza anumitor proteine
(fibronectina) i inhib sinteza altora (colagenaza, anumite tipuri de
cheratin).
Aceste aciuni sunt parial corelate cu funcia coenzimatic a retinilfosfatului.
Particip la sinteza de glicoproteine, retinil-fosfatul fiind implicat n
transferul de resturi monozaharidice, n special de galactoz i manoz.

24

Conversia retinolului n retinil-fosfat la nivelul celulelor epiteliale are drept

consecin formarea, n fraciunea microzomal, a manozil-retinil-fosfatului,
derivat ce mediaz transferul manozei pe anumite glicoproteine.
O
CH2 O P OH
OH
Retinil-fosfat
GDP-manoza
GDP
O
CH2 O P O
OH

HO-H2C
O
OH

OH
OH

4-manozil-retinil-fosfat
Glicoproteina
Retinil-fosfat
Manozil-glicoproteina

25

Vitaminele A cofactor enzimatic pentru enzime din biosinteza

glicoproteinelor
Glicoproteinele i glicolipidele n sinteza crora este implicat retinil-fosfatul
au funcii multiple n organismul uman:
au un rol structural, asigurnd protecia ectodermului;
sunt implicate n comunicarea intracelular;
sunt implicate n procesele de reproducere;
sunt substane ce determin grupul sangvin;
intr n structura anticorpilor, asigurnd buna funcionare a sistemului
imunitar.

26

III. Procesul de cretere

Capacitatea acidului retinoic de a regla expresia genic a unor gene int
justific implicarea vitaminei A n procesele de cretere ale organismului,
precum i n diferenierea celular i carcinogenez
La animalele tinere, o alimentaie lipsit de vitamina A determin o
ncetare brusc a creterii, de unde i denumirea de factor liposolubil de
cretere atribuit acestei vitamine.
Retinolul i acidul retinoic sunt eseniali n dezvoltarea intrauterin a
animalelor i omului intervenind:
n embriogenez (sptmnile 3-8 de sarcin);
n fetogenez (sptmnile 9-40) - acidul retinoic este implicat n formarea membrelor, a
miocardului, a ochilor i urechilor.

Acidul retinoic regleaz expresia genic a hormonului de cretere,

stimuleaz biosinteza hormonilor corticosteroizi i a hormonilor sexuali.

27

IV. Procesele de reproducere

Vitamina A este indispensabil pentru desfurarea normal a proceselor

de reproducere, asigurnd o dezvoltare i funcionare normal a
testiculului ct i a ovarului. Aciunea efectoare asupra procesului de
reproducere este asigurat de retinol.
Deficitul de vitamin A influeneaz procesul de spermatogenez,
diferenierea spermatozoizilor din populaiile de celule stem
spermatogoniale fiind dependent de aportul de vitamin A.
n deficitul grav de vitamin A apare o cheratinizare la nivelul epiteliilor
germinative ale testiculelor la masculi, precum i modificri ale mucoasei
vaginale i uterine la femele, ceea ce prejudiciaz implantarea zigotului.

28

Efectele metabolice, la nivel celular ale hipovitaminozei A

Perturbarea structurii i
funciei pigmenilor vizuali
( concentraiei retinolului
la nivelul retinei)

DEFICITUL DE VITAMINA A

Reducerea activitii
enzimelor dependente
de retinil-fosfat

MODIFICRI LA NIVEL OCULAR

reducerea capacitii de adaptare la ntuneric
xeroftalmie
edemul cornean
cheratomalacie
cheratinizarea glandelor lacrimale
risc de perforare cornean i orbire

MODIFICARI LA NIVEL CUTANAT

Perturbarea sintezei
glicoproteinelor

atrofia foliculilor piloi, i a glandelor

sudoripare i sebacee
cheratinizarea
ngroarea i uscarea epidermei
iritaii i infecii cutanate
MODIFICARI ALE MUCOASELOR
afeciuni respiratorii (ragueal, rinit)
afeciuni digestive (diaree, modificarea secreiei gastrice)
afeciuni genito-urinare (modificri ale epiteliului, calculoza,
avort spontan)
Perturbarea sistemului imunitar

Perturbarea activitii receptorilor

nucleari pentru acizi retinoici
(RAR, RXR)

Perturbarea procesului de
transcripie genetic

IMUNITII

PERTURBAREA CRETERII
GENERALE A ORGANISMULUI
dezechilibre ale procesului de reproducere
apariia malformaiilor

29

Vitaminele D Calciferolii

Alte denumiri: vitaminele antirahitice,

hormoni ai calciului

30

Vitaminele D Calciferolii

n 1921 Mc Collum face diferena ntre vitaminele A i D

1. Surse naturale de viatmina D

Coninutul n vitamina D al unor alimente

31

Provitaminele D
Compui cu structur sterolic (monoalcooli ciclici derivai de la
hidrocarbura de baz steran) care se transform uor n
vitamine D sub aciunea radiaiilor ultraviolete.
Caracteristici structurale:

- nucleul steranic (ciclopentanperhidrofenantrenic)

- grupare hidroxil la C3 al nucleului de baz,
- dou duble legturi conjugate n ciclul B (5 i 7),

- la C17 o caten lateral, ramificat, format din 8 atomi de

carbon, specific fiecrei provitamine, care poate fi saturat
sau parial nesaturat
- sunt biosintetizate de organismele vegetale i animale

32

Structura general a provitaminelor D

12

18

17

11

21

15

14
8

CH3
CH
20

CH3
22

23

CH

CH

CH
24

27

CH3

26
22

CH
20

CH2

23

24

CH2

CH2

Ergosterol (provitamina D2)

CH3

CH3

CH 25
27

NU exist provitamina D1

CH3

CH 26
28

21

ciclopentan-perhidrofenantren

HO

19

16

CH3

7-dehidrocolesterol (provitamina D3)

22,23 - dihidroergosterol (provitamina D4)

7-dehidrositosterol (provitamina D5)

7-dehidrostigmasterol (provitamina D6)

7-dehidrocampesterol (provitamina D7)

33

Vitaminele D
NU mai sunt compui steroidici !
- sunt cunoscute sub denumirea de seco-steroizi, compui care

provin din ciclopentanperhidrofenantren prin deschiderea ciclului B.

Caracteristici structurale comune:

sunt compui triciclici;

au un nucleu indanic;
au o grupare hidroxilic liber la C3;
au trei legturi duble conjugate (C5-C6, C7-C8, C10-C18,) rezultate prin
scindarea inelului B;
au inelul B deschis, legtura dubl 5-6 => izomerie Z-E (cis-trans);
au o caten lateral legat la C17 (R), aceasta fiind caracteristic
fiecrei vitamine.

denumirea farmacologic: colecalciferoli

34

Structura general a vitaminelor D

R
17

R
17

CH2

HO

H 2C

5, 6-trans-vitamina D
(5,6-E-vitamina D)

HO

5
6

5, 6-cis-vitamina D
(5,6-Z-vitamina D)

35

Colesterol

21

FICAT

18

26

20

25
22

19

Colesterol-DH
NAD+

A
3

HO

NADH + H+

10

24

18

CH3

HO
precolecalciferol

7-dehidrocolesterol
(provitamina D3)

21
18

26

20

23

17

25
22

21
18

26

20

25
22

24

27
6

4
3

5
6

15%

27

A
HO

24

23

17

CH2

25
24

BIOSINTEZA
formelor active
de vitamina D3

23
22

20

27

26

17

C
9

PIELE

23

17

21

HO

CH2

5,6-trans-colecalciferol

5,6-cis-colecalciferol

85%

25-hidroxilaza
NADPH+H+
OH

OH

25

25

1-- hidroxilaza
Cit P450
NADPH+H+

FICAT

RINICHI

CH2

HO
25-hidroxi-colecalciferol
(calcidiol)

CH2

HO

OH

1,25-dihidroxi-colecalciferol
(calcitriol)

36

27

Activarea vitaminelor D n organismul uman

- Vitaminele D2 i D3 sunt inactive ca atare n organismul uman;

- Vitaminele D sufer reacii de hidroxilare, cu obinerea formelor active:

25-hidroxicolecalciferolul (calcifediolul) (FICAT)
1,25 dihidroxicolecalciferolul (calcitriolul) (RINICHI)
Circulaie sangvin,
legat de o protein
specific

esuturi int ale aciunii calcitriolului

37

Activarea vitaminelor D n organismul uman

Prima etap de activare a vitaminei D are loc n ficat, n prezena unei

hidroxilaze din clasa citocromului P450 (CYP27A1 mitocondrial sau CYP2R1
microzomal) i a oxigenului molecular. Se formeaz 25-hidroxi-colecalciferolul
(calcifediol, 25-OH-vitaminaD3) activ biologic.
Calcifediolul circul n snge legat de globulina transportoare specific (vitamin
D binding globulin, DBG) i pe aceast cale ajunge la rinichi, unde are loc 1-hidroxilarea sa, proces care se desfoar la nivelul mitocondriilor din tubii
renali proximali.
1--hidroxilarea renal se realizeaz n prezena unui complex enzimatic
denumit 1- hidroxilaza (oxidaz microzomal cu funcie mixt, CYP27B1,
EC 1.14.13.13). Pentru desfurarea procesului este necesar prezena
NADPH, a oxigenului molecular, a citocromului P450, a unei flavoproteine i a
feredoxinei.
n urma acestui proces se formeaz 1,25-dihidroxi-colecalciferolul (1,25dihidroxi-D3, calcitriolul, 1,25(OH)2D3), care este forma cea mai activ a
vitaminei D (hormonul activ); aceasta este transportat cu ajutorul unei
proteine specifice, de la rinichi la nivelul esuturilor int unde declaneaz
modificrile celulare. Cele dou etape de activare sunt reacii de hidroxilare
microzomal i necesit prezena vitaminei C.
38

7-DEHIDROCOLESTEROL
(provitamina D3)
(piele keratinocite)

Reglarea biosintezei
formelor active de
vitamina D

ERGOSTEROL
(provitamina D2)
(plante)

ERGOCALCIFEROL
(vitamina D2)

COLECALCIFEROL
(vitamina D3)

FICAT
25-hidroxilaza

25- hidroxivitamina (25(OH)D)

RINICHI
1--hidroxilaza

24-hidroxilaza

+
24,25 (OH)2D
Metabolit inactiv al
vitaminei D3

1,25 (OH)2D3

PTH, Estrogeni, STH

39

Controlul sintezei calcitriolului se exercit n etapa renal de activare. Hidroxilarea

renal a calcifediolului n poziia 1- este etapa limitant de vitez a procesului de activare
a vitaminei D, astfel c activitatea 1--hidroxilazei controleaz cantitatea de hormon
sintetizat. Printr-un mecanism de feed-back, produsul final inhib propria sa formare.
De asemenea, reducerea concentraiei serice a calciului sub nivelul fiziologic (9-11mg%)
va avea ca efect intensificarea activitii glandelor paratiroide, cu creterea sintezei de
hormon paratiroidian, care acioneaz la nivel renal stimulnd activarea colecalciferolului
precum i eliminarea fosfailor prin urin. Reducerea concentraiei de fosfat acioneaz, de
asemenea, ca inductor al activitii 1--hidroxilazei, independent de activitatea
parathormonului i respectiv de concentraia de calciu.
Parathormonul (PTH) intervine ca agent modulator n procesul de activare a vitaminei D3.
Astfel PTH stimuleaz activitatea 1--hidroxilazei, i deci stimuleaz sinteza de calcitriol
prin aciune direct asupra enzimei sau indirect prin aciunea sa hipofosfatemic. n plus
PTH diminueaz activitatea 25-hidroxilazei care catabolizeaz vitamina D3 activ,
favoriznd astfel meninerea concentraiei formei active a vitaminei D3.
Ali factori inductori ai sintezei de calcitriol sunt hormonii estrogeni i hormonul
somatotrop. De asemenea, viteza de sintez i respectiv de degradare a calcitriolului sunt
controlate de o serie de factori locali cum ar fi citokinele i factorii de cretere, care
optimizeaz nivelul de calcitriol prin mecanisme incomplet elucidate. Calcitonina are
efecte opuse parathormonului n ceea ce privete concentraia sangvin a ionilor de
calciu.
Nivelul sangvin al 24,25-dihidroxicolecalciferolului se afl ntr-o relaie de invers
proporionalitate cu cel al 1,25-dihidroxicolecalciferolului, ambele fiind reglate fie direct de
parathormon, fie indirect de nivelul calcemiei.
40

Calciferolii rol fiziologic

Forma activ: 1,25 dihidroxicolecalciferol
REGLEAZ METABOLISMUL FOSFO-CALCIC
prin aciunile asupra esuturilor int:
1.INTESTIN
2.ESUT OSOS
3.ESUT RENAL
1. INTESTIN: 1,25(OH)2 vitamina D3 STIMULEAZ ABSORBIA Ca2+ i PO43 se fixeaz pe receptori citoplasmatici, ajunge n nucleu, unde induce
biosinteza de proteine transportoare de calciu;
stimuleaz i absorbia PO43- prin mecanisme independente de parathormon.

41

2. ESUT OSOS 1,25(OH)2 vitamina D3 produce un mediu microscopic

potrivit pentru mineralizarea osoas
- Determin meninerea echilibrului homeostatic al concentraiei
sangvine a ionilor de calciu prin modularea activitii celulelor osoase.
Practic, studiile nu au putut evidenia o implicare direct a vitaminei D n
procesul de mineralizare osoas, dar s-a constatat faptul c turnover-ul
osos decurge n limite fiziologice atunci cnd concentraiile plasmatice
ale calciului i fosfatului sunt normale.
- Stimuleaz la nivelul osteoblastelor sinteza OSTEOCALCINEI - proteina
care leag calciul (proces dependent de vitamina K);

3. RINICHI - 1,25(OH)2 vitamina D3 determin diminuarea excreiei ionilor de

calciu prin urin (reabsorbtia calciului).
- Stimuleaz SINTEZA PROTEINEI TRANSPORTOARE DE CALCIU la nivelul

tubilor renali;
- Prentmpin excreia excesiv a calciului;
- Poate chiar stimula reabsorbia de fosfat.

42

Reglarea homeostaziei calciului

OSTEOCALCINA proteina care fixeaz calciul i
hidroxiapatita la nivel osos

Hidroxiapatita:
Ca5(PO4)3(OH)

Diet

Calcifiere
(osteoblaste)

Resorbie
(osteoclaste)

(+) Calcitonin

(+) PTH

Absorbie
Filtrare
snge
(+) 1,25 (OH)2 vitamina D3
(+) PTH

Reabsorbie

[Ca2+]
9-10mg%

(+) PTH
(-) Calcitonin

43

Vitamina D (calcitriolul) moduleaz echilibrul

ntre cele dou tipuri de aciuni (calcifiere +
resorbie) la nivel osos, astfel nct, n condiii
fiziologice s se menin un nivel normal al
concentraiei calciului n snge
44

Mecanismul de aciune al vitaminei D

1,25(OH)2 vitamina D3 i exercit funciile biologice prin intermediul unui receptor
nuclear, receptorul vitaminei D (VDR), deci regleaz trascrierea ADN-ului n ARNm.
Cnd 1,25 (OH) 2D se leaga de VDR este transportat n nucleu unde se fixeaz la
nivelul unui alt receptor nuclear, cel mai adesea receptorul retinoid X (RXR). Aceti
heterodimeri se leaga de regiuni ale genelor, la nivelul unor secvene specifice numite
elemente de rspuns ale vitaminei D (VDRE). Legarea la VDREs este nsoit de
formarea unor complexe, care pot facilita exprimarea genei-int (coactivatori) sau
care pot inhiba exprimarea ei (cosupresori).

45

Mecanismul aciunii antirahitice a vitaminelor D

Receptorii pentru vitamina D sunt
prezeni n majoritatea esuturilor
i s-a demostrat faptul c acetia
regleaz funciile celulare n multe
tipuri de celule. Cu toate acestea,
efectul fiziologic cel mai
semnificativ al vitaminei D,
acionnd prin intermediul
receptorului vitaminei D, implic
reglarea trasportului de calciu
intestinal.
1OHase - 1-hidroxilaza
24OHase 24-hidroxilaza
PTH parathormonul
1,25(OH)2D3 calcitriolul
24,25(OH)2D3 24,25 dihidroxivitamina D3
1,24,25(OH)3D3 1,24,25 trihidroxivitamina D3
(dup Sutton A.L.M., Mol Endocrinol, 2003)

46

Tulburri de aport vitaminic - HIPOVITAMINOZA D

Copil => RAHITISM
Adult => OSTEOMALACIE
Schelet srac n calciu => scderea rezistenei
mecanice a oaselor (nmuierea oaselor)
HIPOCALCEMIA poate dezvolta OSTEOPOROZA =
reducerea masei osoase pe unitatea de volum.

Cauze ale hipovitaminozei D:

-Formarea endogen neadecvat a vitaminei D3 n piele
- Aport dietar insuficient
- Incapacitatea intestinului subirea de a absorbi cantitile necesare din diet
- Medicamente care antagonizeaz aciunea vitaminei D
- Alterarea metabolismului i activrii vitaminelor D la nivel hepatic i renal
- Rspuns inadecvat al receptorilor tisulari
47

Manifestrile clinice ale deficitului de vitamina D

Deficitul de vitamine D

Tulburri ale absorbiei intestinale

a ionilor de calciu
Tulburri la nivelul activitii celulelor osoase
(osteoblaste i osteoclaste)
Tulburri ale reabsorbiei renale a calciului i
a fosfatului

Perturbarea mecanismelor
care regleaz procesul de
apoptoza i transcripia
genetic

Transformarea tumoral a celulelor

Instalarea maladiilor canceroase
Rahitism - la copii
Osteomalacie - la aduli
Perturbri ale scheletului
Perturbri ale dentiiei
Alterarea structurii i funciilor
esutului muscular, cartilagiilor i
tendoanelor
Reducerea tranzitului intestinal
Iritabilitate,
Tetanie, spasme glotice
Oprirea respiraiei

Cresterea riscului instalrii

unor maladii

Hipertensiune arterial
Boli autoimune:
-diabet zaharat de tip I,
-scleroza multipl
-artrita reumatoid
Depresie

Necesarul zilnic:
- copiii normali ca i prematuri: 400 UI/zi;
- n sarcin: 500 UI/zi,
- aduli: 200 UI/zi
48

Vitamine liposolubile

Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K

49

Tocoferolii. Tocotrienolii (Vitaminele E)

(vitaminele fecunditii, vitaminele antisterilitii)
Evans, 1920 observaii privind
tulburri ale procesului de
reproducere la animalele de
experien
tocos = a nate
Karrer, 1933 - structura chimic
1. Surse naturale de vitamine E

Tocoferolii sunt
substane organice larg
rspndite n natur; se
gsesc n plante, unde se
i sintetizeaz

Coninutul n tocoferoli al unor alimente de origine animal i vegetal

50

 Biosinteza are loc numai la plante, de la

acetatul activat
Acid mevalonic

Din alimente se
absoarbe n condiiile
absorbiei lipidelor

Poliizopreni
La nivel tisular, cele
mai mari concentraii
se gsesc n testicul,
uter, esut adipos

51

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

8 vitamere cu structuri derivate de la 6-cromanol

nucleu oxicroman

HO

un rest hidrocarbonat
(saturat) ramificat (C16H33)

4
3

6
2

7
8

O
1

'

'

CH3

6-cromanol

Structura tocolului

52

 patru tocoferoli i patru tocotrienoli (, , i )

un rest hidrocarbonat
ramificat (C16H33)

CH3
4

HO

CH3

HO

2
7

H3C

CH3

CH3

-tocoferol (5, 7, 8-trimetiltocol)

CH3
HO

4
6

3
2

H3C

CH3

CH3
-tocotrienol

CH3

CH3

-tocoferol (5, 8-dimetiltocol)

HO

H3C

un rest triizoprenic (C16H27)

7
8

Prin hidrogenarea lor

enzimatic, n
organismele vegetale,
se formeaz tocoferolii.

CH3

CH3

-tocoferol (7, 8-dimetiltocol)

HO
2
8

CH3

CH3
-tocoferol (8-metiltocol)

53

Relaii structur aciune antioxidant

CH3

.O

4
6

3
2

H3C

7
8

O
1

CH3

R-OO
radical peroxil

R-OOH
hidroperoxid

C16H33

radical
-tocoferoxil
"scavenger" de radicali liberi

CH3

-TOH
alfa-tocoferol

-TO .
alfa-tocoferoxil
54

Vitaminele E n reglarea proceselor metabolice

Tocoferolii i tocotrienolii particip n diferite sisteme redox
celulare. Efect sinergic cu vitamina C
Una din cele mai importante proprieti ale tocoferolilor este
capacitatea lor de a se oxida cu uurin, motiv pentru care
sunt cei mai eficieni antioxidani naturali liposolubili
membranari n sistemele biologice.
Capacitatea antioxidant variaz invers proporional cu
activitatea vitaminic.
Vitaminele E protejeaz diferii compui biologic activi
(lipide, acizi grai polinesaturai, hormoni hipofizari, hormoni
suprarenali, vitamine A, caroteni, biotina, etc) de modificrile
oxidative induse in vivo sau in vitro de radicalii liberi ai
oxigenului i ai azotului.
Vitaminele E intervin i n procesele de oxidoreducere
55
mitocondrial. Activeaz cuplarea oxidrii cu fosforilarea

Tulburri de aport vitaminic

Perturbrile de aport ale vitaminelor E sunt foarte rare.
Simptomele hipovitaminozei au fost studiate pe modele
animale:
tulburri ale funcionrii aparatului reproductor;
la mascul: leziuni testiculare, tulburri ale spermatogenezei,
degenerarea spermatozoizilor, pierderea capacitii de
fecundare, atrofierea tubilor seminali, cu instalarea unei
steriliti permanente ;
la femel: fixarea dificil a ovulului fecundat, avortul spontan
i resorbia embrionului ;
perturbri ale procesului de embriogenez ;
56

Tulburri de aport vitaminic

tulburri la nivelul sistemului nervos central;
- distrofia axonal i procese degenerative la nivelul coarnelor
posterioare ale mduvei spinrii;
- neuropatia periferic este probabil determinat de atacul
exercitat de radicalii liberi la nivel neuronal ;
tulburri hepatice, datorate alterrilor metabolice globale
determinate de lipsa vitaminelor E ;
la nivelul miocardului, instalarea cardiomiopatiei i a
insuficienei cardiace ;
tulburri ale hematopoiezei: anemie, scderea duratei de
via a eritrocitelor ;
perturbri ale permeabilitii capilare, cu apariia de
hemoragii discrete;
57

Tulburri de aport vitaminic

tulburri ale sistemului muscular: distrofii musculare,
miopatia necrozant, scderea cantitii de creatin din
muchi;
scderea rezistenei generale a organismului (tulburri ale
sistemului imun).
La pacienii cu sindroame de malabsorbie, vitamina E nu se
absoarbe la nivel intestinal, i apar semnele clinice ale
hipovitaminozei: sterilitate, manifestri neurologice (tulburri
ale echilibrului i ale coordonrii, ataxie, disritmie),
hiporeflexie, scderea sensibilitii la vibraie, oftalmoplegie,
distrofie muscular, afeciuni cardiace ischemice, scderea
rezistenei osmotice a eritrocitelor la aciunea oxidanilor, mai
ales la aciunea H2O2, tulburri ale funciei hipofizei i tiroidei.
58

Vitamine liposolubile

Vitaminele A
Vitaminele D
Vitaminele E
Vitaminele K

59

FILOKINONELE (VITAMINELE K)
(vitaminele antihemoragice)
H. Dam - 1929; o diet lipsit de grsimi, determin la animale apariia
de hemoragii spontane
1. Surse naturale de filochinone
+ Biosintez
de ctre bacteriile
saprofite de la
nivel intestinal =>
organismul uman
nu este
dependent de
aportul exogen.

60

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

3 vitamere
Nucleul de baz al vitaminelor K este 1,4-naftochinona
O
1

CH3

CH3

CH2 CH

CH3
CH2 CH2 CH2 CH

CH3
3

Structura vitaminei K1 (fitonadiona, fitomenadiona, filochinona)

(2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona)
O

lan poliizoprenic

CH3

CH3

A
CH2
O

CH

CH2 H
n

Structura vitaminelor K2 (menachinonele, n = 2 - 13)

61

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

O
CH3
A

O
Structura vitaminei K3 (menadiona)

Vitamina K3 sau
menadiona, care este 2metil-1,4-naftochinona,
reprezint precursorul
din care se pot sintetiza
menachinonele n
organismul animal, i
este la fel de activ ca i
filochinona

Aciunea specific a vitaminelor K este determinat de ciclul

naftochinonic; pentru activitatea antihemoragic sunt indispensabile
urmtoarele elemente structurale:
inelul benzenic nesubstituit (ciclul A) i
gruparea metil din poziia 2 a ciclului naftochinonic.
62

Vitaminele K n reglarea proceselor metabolice

1. Vitaminele K sunt cofactori enzimatici pentru enzime din clasa
ligazelor carboxilaze ale acidului glutamic din structura unor
proteine care conin cantiti mari din acest aminoacid (Gluproteine);
2. Vitaminele K funcioneaz ntr-un sistem redox cu rol n
oxidarea mitocondrial dar i n generarea de radicali liberi ai
oxigenului.

63

Vitaminele K n activarea unor factori ai

coagulrii prin -carboxilarea acidului glutamic
Vitaminele K stimuleaz transformarea unor
factori ai coagulrii inactivi n formele lor active

(modificri post-translaionale):
factorilor procoagulani din cascada
coagulrii, sintetizai la nivel hepatic (ca

precursori inactivi):
Ca2+

- factorul II (protrombina);

Vitamina K

- factorul VII (proconvertina);

- factorul IX (factorul Christmas);

- factorul X (factorul Stuart-Power)
proteinelor anticoagulante C,S i Z

Cascada coagulrii

64

NH - CH - C CH2
CH2

Rest de acid glutamic

COO
Precursor inactiv al factorilor II, VII, IX, X protein cu acid glutamic necarboxilat
(Glu-proteine)
Vitamina K

+ O2
+ CO2
O

NH - CH - C CH2
CH
-

OOC

COO

Rest de acid -carboxi-glutamic

Resturile carboxiglutamice
permit chelarea
ionilor de calciu la
nivelul proteinelor ce
intervin n coagulare.
Ca2+

Factori activi ai coagularii

protein cu acid glutamic -carboxilat
(Gla-proteine)

O
O

Implicarea vitaminei K n
carboxilarea precursorilor
inactivi din cascada coagulrii

O
C

CH
CH2
NH - CH - CO -

65

COOH

HOOC
H COO

CH2
CH2

N
H

C
H

H
C

COOH

CH2

N
H

+ O2

+CO2

Rest de acid glutamic

din polipeptide
Gama-glutamil carboxilaza

(Glu)

C
H

C
O

Rest de acid gama-carboxiglutamic

din polipeptide

(Gla)
O

OH

CH3

CH3

O
R

R
R - radical fitil

OH

Filochinon 2,3-epoxid

Filochinon
(forma redus)
Epoxid reductaza

Dicumarol
Warfarin (analog sint. al vit K)

Rolul vitaminelor K de cofactori enzimatici n procesele de carboxilare

a resturilor de acid glutamic din structura Glu-proteinelor

66

Vitaminele K - implicate n activarea unor

Gla-proteine din esutul osos
Osteocalcina = protein secretat de osteoblaste, a crei
sintez este controlat de vitamina D, joac un rol deosebit de
important n remodelarea osoas;
activat prin carboxilarea acidului glutamic, dependent de
vitamina K;
resturile -carboxiglutamice din structura sa intervin n legarea
de cristalele de hidroxiapatit din os => procesul de
mineralizare osoas;
concentraia osteocalcinei necarboxilate n snge este un
indicator al riscului de fractur.

67

Tulburri de aport vitaminic

La om, avitaminozele K apar destul de rar, ntruct aceste
substane sunt sintetizate de flora bacterian intestinal
Vitaminele K sunt larg rspndite n alimente, iar n organism,
se realizeaz o reciclare a formelor active ale vitaminei K (n
prezena vitamin K-reductazelor).
Situaii clinice asociate cu deficitul de vitamin K:
obstrucia biliar i sindroamele de malabsorbie;
diaree asociat cu vrsturi, datorit unei absorbii ineficiente
a vitaminelor K;
administrarea per os de ulei de parafin sau crbune
medicinal care mpiedic absorbia vitaminelor K;

68

Tulburri de aport vitaminic

maladiile parenchimului hepatic;
ciroze, tromboze, flebite, compresii ale venei porte cnd este
mpiedicat transportul spre ficat al vitaminei K;
administrare prelungit a unor antibiotice cu spectru larg care
pot distruge flora intestinal;
administrarea unor medicamente cum ar fi
anticonvulsivantele, anticoagulantele sau salicilaii care reduc
biosinteza bacterian de vitamin K.
Nou-nscuii nu au flor microbian intestinal =>
hipoprotrombinemie fiziologic de 60-70%. n condiii
normale, n primele 2-3 zile dup natere, se formeaz, odat
cu primirea de hran, flora microbian necesar biosintezei
vitaminei K.
69

Tulburri de aport vitaminic

deficitul marginal al vitaminei K, afecteaz n principal
metabolismul osos i nu coagularea sangvin.
Deficitul de vitamin K determin hipoprotrombinemia i se
manifest clinic printr-o tendin crescut la sngerare
datorat unei coagulabiliti reduse a sngelui;
Apar frecvent echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie,
hemoragie gastrointestinal sau postoperatorie. Mai rar,
hipovitaminoza K se poate manifesta prin instalarea
hemoragiei intracraniene

70

Antivitaminele K
substane asemntoare structural cu vitaminele K, care sunt
lipsite de activitatea biologic a acestora, i acioneaz
antagonic lor.
derivai de 4-hidroxicumarin i de indandion care sunt
utilizate ca anticoagulante
Anticoagulantele inhib competitiv epoxid-reductaza care
reface forma activ a vitaminei K, dup ce aceasta a
participat la carboxilarea resturilor glutamice.
O

CH
OH
Warfarina

CH2

CH2
C

O O

OH
O

OH
Dicumarol

CH3
71

ACIZII GRAI POLINESATURAI

(VITAMINELE F)
Alte denumiri: acizi grai eseniali
acizi omega polinesatura
vitamine antidermatidice

72

Surse naturale de vitamine F

Coninutul unor produse alimentare n acizi grai polinesaturai

73

18

H3C

Acizii grai polinesaturai

sunt clasificai n dou
categorii:

COOH
Acid -linolenic (ALA)

20

H3C

COOH

-acizii -3 polinesaturai

Acid eicosapentaenoic (EPA)

22

H3C

3
COOH
1

Acid docosahexaenoic (DHA)

acizi grai
eseniali

COOH
H3C

Acid linoleic (linolic)

18

H3C18

Acid -linolenic

H3C
20

COOH

- acizii -6 polinesaturai

COOH
Acid arahidonic

74

Structura spaial a acizilor -3 i -6

polinesaturai
75

Acizii grai polinesaturai (AGPN)

Rol n reglarea proceselor metabolice
1. Rol structural - constitueni ai membranelor celulare i subcelulare
2. Precursori n biosinteza hormonilor locali implicai n rspunsul
inflamator, n agregarea plachetar i homeostazia vascular

3. Rol benefic asupra metabolismului colesterolului

76

1. Acizii grai polinesaturai constitueni ai

membranelor celulare i subcelulare
- acizii -3 (EPA) i -6 (acidul arahidonic) intr n structura
membranelor celulare i a organitelor subcelulare
(mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, etc).
- componente ale fosfolipidelor din structura membranelor

celulare => contribuie la meninerea integritii structurale i la

reglarea permeabilitii acestora.
- Strile careniale => permeabilitate membranar compromis,

fiind posibil ptrunderea microorganismelor n organism, mai

ales pe cale intestinal.
- Deficitul => creterea permeabilitii vaselor de snge i
degradarea articulaiilor.

77

2. Acizii grai polinesaturai - Precursori n biosinteza

hormonilor locali implicai n rspunsul inflamator, n
agregarea plachetar i homeostazia vascular
1

COOH
Acid eicosapentaenoic

Acid arahidonic

Acid bishomo--linolenic
Ciclooxigenaza

Epoxigenaza
Lipooxigenaza

PGG2
Prostaglandin
endoperoxid (PGH2)

Acid hidroperoxieicosatetraenoic
(HPETE)
5-lipooxigenaza

Acid epoxieicosatrienoic
(EET)

15-lipooxigenaza

12-lipooxigenaza

PGD2
PGE2
PGF2

15-HPETE

5-HPETE

Prostaglandine
Prostacicline
Tromboxani

TXA2
TXB2

Acid dihidroeicosatrienoic
(DIHETE)

12-HPETE

PGI2
Lipoxine
Leucotriene
LTA4

LTC4
LTD4
LTE4

Hepoxiline
Trioxiline
78

Acizii -3, n special EPA, nlocuiesc acidul arahidonic din structura

fosfolipidelor membranare, diminund astfel cantitatea de substrat
disponibil pentru sinteza de eicosanoizi.
-6 (acidul arahidonic)

prostaglandine
proinflamatorii,
proagregante i
protrombotice

acizii -3 (EPA)

Aciune biologic
mai slab

Acizii grai polinesaturai n metabolismul eicosanoizilor

(dup Calder P.C., Biochem. Society Transactions, 2005, Harvey R., 2004)
79

3. Vitaminele F - Rol benefic asupra metabolismului

colesterolului
-stimuleaz funcia lipotrop hepatic, prin esterificarea colesterolului i

creterea eliminrii sale biliare

- acizii grai polinesaturai de tip -3 care se gsesc n uleiul de pete i n

uleiurile vegetale influeneaz echilibrul lipoproteinelor sangvine i exercit

o aciunea global antiaterosclerotic determinnd:
-reducerea nivelului lipoproteinelor de joas densitate proaterogene (LDL);
- creterea nivelului lipoproteinelor de nalt densitate (HDL) antiaterogene;
- reducerea nivelului trigliceridelor.
- Carena acizilor grai eseniali diminueaz eliminarea colesterolului => se

depune la nivelul vaselor de snge, n ficat, n vezica biliar sau la nivelul

tegumentelor cu apariia perturbrilor clinice corespunztoare.
80

Tulburri de aport vitaminic Hipovitaminoza F

Perturbarea structurii
membranelor celulare

Perturbarea structurii
membranelor neuronale

Eczeme, tulburri cutanate

cderea prului
Tendina la dislexie, autism,
tulburri de somn, tulburri de
comportament, agresivitate,
diminuarea capacitii de concentrare

Perturbarea structurii
membranei celulelor retiniene

Tulburri de vedere

Perturbarea metabolismului
colesterolului
Perturbarea echilibrului
eicosanoizilor

Risc de afeciuni cardiovasculare

- inflamaie
- vasoconstricie
- tromboz

81

Vitamine hidrosolubile
Vitamina C
Complexul vitaminelor B

82

ACIDUL ASCORBIC (VITAMINA C)

(acid hexuronic sau factor antiscorbutic)
1937 W.N. Haworth i A. Szent-Gyrgyi
au primit premiul Nobel pentru
cercetrile lor asupra vitaminei C
1. Surse naturale - una din cele mai
rspndite vitamine din natur

Coninutul n vitamina C din diferite

alimente

83

Structura chimic. Relaii structur-activitate

-lactona acidului 2,3-dienol-L-gulonic
izomeri optici (R, S), datorit faptului c are n
structur un atom de carbon asimetric (C5).
Forma activ biologic a acidului ascorbic
face parte din seria L.
Enantiomerul D este lipsit de semnificaie
fiziologic
6 atomi de carbon
2 grupri alcoolice
2 grupri enolice => aciditatea

HO
CH2
HO CH

HO

1
3

OH
84

Biosinteza acidului
ascorbic
la plante i mamifere

O
CH2OH
O

CH2 OH
O

HO

UTP

OH
O

HN
O

OH
O

HO

OH

OH

OH
-D-Glucozo-1 fosfat

UDP-glucoza

HO

OH

OH

HC
HC

O
HO

OH

+ H2O

HO

COOH

Riboza

OH
UDP-glucozo-6-dehidrogenaza
EC 1.1.1.22

Uracil

COOH
2(NADH + H+)

O
CH2

OH

2NAD++ H2O

UDP-glucuronidaza
EC 3.2.1.31

OH

HO
OH

Acid D-glucuronic

Acid UDP-glucuronic

COOH
NADPH + H+

NADP+

Glucuronat-reductaza
EC 1.1.1.19
(cu izomerizare)

HO

CH

HO

CH
HC

HO

L-gulonolactonoxidaza
EC 1.1.13.8

HO-CH

HO-CH
OH

CH
H2 C

gulonolactonaza
EC 3.1.1.25
H2 O

HC
HO-CH

OH

Acid L-gulonic

CH2 -OH

CH
HC

OH

HC

OH

Acid D-glucuronic

O
C

OH

6 COOH

UDP

O C

O C

+ 2[H]
- 2[H]

HO C
O2

O C
HC

HC

H2 O2
HO

HO

CH
H2 C

O C

HO C

OH

Acid L-ascorbic

CH
H2 C

OH

Acid L-dehidroascorbic

L-gulono-1,4-lactona
LA MAJORITATEA MAMIFERELOR

La om, maimu, cobai, peti,

psri exotice gena corespunztoare
L-gulonolacton-oxidazei a suferit o mutaie,
enzima nu este exprimat iar acidul ascorbic
nu poate fi sintetizat

85

Catabolismul i eliminarea acidului ascorbic

Acidul ascorbic provenit din diet se transform, n prezena enzimei
ascorbat-2,3-dioxigenaza (enzim dependent de ionii de fier) i a
oxigenului molecular n acid treonic i acid oxalic

a)

HO

HO

O2
Ascorbat 2,3-dioxigenaza
EC 1.13.11.13

HC
HO

OH
HC OH
+
HO-CH

COOH
COOH

HC2-OH

CH

H2C

OH

Acid treonic

Acid oxalic

Acidul L-ascorbic

Vitamina C din diet se metabolizeaz n organism n proporie de 5070% la compui inactivi; restul se elimin ca atare prin urin, rinichiul
avnd un prag de eliminare de 1,1-1,5 mg/100mL plasm
86

Structura chimic. Relaii structur-activitate

Activitatea vitaminic a acidului ascorbic -determinat de prezena
gruprii en-diolice specifice
Forma biologic activ gr. en-diolice libere pentru a trece reversibil n
grupe cetonice.
Sistemul acid ascorbic-acid dehidroascorbic este unul din sistemele redox
extrem de active ale organismului uman
Transformarea ntre cele dou forme, cea redus i cea oxidat, se
realizeaz printr-un intermediar acidul semidehidroascorbic sau
monodehidroascorbic care are dou forme mezomere
O

HO

HO

-[H]

H2C

OH

Acid L-ascorbic

HO

.O

HO

.O C

HC

HC

HO

CH

HC
HO

HO

CH

H2C

OH

HC
HO

CH

H2C

-[H]

OH

Formele mezomere
ale acidului monodehidroascorbic

CH

H2C

OH

Acid L-dehidroascorbic
87

Mecanism de aciune
Acidul ascorbic n reglarea proceselor metabolice
Funcia biologic a acidului ascorbic este datorat capacitii
sale de a forma un sistem oxidoreductor foarte activ,
constituit din acid ascorbic i acid dehidroascorbic precum i
participrii sale la un numr mare de reacii enzimatice n care

nu ndeplinete rol tipic enzimatic, ci are funcie de cosubstrat, cofactor, transportor.

88

Acidul ascorbic modulator al proceselor redox

la nivel celular
Trecerea de la acidul ascorbic la acidul dehidroascorbic se face prin
intermediul radicalului liber de acid monodehidroascorbic (semidehidroascorbic), care reprezint forma biologic activ a vitaminei C
Acidul ascorbic i ndeplinete funcia de antioxidant :
- printr-un mecanism direct, reacionnd cu specii prooxidante;
- indirect, asigurnd regenerarea antioxidanilor membranari, aa cum este tocoferolul, care la rndul lor sunt scavengeri de radicali liberi.
H2O2

Acid ascorbic
Ascorbatperoxidaza

2 H2O

Monodehidroascorbatreductaza

GSSG
Dehidroascorbatreductaza

Acid monodehidroascorbic
Acid dehidroascorbic

2GSH

NADPH + H+
Glutationreductaza

NADP+

89

Interrelaia acidului ascorbic cu alte sisteme

antioxidante celulare
Regenerarea unor sisteme antioxidante celulare:
glutation, vitamina E
Acidul ascorbic i exercit capacitatea antioxidant i printr-un mecanism
biochimic antioxidant indirect. n acest sens coopereaz cu vitaminele E
(vitaminele C i E se protejeaz reciproc de aciunea antioxidanilor) dar i
cu vitaminele A (vitaminele A i C i stimuleaz reciproc biosinteza).
Ascorbatul poate reaciona cu radicalul tocoferoxil, regenernd
tocoferolul.
-tocoferoxil + acid ascorbic
2 monodehidroascorbat

monodehidroascorbat + 2 NADH

-tocoferol + acid monodehidroascorbic

ascorbat + dehidroascorbat
Monodehidroascorbat
reductaza
EC 1.6.5.4

NAD+ + 2 ascorbat
90

Acidul ascorbic n procesul de hidroxilare microzomal

hidroxilarea prolinei i lizinei n procesul de sintez a colagenului

hidroxilarea tirozinei n procesul de biosintez a catecolaminelor
(noradrenaliza, adrenalina, dopamina);
metabolizarea fenilalaninei i tirozinei;
biosinteza serotoninei;
multiple etape din biosinteza carnitinei;
activarea vitaminei D la nivel hepatic i renal;
transformrile colesterolului n acizi biliari;
biosinteza hormonilor cu structur steroidic;
biosinteza unor hormoni cu structur polipeptidic;
hidroxilarea xenobioticelor.
substrat H (SH)

O2

acid ascorbic

NADP+

acid monodehidroascorbic
H2O

acid dehidroascorbic

substrat hidroxilat (SOH)

NADPH + H+
91

Acidul ascorbic n procesul de biosintez a colagenului

Procesul de hidroxilare a
procolagenului i deci
maturarea colagenului
este dependent de
ascorbat.
Hidroxilarea prolinei
stabilizeaz moleculele de
colagen, iar hidroxilarea
lizinei genereaz
situsurile de formare a
legturilor (cross-linking)
ntre helixurile de colagen
precum i situsurile unde
se vor realiza glicozilrile
post-translaionale

HO

H2C CH CH2 CH2 CH COOH

H2N OH
NH2
Hidroxilizina

-cetoglutarat

CH

CH2

H2C

CH
COOH
N
H
Hidroxiprolina

Succinat
Fe2+
Prolin hidroxilaza
EC 1.14.11.2

Ascorbat
OH
Prolina
(Peptidil-prolina)
Procolagen

Prolina
Colagen

92

Acidul ascorbic n biosinteza neuromediatorilor

OH

O2

Tirozinhidroxilaza

H2O

OH
OH
Melaninele (implicate
n pigmentarea pielii)

Cu2+,

CH2
H2N

CH

NADPH2,
acid ascorbic,
cit P450

CH2
H2N

COOH

COOH
Cu2+,

NADPH2,
L-tirozina
acid ascorbic,
Fenilalanilcit P450
4-hidroxilaza
EC 1.14.16.1

CH

Dopadecarboxilaza
EC 4.1.1.28
(PLP)

OH

Dioxi-L-fenilalanina

OH
CO2
Hormoni tiroidieni

CH2
H2C NH2

CH2
H2N CH
COOH
L-fenilalanina

Dopamina
O2

Ascorbat

Dopamin-hidroxilaza

H2O

Monodehidroascorbat
OH

OH

HO CH
H2C NH2
Noradrenalina

93

Acidul ascorbic n biosinteza serotoninei

HO

CH2 CH COOH
N
H
Triptofan
HO
Decarboxilaza (PLP)
EC 4.1.1.28

NH2

Triptofan hidroxilaza
(tetrahidrobiopterina)
EC 1.14.16.4

CH2

NH2
N
H
5-Hidroxitriptofan

CH2 CH2 NH2 H CO

3

CH2 CH2 NH C CH3

Acetilare
Metilare

N
H
5-Hidroxitriptamina (Serotonina)

CH COOH

N
H

Melatonina

94

Acidul ascorbic n activarea vitaminelor D

25-Hidroxilaza
CYP 27

Colesterol-dehidrogenaza

Colesterol
Lumina

CH2

NADPH2, Cu2+,
acid ascorbic,
cit P450

HO
5, 6-trans-colecalciferol
25-hidroxi-colecalciferol
Ficat

1-Hidroxilaza
EC 1.14.13.13

Cu2+,

NADPH2,
acid ascorbic,
cit P450

1, 25-dihidroxi-colecalciferol
Rinichi

95

Acidul ascorbic n metabolismul fierului i n procesul

de hematopoieaz
Favorizeaz procesul de absorbie a fierului la nivelul duodenului i a
jejunului incipient, asigurnd reducerea fierului feric la fier feros i
formarea unor complexe uor absorbabile.
Rol n biosinteza hemoglobinei i a altor feroproteine, precum i n
transportul fierului prin intermediul siderofilinei i n depozitarea sa sub
form de feritin
Fe3+ + Acid ascorbic
2 Acid monodehidroascorbic

Fe2+ + Acid monodehidroascorbic

Acid ascorbic + Acid dehidroascorbic

96

Acidul ascorbic n creterea rezistenei organismelor la infecii

n stri careniale de vitamin C, scade rezistana organismului la infecii
Pacienii cu viroze respiratorii, afeciuni virale sau infecioase, au un
coninut redus de vitamina C n leucocite i plasm.
Acidul ascorbic stimuleaz proliferarea celulelor T ca rspuns la stimulii
infecioi, determinnd o cretere a sintezei de citokine i de
imunoglobuline. Acest efect apare ca urmare a capacitii vitaminei C de a
inhiba apoptoza celulelor T.
Vitamina C se gsete n concentraii importante la nivelul leucocitelor,
avnd un rol activ n fagocitoz.
Acidul ascorbic intensific proprietile chemotactice ale neutrofilelor.
Unele studii in vitro arat c acidul ascorbic determin creterea
proliferrii limfocitare stimulat de ageni mitogeni, precum i
intensificarea activitii celulelor natural killer.

97

Tulburri de aport vitaminic

HIPOVITAMINOZA C

Perturbarea reaciilor de hidroxilare

(prolina, lizina, carnitina, etc) Perturbarea utilizrii
fierului n organism

Diminuarea activitii
sistemelor antioxidante ale
organismului

Perturbarea sintezei
colagenului
Anemie feripriv
Destabilizarea structurii
Perturbarea sintezei
cuaternare a colagenului
unor hormoni (adrenalina, ACTH,
Perturbarea sintezei carnitinei

Creterea riscului de
afeciuni cardiovasculare

melanotropina)

Hemoragii subcutanate, peteii,

Vindecarea dificil a rnilor,
Hemoragii subunghiale,
Hemoragii subperiostale,
Hemoragii gingivale,
Gingii friabile,
Pierderea dinilor, infecii dentare,
Leziuni osoase,
Oboseal

Diminuarea activitii
sistemelor antioxidante ale organismului
Diminuarea proliferrii celulelor T
Diminuarea activitii celulelor
natural killer

Creterea susceptibilitii
la infecii bacteriene i virale

Stoparea procesului general de cretere

a organismului
Diminuarea capacitii de adaptare la
condiiile de mediu, la stres

98

Antivitamine C
Acidul D-glucoascorbic = analogul structural al vitaminei C folosit cel mai
des n cazuri experimentale, deoarece, administrat la animalele de
experien produce simptome similare scorbutului.
C O
O

C-OH
C-OH
CH
HC-OH
HC-OH
CH2-OH

Acid D-glucoascorbic
99

Vitamine hidrosolubile
Vitamina C
Complexul vitaminelor B
Vitamina B1
Vitamina B2
Vitamina B3
Vitamina B6

100

Vitamina B1 (tiamina)
(aneurin, vitamin anti beri-beri)
1906, C. Eijkman - factor anti-polinevritic, extras din pericarpul boabelor de orez
1. Surse naturale
Foarte rspndit
n natur, fiind
prezent n toate
alimentele de
origine vegetal i
animal

Coninutul n vitamina B1 al unor alimente

101

TIAMINA - Structura chimic

6
1

H3C

N
2

CH2

NH2

pirimidin
substituit

+
'N
3
2

'

'
S
'
1

CH3
'

CH2

CH2

OH

tiazol
substituit

102

TIAMINA - Forma biologic activ

Tiamin pirofosfokinaza
Mg2+

Tiamina + ATP
6
1

H3C

N
2

N
3

CH2

NH2

TPP + AMP
+

3' N

HC

4'

CH3

'

5'

CH2 CH2 O

1'

P
O

P
O

Enzima

atom de carbon reactiv

proton disociabil

Tiaminpirofosfat (TPP) sau tiamin difosfat - cofactor legat de partea proteic

103

Tiamina n reglarea proceselor metabolice

Tiaminpirofosfatul (TPP) = rol de cofactor enzimatic pentru enzime din
clasa liaze, subclasa liaze carbon-carbon (EC 4.1) i pentru enzime din
clasa transferaze , subclasa transferaze ale gruprilor aldehidice i
cetonice (EC 2.2), care catalizeaz reacii eseniale ale metabolismului
intermediar:
decarboxilarea anaerob (simpl) a acidului piruvic;
decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic ;
decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric;
transcetolarea din ciclul pentozo-fosfatului de degradare a glucozei.
Enzima
Piruvat decarboxilaza (drojdie)
Complexul piruvatdehidrogenazic
Complex -cetoglutaratdehidrogenazic

Piruvat
Piruvat
-Cetoglutarat

Reacia catalizat
Acetaldehid + CO2
Acetil~SCoA + CO2 + NADH + H+
Succinil~SCoA + CO2 + NADH + H+

Xilulozo-5-fosfat + ribozo-5-fosfat
Transcetolaza

Sedoheptulozo-7-fosfat + gliceraldehid-3-fosfat
104

TPP n decarboxilarea simpl a acidului piruvic

CH3

alcool etilic

Mg2+

TPP;

piruvat decarboxilaza

C=O

NADH + H+

CH3
CHO

COOH

acetaldehida

CO2

acid piruvic

NAD+

acid acetic

Mecanismul
de reacie:

Enzim

N
CH3
+

C=O
COOH

2'

CH2

CH2

PP

S
carbanion

Acid piruvic
(substrat)

TPP - Enzim

+
C

N
H3C
HO

H3C

C
C

Enzim

S
COOH

CH

Enzim

HO

CO2

derivat - Hidroxietil - TPP

Acid piruvic activat

Complex [ES]

CH3

CHO

Acetaldehid

TPP - Enzim

105

TPP n decarboxilarea oxidativ a acidul piruvic

E1
TPP
acid lipoic
HSCoA

Acid piruvic

FAD
NAD+

E2
Acetil~SCoA + NADH + H + + CO2

E3
Go' = - 33,44 kJ/mol (- 8,0 kcal/mol)

Complexului multienzimatic piruvat

dehidrogenazic, este alctuit din:
piruvat dehidrogenaz (E1),
dihidrolipoil transacetilaz (E2)
dihidrolipoil dehidrogenaz (E3)

O
CH3-C~SCoA
Acetil-CoA

HS-CoA

HS
HS

HS
CH3-C~S

CO2

FAD

OH

TPP

CH3
C=O
COOH

CH

E1

Acid piruvic

CH 3

Lan
lipoillizil

E2

E3

FADH2
NAD+

S
S

NADH+H+

Decarboxilarea oxidativ a
acidului piruvic este o reacie
cheie n metabolismul
intermediar, i n acelai timp o
etap obligatorie i ireversibil
prin care trebuie s treac glucoza
106
inainte de a intra n ciclul citratului.

H2
C
N
H3C

+
N

CH3
CH2

NH2

CH3

COOH
acid piruvic

CH2 O

PP

E1

TPP
(tiamin pirofosfat)

Mecanismul reaciei de

DECARBOXILARE OXIDATIV A
ACIDULUI PIRUVIC

107

Tiaminpirofosfatul (TPP) n decarboxilarea oxidativ a acidului

-cetoglutaric
COOH

E2

COOH

TPP Acid lipoic; HS-CoA

CH2
CH2
C

E1

NAD+
O

COOH
Acid -cetoglutaric

CH2
CH2

FADH2
O

E3

+ NADH + H+ + CO2

~ SCoA

Succinil~SCoA

Go' = -7,2 kcal/mol

Cetoglutaratul se formeaz n cursul ciclului Krebs i este, n acelai timp,

compusul care prin transaminare poate trece n acid glutamic realiznd
astfel legtura ntre metabolismul glucidic i cel proteic.

108

TPP cofactor pentru transcetolazele (EC 2.2) ce intervin n

metabolizarea glucozei pe calea pentozo-fosfailor
CH2 -OH

Transcetolarea =
transferul a dou
grupri carbonilice
ntre dou glucide.

CH2 OH

C=O
HO CH
HC

Activitatea
transcetolazic
eritrocitar este
un indicator
biochimic al
statusului
tiaminic al
organismului,
cu valoare
diagnostic

C=O

H2C

+
OH

HC

H
TPP
OH Transcetolaza

HC

OH

HC

O PO3H2

Xilulozo-5-fosfat

OH

CH2 O PO3H2

HC

OH

HC

OH

C
+

HC

H
OH

H2C O PO3H2

(7C)

CH2 -OH

O
C
HC
+

OH

HC
H2C

H
OH

TPP

OH
O PO3H2

PO3H2

Xilulozo-5-fosfat

(4C)

C=O

O
C

Transcetolaza HO CH

Eritrozo-4-fosfat

(5C)

OH

GLICOLIZA

C=O

H2C O

HC

(3C)

(5C)

CH2 OH

HC

CH2 O PO3H2 Gliceraldehid3-fosfat

Sedoheptulozo-7-fosfat

Ribozo-5-fosfat

(5C)

HO CH

Mg2+

HO CH

Mg2+

HC

OH

HC

OH

H2C O

PO3H2

Fructozo-6- fosfat

(6C)

HC

H
OH
PO3H2

H2C O

Gliceraldehid3-fosfat

(3C)
109

Reprezentarea schematic a reaciilor i a enzimelor care implic participarea

tiaminpirofosfatului (TPP) n procesele metabolice
METABOLISM
Glucoz

GLUCIDIC
Glucozo-6-fosfat

Ribulozo-5-fosfat

Pentoze
NADPH+H+
CO2

Transcetolaza
Mg2+

TPP
Fructozo-6-fosfat

Lipide

CALEA PENTOZOFOSFATILOR

Gliceraldehid-3-fosfat

Proteine

Alcool etilic
Aci d acetic
CO2

DROJDII
Piruvat decarboxilaza

Piruvat

TPP

TPP

Acetaldehid

Piruvat-DH
acid lipoic,SH-CoA
NAD+, FADH2

METABOLISM LIPIDIC
acizi grasi, colesterol, hormoni steroizi

Acetil-CoA

NADH2
Energie (ATP)
CO2 + H2 O

Citrat

Oxaloacetat
Ciclul
KREBS

-cetoglutarat
-cetoglutarat-DH

Succinil-CoA

METABOLISM PROTEIC

TPP

acid lipoic, CoA-SH

NAD +, FADH2

110

Antivitamine B1
CH2

N
H3C

Tiaminazele au fost puse n eviden n

unii peti de ap dulce sau srat, cum
sunt: crapul, heringii i la unele crustacee.

NH2

CH3

Tiamin

CH2 CH2 OH

H2O

Piritiamina
CH2

Tiaminaza
S

H3C

OH

CH2 CH2

H3C
H 3C

NH 2

N
NH

SO2

Sulfatiazol

'

CH 2-OH

NH2

Piramin
(2-metil-4-amino-5-hidroximetilpirimidina)

CH 3

Oxitiamina

OH

'N
3
'

S
'
1

'

CH 2 CH 2 OH

4-metil-5-(2 hidroxietil)tiazol

Excesul de glucide i de alcool n alimentaie se comport indirect ca

antivitamine B1. Metabolizarea glucidelor este mare consumatoare de tiamin.
111

Tulburri de aport vitaminic

La om, avitaminoza B1 cunoscut sub numele de beri-beri se exprim prin
manifestri generale, cardiace, neuro-musculare i psihice.
Simptomele majore ale deficitului sunt legate de sistemul nervos (beri-beri uscat
sau paralitic) sau de aparatul cardiovascular (beri-beri umed, hidropic sau
edematos).

Manifestri clinice neuro-musculare i neurologice ale deficitului de tiamin (dup F. Netter, 2005)

112

Manifestrile clinice ale carenei n vitamin B1

Activitatea inadecvat a enzimelor dependente de coenzima
tiaminpirofosfat (TPP)

Scderea activitii
decarboxilazelor cetoacizilor

- Acumularea n celul a cetoacizilor

(n special a acidului piruvic)
- Blocarea metabolismului energetic celular

Scderea activitii
transcetolazelor din ciclul
pentozelor de metabolizare a
glucidelor

- Metabolizarea incomplet
a glucidelor
- Acumularea de pentoze n
snge (mai accentuat n
eritrocite)

Perturbarea ratei
de formare a
echivalenilor
reductori
NADPH+H+
NADPH+H+

toxicitate nervoas

- Oboseal
- Instabilitate emoional
- Modificri cardiace
- Crampe musculare
- Edeme
- Inflamarea nervului optic
- Parestezii
- Polinevrite
- Diferite encefalopatii

- Activitate modificat a
enzimelor dependente de
NADPH
- Activitate deficitar a
eritrocitelor

- Blocarea a numeroase
sinteze de compui
biologic activi care necesit
NADPH+H+

- Neuropatii
- Oboseal
- Dureri de cap
- Tulburri de memorie
- Tulburri gastro-intestinale

113

RIBOFLAVINA (VITAMINA B2)

(lactoflavin, ovoflavin, uroflavin)
1932, O. Warburg i W. Christian
au descris un ferment galben
din drojdia de bere, cu rol n
procesul de respiraie
1. Surse naturale
La om vitamina B2
este sintetizat de
flora intestinal, dar
aceast producie
endogen este
insuficient pentru
satisfacerea nevoilor
metabolice

Coninutul n vitamina B2 al unor alimente

114

Structura chimic
OH OH OH
5'
1'
2'
3'
4'
CH2 CH CH CH CH2 OH
H3C

9
8
7

H3C

N
10

N
1

O
2

N
3

Derivat dimetilat al izoaloxazinei, substituit cu un rest de ribitil, provenit

din D-ribitol (polialcoolul corespunztor monozaharidului D-riboz).
Legtura dintre ribitol i dimetil-izoaloxazin nu este N-heterozidic.
Nucleul izoaloxazinic este format din trei nuclee condensate : benzenic,
pirazinic i pirimidinic
115

Formele biologic active ale riboflavinei

Riboflavin - fosfat = Flavin mononucleotid (FMN)
Flavokinaza

Riboflavina + ATP

FMN + ADP

CH2

OH

OH

OH

CH

CH

CH

OH
CH2 O

OH

P
O

H3C

9
8
7
6

H3C

N
10

N
1

O
2

NH
3

Riboflavin - ribitil - fosfat - fosfat - riboz Adenin = Flavin adenindinucleotid (FAD)

FAD-Pirofosforilaza, Mg2+

FMN + ATP

FAD + acid pirofosforic

OH
CH2
H3C

9
8
7

H3C

N
10

OH

CH

CH

CH2 O

P
O

N
1

CH

O
2

OH

NH2

O
CH2
O

NH
3

OH

OH

116

FAD i FMN reprezint grupri prostetice pentru un numr relativ mare de

flavoproteine i flavin enzime, cu rol n procesele celulare de
oxidoreducere (clasa oxidoreductaze EC 1); aceste grupri sunt legate
covalent de partea proteic a apoenzimei
H 3C

O
+
H

10

N
-

CH 3

4
+
3N
H

CH2 C

O P

OH OH OH H

N 1
2

Partea proteic
(apoenzima)

O
CH 2

NH 3

H 3N

CH 2

CH

CH 2

CH 2

CH 2
O

N
H

N
H

CH 2
CH 2

CH 2

H
N

CH 2
O
H
N

H
N
CH

CH

N
H

117

Riboflavina n reglarea proceselor metabolice

Mecanism biochimic de aciune al flavin enzimelor
R

H3C

H3C

R
H3C
H3C

N
1

2[H]

NH

5
N

2[H]

H + + e-

H3C

H3C

+N
H

NH

O
H
FADH2 sau FMNH2
(forma redus)

FAD sau FMN

(forma oxidat)
H + + e-

O
NH

FADH. sau FMN.

(semichinon)

118

Enzime dependente de FAD sau FMN

Tip de reactie

Oxidaze

Dehidrogenaze

L-aminoacid oxidaza (dezaminare)

D-aminoacid oxidaza
Monoaminoxidaz
Xantin oxidaza
Piridoxin-5-fosfat oxidaza

Grupare
prostetic
FMN
FAD
FAD
FAD
FMN

Acil-CoA dehidrogenaza
Glicerol-3-fosfat- dehidrogenaza
Succinat- dehidrogenaza
NAD(P)H dehidrogenaza
Glutation reductaza
NADPH citocrom P450 reductaza
Dihidroorotat- dehidrogenaza
Metilen-TH4-reductaza
Kinurenin-monooxigenaza
Tioredoxin-reductaza

FAD
FAD
FAD
FMN
FAD
FAD+FMN
FAD+FMN
FAD
FAD
FAD

Exemple

119

Riboflavina n reaciile biochimice din ciclul Krebs

COOH
CH2

HOOC
+ Enz

CH2

FAD

Succinat - DH

COOH

Enz

FADH2

COOH

Acid fumaric

Acid succinic

Riboflavina n lanul respirator mitocondrial

ATP

NADH+H+

ATP

Complexul V

Complexul I
FMN
Fe-Sulf
proteine

ATP

CoQ

1/
2

NAD+
Citocromi b
Succinat

FAD
Fe-Sulf
proteine

CoQH2

c1

Complexul III

O2

a-a3
H2O
Complexul IV

Fumarat

Complexul II
120

Riboflavina n procesele de hidroxilare microzomal

Produs (R-OH)
hidroxilat

Citocrom P450
reductaza
NADPH+H+

2Fe2+-Sulf

FAD

R-OH

1e-

proteine

citP450-Fe3+

2eNADP +

citP450-Fe3

primul
electron

citP450-Fe3+
(Oxidat)

R-H O

2Fe3+-Sulf
proteine

FADH2

2H+
Substrat (R-H)

citP450-Fe2+

1e-

citP450-Fe2

R-H

R-H

al doilea
electron

O2

O2

2-

H2O

R-H + NADPH + H+ + O2

R-OH + NADP+ + H2O

121

Riboflavina n dezaminarea oxidativ a aminoacizilor

CH COOH + Enz

FMN

COOH +

HOH

FMNH2 +

C COOH

Enz

O2
H2O2

Reactia global: R

FMNH2

NH3

O
Cetoacid

NH
Iminoacid

Enz

+ Enz

NH
Iminoacid

NH2
Aminoacid
R

C COOH

Catalaza

CH COOH + 1/2 O2
NH2
Aminoacid

FMN +

H2O2

H2O + 1/2 O2
R

COOH + NH3

O
Cetoacid

122

Riboflavina n metabolismul aminelor biologic active

Monoamin oxidazea (MAO, EC 1.4.3.4) = flavinenzim dependent de FAD
OH

HO

OH

HO

CH

CH
CH2

HO
Adrenalin

NHCH3
demetilare
dezaminare

MAO
metilare

HO
MAO

HO

NH2
Noradrenalin

dezaminare
oxidativ

OH

NH3

CH2

NH3

metilare

CH

COMT

COMT

C=O
HO

OH
Acid dihidroximandelic

OH

CH3O

OH

CH3O

CH

CH
CH2

HO

metilare

NHCH3
Metoxi-adrenalin

demetilare
dezaminare
NH3

HO

NH2
Metoxi-noradrenalin

COMT

MAO

OH

CH3O

CH2

CH

MAO

dezaminare
oxidativ
NH3

C=O

HO

OH
eliminare
Acid vanilmandelic
(acid 3-metoxi-4-hidroximandelic)

URIN

123

Riboflavina n ciclul redox al glutationului

Glutation redus
NADP

H2O 2

(2GSH)

Glutation peroxidaza

Glutation reductaza

Seleniu dependent

Riboflavin (FAD)

H2O
+

NADPH + H

Glutation oxidat
(GSSG)

124

Riboflavina n catabolismul nucleotidelor purinice AMP i GMP

ADN; ARN

AMP (adenozin 5'-fosfat)

FAD

O
N

HN
N

N
H

+ GMP (guanozin 5'-fosfat)

FADH2

Xantin oxidaza

HN
O

O2

N
H

N
H

H2O2

Xantina

Hipoxantina

O2

FAD

Xantin oxidaza

FADH2

H2O2

O
H
N

HN
O

O
N
H

N
H

Acid uric

Structura tridimensional
a xantin oxidazei
125

Tulburri de aport vitaminic

Nu exist o boal datorat carenei n vitamina B2. Hipovitaminoza
riboflavinic se ntlnete de obicei asociat cu alte hipovitaminoze i
avitaminoze B, cum este cazul pelagrei, cnd survin concomitent

hipovitaminoza niacinic i piridoxinic.

Simptomele caracteristice ale deficienelor n vitamina B2 sunt dermatitele
i tulburrile oculare.
Astfel apare alopecia (pierderea prului), nsoit de dermatit n zonele
afectate. Un sindrom destul de caracteristic l constituie conjunctivita,
opacifierea difuz a corneei i ulcerarea. n cursul carenei de vitamin B2
la obolan apare hiperglicemie, care scade n urma administrrii de
riboflavin.
126

Tulburri de aport vitaminic

La animalele tinere lipsa riboflavinei determin n primul rnd ncetarea
creterii.
La om, semnele clinice sunt:

leziunile pielii, mucoaselor i ochiului;

cheilita, o leziune situat la colurile gurii;
buze strlucitore, uscate, cu cruste i fisuri;
stomatite angulare (zblue), cu limb purpurie i atrofia papilelor;
tulburri oculare : lcrimare, hipervascularizaie conjunctival, fotofobie, cataract;
prurit, dermatit seboreic la nivelul feei i la nivelul scrotului;
tulburri hematologice (anemie normocrom, normocitar) i gastrointestinale
(aclorhidrie gastric);
afeciuni nervoase: tulburri ale reflexelor, astenie, pareze, nistagmus, ataxia membrelor
inferioare, tremurturi;
oboseal accentuat.

Adesea ariboflavinoza se asociaz cu anemie feripriv, o precede sau i

urmeaz acesteia. Prezena anemiei se explic prin alterarea concomitent
a metabolismului fierului i dereglri n sinteza hemoglobinei.
127

VITAMINA B3
niacin (acid nicotinic), niacinamida (nicotinamida), vitamin PP,
factor pelagro-preventiv
1915, J. Goldberger emite ipoteza c pelagra se
datorete absenei din alimentaie a unui factor
indispensabil denumit factor pelagropreventiv sau vitamina PP
1. Surse naturale
Cantiti apreciabile
sunt sintetizate de
flora intestinal. n
plante coninutul
vitamerelor piridinice
este mai mic dect n
organismele animale.
O excepie o
reprezint drojdia de
bere al crei coninut
n acid nicotinic este
semnificativ mai mare

Drojdie de bere ...28 106 mg%

Tre de orez..42 96 mg%
Germeni de gru ..5 53 mg%
Ficat.. 5 25 mg%
Carne, rinichi, pete..... 2 15 mg%
Spanac.....0,5 8mg%
Castravei....0,8 8 mg%
Nuci ...3,0 6,5 mg%
Cartofi .....0,9 5,5 mg%
Varz alb ..................................................................4,5 4,7 mg%
Pine integral ..2,9 3,9 mg%
Mazre .. ...0,1 2,4 mg%
Lapte parf ..2,2 2,4 mg%
Morcovi ..0,4 1,4 mg%
Ciuperci0,2 1,0 mg %
Fulgi de cereale ..0,9 1,7 mg%
Fasole uscat0,6 1,7 mg%
Pine alb..0,5 1,5 mg%
Brnzeturi0,2 1,1 mg%
Legume verzi fierte, fructe 0,1 - 0,6 mg%

Figura 1

Coninutul n vitamina B3 al unor alimente 128

Structura chimic 2 vitamere

O

COOH

C NH2

N
1

Acid nicotinic
(niacina)

N
Nicotinamida
(niacinamida)

N
N

CH3

Nicotina

Niacina (acidul nicotinic- acid piridin-3-carboxilic) i niacinamida

(nicotinamida- piridin-3-carboxilamida).
Precursorul lor biosintetic este triptofanul, dar n laborator acidul nicotinic a fost
produs pentru prima oar n anul 1867 de C. Huber prin oxidarea produsului
natural nicotina (alcaloid extras din tutun), de unde provine i denumirea sa
129

Formele biologic active NAD+ i NADP+

O
C

O
O

P O
O

5'
CH2

N
O

4'

1'
3'

2'
OH

P O
O

NAD+

Nicotinamid

OH

NH2

5'
CH2

Adenina
N

4'

NH2

3'

1'
2'

OH

OH

NADP+
esterificat cu H3PO4

OPO3H2

130

Mecanism de aciune
NAD+ + 2H (2e- + 2H+)

NADP+ + 2H (2e- + 2H+)

H
NH2
H

3
+
N1

NADPH + H+

H
5

NADH + H+

D
H

4
1
N

Substrat oxidat (D)

R
Formula general a
coenzimelor nicotinice
oxidate (NAD+ sau NADP+)

Substrat redus
(DH2)

O
C

NH2

H+

Formula general a
coenzimelor nicotinice
reduse (NADH+ sau NADPH+)

131

132

Exemple de reacii la care particip coenzimele nicotinice

NADH + H+

COOH
HO

NAD+

COOH

CH

C O
malat-dehidrogenaza
(EC:1.1.1.37)

CH3

CH2
COOH

COOH

Acid oxalilacetic

Acid L-malic

CH3

NADH +H+

HO

C O
COOH

Acid piruvic

H2 C O PO3 H2
O

CH3

NAD+

lactat-dehidrogenaza
(EC:1.1.1.27)

CH
COOH

Acid L-lactic

Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza
(EC: 1.1.1.49)

H2 C O PO3 H2
O

OH

OH
OH

OH
OH

-D-Glucozo-6-fosfat

OH

NADP+
NADPH + H+

OH

Acid 6-fosfo-gluconic
133

CH3
HOOC CH2 C

O
CH2 C ~ SCoA

OH -Hidroxi--metilglutaril~SCoA

(HMG~SCoA)
2NADPH + 2H+
HMG~SCoA reductaza (EC: 1.1.1.34)

HS-CoA

2NADP+

CH3
CH2 CH2

HOOC CH2 C
OH

Acid mevalonic

H2O

COOH

OH

NAD(P)H+H+

COOH

NAD(P)+

H2 N

CH

C O
glutamat-DH (EC: 1.4.1.3)

CH2

CH2

CH2

CH2

COOH
Acid L-glutamic

Gly

Cys

COOH
Acid -cetoglutaric

Glu

NADP+
NADPH+H+

2 Gly
glutation reductaza
(EC:1.6.4.2)

S
Gly

+ NH3

Cys

Glu

Glutation oxidat
(G-S-S-G)

Gly- glicin (glicocol)

Cys-SH- cistein
Glu- acid glutamic

Cys

Glu

SH
Glutation redus
(G-SH)

134

Antivitaminele B3
Analogi structurali ai niacinei i nicotinamidei.
Mecanismul lor de aciune se bazeaz pe faptul c nlocuiesc
nicotinamida n structura NAD+ i NADP+, rezultnd astfel
pseudocoenzime lipsite de activitate biologic.
4

SO3H

CH3

CO

3
2

N
1

3- Acetil piridina

Acid piridin-3-sulfonic

CO

SO2NH2

NH2

6- Amino-nicotinamida

Piridin-3-sulfonamida

H2N

COOH

N
Acid 5-fluoronicotinic

135

Tulburri de aport de vitamin B3

Tulburri prin caren n niacin s-au pus cu certitudine n eviden numai la
om i la cine. La cine, avitaminoza niacinic produce boala denumit
limb neagr (black tongue) sau pelagra canin.
La om carena niacinic produce pelagra, caracterizat clinic prin:
simptome generale: astenie, anorexie, pierdere n greutate
simptome dermatologice: dermit (piele uscat, umflat, rugoas), eritem dureros
simptome digestive: mucoasa bucal rou-carmin, stomatit, glosit, diaree, gastrit,
enterocolit
simptome neuropsihice: tulburri senzoriale periferice, depresie, anxietate, confuzie.

Pelagra a fost definit prin boala celor 3 D: dermatit, diaree, demen, a

cror apariie determin un diagnostic precis.
ntruct triptofanul ndeplinete rolul de pro-vitamin B3, se poate
concluziona c pelagra poate s apar numai la persoanele la care lipsesc
din hran acidul nicotinic, nicotinamida sau triptofanul.

136

PIRIDOXINA (VITAMINA B6)

(adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului)
Goldberger i Lillie (1926) - acrodinia, o
dermatit caracteristic ce aprea la
obolanii supui experimental unei diete
careniale n vitamine B
1. Surse naturale
Foarte rspndit n
regnul animal i
vegetal, asociat cu
celelalte vitamine ale
complexului B

Coninutul n vitamina B3 al unor alimente

137

Structura chimic 3 vitamere

CHO
4

HO

H3C

..

CH2-OH

Piridoxal
5-hidroximetil-3hidroxi-2-metilpiridin

CH2-NH2

CH2-OH
4

HO
3

H3C

..

CH2-OH

HO

H3C 2 N

CH2-OH
5

..

Piridoxol

Piridoxamin

4,5-di(hidroximetil)-3hidroxi-2-metilpiridin

5-hidroximetil-4-metilamin
3-hidroxi-2-metilpiridin

138

Formele biologic active ale piridoxinei

piridoxal kinaza

Piridoxal + ATP

Piridoxal-5-fosfat + ADP
O

CHO
CH2

HO

CH2-NH2
O

CH2

HO

Piridoxal -5-fosfat
(PLP)

O
H3 C

H3 C

N
Piridoxamin- 5-fosfat

139

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

Principalul rol biologic al piridoxinei este acela de cofactor enzimatic.
Sub form de piridoxalfosfat, vitamina B6 intervine n toate transformrile
neoxidative ale aminoacizilor: transaminri, decarboxilri, racemizri
Reacia enzimatic
- Transaminarea aminoacizilor
(transferaze, amino-transferaze)
- Decarboxilarea aminoacizilor
(liaze) i obinerea de amine biologic active
- Eliminarea H2O din aminoacizi (liaze)
- Eliminarea H2S din unii aminoacizi cu sulf
(liaze)
- Reacii de racemizare i epimerizare a
aminoacizilor
- Condensri ale aminoacizilor
(ligaze)
- Alte degradri ale aminoacizilor
- Alte transformri ale aminoacizilor

Exemple
- Aspartat transaminaza (AST sau GOT), alanin
transaminaza (ALT sau GPT) i alte transaminaze
- Tyr, His, Try, 5-hidroxi-Try, Glu decarboxilaza i
alte decarboxilaze ale aminoacizilor
- Serin dehidrataza, treonin dehidrataza, homoserin
dehidrataza
- Liaze: cistein desulfhidraza, homocistein
desulfhidraza (numai la microorganisme)
- Alaninracemaza, treoninepimeraza, etc
- -Aminolevulinat sintetaza, cistationin sintetaza
- Kinureninaza, treonin aldolaza, serin aldolaza
- Hidroximetil-transferaze, hidroxietil-transferaze,
triptofanaza, cisteinaza, treoninaza,
triptofansintetaza, cisteinliaza (transsulfurare)
140

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

n structura enzimelor, PLP este legat de partea proteic, apoenzimatic prin
legturi puternice, de tip covalent. Iniierea procesul de cataliz enzimatic
presupune legarea PLP i de aminoacidul pe care urmeaz s-l transforme
(substrat) printr-o structur de tip baz Schiff

Natura apoenzimei (care

imprim specificitatea de
substrat) va antrena specific
ruperea uneia din legturile a, b,
sau c ale atomului de carbon din
poziia care astfel va determina
iniierea unor reacii specifice :
transaminare (ruperea legturii
de tip a), decarboxilare (ruperea
legturii de tip b), eliminare
(ruperea legturii de tip c)

R1

O
b

N
4' C

O
5'

HO

CH2

H3C

+
N
H

141

Piridoxina n procesul de transaminare a aminoacizilor

COOH

COOH

COOH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH

H2 N

COOH

AST (GOT)

CH2

C O
O

COOH

COOH

+
H2 N

Acid -cetoglutaric

Acid oxalilacetic

Acid L-glutamic

COOH

COOH

H2 N

CH
COOH

L-Alanina

CH3

CH2

CH3

ALT (GPT)

CH2

CH
COOH

COOH

Acid L-aspartic

CH2

COOH
Acid -cetoglutaric

CH2
O

COOH

CH2

H2 N

CH
COOH

Acid piruvic

Acid L-glutamic

142

Rolul formelor biologic active ale piridoxinei n transaminarea

aminoacizilor
H
H

Cetoacid 1
Aminoacid 1

R1

COOH

R1

H2O

O
O

H3C

N
H

izomerizare

R1

COOH

HO

COOH

+ H 2O

CH2
CH2

CH2

CH2

NH2
CH2

HO

H3C

R1

HO

CH2

HO

COOH

NH2
H

H3C

N
H

Baz Schiff I

H3C

N
H

Baz Schiff II

ETAPA I

Enzim - piridoxal fosfat

N
H

Enzim - piridoxamin fosfat

H

R2

Cetoacid 2
R2

H2O

COOH

H3C

izomerizare

R2

N
H

Enzim - piridoxamin fosfat

N
H

Baz Schiff II

Aminoacid 2
COOH

NH2
+

CH2

O
CH2

HO

N
H

Baz Schiff I

ETAPA a-II-a

R2

+ H2O

H3C

COOH

HO

H3C

C
N

H
CH2

HO

NH2
CH2

HO

COOH

CH2

CH2

H3C

N
H

Enzim - piridoxal fosfat

143

Piridoxina n procesul de decarboxilare a aminoacizilor

PLP
aminoacid decarboxilaz

CH
NH2

CO 2

Aminoacid

Aminoacidul
Acid glutamic
Dihidroxifenilalanina
(DOPA)
Triptofanul
5-Hidroxitriptofanul
Tirozina
Histidina
Serina
Arginina
Lizina
Ornitina
Treonina
Acid aspartic
Cisteina

COOH

Produsul de decarboxilare

CH2 NH2

Amin
"biologic activ"

Funcia biologic

-Aminobutiric (GABA)
Dopamina

Neuromediator
Neuromediator

Triptamina
Serotonina
Tiramina
Histamina
Etanolamina
Agmatina
Cadaverina
Putresceina
Propanolamina
-Alanina
Cisteamina

Neuromediator
Neuromediator
Neuromediator
Hormon tisular
Constituent al fosfolipidelor *
Produs de putrefacie
Produs de putrefacie
Produs de putrefacie
Constituent al vitaminei B12
Constituent al coenzimei A i al ACP
Constituent al coenzimei A i al ACP
144

Piridoxina cofactor n reaciile de deshidratare i desulfurare

ale aminoacizilor
COOH H2O

H2N

CH

PLP
Serin dehidrataza

CH3

H2C OH
NH3

L-Serina

COOH

H2N

CH

H2 C

H2O

H2O

O
Acid piruvic

PLP
L-cistein hidrogen
sulfid liaza (EC 4.4.1.15)

H3 C

COOH

O
Acid piruvic

SH

L-Cisteina

COOH

NH3

H2S

145

Piridoxina n metabolismul homocisteinei

NH2

NH2
HOOC CH

CH2 SH + HO

CH2

L-Homocisteina
PLP

CH2 CH COOH

L-Serina
Cistationin -sintaza
H2O

NH2
HOOC CH

NH2
CH2

CH2 S

CH2 CH COOH

Cistationina
PLP

H2O
Cistationin -liaza

NH3
NH2

O
HOOC C

CH2

CH3

Acid -cetobutiric

HS

CH2 CH COOH
L-Cisteina
146

Piridoxina n biosinteza hemului

COOH
CH2

COOH

CH2

CH2

O C

~ SCoA

-aminolevulinat

Succinil~SCoA

sintetaza

+
H2C

HSCoA

PLP

CH
CH2 O

H3 C

"Glicocol activat"
(cu piridoxal fosfat)

C O
HC NH2

COOH

N Glicocol

HO

CH2

COOH

Acid -amino-cetoadipic
decarboxilare
spontan

COOH
CH2
CH2

CO 2
Pirol

C O
H2 C NH2

Acid -aminolevulinic

HEM
147

Piridoxina n metabolismul lipidelor complexe sfingolipide

H3 C

(CH2)14

O
C

~ SCoA +

HOOC

CH

CH2 OH

Palmitoil-CoA

CH
CH2 O

HO
H2O

serin palmitoil
transferaza

H3 C
N
"Serin activat"
(cu piridoxal fosfat)

Mn2+

PLP

HSCoA
O
CH3

(CH2)14 C

3-cetodihidrosfingozin

CO2

CH

CH2 OH

NH2
NADPH + H+
NADP+
H

(CH2)12 CH2 CH2 C

CH3

CH

CH2 OH

OH NH2
FAD

Dihidrosfingozin

FADH2

H
CH3

(CH2)12 C C

Sfingozin
sfingomieline

ceramide
(nucleul structural al sfingolipidelor)

CH

CH2 OH

OH NH2

cerebrozide
gangliozide

148

Glicogen

Reprezentarea schematic a
reaciilor i a enzimelor care implic
participarea pirodoxal fosfatului
(PLP) n procesele metabolice

PLP

fosforilaza

Glucozo-1-P

Fosfoenol piruvat

PLP

Alanin (GPT)

Piruvat
Lactat
Acetil-CoA
Aspartat

PLP

(GOT)

Citrat
Oxaloacetat

Ciclul
KREBS

PLP
-Cetoglutarat

acid glutamic

Succinil-CoA

CO2

PLP
Triptofan

5-hidroxitriptofan

Serotonin

CO2

Tirozin

PLP
DOPA

Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

CO2

PLP
Histidin

Histamin
Acid xanturenic
PLP

Triptofan

NAD+

3-Hidroxi Acid 3-hidroxi

kinurenina antranilic

CO2

Glutaril-CoA
Energie

Glicocol activat cu PLP

Acid aminolevulinic

HEM

Succinil-CoA

149

PLP
Serin + Palmitoil-CoA

3-ceto-dihidro
sfingozina

Sfingolipide

Antivitaminele B6
CH3

CH2-O-CH3
4

HO
3

H3C

2 N
1

CH2-OH

HO

CH2-OH
5
6

H3C

Deoxipiridoxin

4-Metoxipiridoxin
O

NH

NH2

N
Hidrazida izonicotinic
(HIN)

150

Tulburri de aport vitaminic simptomele clinice ale deficitului

de vitamin B6
biosinte z a sfingolipide lor

TULBURRI
PS IHONEUROLOGICE

biosinte z a unor ne uromodulatori

(GABA, se rotonin, dopamin...)
biosinte z a unor hormoni:
- me dulosuprare nali (adre nalin, noradre nalin)
- tisulari: histamin

hipe re xicitabilitate
convulsii
obose al
de pre sie

Pe rturbri ale me tabolismului prote ic

(acce ntuarea oxidrii aminoaciz ilor)
activitate a aminotransfe raz e lor
biosinte z a lipide lor din glucide si
aminoaciz i

TULBURRI METABOLICE

biosinte z a he mului

e xcre tia de oxalat, ure e , acid

xanture nic alantoin, cre atinin si
homociste in

biosinte z a vitamine i B3
biosinte z a anticorpilor
continutul de C oA
activitate a fosforilaz e lor musculare

nce tare a cre ste rii

afe ctiuni de rmice
ane mie
scde re a re z iste nte i organismului
la infe ctii
- hipe rtrofia organe lor

151