INTERACIUNI

MEDICAMENTOASE.
FARMACOTOXICOLOGI
E GENERAL

INCOMPATIBILITI I
INTERACIUNI
MEDICAMENTOASE

INCOMPATIBILITILE
MEDICAMENTOASE
Incompatibilitile medicamentoase reprezint acele asocieri medicamentoase
care sunt nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la
anularea efectului terapeutic sau la apariia unor efecte adverse grave.
Pot avea loc naintea procesului de absorbie (in vitro), fiind numite
incompatibiliti farmaceutice sau dup absorbia n organism (in vivo), care
se numesc incompatibiliti farmacodinamice.
farmacodinamice

Incompatibilitile farmaceutice

au

loc

naintea

ptrunderii

medicamentelor n organism. Pentru soluiile injectabile sau perfuzii pot surveni

complexri, precipitri, oxidri sau reacii fizico-chimice cu apariia inactivrii.

Aminofilina nu se amestec cu nici un alt medicament n sering, iar n perfuzie

nu se amestec cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalin, izoprenalin.
Ampicilina nu se amestec cu alte medicamente.
Atropina sulfat nu se amestec cu bicarbonat de sodiu, noradrenalin.
Bicarbonatul de sodiu nu se amestec cu sruri de calciu, atropin, adrenalin.
Calciul gluconat nu se amestec cu bicarbonat i tetracicline.
Cloramfenicolul nu se amestec cu tetraciclinele.
Dopamina nu se amestec cu alte medicamente.
Diazepamul nu se amestec cu alte medicamente n sering, nu se dilueaz.
Digoxinul nu se amestec cu alte medicamente.
Fierul injectabil nu se amestec cu vitamina C.
Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestec cu alte medicamente.
Furosemidul nu se amestec cu alte medicamente.
Gentamicina nu se amestec cu alte medicamente.
Heparina nu se amestec cu gentamicin, barbiturice, opioide.
Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestec cu insulin, opioide.
4

Insulina nu se amestec cu aminofilin, heparin.

Kanamicina nu se amestec cu alte antibiotice, barbiturice.
Lidocaina nu se amestec cu bicarbonat de sodiu.
Lincomicina nu se amestec cu alte antibiotice.
MgSO4 nu se amestec cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
Metotrexatul nu se amestec cu alte medicamente.
Noradrenalina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic,
Ringer lactat.
Nitroprusiatul de sodiu nu se amestec cu alte medicamente.
Oxacilina nu se amestec cu alte antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu.
Oxitocina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu i vitamina C.
Papaverina nu se amestec cu substane acide (vitamina C, heparin).
Penicilina G potasic nu se amestec cu aminofilin, vitaminele B, vitamina C,
Ringer lactat.
Tetraciclinele nu se amestec cu alte medicamente.
Vitaminele B i vitamina C nu se amestec cu aminofilin, antibiotice.
5

INTERACIUNI
DE TIP
FARMACODINAMIC

n cazul n care n urma asocierii a dou sau mai multe medicamente au loc
interaciuni la nivelul biofazei este vorba de interaciuni de ordin farmacodinamic.

1.Sinergismul

const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca

urmare a asocierii a dou sau mai multe medicamente. Poate fi de tip aditiv (de
sumare) i supraaditiv (potenializator).

2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar

inverseaz efectul unei alte substane cu care se asociaz. Poate fi fizic, fizicochimic, fiziologic i farmacologic. Cel farmacologic e de 2 tipuri: competitiv i
necompetitiv.
Exemple de interaciuni farmacodinamice de tip sinergism i antagonism,
precum i interaciuni de ordin farmacotoxicologic (cumularea efectelor adverse
similare)(dup Cristea AN, 2006):
7

10

11

INTERACIUNI
DE TIP
FARMACOCINETIC

1.INTERACIUNI N CURSUL PROCESULUI

DE ABSORBIE
a) Modificarea de pH a sucurilor gastric i intestinal -un pH acid reduce absorbia
medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbia medicamentelor acide.
b) Combinarea n tubul digestiv -prin formarea de chelai sau complexe greu
absorbabile (tetraciclina n combinaie cu metale bivalente sau trivalente);
c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor
medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhib absorbia fierului, vitaminei B12
i a acidului folic.
d) Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1 poate
scdea absorbia.

13

2. INTERACIUNI N CURSUL
PROCESULUI DE DISTRIBUIE
a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecine asupra
biodisponibilitii medicamentelor metabolizate puternic de ctre ficat. De ex.
propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizrii lidocainei.
b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei
medicamentelor care se leag intens de acest sediu. De ex. aspirina deplaseaz
antidiabeticele orale producnd hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene
deplaseaz anticoagulantele orale, cu apariia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate
determina creterea concentraiei plasmatice a unor medicamente. De ex.
verapamilul i chinidina pot deplasa digoxina.
14

3.INTERACIUNI N CADRUL PROCESULUI

DE METABOLIZARE

15

SISTEMELE ENZIMATICE OXIDAZICE CYP

O importan deosebit o reprezint sistemele oxidazice microzomale

hepatice (SOMH). Acestea metabolizeaz numai medicamentele liposolubile,
deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidic reprezentat de membrana
acestor organite intracelulare.
Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezint un sistem
enzimatic dominant pentru biotransformarea medicamentelor.

16

MH + NADPH + H+ + O2 Citocrom P450 MOH + NADP + H2O

1.NADPH + H+ + CYP450 ______CYP450H2 + NADP+
1.CYP450H2 + O2______complex cu oxigen activ
1.Complex cu oxigen activ + M __________MOH + CYP450 + H2O
17

CITOCROMUL P450
Citocromii P450 (CYP450) reprezint o superfamilie de proteine cu hem. Includ un
grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de und de 450
nm, codificate de diferite gene. O izoform este o variant a enzimei care deriv
dintr-o anumit gen.
Enzimele citocromilor P450 sunt grupate n familii i subfamilii.
Familii: conin gene care au cel puin 40% omologie. Exist cel puin 74 de familii,
dar numai 17 din acestea au fost descrise la om. Familiile se noteaz cu cifre arabe:
CYP2, CYP1.
Subfamilii: membrii unei subfamilii au cel puin n proporie de 55% omologie. Cca
30 de subfamilii au fost bine caracterizate la om. Se identific prin litere, de ex.
CYP3A, CYP2D.
Gene individuale: cca 40 de gene importante la om. Se noteaz cu cifre arabe,
de ex. CYP2D6.

18

Citocromii P450 cei mai importani pentru metabolizarea medicamentelor

aparin familiilor CYP1, CYP2 i CYP3.
n aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt : 1A2, 2C, 2D6, 3A4.
CYP3A4 este izoforma cea mai reprezentat n ficatul uman i prezint cea
mai extins implicare n metabolismul medicamentelor.
CYP2D6

este

izoform

cu

contribuie

major

metabolizarea

medicamentelor (locul 2), dei e relativ slab reprezentat n ficatul adult.

19

MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME

CYP450 (dup Cristea AN 2006)

CYP2D6

20

MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME

CYP450 (dup Cristea AN 2006)

CYP3A4

21

CYP3A4 (continuare)

22

FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA

MEDICAMENTELOR
1. Structura chimic
2. Vrsta
3. Starea fiziologic
4. Starea patologic
5. Variabilitatea biologic interindividual (de ex. polimorfismul
enzimatic)
6. Bioritmurile
7. Alimentaia
8. Asocierea medicamentelor (inducia i inhibiia enzimatic)

POLIMORFISMUL ENZIMATIC
Variabilitatea biologic i farmacologic interindividual are la baz mutaiile n
structura ADN-ului uman ce codific proteine importante biologic i
farmacologic, imprimnd un polimorfism genetic. Formele alternative ale unei
gene ce prezint polimorfism sunt denumite alele.
alele
Polimorfismul farmacogenetic este consecina prezenei ntr-o populaie a:
-

mai mult de o alel la acelai locus genic

mai mult de un fenotip raportat la metabolizarea unui medicament

Polimorfismul genetic se manifest clinic semnificativ atunci cnd afecteaz

medicamente care au un indice terapeutic mic,
mic putnd rezulta fie o cretere
periculoas a toxicitii, fie o reducere periculoas a efectului terapeutic.
terapeutic
De asemenea, interaciuni medicamentoase cu repercusiuni clinice pot fi
generate de unele forme de polimorfism genetic (Cristea AN 2009)

24

Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450

La indivizii umani au fost evideniate pn n prezent 36 de gene i 5 pseudogene care codific enzimele citocromilor P450.

Polimorfismul enzimatic la nivelul izoformelor CYP450 este rspunztor de

distribuia polimodal n populaie a 4 fenotipuri diferite:
metabolizatori leni (poor metabolizers - PMs) caracterizai prin lipsa
unei enzime funcionale
metabolizatori intermediari (intermediary metabolizers - IMs)
caractezizai printr-o activitate catalitic redus a enzimei ca urmare a
faptului c sunt heterozigoi pentru o alel deficient
metabolizatori rapizi (extensive metabolizers - EMs) care prezint 2
alele normale( fenotipul normal)
metabolizatori ultrarapizi (ultrarapid metabolizers-UMs) caracterizai
prin prezena mai multor copii ale genelor, cu caracter motenit.

Polimorfismul oxidazelor microzomale

dependente de citocromul P450

Polimorfismul genetic are semnificaie nalt pentru CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.

Dintre acestea, prezint polimorfism mai extins CYP2C19 i CYP2D6.

Cel mai extins polimorfism a fost identificat la

forma CYP2D6.

26

Implicaii:

CYP1A2 - Terapia cu derivai xantinici (teofilin, aminofilin) i statutul

fumtor/nefumtor: la fumtori timpul de njumtire este practic jumtate din
cel al indivizilor nefumtori. Dozdele de teofilin trebuie adaptate n funcie de
statutul de fumtor/nefumtor (fumtorii necesitnd doze mai mari).

CYP2C9 variabilitatea farmacocinetic i rspunsul la medicaia

anticoagulant: risc de supradozarea anticoagulantului n cazul subiecilor
homozigoi pentru alelee 2C9*2 i 2C9*3 (comparative cu alela normal
2C9*1). Subiecii homozigoi pentru aceste alele necesit doze de
anticoagulant cumarinic cu cca 60-75% mai mici dect cei ce prezint
varianta wild.

Polimorfismul CYP2C9 i rspunsul antihipertensiv la sartani ( mai ales

irbesartan). Majoritatea sartanilor (losartan, irbesartan, candesartan,
valsartan) sunt substraturi pentru izoforma CYP2C9.

CYP2C19 variabilitatea farmacocinetic i rspunsul la clopidogrel.

Clopidogrelul este un pro-drug, metabolizat prin hidroliz preponderant pe
calea CYP2C19 la clopidogrel-acid carbolxilic (inactiv) i 2-oxo-clopidogrel i
clopidogrel-tiol (activ). Tratamentul cu doze repetate pentru obinerea
concentraiei de echilibru (cca 7 zile) reduce agregarea plachetar cu 355 la
subiecii heterozigoi pentru CYP2C19*1, dar pacienii heterozigoi pentru
alela mutant CYP2C19*2 sunt rezisteni la terapie. FDA estimeaz c 2-14%
din populaia SUA prezint izoforma CYP2C19 cu activitate catalitic redus.

CYP2D6 - variabilitatea farmacocinetic i rsunsul la beta-blocante.

Modificrile n rspunsul terapeutic (rspuns sczut, crescut, bradicardie
intens la dozele uzuale) pot fi consecina tipului de metabolizare (lent, rapid,
normal, lipsa metabolizrii). Metabolizatorii leni CYP2D6 prezint o inciden
de 5-6 ori mai mare a efectelor adverse dup administrare de metoprolol.
Terapia cu codein i rspunsul adictiv metabolizatorii normali transform la
nivel hepatic cca 10% din cantitatea de codein n morfin (via CYP2D6);
metabolizatorii ultrarapizi (2% din populaie) formeaz cantiti mai mari de
morfin, avnd risc crescut de dependen; riscul este minim la
metabolizatorii leni.

29

30

31

I.INDUCIA ENZIMATIC
Inducia enzimatic este un proces care const n stimularea sintezei de
enzime,
enzime ca urmare a creterii cantitii de substrat reprezentat de medicament.
Constituie un fenomen de adaptare a sistemelor enzimatice la cantitatea de
substrat. Este caracteristic pentru izoenzimele citocromului P450, dar s-a
observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuroniltransferaza) i reductaze.
Factorii care influeneaz inducia enzimatic:

specia (unele medicamente acioneaz numai la animale de laborator, nu i la

om), rasa, individ.
individ

doza de medicament direct proporional, aprnd la cca 1-3 zile, are

intensitate maxim dup aprox. o sptmn, meninndu-se i dup ncetarea
administrrii (zile sau chiar luni).(dup Cristea AN 2009).
32

Medicamente inductori enzimatici (dup Cristea AN 2006)

33

Exemple de medicamente inductori enzimatici i izoformele influenate

(dup Cristea AN 2006, Katzung 2010)

34

*dup Cristea AN , 2006, Katzung B 2010

35

Au fost identificai mai muli receptori nucleari care controleaz expresia genelor
diferitelor izoforme ale CYP450 (Katzung B 2010):

1. Receptorul arilhidrocarbon (AhR) pentru hidrocarburile policiclice aromatice

(benzpiren, dioxin).
2. Receptorul pregnan X (PXR) mediaz inducia CYP3A4 de ctre
dexametazon, rifampicin la nivelul ficatului i mucoasei intestinale.
3. Receptorul constitutiv androstan (CAR) pentru inductorii din clasa
fenobarbitalului (CYP2B6, CYP3A4)

36

CONSECINELE INDUCIEI ENZIMATICE

Inducia enzimatic produs de un medicament poate (Cristea AN 2009):

-

accelereze

metabolizarea

medicamentului

respectiv

(autoinducie

enzimatic)
-

s intensifice metabolizarea altor medicamente metabolizate de acelai sistem

enzimatic (inducie enzimatic ncruciat)

Consecinele induciei enzimatice:

1. reducerea efectului terapeutic n timp
2. apariia toleranei, dar i creterea riscului de efecte adverse datorit
tendinei de cretere a dozei.
3. ATENIE ! n cazul medicamentelor biotransformate n metabolii reactivi,
inducia enzimatic poate crete toxicitatea mediat de aceti metabolii.

Corectarea:

sistarea

medicamentului

care

provocat

fenomenul de inducie enzimatic.

37

38

Inducia enzimatic ncruciat determinat de medicamente inductori

enzimatici (dup Cristea AN, 2006, 2009)

39

II.INHIBIIA ENZIMATIC
Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic
normal prin inhibarea unor reacii enzimatice, ca o consecin a mpiedicrii
legrii substratului, n mod competitiv i mai rar necompetitiv.
Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat unul de sens opus
induciei

enzimatice.

Cele

mai

afectate

sunt

hemoproteinele

de

tipul

monooxigenazelor asociate citocromului P450 implicate n metabolismul

xenobioticelor, dar i n alte reacii metabolice importante.
Inhibiia enzimatic poate s apar dup mai multe zile de administrare. Durata
inhibiei dup ntreruperea tratamentului este mai mic (1-24 ore), spre
deosebire de inducia enzimatic (Cristea AN 2009).

40

Medicamente inhibitori enzimatici (dup Cristea 2006, Katzung 2004)

41

Inhibitori enzimatici ai izoformei CYP3A4 (dup Cristea AN 2006)

42

CONSECINELE INHIBIEI ENZIMATICE

Consecinele inhibiei enzimatice sunt (Cristea AN 2009):
1. creterea efectului terapeutic
2. creterea incidenei i gravitii reaciilor adverse.
Inhibiia enzimatic poate fi ncruciat.

Corectarea:
- evitarea pe ct posibil a unor asemenea asocieri
- eventual n cazul n care aceste nu se pot evita, reducerea
dozelor.

43

44

Medicamente inhibitori enzimatici i medicamentele expuse

inhibiiei enzimatice ncruciate (dup Cristea AN 2009)

45

4. INTERACIUNI LA NIVELUL PROCESULUI DE

ELIMINARE
a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei
tubulare, iar forarea diurezei este o metod de tratament n cursul intoxicaiilor
acute medicamentoase.
b)Modificarea

pH-ului

urinar

influeneaz

reabsorbia

tubular

medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii crete eliminarea substanelor acide, iar

acidifierea urinii crete eliminarea substanelor alcaline.
c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea
unor medicamente. De ex. asocierea dintre probenecid i penicilina G este util n
practica terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul
secreiei tubulare a antibioticului i-i prelungete prezena n organism.

46

INTERACIUNI
MEDICAMENTE
ALIMENTE / ALCOOL /
TUTUN

INTERACIUNI MEDICAMENTE-ALIMENTE

n general, prezena alimentelor n tubul digestiv influeneaz negativ

absorbia i biodisponibilitatea per os a medicamentelor, prin reducerea
contactului direct cu mucoasele i prin interaciunile biofarmaceutice sau
farmacocinetice posibile.

De aceea se prefer administrarea cu 1 or nainte sau la 3-4 ore dup

mese.

Totui, prezena alimentelor e util n cazul medicamentelor iritante ale

mucoaselor (srurile de fier, de potasiu, de calciu, teofilina, cafeina, AINS).

48

a) scderea absorbiei
alimentele bogate n fibre ntrzie absorbia digoxinei, metforminei,
levotiroxinei.
buturile acide, sifonul i coca-cola influeneaz absorbia ampicilinei,
penicilinei V.
secreia acid postprandial scade Bd ampicilinei, azitromicinei capsule,
didanosinei i izoniazidei.(Schmidt 2002).
sucurile de fructe determin scderea absorbiei de fexofenadin, cetirizin i
loratadin.
laptele ridic pH-ul gastric favoriznd dezagregarea preparatelor enterosolubile
n stomac, cu iritaie gastric sau degradarea substanei active
mesele bogate n carbohidrai scad abs. eritromicinei, fierului, izoniazidei.
49

- fluorochinolonele nu se dau concomitent cu antiacide sau fier

-biodisponibilitatea per os la captopril e de cca 70% pe nemncate i de doar 3040% n prezena alimentelor
-pirenzepina are pe nemncate o Bd de cca 30%, iar n prezena alimentelor
aceasta devine nesemnificativ
-sucralfatul are eficacitate doar dac pH-ul gastric e sub 3,5 cnd se formeaz
metabolitul activ, fiind necesar administrarea pe stomacul gol, nainte de mese.
-scderea biodisponibilitii unor medicamente se datoreaz chelrii cu alimente,
(de ex.pentru acidul alendronic, acid etidronic, tetraciclin, ciprofloxacina,
norfloxacin).

50

b) favorizarea absorbiei

(administrarea n timpul meselor nu

este CI, uneori fiind recomandat)

Alimentele cresc Bd datorit unei creteri a solubilitii medicamentului

(albendazol, griseofulvina, izotretinoin, meflochin, saquinavir, tacrolimus)
tacrolimus
sau tocmai datorit secreiei acide gastrice (itraconazol)
itraconazol sau secreiei biliare
(griseofulvin). (Schmidt 2002).

alimentele i buturile acide cresc semnificativ absorbia ketoconazolului.

alimentele

cresc

Bd

propranololului,

metoprololului,

hidralazinei

(dat.scderii efectului primului pasaj).

51

2. MEDICAMENTE A CROR ABSORBIE P.O. E MODIFICAT

DE PLANTE
-sucul de grepfruit inhib P-glicoproteina din enterocite i scade cantitatea de
medicament secretat n lumenul intestinal, crescnd concentraia n snge a
substanei active (Cristea AN 2006).
-curcumina, ginsenozidele, piperinele,
piperinele unele catechine din ceaiul verde sunt
inhibitori ai P-glicoproteinei, iar suntoarea induce expresia Pgp in vitro i in vivo.
Dup Zhou et al (2004) piperina a crescut biodisponibilitatea fenitoinei i
rifampicinei,
rifampicinei

iar

suntoarea

sczut

biodisponibilitatea

indinavirului,

tacrolimusului, cicloporinei, digoxinei i fexofenadinei.

-ntr-un studiu la voluntari sntoi s-a demonstrat c extractele de ceai verde i
negru,
negru chiar i n doz mic au sczut biodisponibilitatea acidului folic.
folic
(Alemdaroglu et al 2008).
52

ALIMENTE CARE INTERACIONEAZ CU CITOCROMUL

P450, INFLUENND BIOTRANSFORMAREA
MEDICAMENTELOR
alimente carbonizate,
broccoli,
carne i pete afumat,
crnai, unc,
ceap,
grapefruit,
praz,
ptrunjel,
spanac,
varz,
usturoi.
53

A. INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN MECANISM

DE INHIBIIE ENZIMATIC
Consecina: creterea Cp... efecte de supradozare.

Grepfruit-Citrus paradisi

(suc) efectul e datorat grupului de

furanocumarine, care inhib CYP450 n special CYP3A4 prezent la nivelul

mucoasei intestinale, determinnd creterea concentraiilor de medicamente
asociate spre nivelele toxice.

54

- Grepfruitul prin inhibarea CYP3A4 influeneaz (Cristea AN

2006) urmtoarele medicamente, crescndu-le eficacitatea,
dar i efectele adverse:

alcaloizii din ergot,

alcaloizii din vinca,

alprazolamul,

astemizolul,

claritromicina,

contraceptivele orale,

eritromicina,

estrogenii oral,

terfenadina,

salmeterol,

simvastatina.

55

- Grepfruitul prin inhibarea CYP1A2 influeneaz (Cristea

AN 2006) urmtoarele medicamente, crescndu-le
eficacitatea, dar i efectele adverse:

amitriptilina,

cafeina,

diazepamul,

haloperidolul,

propranololul,

verapamilul,

warfarina.

56

B.INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN MECANISM DE

INDUCIE ENZIMATIC
Consecina: scade Cp.....ineficacitate terapeutic.

1.broccoli, carnea fript pe crbune, varza de Bruxelles induc

CYP1A2,
CYP1A2 scznd eficacitatea terapeutic n cazul urmtoarelor medicamente:
amitriptilina,
cafeina,
diazepamul,
haloperidolul,
paracetamol,
propranolol,
tamoxifen,
verapamil,
warfarina (Cristea AN 2006)

57

2.Suntoarea (St.Johns wort) induce CYP3A4 scznd

eficacitatea terapeutic pentru urmtoarele medicamente:
-

alcaloizii din ergot,

alcaloizii din vinca,

alfentanil,

astemizol,

cimetidina,

codeina,

contraceptive orale,

hidrocortizon,

ondansetron,

nifedipina,

paracetamol,

salmeterol,

teofilina, etc. (Cristea AN 2006)

58

INTERACIUNI MEDICAMENT - ALIMENT INDUSE PRIN

MECANISM DE ELIMINARE (Cristea AN 2006)
- digoxina - aloe, lemn dulce:
dulce scderea potasemiei,
potasemiei aprnd creterea
toxicitii i risc de aritmii (CI asocierea)
- litiu - plante cu efect diuretic (ppdie, ienupr): scderea potasemiei,
potasemiei cu
creterea toxicitii litiului (CI asocierea).
- diuretice, steroizi - aloe, lemn dulce:
dulce scderea potasemiei (CI asocierea, se
impune monitorizarea simptomelor hipoK-emiei mialgii, crampe musculare,
palpitaii).

59

INTERACIUNILE MEDICAMENTEPLANTE INDUSE

PRIN MECANISME FARMACODINAMICE (Cristea AN 2006)
ASA - Ginkgo biloba: inhibare prea accentuat a agregrii plachetare
(monitorizarea valorii INR)
Beta-blocante - Ephedra:
Ephedra efedrina antagonizeaz efectele beta-blocantelor,
cu apariia HTA. Se contraindic asocierea.
Hipogliceminate

Ginseng:

scderea

glicemiei,

pericol

de

com

hipoglicemic (monitorizarea glicemiei)

ISRS (paroxetina) - suntoare (efect antidepresiv): sinergism de potenare,
confuzie, incoeren, slbiciune, oboseal, chiar sindrom serotoninergic.Pot
aprea i dup cteva zile de la sistarea antidepresivului.

60

-sedative Valeriana sp:

sp ac.valerenic inhib enzima care catabolizeaz GABA,
crescnd

conc.acestuia,

cu

accentuarea

efectului

sedativ. E

necesar

atenionarea pacientului.
- teofilina i derivai de xantin - ceai verde sau cu guarana:
guarana efecte de tip
stimulator SNC i CV (monitorizarea TA i frecvenei cardiace)
- warfarina - salvia:
salvia componentele ar putea inhiba agregarea plachetar,
crescnd timpul de protrombin i INR. Pacienii trebuie s fie ateni la posibile
reacii hemoragice. Se impun determinri periodice la INR.
-warfarina - usturoi: idem mai sus (Cristea AN 2006)

61

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE TIRAMIN

-avocado,
-banane,
-brnza veche,
-boabe i sos de soia,
-carne fermentat, salam,
-caviar,
-ciocolat, cafea
-fasole,
-ficat de vit sau pui,
-iaurt, pete afumat,vin.
- Risc de interaciuni farmacodinamice de potenare cu antidepresive IMAO
neselective i IMAO-A selective (cheese effect): HTA paroxistic,
tahicardie, aritmii, AVC) (Cristea AN 2006)
-Linezolidul, un antibiotic din grupa oxazolidinone cu proprieti inhibitoare MAO
are caracteristicile i potenialul pentru o asemenea interaciune.
62

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VITAMINA K

-broccoli,
-conopid,
-varz,
-varz de Bruxelles,
-spanac, soia, uleiuri vegetale (soia, rapi), ceai verde, ficat
- risc de antagonism farmacodinamic i ineficacitate a tratamentului cu

anticoagulante orale (nu se asociaz !)

63

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VITAMINA B6

avocado,
carne de porc,
cartofi,
fasole,
ficat de vit,
mazre,
ton.
- risc de cretere a metabolizrii

levodopa

i scdere a efectului

antiparkinsonian (nu se asociaz !).

64

INTERACIUNI MEDICAMENTE - CAFEA

Cafeina
Fcin
n metabolizarea cafeinei particip izoforma CYP1A2, iar inhibitorii acestei
enzime cum ar fi fluvoxamina, mexiletina, clozapina pot crete toxicitatea
cafeinei.(Carrillo et al 2000).

Fdin
crete efectele secundare (digestive si cardiace) ale teofilinei
reduce eficacitatea antiulceroaselor,
poate diminua aciunea benzodiazepinelor
poate crete aciunea diureticelor.
65

INTERACIUNI MEDICAMENT-ALCOOL
Mecanismele pot fi farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxicologice
(Cristea AN 2006).

a)FCIN
1.de tip reacie antabuz

(oprirea

biotransformrii

alcoolului

la

acetaldehid i acumularea acesteia cu efecte toxice: grea, vom, vasodilataie,

hTA, confuzie):
disulfiram,
cefamandol,
cefoperazona,
doxiciclina,
furazolidon,
metronidazol,
tolbutamida.

66

2. datorate inhibiiei sau induciei enzimatice.

Poate apare inhibiie a alcooldehidrogenazei la consum acut n cantitate mare,
cu creterea aciunii altor medicamente asociate i efecte de supradozare: pentru
anticoagulante cumarinice, fenitoin.

Prin inducie enzimatic a CYP2E1 la consum repetat cronic n cantiti mari

apare scderea aciunii altor medicamente asociate i ineficiena lor (halotan,
enfluran, clorzoxazon, izoniazida, paracetamol).

67

b)FDIN
1. SINERGISM DE POTENARE:

alcoolul poteneaz periculos

deprimarea SNC produs de anestezice generale, hipnotice, tranchilizante i de

medicamentele cu efect secundar sedativ (clonidina, propranolol, ketotifen,
prometazin).
Mai poate intensifica vasodilataia i hTA ortostatic la asocierea cu
vasodilatatoare (prazosin, nifedipina, nitroglicerina).

2. ANTAGONISM:

alcoolul

poate

diminua

efectele

benefice

ale

antiulceroaselor.

68

c) FTOX
Alcoolul n coadministrare cronic cu metotrexat, izoniazid sau paracetamol
crete toxicitatea hepatic i riscul inducerii suferinelor hepatice.

69

INTERACIUNI MEDICAMENT-TUTUN
a) FCIN
Fumul de igar prin benzpiren se comport ca un inductor enzimatic al
citocromului P450 i crete viteza de biotransformare a unor medicamente, cu
scderea eficacitii acestora:
antiastmatice: teofilin i aminofilin;
amitriptilin,
diazepam,
propranolol.
De ex. la teofilin t1/2 normal e 2-6 ore, iar la fumtor 2-3 ore, de aceea la
fumtori se impune creterea dozelor (recomandabil prin monotorizarea
concentraiei plasmatice) (Cristea AN 2006)

70

b) FDIN
La fumtori eficacitatea multor medicamente poate fi diminuat prin antagonism
de efect realizat de nicotina din fumul de igar.

hipnotice i tranchilizante (nicotina stimulant SNC)

antianginoase (nicotina induce tahicardie cu creterea consumului de

oxigen)

antihipertensive (cu excepia IEC i antag.AT-1) - nicotina este

vasoconstrictor alfa-adrenergic

antiulceroase (nicotina induce hipersecreie gastric).

La fumtori posologia acestor medicamente trebuie crescut corespunztor.

(Cristea AN 2006)
71

ELEMENTE DE
FARMACOTOXICOLOGIE
GENERAL

INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaiile

acute

medicamentoase

reprezint

stare

patologic

determinat de administrarea accidental sau intenionat a unei doze mari de

medicament, mult superioare celei terapeutice.
terapeutice
Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia
uman. Printre medicamentele incriminate curent n aceste intoxicaii sunt
benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele.
neurolepticele Uneori apar
intoxicaii cu diverse asociaii medicamentoase de

deprimante ale sistemului

nervos central.
Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care
urmresc micorarea cantitii de toxic din organism, tratament simptomatic i
susinerea funciilor vitale, respectiv msuri specifice care constau n folosirea
medicaiei de tip antidot.
73

a) Msurile nespecifice
1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace:
- cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a
peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de ipeca,
pulbere de mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. CI: n cazul intoxicaiilor cu substane
caustice, excitante centrale precum i la comatoi.
- se pot efectua splturi gastrice,
gastrice justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI n
intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele medicinal sau crbunele
activat, care are proprieti adsorbante - antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca
1000 mp/g, putnd mpiedica absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia
fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau perfuzie cu
furosemid.
- pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se
acidifiaz urina cu acid ascorbic (vitamina C).
- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.

74

2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de

terapie intensiv prin ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de
vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai
funciei circulatorii, respiratorii i a unor reflexe.

b.Msurile specifice

- constau n administrarea de antidoturi - substane

capabile s combat specific fenomenele toxice induse de unele medicamente.
Ele pot aciona prin antagonism chimic, funcional sau farmacologic.
Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim
centrul respirator.
Atropina i obidoxima (Toxogonin)
n intoxicaii cu inhibitori de
acetilcolinesteraz (compui organofosforici).
Fitomenadiona (Vitamina K1) n intoxicaii cu anticoagulante orale.
Bemegrid (Ahypnon) sau Karion n intoxicaii cu barbiturice sau anestezice
generale.
Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos n intoxicaii cu substane
convulsivante.
Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.
Propranolol n intoxicaii cu beta-stimulatoare.
Glucoz 10% sau glucagon n intoxicaii cu insulin.
Protamin n intoxicaii cu heparin.
Albastru de metilen n intoxicaii cu substane methemoglobinizante.
75
Deferoxamin (Desferal) n intoxicaii cu fier.

REACIILE ADVERSE
ALE
MEDICAMENTELOR

76

Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute,

duntoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente.
medicamente
Frecvena lor n condiii de spitalizare este de cca 15%.
15% Btrnii, copiii i femeile
nsrcinate prezint un risc mai mare.
Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la
nivelul pielii, tubului digestiv, sistemului nervos central, sngelui,
aparatului circulator.
Dup frecvena apariiei se clasific n:
Frecvente peste 10%
Ocazionale ntre 1 i 10%
Rare mai puin de 1%
Foarte rare mai puin de 0,1%
Cazuri izolate - necuantificabil

77

 Reacii adverse de tip A (Augumented)

sunt doz-dependente
predictibile, distribuie gaussian la nivel populaional (normali, hipoi hiperreactivi)
consecina direct a mecanismului de aciune sau tropismului
farmacotoxicologic la nivelul unui organ int
inciden i morbiditate nalte, mortalitate redus
Ex. hemoragia secundar supradozrii heparinei sau
anticoagulantelor orale, hepatotoxicitatea dozelor mari de
paracetamol, nefro - i ototoxicitatea aminoglicozidelor, hipoglicemia
n urma administrrii derivailor de sulfoniluree, hipotensiunea
ortostatic cauzat de supradozarea medicaiei antihipertensive

 Reacii adverse de tip B (Bizzare)

doz-independente
impredictibile, survin numai la anumite categorii
populaionale (distribuie n populaie de tip polimodal)
fr legtur direct cu mecanismul de aciune
inciden i morbiditate reduse, mortalitate crescut
Ex. toate tipurile de alergii, reaciile idiosincrazice,

 Reacii adverse de tip C (Chronic)

survine n urma unui tratament pe termen lung
este predictibil, dar edesea inevitabil
poate fi n legtur direct cu mecanismul de aciune (tolerana
cronic prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic), sau prin
toxicitate cronic de organ
Ex. tolerana cronic prin mecanism farmacodinamic care apare prin
exces cronic de agonist (down regulation), tolerana cronic prin
mecanism farmacocinetic (autoinducia enzimatic), diskinezia
tardiv dup tratament ndelungat cu antipsihotice clasice, nefropatia
analgezic la consumatorii de preparate de tip antinevralgic (cu
fenacetin) timp de mai muli ani

 Reacii adverse de tip D (Delayed)

survin dup o expunere ndelungat sau n momente critice, se
manifest la mult timp dup administrarea medicaiei i este
ireversibil
sunt predictibile, dar frecvena este greu estimabil, pe baza unor
raportri sporadice sau studii clinice
Ex. teratogenitatea, fetotoxicitatea, toxicitatea neonatal,
carcinogenitatea

 Reacii adverse de tip E (Ending of dose)

survin la oprirea brusc a unui tratament pe termen lung
sunt predictibile
sunt n legtur direct cu mecanismul de aciune
Ex. efectul rebound (de ricoeu), sindromul de abstinen,
insuficiena funcional

I. REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

II. REACII ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII, DE TIP
MUTAGEN I CANCERIGEN
III.REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC I
INTOLERANA
IV.REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC
V.TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA
VI. REACIILE ADVERSE DE TIP IMUNODEPRIMANT
VII.DEPENDENA
VIII. DOPAJUL MEDICAMENTOS
IX. REACII CE APAR LA SISTAREA BRUSC A
FARMACOTERAPIEI
X. MEDICAMENTELE LA CONDUCTORII AUTO
83

I.REACIILE ADVERSE DE
TIP TOXIC
Sunt dependente de doz (gravitatea fenomenelor nocive e cu att mai m are
cu ct doze e mai mare, dei n limite terapeutice) i de proprietile
farmacodinamice ale medicamentului.
Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate
i sisteme (SNC; aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul
ficatului, rinichiului, pielii, ochiului, etc).
Factorii care determin dozele uzuale de medicament s provoace fenomene
toxice depind de individ i de medicament.

84

a)factorii legai de individ

- reactivitatea biologic individual (risc indivizii hipersensibili,
situai n partea stng a curbei lui Gauss);
- insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi);
- anumite stri patologice de organ sau metabolice (ex. miocardul
bolnav sau hipopotasemia favorizeaz aritmiile);

85

b) factori legai de medicament

- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele,
digoxinul);
- biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariia unui
efect puternic, cu consecine toxice;
- scheme de administrare inadecvate;
-anumite interaciuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (de
sumare sau de potenare): de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirin
poate duce la hemoragii; asocierea AINS - glucocorticoizi prezint un risc
marcat de a genera ulcer gastric.

86

EXEMPLE REACII ADVERSE DE

TIP TOXIC
1. la nivelul SNC i SNP:
-convulsii toxice: penicilina G la doze f.mari, codeina la copii sub 5 ani
- tulburri psihice, agitaie, insomnie: izoniazida
- meningit aseptic cu cefalee, febr, letargie (la femei tinere): ibuprofen
- nevrit optic: etambutol
-polinevrite: izoniazida, metronidazol, furazolidona

87

2. la nivelul sist. CV:

-evenimente ischemice trombotice CV i cerebrovasculare: coxibe
-aritmii ventriculare de tip torsada vrfurilor: antialergice anti H1, gen. a 2-a
(astemizol, terfenadina); macrolide (azitromicina, claritromicina) n asociere cu
inhib.CYP3A4 !
-leziuni

degenerative

cardiace:

anticanceroase

citotoxice

(daunorubicina,

doxorubicina)

88

3. la nivel sangvin:
- aplazie medular i anemie aplastic: AINS, captopril, cloramfenicol
- supresia mduvei hematoformatoare: clozapin
- agranulocitoz: metamizol
- trombocitopenie: cefoperazona, aspirina
- hemoliz: aspirina, sulfamide antibacteriene, vit.K
- anemie megaloblastic: fenitoina, fenobarbital
- methemoglobinemie: paracetamol
- hipercoagulabilitate pn la tromboz, tromboembolie venoas:
contraceptive orale
- hipocoagulabilitate cu risc de sngerri: cefamandol, cefoperazona

89

4. la nivelul ap. respirator

-alveolit i fibroz pulmonar: bleomicina, metotrexat

5. la nivelul ap.digestiv
- disgeuzie (tulburri ale gustului) : IECA
- eroziuni i ulceraii esofagiene: bifosfonai - alendronat (Fosamax) (se admin.
pe stomacul gol cu mult ap, se pstreaz poziia ortostatic sau eznd 30')
-stomatit: ciclofosfamida, metotrexat, clorochina, sruri de aur.

90

6. la niv. hepatic
- colestaz i icter colestatic: contraceptive orale,
orale fenotiazine, rifampicina,
steroizi anabolizani
- hepatotoxicitate (transaminaze cr., hepatit, icter): cimetidina, ranitidina,
eritromicina estolat, oxacilina, rifampicina
- hepatit cronic activ: metildopa, halotan
- icter nuclear: sulfamide antibacteriene, vit. K

91

7. la nivel renal
-nefropatii interstiiale cronice: aspirina, meticilina
-nefropatii tubulo-interstiiale: aminoglicozide, cefalotina
- nefrolitiaz: sruri de calciu, vit.D (excesiv)
- cristalurie: sulfafurazol (pH acid)
-nefrotoxicitate (uremie) : amfotericina B (peste 3 g/cur)

8. ototoxice
-la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ans, aspirina peste 6
g/zi, vancomicina
-la nivel vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina
92

9. la nivelul ochiului:
-glaucom, cataract: glucocorticoizi
-tulburri de vedere: fluorochinolone
- nevrit optic: etambutol
- microdepozite corneene: amiodarona
-retinopatie pigmentar (atrofia retinei, irev.): clorochina, hidroxiclorochina
dup doze mari, cca 3 ani.

93

10. la nivelul muchilor i es.conjunctiv

- miastenii: diazepam, meprobamat, aminoglicozide, polimixine
- miopatii cu mialgie: ac.nalidixic, fluorochinolone
- cr.CPK musculare n snge: statine hipocolesteroleminate
- rabdomiolize (lez. acute, cu elib.mioglobinei, rar IRA): halotan, paracetamol,
statine la doze mari n asoc. cu fibrai (cerivastatin, Lypobay retras n 2001)
- leziuni ale cartilajelor de cretere: ac.nalidixic, fluorochinolone
- colagenoze: dihidralazina, procainamida
- hipertermie malign cu rigiditate muscular: halotan, suxametoniu

11. la nivelul osului i dentiiei

- afectarea dentiiei de lapte i definitive: tetracicline
- inhibarea creterii la copii: corticosteroizi, tetracicline
- osteoporoza : corticosteroizi

94

12. la nivel cutanat

- prurit: antidepresive, barbiturice, contraceptive orale, opioide
- erupii acneiforme: bromuri, ioduri, contraceptive orale
- erupii eczematoase pruriginoase: antihistaminice, propranolol, tiazide
- porfirie: sulfamide, fenitoin, contraceptive orale
-fotoreacii toxice: sistemic (fenotiazine, fluorochinolone, amiodarona, zaharin,
ciclamat
-tulburri pigmentare:
brune(citostatice)

brun

(contraceptive

orale),

degete,

unghii

- alopecii: citostatice, carbimazol, anticoagulante, sruri de aur

- necroliz epidermic toxic: fenitoina, sulfamide, cloramfenicol

13. la nivel endocrin

- hipercorticism: corticosteroizi (trat.prelungit)
- tulb.genitale (oligospermie, dereglri ale menstrelor, involuia ovarelor): vit.E
(doze mari, cure lungi, repetate).
95

II.A.REACIILE ADVERSE ASUPRA

REPRODUCERII
Se refer la potenialul farmacotoxicologic al unor medicamente n urma administrrii lor n
cursul perioadei de graviditate.

n funcie de diferitele stadii ale reproducerii i dezvoltrii ftului, medicamentele

pot influena:
gametogeneza: aberaii cromozomiale

blastogeneza (spt.1-3): se spune c n primele 2 spt.acioneaz legea

tot sau nimic,
nimic producnd fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascndu-se un
copil normal.

embriogeneza

(spt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie

efecte teratogene (dismorfogene) adic malformaii ale unor esuturi i organe,

pn la monstruoziti incompatibile cu viaa. n cursul embriogenezei exist o
sensibilitate maxim,
maxim deoarece organele se afl n faza critic de difereniere.

96

fetogeneza (spt. 9 -

luna 9): medicamentele nu pot produc malformaii

(excepie pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea

medicamentoas este de tip funcional, respectiv de tip toxic similar cu
efectele de tip toxic de la adult, corelndu-se cu doza i cu durata expunerii.

perioada prenatal i obstetrical (travaliu): suferine ale ftului

cu consecine grave sau accidente obstetricale: natere prematur, ntrzierea
travaliului, perturbarea funciilor la nou-nscut (nchiderea prematur a
canalului arterial, risc de sngerare neonatal), afectarea toxic a nou-nscutului
prin supradozarea acut a unor substane folosite ca analgezice obstetricale
sau sindrom de abstinen la nou-nscut dup administarea ndelungat n
trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.
97

Riscul tardiv: unele medicamente administrate gravidei prezint riscuri

tardive care se manifest la generaia urmtoare: creterea incidenei
carcinomului vaginal la vrsta pubertii la fiicele provenite din mame tratate
cu dietilstilbestrol; risc crescut de cancer testicular la bieii provenii din
mame tratate cu dietilstilbestrol i creterea incidenei chisturilor epididimale, a
criptorhidiei.
Medicamentele psihotrope ar putea afecta dezvoltarea cognitiv, iar
citostaticele ar putea afecta celulele seminale ale copiilor provenii din mame
tratate cu citostatice.

98

FDA a elaborat un sistem de clasificare a riscului utilizrii medicamentelor n sarcin.

Medicamentele sunt mprite n 5 categorii: A, B, C, D, X n care riscul potenial crete
progresiv.

Categoria A:

medicamente fr risc pe toat durata gestaiei, demonstrat

experimental i clinic.Se pot utiliza fr restricii n sarcin.

Categoria B:
B

nu exist dovezi experimentale sau studii controlate la femeia

n cursul primului i ultimului trimestru de sarcin. Se pot utiliza n sarcin.

Categoria C:

exist dovezi experimentale de embriotoxicitate i

teratogenitate evidente; se pot utiliza n sarcin numai dup analiza
beneficiu-risc: riscul pentru ft trebuie s fie mai mic dect beneficiul pentru
mam.

Categoria D:

exist dovezi evidente privind riscul pentru ftul uman; se

accept riscul n cazul unui beneficiu vital pentru mam sau n boli grave ce nu
pot fi controlate cu alt medicaie. Prezint contraindicaie relativ.

Categoria X:
X

exist dovezi evidente experimentale i clinice, riscul fiind

sigur. Prezint contraindicaie absolut la femeia gravid i femeia fertil n
partea a 2-a a ciclului.
99

TRANSFERUL MEDICAMENTELOR PRIN BARIERA

FETO-PLACETAR
Medicamentele cu transfer transplacentar excesiv - au o conc.plasmatic
fetal mai mare dect conc.plasmatic a mamei: acid valproic, diazepam
(acesta poate provoca simptomatologie de sevraj la natere sau floppy baby
syndrome-amiotonie congenital).
Medicamente cu transfer transplacentar crescut - conc.plasmatic fetal e
sensibil apropiat de conc.plasmatic a mamei: medicamente lipofile - digoxina,
unele beta-blocante, majoritatea BZD.
BZD
Medicamente cu transfer transplacentar limitat - au o conc.plasmatic fetal
inferioar conc.plasmatice a mamei, datorit caracterului hidrofil, legrii intense de
proteine: anestezicele locale amidice, hidroclorotiazida i furosemidul. Cu toate
acestea unele nu au un risc redus n cazul administrrii n timpul sarcinii, de ex.
carbamazepina, aminoglicozidele.
aminoglicozidele
Medicamente care nu traverseaz placenta- numai substanele cu mas
molecular mare: insulina, heparina, hormonii tiroidieni.
tiroidieni

100

MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE

DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN
CITOSTATICELE - opresc nmulirea celular; produc malformaii cranio-faciale i
ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenei i vorbirii.
SUBSTANELE HORMONALE I ANTIHORMONALE - steroizii anabolizani
produc masculinizarea ftului de sex feminin, estrogenii feminizarea ftului de sex
masculin; dietilstilbestrolul produce adenocarcinom vaginal n adolescen,
contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin i azoospermie la
ftul masculin.
MEDICAMENTELE CU ACIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are
riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida,
defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale i a unghiilor, fenitoina fisuri palatine, malformaii cardiace, ale degetelor, retard postural i mental);
antidepresivele triciclice: malformaii ale membrelor, diazepamul: malformaii
101
cranio-faciale.

MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE

DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN
(cont.)
ANTICOAGULANTELE ORALE

produc

malformaii

cranio-faciale,

ale

sistemului nervos central. Se nlocuiesc cu heparin.

ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaii grave. Se nlocuiesc cu
insulin.
ANTIHIPERTENSIVE IECA I ANTAGONITI AT-1 (trim 2 i 3); malformaii
craniene, ale tubilor renali.
DERIVAII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaii CV, SNC (hidrocefalie),
cranio-faciale.

102

SPINA BIFIDA

103

CHEILOGNATOPALATOSCHIZIS
104

CHEILOSCHIZIS

105

MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA
GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI
FETOTOXIC
1.Medicamente cu aciune pe SNC:
SNC opioide, morfin (deprimare respiratorie,
sindrom de abstinen la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie,
sindrom de sevraj, detres respiratorie neonatal).
2.AINS (indometacin) - B primul trimestru i D ultimul trimestru: efecte toxice
cardiopulmonare de staz (nchiderea prematur a canalului arterial)
3.Salicilai, ASA:
ASA hemoragii n doze mari
4.Antitiroidiene: gu, distiroidie
5. Antidiabetice orale (tolbutamid): hipoglicemie

106

MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA
GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI
FETOTOXIC (cont.)
6. Anticoagulante cumarinice (warfarina, acenocumarol):
acenocumarol) hemoragii
7. Antagoniti AT-1:
AT-1 efect antiproliferativ, cu deficit n dezvoltarea ftului, leziuni
renale i malformaii cranio-faciale.
8.Propranolol:
8.Propranolol deprimare respiratorie, bradicardie, hTA, hipoglicemie.
9.Glucocorticoizi (doze mari, timp ndelungat): risc de ICSR la n-n
10. AB i CT: cloramfenicol-sdr.cenuiu, tetraciclin- dentiie anormal, colorat
n galben, aminoglicozide - surditate congenital, fluorochinolone - artropatii,
sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitic.

107

MEDICAMENTE CE POT PRODUCE

ACCIDENTE OBSTETRICALE
1. Stimulatoare ale motilitii uterine:
uterine

pot provoca

avort, natere prematur, asfixie

- ocitocice i uterotonice: oxitocina, ergometrina, prostaglandine ocitocice
- antiulceroase analogi ai PGE2 : misoprostol, enprostil
- beta-blocante neselective: propranolol
- parasimpatomimetice: pilocarpina, neostigmina
- purgative iritante: antrachinone, aloe.

108

MEDICAMENTE CE POT PRODUCE

ACCIDENTE OBSTETRICALE (cont.)
2. Inhibitoare ale motilitii uterine: pot cauza ntrzierea
naterii, prelungirea sau oprirea travaliului
- tocolitice: izoxsuprina
- beta2-stimulatoare: terbutalina, salbutamol, fenoterol
- AINS: indometacina, ASA
- analgezice opioide: morfina, hidromorfona
- deprimante SNC: sulfat de magneziu inj.
- anestezice generale: inhalatorii i i.v.

109

REACII ADVERSE ASUPRA SUGARULUI

Medicamentele lipofile au un pasaj ridicat n secreia lactat, medicamentele cu caracter
bazic se concentreaz n lapte, substanele cu mas molecular mic traverseaz uor
bariera snge - lapte.

1. Medicamente ce produc RA grave la sugar i sunt CI n

timpul alptrii:
-cloramfenicol (sdr.cenuiu)
-tetracicline (afectarea dentiiei, dismicrobism intestinal, candidoze)
-aminoglicozide (ototoxicitate n caz de IR a mamei)
-metronidazol (vom, deprimare medular, gust neplcut al laptelui)
-fluorochinolone (afectarea cartilajelor de cretere)
-ASA (acidoz, hemoragii, sindrom Reye)
-contraceptive orale (ginecomastie la sugari de sex masc.)
-purgative - antrachinone, rezine (diaree)
-vit.A (hipertensiune intracranian, cefalee)
110

Ampicilina produce sensibilizare, diaree;

efedrina produce iritabilitate, somn agitat,

ergotamina vom, tulburri circulatorii, convulsii;

fenobarbitalul sedare, letargie, diminuarea reflexului de supt;

iodul radioactiv hipotiroidie,

isoniazida dezvoltarea unui deficit de piridoxin, cu convulsii i neuropatie;

litiul hipotonie, letargie;

metadona sindrom de abstinen la ntreruperea brusc a alptrii;

prednisonul produce efecte adverse la doze mai mari de 15 mg/zi;

sulfasalazina anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6PDH,

vitamina D hipercalcemie.

2. Medicamente ce pot suprima lactaia i se evit:

-alcaloizii din ergot inhib secreia de prolactin,
-contraceptivele orale i hormonii estrogeni,
-diureticele produc hipohidremie,
-parasimpatoliticele (tip atropin) produc hiposecreie glandular.

3. Medicamente cu risc de reacii idiosincrazice la cei cu

deficien genetic de G6PDH:
ASA,
ac. nalidixic,
izoniazida,
sulfamide antibacteriene
produc hemoliz, anemie hemolitic, hiperbilirubinemie, icter nuclear,
encefalopatie.
112

II.B.REACIILE ADVERSE DE TIP

MUTAGEN
Reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative (ovule,
spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni.
Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii
determin alterarea fenotipului.
Substanele care determin efecte mutagene sunt: citostaticele,
imunosupresivele, unele antiepileptice, medicamentele antifungice,
fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

113

II. C.REACIILE ADVERSE DE TIP

CANCERIGEN

Constau n iniierea sau promovarea procesului neoplazic, fenomen care se

poate realiza n perioade foarte lungi de timp (latena pn la 30 de ani)
Apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice.
somatice
Substanele mai des incriminate sunt citostaticele (n special agenii alchilani),
gudroanele, nitrozaminele.
-Cancer gastric: aminofenazona (s-a retras!)
-Cancer de sn i endometru: terapie estrogenic de substituie
- Carcinom hepatocelular: steroizii anabolizani
-Tumori diverse: vit.B12 (favorizeaz evoluia prin stimularea sintezei de
ADN)
-Efect cancerigen pe roztoare: astemizol, loratadina, ondansetron, metronidazol.
114

III.REACIILE ADVERSE DE TIP

IDIOSINCRAZIC
Sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, care determin

o
capacitate redus de a metaboliza medicamentele, cu apariia sau exacerbarea
unor boli, producerea de efecte farmacodinamice exagerate sau diminuate fa
de indivizii normali sau cu apariia unei rezistene la acel medicament.
Sunt nnscute, caracteriznd o grup de populaie la care e prezent respectivul
defect; sunt independente de doz.
-la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu
duce la apnee prelungit;
-la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-PDH) - enzim cu rol
n meninerea integritii morfologice i funcionale a membranei eritrocitare apare hemoliza dup administrarea de chinin, primachin, fenacetin,
dapson, acid nalidixic, precum i la ingestia unei legume numit Vicia
fava;
-o toxicitate crescut i efecte adverse mai frecvente dup izoniazid,
hidralazin, procainamid datorit prezenei unei acetiltransferaze atipice;
Populaia general se mparte n acetilatori rapizi i leni. La acetilatorii leni cu
tuberculoz concentraia plasmatic a izoniazidei este crescut i ei dezvolt o
neuropatie periferic toxic (se administreaz profilactic vitamina B6).
115

-rezistena la medicamente: rspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul:

rahitismul rezistent la vit.D, rezistena la anticoagulante cumarinice.

- la pacienii cu deficit de UDP-glucuroniltransferaz administrarea de

medicamente care sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide,
corticosteroizi) va determina o competiie pentru enzima metabolizatoare
deficitar cu reducerea conjugrii bilirubinei i acumularea acesteia. Bilirubina
neconjugat este liposolubil i difuzeaz prin membrane, traversnd bariera
hemato-encefalic, acumulndu-se n celulele nervoase din nucleii bazali,
producnd icter nuclear, cu efecte toxice neuronale

- deficiena de NADP-methemoglobin-reductaz determin la persoanele

care primesc medicamente oxidante (nitrai, sulfamide, antimalarice)
creterea nivelelor de methemoglobin

- deficiena de alcool dehidrogenaz (frecvent la asiatici) duce la

intoleran cu congestia feei i tulburri circulatorii importante

- mutaii ale genei care codific proteinele ce formeaz canalul de eliminare a

ionului de calciu din celul vor avea drept consecin acumularea excesiv de
calciu intracellular dup administrarea de anestezice generale inhalatorii
(halotan) sau curarizante depolarizante (suxametoniu) manifestat clinic prin
hipertermie malign, spasme muscular i exitus.

n cazul intoleranei nu se cunoate mecanismul de producere (ex.

intolerana la aspirin, glaucomul cortizonic).

IV.REACIILE ADVERSE DE
TIP ALERGIC

Reaciile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor

mecanisme imune. Apar i la doze mici, farmacodinamic inactive de
medicamente. Frecvena lor este de cca 10% din totalul reaciilor adverse.
Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de timp pn la
instalarea strii de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile
de la prima administrare. Contactul iniial uneori este greu de stabilit, iar riscul
cel mai marcat de sensibilizare apare dup aplicare local.
Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde
i compui nrudii structural (alergie ncruciat).
Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite
impuriti sau substane auxiliare coninute n formele farmaceutice.
117

1.REACIILE ALERGICE DE TIP I SAU

ANAFILACTIC
Aparin reaciilor imediate.
Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu
imunoglobulinele Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor, producndu-se
degranularea mastocitar.
Medicamentele care produc reacii alergice de tip anafilactic sunt:
penicilinele, cefalosporine, carbapenemi, anestezicele locale (procaina,
xilina).
xilina
Alte medicamente produc reacii anafilactoide, cu eliberare direct de
histamin i alte autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia
mecanismelor imune: morfina i.v., tubocurarina, dextranii.
Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de AINS:
AINS asfixie
prin spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat
pentru medicamentele aparinnd acestei grupe.

118

2.REACIILE ALERGICE DE TIP II SAU

CITOTOXIC
Se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor
constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana
medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv.
De

exemplu,

anemie

hemolitic

produs

de

primachin,

purpura

trombocitopenic produs de chinidin, granulocitopenia indus de

sulfamide, antitiroidiene.
Un tip special sunt reaciile citotoxice autoimune,
autoimune cu formare de anticorpi
fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule, sub influena unor
medicamente (anemia hemolitic produs de metildopa sau lupus eritematos
diseminat dup sulfasalazin, chinidin.

119

3.REACIILE ALERGICE DE TIP III SAU

PRIN COMPLEXE IMUNE
Se datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se
fixeaz de membranele bazale i vase mici, este activat complementul i apar
fenomene inflamatorii: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii),
edem Quincke, tumefieri articulare, nefrit, vasculite.
Medicamente

incriminate:

penicilinele

(formele

retard,

ampicilina),

sulfamidele, deriv. de sulfoniluree.

O form sever de vasculit imun este sindromul Stevens Johnson, cauzat
de sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.

120

121
121

122
122

4.REACIILE ALERGICE DE TIP IV SAU

MEDIATE CELULAR (NTRZIATE)
Se realizeaz prin intervenia limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine
la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile i macrofage.
Se produc fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat.
Ex. dermatita de contact dup neomicin, erupie maculo-papular dup
ampicilin, cefalosporine, captopril, fotosensibilizarea produs de inhibitorii
pompei de protoni (omeprazol), tetracicline.

123

V. TOLERANA, TAHIFILAXIA,
REZISTENA

Sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitii medicamentelor.

a) Tolerana reprezint diminuarea progresiv a eficacitii medicamentului n
urma administrrii repetate, meninerea efectului necesitnd creterea dozei.
Mecanismul de producere e cel mai frecvent FCIN (ex. prin inducie enzimatic la fenobarbital) sau FDIN, prin scderea sensibilitii neuronilor.
b) Tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz acut n urma
administrrii repetate de medicamente la intervale scurte de timp. Se
caracterizeaz

prin

instalare

rapid,

reversibilitate

dup

ntreruperea

tratamentului, durat scurt. Mecanismul: epuizarea stocurilor unor ageni

fiziologici responsabili de efectul medicamentului (ex.efedrin, nitrai) sau
desensibilizarea sau down-regulation (n cazul beta2-stimulatoarelor folosite n
astmul bronic).
c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i
chimioterapice, medicamentul nemaiproducnd efect antiinfecios.

124

VI. EFECTE IMUNOSUPRESIVE

Reaciile adverse imunosupresive constau n deprimarea sau suprimarea
capacitii de aprare a organismului. Se clasific n 2 tipuri (Cristea AN, 2006):

-agranulocitoza cu manifestare acut i evoluie dramatic spre exitus

prin oc toxiinfecios (metamizol , fenotiazine, cimetidina, sruri de aur)

-deficiena imunitar latent

cu evoluie mascat i manifestare

clinic tardiv cu posibil evoluie spre letalitate prin infecii deosebit de grave sau
dezvoltarea pe acest fond de tumori maligne.
Mecanisme:
-deprimarea imunitii celulare (alcool
fenotiazine, tetraciclina, cotrimoxazol);

cronic,
cronic

anestezice

generale,

-deprimarea imunitii umorale:

umorale (nicotina, fenitoina, fenotiazine, streptomicina);
-inhibarea sintezei proteice n limfocite (AINS, citostatice, glucocorticoizi);
glucocorticoizi
-reducerea capacitii
sulfonamide);

fagocitare

leucocitelor

(lidocaina,

fenotiazine,

- aciune limfocitotoxic direct (cloramfenicol, tetraciclin).

125

MSURI DE PROFILAXIE A RA IMUNOSUPRESIVE

limitarea reglementat a utilizrii medicamentelor cu potenial imunosupresiv
ridicat
antibioterapie tiinific i raional
reglementarea profilaxiei cu antibiotice n chirurgie, deoarece se poteneaz
efectele imunosupresive ale stresului chirurgical, hemoragiei, anestezicului
general
limitarea raional a terapiei cu antibiotice n copilrie n cursul dezvoltriii
sistemului imunitar
asocierea terapeutic a medicamentelor cu potenial ridicat imunosupresiv cu
medicamente imunostimulatoare la bolnavii cu risc (ex. asoc. antibioterapiei n
tratatmentul pielonefritelor cu levamisol).
126

VII. DEPENDENA
Apare n urma consumului excesiv, abuziv de medicament fr justificare
terapeutic. E o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin
necesitatea imperioas de a folosi un anumit medicament. Caracteristici:
Dependena psihic - o stare psihologic aparte, manifestat prin dorina
invincibil a individului de a consuma substana respectiv, care i creaz o satre
subiectiv plcut (euforie), n timp ce lipsa ei i produce disconfort psihic.
Dependena fizic - apare la o anumit perioad de la instalarea dependenei
psihice i se explic prin intervenia unor mecanisme fiziologice i biochimice
compensatorii de adaptare a organismului la aciunea medicamentului: modificarea
echilibrului fiziologic al unor neurotransmitori sau modulatori ai transmisiei sinaptice
(catecolamine,

peptide

opioide);

modificarea

funciei

unor

sist.enzimatice;

sensibilizarea prin denervare chimic n periferie. La ntreruperea administrrii apar

tulburri suprtoare, simptome caracteristice: sindrom de abstinen, de
retragere sau sevraj (withdrawal syndrom).

127

Tolerana - apare ca urmare a administrrii frecvente a substanei cu

diminuarea progresiv a efectului, impunndu-se necesitatea creterii dozei
pentru obinerea efectului scontat. Dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu
dependena fizic. Are fie mecanism farmacocinetic, fie mai ales farmacodinamic,
datorit scderii reactivitii neuronilor interesai ca urmare a interveniei unor
mecanisme adaptative.
Intoxicaia cronic - duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la
infecii, infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
Pericolul

social

(psihotoxicitatea)

persoana

prezint

tulburri

de

comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie,

crim) pentru a-i procura medicamentul respectiv.
Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, toxicomanie sau
addicie. O form mai puin grav este obinuina, habituaia sau acutumana.
128

Substanele care determin dependena major

opioidele (morfin, petidin, fentanyl, heroin);
cocaina;
amfetaminele (amfetamina, ecstasy);
halucinogenele (LSD25, marijuana, haiul, mescalina);

barbituricele + alcool;
benzodiazepinele + alcool;
solvenii organici (aurolac);
nicotina
alcoolul etilic

129

- benzodiazepinele cu t1/2 scurt (alprazolam, triazolam, oxazepam) prezint un

sindrom de sevraj sever, de aceea doza trebuie redus treptat.
- metadona produce un sdr.de sevraj mai lent i mai temperat, cu manifestare
dup 36-72 h i durat extins la cca 2 sptmni.
- pentazocina nu dezvolt dependen psihic, ci numai toleran i dependen
fizic limitat.
-anorexigenele amfetaminice (amfepramona, sibutramina) au potenial de
farmacodependen psihic redus comparativ cu amfetamina, dar prezint risc
de abuz i dependen psihic la tratamente prelungite, repetate. De aceea se
fac cure de 4-6 sptmni, ntrerupte prin pauze prelungite.

130

VIII.DOPAJUL MEDICAMENTOS
Dopajul medicamentos reprezint utilizarea unor substane medicamentoase n
scopul de a mri n mod artificial randamentul sportiv sau intelectual. E proscris
din consideraii etice, deoarece favorizeaz performanele sportive ale
indivizilor dopai i nu ine seama de principiul egalitii anselor. Pe termen lung
expune consumatorul la reaciile adverse ale unei medicaii administrate fr
justificare terapeutic. Medicamente interzise sunt i cele care mascheaz
prezena substanelor propriu-zise de dopaj (Cristea AN 2006).
Agenia mondial antidoping- WADA a elaborat Codul Mondial Antidoping (2006)
Stimulante:
Stimulante amfetamin, cocain, cafein (test pozitiv cnd cc ei n urin e
peste 12g/l)
Narcotice (analgezice opioide):
opioide) metadon, morfin, pentazocin, petidin. Sunt
permise cele slabe (codein, tramadol).
131

Steroizii anabolizani (danazol, nandrolon, metandienona) se folosesc n

sporturi care necesit for prin favorizarea dezvoltrii masei musculare. Mai nou
se fol. clenbuterolul, un beta2-stimulator cu efect anabolizant.
Beta-blocanii pot favoriza performana sportiv prin nlturarea tahicardiei
produse de stres i a tremorului (tir, tragere cu arcul).
Diureticele sunt substane mascante prin creterea diurezei, care aduce
substana dopant sub limita de detecie. Dar prin deshidratare pot produce i
scderea n greutate (ex.sporturi n care exist categorii de greutate).
Hormonii peptidici i analogii (ex. hormonul de crestere uman) au efecte
asupra metabolismului.
Mai exist dopajul sangvin (transfuzii de snge i administrarea de
eritropoetin).
132

IX.REACII ADVERSE LA SISTAREA BRUSC A

FARMACOTERAPIEI

RA declanate la ntreruperea brusc a unei farmacoterapii prelungite reprezint

consecina

adaptrii

fiziologice

compensatorii

la

agresiunea

medicamentului administrat.(Cristea AN 2006).

Dup mecanismul intim de adaptare fiziologic acestea sunt de 3 tipuri:

efect de ricoeu (rebound)

sindrom de abstinen sau sevraj (withdrawal)

insuficiena funcional

133

1. Efectul de ricoeu (efect rebound)

-poate fi declanat la ntreruperea unui tratament de lung durat cu blocante
ale receptorilor postsinaptici sau cu agoniti ai receptorilor presinaptici
(modulatori ai concentraiei neuromediatorului n fanta sinaptic)
- la ntreruperea brusc a antihistaminicelor H2-blocante, agravarea ulcerului
poate merge pn la perforare
- oprirea brusc a beta-blocanilor poate declana crize grave de angin
pectoral sau HTA
- la sistarea brusc a unui tratament ndelungat cu clonidin se manifest
un rebound de hiperfuncie simpatic, cu agravarea HTA
- inhibitorii pompei de protoni (omeprazol) induc un rebound hipergastrinemic,
care

n tratament

foarte prelungit

poate provoca hiperplazia celulelor

enterocromafine, cu pericol de dezvoltare a unor tumori carcinoide.

134

2. Sindromul
(withdrawal)

de

abstinen

sau

sevraj

Este declanat la ntreruperea unui tratament de lung durat cu agoniti ai

receptorilor (agoniti farmacologici), ntr-un sistem modulator sau inhibitor.
- opioide, agoniti ai receptorilor miu i kappa
- barbiturice i benzodiazepine, agoniti ai unor situsuri amplificatoare de pe
complexul receptor GABA-ergic.
Oprirea administrrii morfinei dup un tratament prelungit poate declana un
sindrom asemntor sindromului de abstinen la morfinomani, manifestat printr-o
simptomatologie zgomotoas de tip adrenergic (agitaie, midriaz, tahicardie,
HTA, frisoane cu piloerecie, transpiraie excesiv) i P-ergic (crampe
abdominale, mialgii puternice).
135

3. Insuficiena funcional
Insuficiena funcional a unor glande endocrine periferice poate fi declanat de
ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat cu hormonii naturali sau de
sintez ai glandei respective, administrai ca medicaie fiziopatologic, la doze
farmacologice.
Ex. glucocorticoizii administrai ca medicaie antiinflamatoare, antialergic sau
imunosupresiv pot produce insuficien corticosuprarenal. Mecanismul este
feed-back-ul cortico-hipotalamo-hipofizar, reglator la funciei suprarenalelor cu
diminuarea secreiilor de CRF i ACTH.

136

Medicamente incriminate n RA la sistarea

brusc a farmacoterapiei
a) medicamente ce declaneaz tulburri la
sistare brusc:
brusc
-antiepileptice, antiparkinsoniene, clonidina, metildopa, beta-2 stimulatoare
antiastmatice, beta-blocani, antiulceroase H2-blocante, morfinomimetice,
corticosteroizi.
Acestea nu se ntrerup brusc, deoarece declaneaz reacii de tip rebound,
sindrom de sevraj sau insuficien glandular. Oprirea tratamentului se face prin
reducerea treptat a dozelor.

137

b) medicamente ce pot provoca ocazional

tulburri la sistare brusc
-neuroleptice, hipnotice, sedative, benzodiazepine, simpatomimetice (local
pe mucoasa nazal, ca decongestive).Oprirea tratamentului n cazul unor doze
mari e bine s se fac lund precauia reducerii treptate.

c) medicamente predispuse a produce tulburri

la sistare brusc
- anorexigene cu mecanism central, anticoagulante orale. Este mai sigur
oprirea tratamentului treptat, mai ales n cazul anorexigenelor.

138

X.MEDICAMENTELE ADMINISTRATE LA
CONDUCTORII AUTO
n cazul conductorilor auto naintea nceperii tratamentului cu anumite
medicamente, acetia trebuie prevenii despre posibilele RA care ar putea cauza
grave accidente rutiere. Abilitatea de a conduce autovehicolul poate fi afectat
prin urmtoarele efecte ale medicamentelor: deprimarea SNC, miorelaxante,
hipotensiune arterial, hipoglicemie, tulburarea vederii (Cristea AN 2006).
- anestezicele generale contraindic ofatul 24-48 h dup mica chirurgie.
- hipnotice i sedative:
somnolen diurn !

toate, inclusiv cele moderne pot produce

- antidepresive tipice: ameeli, tulburri de concentrare.

- antidepresivele ISRS i atipice: somnolen.
-metoclopramid: somnolen sau agitaie, efecte extrapiramidale, la tineri, dup
trat.ndelungat cu doze mari.
-antihipertensive cu mecanism central: somnolen, impun atenie sporit la
nceputul tratamentului i pe parcursul creterii dozelor.
- antialergice din gen.I: sedare. Se recomand cele de gen.a II-a.
139

- cimetidina:
cimetidina somnolen sau agitaie, parestezii, halucinaii
- mexiletina:
mexiletina ameeli, confuzie, ataxie, tremor cu frecven mare (40%)
- tetrazepam (miorelaxant): senzaie de beie, ofatul e absolut CI !.
- baclofen: somnolen, mai ales la nceputul tratamentului
- antianginoase:
antianginoase hipotensiune ortostatic, cu lipotimie i sincope.
- vasodilatatoare cerebrale: hipotensiune arterial
- papaverina: hTA, cefalee, somnolen
- medicamente folosite n hipertrofia benign de prostat (alfuzosin,
tamsulosin): hTA, lipotimie, somnolen.

140

Medicamente care produc hipoglicemie:

- antidiabetice: hipoglicemie cu 2 manifestri posibile: adrenergice (transpiraii,
nervozitate, tremor) sau SNC (confuzie, simptome asemntoare beiei,
beiei
stupoare, tulburri de vedere).
-beta-blocani neselectivi: hipoglicemie

141

Medicamente care produc tulburri de vedere:

vedere
- midriatice anticolinergice: tulburarea vederii pentru aproape, fotofobie, cefalee.
E interzis ofatul o perioad n funcie de t1/2 la indicaia medicului oftalmolog.
-antiglaucomatoase:

timolol

(ptoz

palpebral,

iritaie

ocular,

diplopie),

pilocarpina (spasm de acomodaie, scderea acuitii vizuale pentru departe)

- antispastice parasimpatolitice (la nivel digestiv i urinar): midriaz, creterea
tensiunii intraoculare, fotofobie, cefalee.
-clorochina, hidroxiclorochina: retinopatie, scotom central pentru culoarea roie,
opacifieri corneene reversibile
-antiparkinsoniene

anticolinergice,

antidepresive

anticolinergice:

midriaz,

cicloplegie
-anticonvulsivante (carbamazepina, fenitoina): diplopie, nistagmus
142

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

PEDIATRICE
Copilul nu poate fi considerat o miniatur a adultului. Exist o serie de particularit i
farmacocinetice i farmacodinamice la copil care ridic probleme privind alegerea
medicamentelor la acetia precum i stabilirea dozelor. La sugar i copil mic administrarea
medicamentelor poate induce risc toxic datorit imaturitii organelor de epurare sau
datorit unor particulariti n distribuia medicamentelor.
1. Particulariti farmacocinetice la nou-nscut i sugarul mic.
Absorbia medicamentelor este variabil; astfel la nou-nscut timpul de golire al
stomacului este prelungit ( mai ales la cei cu detres respiratorie i malformaii cardiace
congenitale). Medicamentele care au o absorbie important la nivel gastric se pot absorbi
n proporie mare, iar cele care se absorb la nivel intestinal au o absorbie ntrziat.
Activitatea enzimelor digestive i concentraia acizilor biliari este mai redus la nou-nscut,
ceea ce poate influena absorbia medicamentelor liposolubile. De aceea, se prefer calea
parenteral cnd se dorete asigurarea unei concentraii plasmatice eficient ela nou-nscut
i sugarul mic. Cele mai frecvent administrate forme medicamentoase la aceast categorie
de pacieni sunt soluiile orale. Se pot da foarte uor i absorbia este bun. Se pot da
astfel numai medicamentele cu indice terapeutic mare. Pentru medicamentele pentru care
este nevoie de o foarte strns corelaie ntre concentraia plasmatic i efectul ob inut
(teofilina, antiepilepticele) calea oral nu este de ales. Proporia de medicament absorbit n
cazul administrrii cutanate la copii poate ajunge la valori superioare adultului. De aceea
incidena efectelor adverse/toxice este crescut (de ex. glucocorticoizi topici). n cazul
administrrii medicamentelor pe cale intramuscular sau subcutanat, absorbia depinde
strns de gradul de irigare i fluxul sangvin al teritoriului n care se face injectarea.
Anumite stri patologice (vasoconstricia din oc, insuficiena cardiac) sau anumite
143
medicamente (vasocostrictoarele), precum i masa muscular redus determin reducerea
perfuziei n acest teritoriu i deci o reducere a absorbiei medicamentelor.

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

PEDIATRICE
.

Distribuia medicamentelor la copil depinde de coninutul redus de

esut adipos (medicamentele liposolubile au volum mic de distribu ie
la nou-nscut), de volumul crescut al apei totale din organism
raportat la greutatea corporal (40%), de nivelul sczut al
albumimnelor plasmatice i de gradul de imaturitate al barierelor
biologice. Datorit gradului sczut al concentraiei albuminelor
plasmatice la nou-nscut fracia liber a a unor medicamente
(diazepam, anestezice locale, fenitoin, ampicilin) crete, de i
concentraia plasmatic total este normal sau sczut. Consecin a
este o cretere a efectelor toxice. Unele medicamente intr n
competiie cu bilirubina pentru legarea de albuminele plasmatice,
dislocuind-o i crescnd concentraia formei libere. Deoarece bariera
hemato-encefalic este incomplet maturizat la nou nascut, bilirubina
i unele medicamente (morfina, barbituricele) o traverseaz cu
uurin i creeaz posibilitatea cumulrii lor n SNC (n cazul
144
bilirubinei apare icterul nuclear).

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

PEDIATRICE
.

La natere sistemul enzimatic hepatic este incomplet dezvoltat, dar dup

cteva sptmni are loc un proces rapid de maturizare a acestuia. Cele mai
evident imature sisteme enzimatice sunt cele care implic reaciile de
glucuronoconjugare. Administrarea unor medicamente metabolizate
predominant prin reacii de conjugare poate duce la creteri pericuiloase ale
concentraiei lor plasmatice (ex. sindromul cenuiu dup administrarea
cloramfenicolului la nou/nscut). Metabolizarea hepatic la nou-nscut poate
fi influenat de inductori enzimatici adminstrai la mam (ex. fenobarbital).
Acidoza metabolic poate determina creterea toxicitii aspirinei, deoarece
crete traversarea barierei hemato-encefalice de ctre aceasta.

Excreia renal este i ea deficitar la natere i este nevoie de cteva luni

pentru ca filtrarea glomerular i apoi funcia tubular s ating capacitile
de la adult. La nou nscut i sugar medicamentele se elimin predominant
prin filtrare glomerular, iar eliminarea prin secreie tubular are o pondere
mult mai mic. Din acest motiv, dozarea medicamentelor la nou-nscui se
face innd cont de aceast particularitate farmacocinetic.
145

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

PEDIATRICE
La nou nscut i copilul mic (1-3 ani) datorit particularitilor fiziologice
farmacoterapia are anumite particulariti (Cristea AN 2006):
--nu se administreaz medicamente nou introduse n terapie
-uneori se recomand monitorizarea concentraiei plasmatice a medicamentului.

146

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

PEDIATRICE
La copil (sub 15 ani) nu se folosesc de asemenea medicamentele nou
introduse n terapie.
Medicamentele care pot produce imunodeprimare (antibiotice, glucocorticoizi)
sau leziuni ale cartilajelor articulare (fluorochinolone) se dau cu pruden.
Precauie la unele medicamente pentru care copii prezint o sensibilitate
particular

(ex.

antivomitivele

prin

mecanism

antidopaminergic

metoclopramid - produc efecte importante de tip extrapiramidal).

147

Formula lui Young : DC =DAx V/(V+12), unde DC este doza la copil, DA este
doza la adult, V este vrsta copilului (n ani).
Formula lui Clark: DC = DA x G x F /70,
/70 unde G este greutatea copilului n
kg, F este factorul de corecie a masei corporale (egal cu 2 dac greutatea este
cuprins ntre 10-16 kg; egal cu 1,5 dac greutatea este cuprins ntre 16-36 kg
i egal cu 1,25 dac greutatea este cuprins ntre 36-56 kg).
Formula lui Fried (pentru sugari): DS = DA x VS/150,
/150 unde VS este vrsta
sugarului (n luni).
La

copii

distrofici

se

folosete

un

procent

calculat

din

doza

corespunztoare a adultului. (%) CD = 2a + b 12,

12 unde a este vrsta copilului
(n ani); b este greutatea copilului (n kg); se adaug 12 dac medicamentele
sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) i se scade 12 dac copilul
prezint o tolerabilitate sczut la medicament (ex. opioidele).
148

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI

GERIATRICE
La vrstnici apare un declin morfologic, fiziologic, metabolic i psihic,
psihic teren
pe care se grefeaz boli acute sau cronice.
Vrstnicii folosesc mai multe medicamente dect alte categorii ale populaiei
(cca 25-50% din consumul total).
Practica terapeutic a semnalat deosebiri farmacologice ntre adult i vrstnic.
Principala diferen e pierderea sau scderea capacitii de adaptare la
variaiile condiiilor de via. Vrstnicii sunt fragili, vulnerabili, pe fondul biologic
hiporeactiv dezvolt uor afeciuni cu manifestri diferite de ale adulilor.
Patologia e dominat de boli cronice, degenerative:
degenerative ASC, sindrom Parkinson,
demen senil, depresie, osteoporoz, artropatii, diabet, gut, obezitate,
denutriie, emfizem pulmonar, suferine ale ficatului, adenom de prostat, procese
tumorale. (Blceanu-Stolnici, 1998)
149

cderea memoriei (uit sa ia medicaia sau iau mai multe M odat)

cderea vederii
remorul senil (care duc la identificri eronate i la dozri greite)
cderea veniturilor i creterea cheltuielilor pentru ngrijirea bolii
ierderea partenerului de via.
olipatologia duce la cumularea de prescripii medicale,
medicale care pot prezenta
incompatibiliti. Vrstnicii au tendina s consulte mai muli medici n paralel
sau iau medicamente pe care au auzit c le-au luat i alii ori citesc n anumite
publicaii mai mult sau mai puin calificate.
n plus, bolnavii nu neleg bine recomandrile fcute, uit sau au idei

150

A.ASPECTE FARMACOCINETICE
1.ABSORBIA mbtrnirea influeneaz acest proces prin diminuarea
suprafeei

de

absorbie.

Scad

secreiile

gastrice,

intestinale,

enzimele

pancreatice i bila. Strile emotive pot produce spam piloric i astfel

medicamentele acide se pot absorbi mai repede la nivelul stomacului.
2.DISTRIBUIA - la btrni se produce o scdere a capacitii de fixare a
albuminelor i o scdere a concentraiei acestora, ceea ce antreneaz o
cretere a cantitii de medicament liber n snge. Mai apare o cretere
relativ a grsimilor, deci medicamentele liposolubile se vor distribui mai larg
(ex. lidocaina, diazepam, tiopental).
tiopental

151

3. BIOTRANSFORMAREA

- la vrstnici procesul de metabolizare a

medicamentelor este diminuat datorit activitii enzimatice mai reduse a

hepatocitelor. Scade volumul hepatic i fluxul sangvin la acest nivel. Se reduce
capacitatea de refacere a ficatului dup agresiuni (ex. alcool, hepatit viral).
i ICC prezent la aceast vrst scade capacitatea de metabolizare. Astfel, e
influenat

metabolizarea

alprazolamului,

diazepamului,

barbituricelor,

propranololului, fenilbutazonei.

152

4. ELIMINAREA la nivel renal se produce o scdere a numrului de nefroni, a

fluxului sangvin renal, a filtrrii glomerulare, scad reabsorbia i secreia tubular.
Medicamentele

care

se

excret

prin

filtrare

glomerular

(digoxina,

aminoglicozidele) se elimin mai lent.

Starea de deshidratare poate scdea eliminarea renal a medicamentelor.
ICC, HTA, pielonefritele pot influena eliminarea medicamentelor. Se admite c
dintre toate procesele farmacocinetice, eliminarea e cel mai mult influenat de
vrst. De aceea se acord o importan foarte mare medicamentelor cu indice
terapeutic redus (digoxina, litiul, aminoglicozidele, cimetidina), care prezint un
risc de acumulare.

Concluzia n urma analizei influenei mbtrnirii asupra proceselor

farmacocinetice este c timpul de njumtire al medicamentelor
este prelungit ceea ce duce la o acumulare cu intensificarea, att a
efectelor terapeutice ct i a celor adverse.

153

B. ASPECTE FARMACODINAMICE
Odat cu naintarea n vrst se observ o reducere a numrului i o scdere a
sensibilitii unor receptori.
Frecvent se produce o scdere a eficacitii numit toleran - cnd se
instaleaz lent - i tahifilaxie - cnd se instaleaz rapid.
De obicei, unii vrstnici au hipotensiune arterial postural (ortostatic). De
acest aspect trebuie inut cont n cursul tratamentelor cu antihipertensive,
neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, antiparkinsoniene.
La vrstnici procesul de homeostazie termic este influenat i de unele
inhibitoare ale SNC (neuroleptice, hipnotice, sedative, alcool) i se poate
ajunge la o hipotermie periculoas.
154

C. EFECTELE ADVERSE

Sunt mai frecvente i accentuate la btrni comparativ cu alte vrste (de

cca 2 ori).

E important s nu se administreze concomitent medicamente cu efecte

adverse similare.

Uneori din cauza efectelor adverse bolnavii renun s mai ia

medicamentele.

La btrni apar frecvent :

strile confuzionale,

constipaia,

hipotensiunea ortostatic,

strile depresive,

cderile,

retenia sau incontinena urinar.

155

Medicamentele care trebuie administrate cu pruden sporit la vrstnici sunt:

acidul etacrinic surditate

anticolinergicele centrale halucinaii vizuale i auditive, confuzie

clorpromazina hTA ortostatic, hipotermie

disopiramida retenie urinar, constipaie

estrogenii edeme

izoniazida hepatotoxicitate

metildopa somnolen, depresie.

La oprirea brusc a unui tratament trebuie avut n vedere apariia
fenomenului de rebound
rebound , adic reapariia fenomenelor bolii tratate.

156

ASPECTE PARTICULARE PRIVIND ADMINISTRAREA

MEDICAMENTELOR LA VRSTNICI
- se indic un tratament medicamentos numai dac e absolut necesar
- se folosesc numai medicamente reprezentative i bine cunoscute n ceea ce privete
efectele la vrstnici
- calea oral e frecvent utilizat datorit avantajelor, dar pentru unii vrstnici e greu sau
imposibil de folosit (datorit tulburrilor psihice, afectrii vederii, nu pot nghii, au artroz
avansat). Se folosesc flacoane mari cu deschidere larg, cu capac uor de manevrat. Se
apreciaz c 1/3 din bolnavi nu pot scoate medicamentele ambalate din blistere. Se pot
administra mai uor comprimatele, deoarece au aderen mic la mucoasa bucal,
esofagian, dar trebuie nghiite n poziie ortostatic sau eznd, folosind cel puin 100 ml
de lichid. ntrzierea nghiirii poate produce iritaii locale (de ex. AINS, srurile de K);
capsulele gelatinoase se nghit ntregi, comprimatele efervescente trebuie dizolvate, nu
nghiite ntregi. Pentru bolnavii care nghit cu dificultate se prescriu soluii sau siropuri,
care se iau amestecate cu ceai sau sup. Trebuie inut cont de dificultatea de msurare a
preparatelor lichide la cei cu probleme de vedere sau tremurturi.
157

-doza - se ncepe cu doze de sau 1/3 din dozele de la aduli, care se pot
crete treptat.
Doza maxim la bolnavi ntre 60 i 80 de ani se calculeaz dup formula D max
= 0,8 x D adult,
adult iar la cei cu vrste ntre 80 i 90 de ani Dmax= 0,7 x D adult.
- schemele terapeutice trebuie s fie simple maximum 3 medicamente odat i
s nu se dea de mai mult de 2 ori pe zi. Se prefer preparatele retard.
- calea parenteral asigur o absorbie total i o complian bun. De obicei,
se folosete calea intramuscular pentru substane bine tolerate.
- calea intrarectal se folosete la cei cu afeciuni hepatice, muchi atrofiai,
greuri. Ex. antispastice, analgezice, AINS.
- calea respiratorie rar, deoarece aerosolii sunt greu de administrat, se prefer
nebulizarea (n spitale mai ales).
158

La vrstnici se folosete frecvent placebo,

placebo de ex. caete cu glucoz, fiole cu ser
fiziologic, extrase vegetale. Se pot utiliza n boli incurabile ca o susinere
psihologic sau ca adjuvante pentru o psihoterapie n boli organice sau
funcionale.

159

BIBLIOGRAFIE
1.

CRISTEA AN FARMACIE CLINIC, VOL.I, ED.MEDICAL

BUCURETI, 2006

2.

CRISTEA AN FARMACOLOGIE GENERAL, ED.A 2-A,

ED.DIDACTIC I PEDAGOGIC BUCURETI, 2009

3.

KATZUNG B BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY, 2004

4.

BLCEANU-STOLNICI C- GERIATRIE PRACTIC,

ED.ALMATEA, 1998

5.

VARI CE, DOGARU MT MEDICAMENTELE, SARCINA I

ALPTAREA.ED.UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007

6.

WALLER D ET AL - PRINCIPLES OF MEDICAL PHARMACOLOGY

AND THERAPEUTICS, ELSEVIER 2005 (GRAFICELE
REPRODUSE)
160