HOTRREA

Nr. 39/27.10.2006
referitoare la aprobarea Ghidului
privind buna practic n studiul clinic
Consiliul tiinific al Ageniei Naionale a Medicamentului,
constituit n baza Ordinului ministrului sntii nr. 485/09.05.2005, modificat i
completat prin Ordinul ministrului sntii nr. 159/22.02.2006, ntrunit la
convocarea preedintelui Ageniei Naionale a Medicamentului n edina
ordinar din 27.10.2006, n conformitate cu art. 10 al Ordonanei Guvernului nr.
125/1998 privind nfiinarea, organizarea i funcionarea Ageniei Naionale a
Medicamentului, aprobat cu modificri i completri prin Legea nr. 594/2002,
cu modificrile i completrile ulterioare, adopt urmtoarea
HOTRRE
Art. 1. Se aprob Ghidul privind buna practic n studiul clinic, conform
Anexei care face parte integrant din prezenta hotrre.
Art. 2. - La data intrrii n vigoare a prezentei hotrri se abrog
Hotrrea nr. 10/25.06.2004 referitoare la aprobarea Regulilor de bun practic
n studiul clinic, aprobat prin Ordinul ministrului sntii nr. 1236/4.10.2004.
PREEDINTELE
Consiliului tiinific
al Ageniei Naionale a Medicamentului
Acad. Prof. Dr. Victor Voicu

ANEXA

Ghidul
privind buna practic n studiul clinic
Cuprins
CAPITOLUL I Introducere........................4
CAPITOLUL II ..................................................................................................................... 5
Glosar ...................................................................................................................................... 5

CAPITOLUL III.................................................................................................................. 10
Principiile privind buna practic n studiul clinic ............................................................................ 10

CAPITOLUL IV...................................................................................................................11
Comisia de etic ........................................................................................................................11
IV. 1. Responsabiliti................................................................................................................................................. 11
IV.2. Structur, funcii i mod de lucru....................................................................................................................... 12
IV.3. Proceduri............................................................................................................................................................ 12
IV. 4. nregistrri......................................................................................................................................................... 13

CAPITOLUL V ................................................................................................................... 13
Investigatorul .......................................................................................................................... 13
V.1. Calificrile i conveniile investigatorului........................................................................................................... 13
V.2. Resursele adecvate .............................................................................................................................................. 14
V.3. Supravegherea medical a subiecilor studiului .................................................................................................. 14
V.4. Comunicarea cu CE............................................................................................................................................. 15
V.5. Respectarea protocolului ..................................................................................................................................... 15
V.6. Medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic................................................................................... 15
V.7. Proceduri de randomizare i de dezvluire a codului .......................................................................................... 16
V.8. Consimmntul exprimat n cunotin de cauz al subiecilor studiului........................................................... 16
V.9. nregistrarea i raportarea.................................................................................................................................... 19
V.10. Rapoartele de desfurare a studiului ................................................................................................................ 20
V.11. Raportarea privind sigurana ............................................................................................................................. 20
V.12. nchiderea prematur a studiului sau suspendarea studiului.............................................................................. 21
V.13. Raportul final al investigatorului....................................................................................................................... 21

CAPITOLUL VI.................................................................................................................. 21
Sponsorul ............................................................................................................................... 21
VI.1. Asigurarea calitii i controlul calitii ............................................................................................................. 21

VI.2. Organizaia de cercetare prin contract (OCC).................................................................................................... 22

VI.3. Expertiza medical............................................................................................................................................. 22
VI.4. Proiectarea studiului........................................................................................................................................... 22
VI.5. Organizarea studiului, manevrarea datelor i pstrarea nregistrrilor............................................................... 22
VI. 6. Selecia investigatorului.................................................................................................................................... 24
VI.7. Repartizarea responsabilitilor.......................................................................................................................... 24
VI.8. Compensarea subiecilor i a investigatorilor .................................................................................................... 24
VI.9. Aspectele financiare........................................................................................................................................... 25
VI.10. ntiinarea/solicitarea adresat autoritii competente .................................................................................... 25
VI.11. Confirmarea verificrii de ctre CE ................................................................................................................. 25
VI.12. Informaii privind medicamentul pentru investigaie clinic ........................................................................... 25
VI.13. Fabricarea, ambalarea, etichetarea i codificarea medicamentului pentru investigaie clinic ........................ 26
VI.14. Aprovizionarea cu medicamentul pentru investigaie clinic i manevrarea acestuia ..................................... 26
VI.15. Accesul la nregistrri ...................................................................................................................................... 27
VI.16. Informaii privind sigurana administrrii medicamentului pentru investigaie clinic .................................. 27
VI.17. Raportarea reaciilor adverse ........................................................................................................................... 27
VI.18. Monitorizarea................................................................................................................................................... 28
VI.18.1. Scopul ........................................................................................................................................................... 28
VI.18.2. Selecia i calificarea monitorilor ................................................................................................................. 28
VI.18.3. Extinderea i felul monitorizrii ................................................................................................................... 28
VI.18.4. Responsabilitile monitorului ...................................................................................................................... 28
VI.18.5. Proceduri de monitorizare............................................................................................................................. 30
VI.18.6. Raportul monitorizrii................................................................................................................................... 30
VI.19. Auditul ............................................................................................................................................................. 30
VI.19.1. Scopul ........................................................................................................................................................... 30
VI.19.2. Selecia i calificarea persoanelor care efectueaz auditul............................................................................ 31
VI.19.3. Proceduri de audit ......................................................................................................................................... 31
VI.20. Abaterea de la complian................................................................................................................................ 31
VI.21. nchiderea prematur a studiului sau suspendarea acestuia ............................................................................. 31
VI.22. Rapoartele studiului clinic ............................................................................................................................... 32
VI.23. Studii multicentrice.......................................................................................................................................... 32

CAPITOLUL VII ................................................................................................................ 32

Protocolul studiului clinic i amendamentele la protocol .................................................................. 32
VII.1. Informaii generale ........................................................................................................................................... 32
VII.2. Informaii de fond............................................................................................................................................. 33
VII.3. Obiectivele i scopul studiului.......................................................................................................................... 33
VII.4. Proiectul studiului............................................................................................................................................. 33
VII.5. Selecia i retragerea subiecilor ....................................................................................................................... 34
VII.6. Tratamentul care se administreaz subiecilor.................................................................................................. 34
VII.7. Evaluarea eficacitii ........................................................................................................................................ 34

VII.8. Evaluarea siguranei ......................................................................................................................................... 35

VII.9. Statistica ........................................................................................................................................................... 35
VII.10. Accesul direct la documentele surs............................................................................................................... 35
VII.11. Asigurarea calitii i controlul calitii.......................................................................................................... 35
VII.12. Etica................................................................................................................................................................ 36
VII.13. Manevrarea datelor i pstrarea nregistrrilor ............................................................................................... 36
VII.14. Finanarea i asigurarea .................................................................................................................................. 36
VII.15. Politica privind publicarea.............................................................................................................................. 36
VII.16. Date suplimentare ........................................................................................................................................... 36

CAPITOLUL VIII ............................................................................................................... 36

Broura investigatorului............................................................................................................. 36
VIII.1. Introducere ...................................................................................................................................................... 36
VIII.2. Consideraii generale....................................................................................................................................... 37
VIII.2.1. Pagina de gard ............................................................................................................................................ 37
VIII.2.2. Declaraia de confidenialitate...................................................................................................................... 38
VIII.3. Coninutul brourii investigatorului ................................................................................................................ 38
VIII.3.1. Cuprins ......................................................................................................................................................... 38
VIII.3.2. Rezumat........................................................................................................................................................ 38
VIII.3.3. Introducere ................................................................................................................................................... 38
VIII.3.4. Proprieti fizice, chimice i farmaceutice i formulare ............................................................................... 38
VIII.3.5.Studii non-clinice .......................................................................................................................................... 39
VIII.3.5.1.Introducere ................................................................................................................................................. 39
VIII.3.5.2.Farmacologia non-clinic ........................................................................................................................... 39
VIII.3.5.3.Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului la animale................................................................... 40
VIII.3.5.4.Toxicologia ................................................................................................................................................ 40
VIII.3.6. Efecte la om.................................................................................................................................................. 40
VIII.3.6.1. Introducere ................................................................................................................................................ 40
VIII.3.6.2. Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului la om: ........................................................................ 40
VIII.3.6.3. Sigurana i eficacitatea:............................................................................................................................ 40
VIII.3.7. Rezumatul datelor i ghidul pentru investigator........................................................................................... 41

CAPITOLUL IX.................................................................................................................. 42
Documentele eseniale pentru desfurarea unui studiu clinic ............................................................ 42

CAPITOLUL I
Introducere
Art. 1.- Prezentul ghid privind buna practic n studiul clinic reprezint o traducere
n limba romn a Ghidului pentru buna practic n studiul clinic al Comitetului pentru
Medicamente Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP) /
Conferina Internaional pentru Armonizare (International Conference on Harmonization =
ICH) 135/95, amendat n 2002.
Art. 2.- (1) Ghidul privind bun practic n studiul clinic reprezint un standard
internaional pentru etica i calitatea tiinific n domeniul proiectrii, conducerii,
nregistrrii i raportrii studiilor clinice la om, care faciliteaz acceptarea reciproc a datelor
de ctre autoritile competente n domeniul medicamentului.
(2) Respectarea acestui standard garanteaz publicului faptul c drepturile, sigurana i
confortul subiecilor studiului sunt protejate conform principiilor care au la baz Declaraia
pentru drepturile omului de la Helsinki modificat i c datele studiului clinic sunt credibile.
Art. 3. - Prezentul ghid privind buna practic n studiul clinic trebuie respectat atunci
cnd sunt pregtite datele referitoare la studii clinice care urmeaz s fie transmise la Agenia
Naional a Medicamentului, precum i n desfurarea studiilor clinice.
Art. 4. - Principiile stabilite n prezentul ghid privind buna practic n studiul clinic pot
fi aplicate i n alte investigaii clinice care ar putea avea impact asupra sntii i confortului
subiecilor umani.

CAPITOLUL II
GLOSAR
Art. 5. - n cadrul prezentului ghid privind buna practic n studiul
clinic sunt valabile urmtoarele definiii:
1. Accesul direct - dreptul de a examina, analiza, verifica i reproduce orice
nregistrare i raport important pentru evaluarea studiului clinic; fiecare parte interesat (de ex.
autoriti competente din ar sau strintate, monitorii sponsorului sau persoanele care
efectueaz auditul) care are acces direct trebuie s fie foarte precaut pentru a respecta
reglementrile referitoare la meninerea confidenialitii privind identitatea subiecilor i
informaiile considerate proprietatea sponsorului.
2. Amendamentul la protocol - o prezentare n scris a modificrii/modificrilor
protocolului sau o explicare oficial a acestuia.
3. Aprobarea (cu referire la Comisia de etic) - decizia afirmativ a Comisiei de etic
prin care aceasta confirm c au fost analizate documentele necesare i c studiul clinic poate fi
desfurat n instituia propus deoarece exist condiii corespunztoare, se respect regulile de
bun practic n studiul clinic i reglementrile legale n vigoare.
4. Asigurarea calitii - toate aciunile planificate i sistematice, care sunt stabilite
pentru a asigura c att executarea studiului ct i obinerea datelor, nregistrarea i raportarea
lor se face n conformitate cu regulile de bun practic n studiul clinic i reglementrile legale
n vigoare n domeniu.

5. Auditul - un control independent i sistematic al activitilor ntreprinse pentru

studiul clinic i al documentelor acestuia fcut pentru a se aprecia modul n care s-au desfurat
aceste activiti, s-au nregistrat i analizat datele, precum i exactitatea cu care s-au raportat, n
conformitate cu protocolul, procedurile standard de operare (PSO) ale sponsorului, regulile de
bun practic n studiul clinic i reglementrile legale n vigoare.
6. Auditul de ansamblu (al studiului) - documentaia care permite reconstituirea
evoluiei evenimentelor controlate.
7. Autoritatea competent - organismul care are puterea de a emite reglementri
(Agenia Naional a Medicamentului), care verific datele clinice prezentate i efectueaz
inspeciile.
8. Broura investigatorului un ansamblu de date clinice sau non-clinice privind
medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic i care sunt relevante pentru studiul
acestora la om (a se vedea Capitolul VIII Broura investigatorului)
9. Certificatul de audit - declaraia prin care persoana care efectueaz auditul confirm
c a efectuat aceast activitate.
10. Codul de identificare al subiectului - sistemul unic de identificare asigurat de
investigator pentru fiecare subiect al studiului pentru a proteja identitatea subiectului i pentru a
fi folosit n locul numelui subiectului cnd investigatorul raporteaz evenimentele adverse
i/sau alte date ale studiului.
11. Comisia de coordonare - o comisie pe care un sponsor o poate organiza pentru
coordonarea unui studiu multicentric.
12. Comisia independent pentru monitorizarea datelor (CIMD) - o comisie
independent, care poate fi numit de sponsor, pentru a evalua desfurarea studiului i
rezultatele la anumite intervale precum i sigurana datelor i care s recomande sponsorului
continuarea, modificarea sau oprirea studiului.
13. Comisia naional de etic (CNE) un organism independent, constituit din
profesioniti din domeniul sntii i din membri care nu sunt medici, nsrcinat cu protejarea
drepturilor, siguranei i confortului participanilor la un studiu i cu asigurarea publicului cu
privire la aceast protecie, n special prin formularea unei opinii asupra protocolului studiului,
a aptitudinilor investigatorilor i adecvrii facilitilor, ca i asupra metodelor i documentelor
care ar trebui utilizate pentru informarea participanilor la studiu, n vederea obinerii
consimmntului lor exprimat n cunotin de cauz.
14. Compliana (privind studiul clinic) - respectarea tuturor reglementrilor referitoare
la studiul clinic, a regulilor de bun practic n studiul clinic i a altor reglementri legale n
vigoare.
15. Confidenialitatea - prevenirea dezvluirii ctre persoane neautorizate a informaiilor
care sunt proprietatea sponsorului sau a celor referitoare la identitatea subiectului.
16. Comisia instituional de etic (CIE) un organism independent, constituit din
membri din domeniul medical, tiinific i nemedical a crui responsabilitate este s asigure
protecia drepturilor, a siguranei i confortului subiecilor implicai n studiu; acesta acioneaz
prin evaluarea, aprobarea i verificarea continu a protocolului studiului clinic i a
amendamentelor acestuia precum i a metodelor i materialelor care ar trebui utilizate n
vederea obinerii i nregistrrii consimmntului exprimat n cunotin de cauz.
17. Confortul (subiecilor studiului) - integritatea fizic i mintal a subiecilor
participani la studiul clinic.
18. Consimmntul exprimat n cunotin de cauz - decizie, care trebuie s fie scris,
datat i semnat, de a participa la un studiu clinic, luat de bun voie i dup ce au fost primite
toate informaiile necesare despre natura, semnificaia, consecinele i riscurile posibile, precum
i documentaia necesar, de ctre o persoan capabil s-i dea consimmntul sau, dac este
vorba despre o persoan care nu este n msur s o fac, de ctre reprezentantul su legal; dac

persoana implicat nu este capabil s scrie, ea poate s-i dea, n cazuri excepionale prevzute
de legislaia naional, consimmntul verbal n prezena a cel puin unui martor.
19. Contractul - o nelegere scris, datat i semnat ntre dou sau mai multe pri care
precizeaz modul de rezolvare al unor situaii de delegare i distribuire a sarcinilor i
obligaiilor, incluznd domeniul financiar, atunci cnd este cazul; protocolul poate fi folosit ca
baz pentru un contract.
20. Controlul calitii - tehnicile de lucru i activitile din cadrul sistemului de
asigurare a calitii, destinate verificrii ndeplinirii cerinelor privind calitatea activitilor
desfurate n cadrul studiului.
21. Datele surs - toate informaiile sub form de nregistrri originale i copii
autentificate ale nregistrrilor originale privind constatri clinice, observaii sau alte activiti
n studiul clinic, necesare pentru reconstituirea i evaluarea studiului; datele surs sunt coninute
n documentele surs, nregistrri originale sau copii autentificate.
22. Documentele surs - documentele originale, datele i nregistrrile (de ex.
nregistrri n spital, grafice clinice i de evoluie, buletine de laborator, nsemnri, foaie de
observaie a pacientului sau list de control pentru evaluarea acestuia, chestionare ale
pacientului, documente privind distribuirea medicamentelor, date nregistrate de la
instrumentele automate, copii sau transcrieri dup verificarea care confirm c sunt copii
corecte, microfie, negative ale fotografiilor, microfilme sau nregistrri pe suporturi magnetice,
nregistrri prin raze X, dosarul subiectului i nregistrrile de la farmacie, de la laboratoare i
de la departamentele tehnico-medicale implicate n studiul clinic).
23. Documentaia - toate nregistrrile sub orice form (incluznd, dar nelimitndu-se la
nregistrarea scris, electronic, magnetic sau optic, raze X precum i cea
electrocardiografic) care descriu sau nregistreaz metodele, conducerea i/sau rezultatele
studiului, factorii care influeneaz studiul i operaiunile ntreprinse.
24. Documentele eseniale - documentele care, n mod individual sau n ansamblu,
permit evaluarea desfurrii studiului i calitatea datelor obinute (a se vedea Capitolul IX
,,Documente eseniale pentru conducerea studiului clinic).
25. Evenimentul advers grav sau reacia advers grav - orice eveniment sau reacie
advers care, oricare ar fi doza, cauzeaz moartea, pune n pericol viaa participantului, necesit
o spitalizare sau o prelungire a spitalizrii, provoac o dizabilitate ori o incapacitate, importante
sau durabile ori provoac o anomalie sau o malformaie congenital.
26. Evenimentul advers - orice manifestare nociv aprut la un participant la un studiu
clinic cruia i s-a administrat un medicament i care nu are neaprat legtur cauzal cu acest
tratament.
27. Formularul de raportare a cazului - un document tiprit, optic sau electronic,
destinat nregistrrii tuturor informaiilor impuse prin protocol despre fiecare subiect, document
care trebuie s fie trimis sponsorului.
28. Inspecia - activitate desfurat de Agenia Naional a Medicamentului i care
const n verificarea oficial a documentelor, facilitilor, nregistrrilor, sistemelor de asigurare
a calitii i al oricrui alt element care, n opinia Ageniei Naionale a Medicamentului, are
legtur cu studiul clinic i care poate s aib loc n centrul unde se desfoar studiul, n
localurile sponsorului i/sau ale organizaiei de cercetare prin contract sau n oricare alt locaie
unde Agenia Naional a Medicamentului consider necesar o inspecie.
29. Instituia (medical) - oricare unitate public sau privat, agenie, institut sau unitate
care desfoar activitate medical sau stomatologic n care se desfoar studii clinice.
30. Investigatorul - un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n
Romnia n vederea desfurrii studiilor clinice conform legislaiei n vigoare, pe baza
cunotinelor tiinifice i a experienei n domeniul ngrijirii pacienilor pe care le necesit
aceasta; investigatorul este responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un centru, iar dac,

ntr-un centru, studiul este efectuat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate
fi numit investigator principal.
31. Investigatorul/instituia - o expresie nsemnnd investigatorul i instituia atunci
cnd este prevzut n reglementrile n vigoare.
32. Investigatorul coordonator - un investigator investit cu responsabilitatea coordonrii
investigatorilor care particip la un studiu multicentric.
33. nregistrarea medical original - a se vedea Documentele surs.
34. Locul studiului - locaia/locaiile unde se desfoar activitile legate de studiul
clinic.
35. Martorul imparial - o persoan care nu este implicat n studiu, care nu poate fi
influenat de persoanele implicate n studiu, care asist procesul de obinere a
consimmntului exprimat n cunotin de cauz n cazul n care subiectul sau reprezentantul
legal al acestuia nu pot s citeasc i care citete att formularul de obinere a consimmntului
exprimat n cunotin de cauz ct i fiecare din informaiile scrise prezentate subiectului.
36. Medicament de referin - un medicament folosit ntr-o investigaie
ca
medicament comparator sau un medicament deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor
activ) sau placebo, folosit ca referin n studiul clinic
37. Medicamentul pentru investigaie clinic - forma farmaceutic a unei substane
active sau placebo care se testeaz ori se utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv
medicamentele avnd deja autorizaie de punere pe pia dar care sunt utilizate, prezentate sau
ambalate diferit n raport cu forma autorizat ori care sunt utilizate pentru o indicaie
neautorizat sau n vederea obinerii de informaii mai ample asupra formei autorizate.
38. Monitorizarea - activitatea de supraveghere a evoluiei studiului clinic i de
asigurare c acesta este condus, nregistrat i raportat n concordan cu protocolul, procedurile
standard de operare, regulile de bun practic n studiul clinic i reglementrile legale n
domeniu.
39. Opinia (cu referire la Comisia de etic) - aprecierea i/sau recomandarea fcut de
Comisia de etic.
40. Organizaia de cercetare prin contract (OCC) - o persoan sau o organizaie
(comercial, academic sau de alt tip) angajat prin contract de ctre sponsor s efectueze n
locul sponsorului una sau mai multe din ndatoririle sau funciile acestuia.
41. Procedeul ,,orb - procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n studiul
clinic nu este/nu sunt informat/informate despre repartizarea tratamentului; procedeul ,,simplu
orb const, n general, n neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dublu orb n
neinformarea subiecilor studiului, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a analitilor
despre produsul care se administreaz.
42. Procedura standard de operare (PSO) - instruciuni scrise, detaliate, care asigur
uniformitatea execuiei pentru fiecare operaiune n cadrul studiului clinic.
43. Protocolul - document care descrie obiectivul/obiectivele, concepia, metodologia,
aspectele statistice i organizarea studiului; termenul protocol acoper protocolul, versiunile
sale succesive i amendamentele acestuia.
44. Randomizarea - procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupuri pentru
tratament sau pentru control prin folosirea unui element de hazard care s reduc posibilitatea
de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic.
45. Raportul privind auditul - raportul scris elaborat de auditor coninnd rezultatele
auditului.
46. Raportul studiului clinic - o prezentare n scris a studiului clinic, efectuat asupra
subiecilor umani, prin administrarea unui produs n scop terapeutic, profilactic sau de
diagnostic, n care descrierea, prezentarea i analiza clinic i statistic sunt integrate ntr-un
singur document (a se vedea Ghidul privind structura i coninutul raportului studiului clinic).

47. Raportul studiului ntr-o faz intermediar - un raport al rezultatelor intermediare i

evaluarea acestora bazat pe analizele fcute n cursul studiului.
48. Raportul privind monitorizarea - raportul scris de monitor i adresat sponsorului
dup fiecare vizit i/sau alte comunicri legate de studiu n conformitate cu PSO ale
sponsorului.
49. Reacia advers - orice rspuns nociv i nedorit la un medicament pentru
investigaie clinic, oricare ar fi doza administrat.
50. Reacia advers neateptat - o reacie advers a crei natur sau gravitate nu
concord cu informaiile despre medicament, de exemplu, broura investigatorului pentru un
medicament pentru investigaie clinic neautorizat ori Rezumatul Caracteristicilor Produsului
(RCP) n cazul unui medicament autorizat.
51. Reglementrile legale n vigoare - orice lege i reglementare care se refer la
desfurarea studiilor clinice pentru investigarea unui medicament.
52. Regulile de bun practic n studiul clinic - un standard n funcie de care se face
proiectarea, conducerea, desfurarea, monitorizarea, auditul, nregistrarea, analiza i raportarea
studiului clinic, care constituie garania att a credibilitii i corectitudinii datelor i rezultatelor
raportate, ct i a faptului c sunt protejate drepturile i integritatea subiecilor ca i
confidenialitatea acestora.
53. Reprezentantul legal acceptat - o persoan fizic sau juridic sau un alt organism
autorizat legal s-i exprime consimmntul n numele posibilului subiect, n eventualitatea
participrii lui la un studiu clinic.
54. Sponsorul o persoan, instituie sau organizaie responsabil de iniierea,
managementul i/sau finanarea unui studiu clinic.
55. Sponsorul - Investigator - o persoan fizic ce iniiaz i conduce singur sau n
colaborare, un studiu clinic i sub a crei conducere medicamentul pentru investigaie clinic
este administrat subiectului studiului; obligaiile sponsorului-investigator includ att pe cele ale
sponsorului i ct i pe cele ale investigatorului.
56. Studiul clinic - orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a
descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice i/sau alte efecte farmacodinamice ale
unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/sau pentru a identifica orice
reacie advers la unul sau mai multe medicamente pentru investigaie clinic i/sau pentru a
studia absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea unuia sau mai multor medicamente
pentru investigaie clinic n vederea evalurii siguranei i/sau eficacitii lor; sunt incluse
studiile clinice efectuate ntr-un centru unic sau n centre multiple, ntr-una sau mai multe ri.
57. Studiul clinic multicentric - studiul clinic efectuat dup un singur protocol, dar n
mai mult dect un singur centru i de mai mult dect un singur investigator, centrele n care se
efectueaz studiul putnd s se gseasc numai n Romnia sau n mai multe ri.
58. Studiul non-clinic - studiile biomedicale care nu sunt efectuate pe subieci umani.
59. Subiectul studiului o persoan care particip la un studiu clinic, fie c primete
medicamentul pentru investigaie clinic, fie c are rol de martor.
60. Subiecii vulnerabili - persoanele a cror dorin de a participa ca voluntari n studiul
clinic poate fi influenat n mod incorect, justificat sau nu, de sperana n beneficii obinute
prin participare sau de teama unor represalii din partea unor superiori ierarhici din structura din
care fac parte, n cazul unui refuz; exemple de subieci vulnerabili pot fi studenii la medicin,
farmacie, stomatologie sau cursani ai studiilor medii medicale, personal subordonat spitalului
i laboratorului, angajai n industria farmaceutic, membri ai forelor armate i persoane aflate
n detenie; ali subieci vulnerabili pot fi pacienii cu boli incurabile, persoane internate n
uniti ajuttoare, omeri sau persoane foarte srace, grupuri etnice minoritare, persoane fr
locuin, nomazi, refugiai, minori i persoanele incapabile s i exprime consimmntul n
cunotin de cauz.

61. Subinvestigatorul - orice persoan, membr a echipei studiului clinic, desemnat i

controlat de investigator s ndeplineasc proceduri critice legate de studiu i/sau s ia decizii
importante n privina studiului clinic la locul de desfurare al acestuia (de ex. asociai,
rezideni, cercettori) (a se vedea, de asemenea, Investigatorul).

CAPITOLUL III
PRINCIPIILE PRIVIND BUNA PRACTIC N STUDIUL CLINIC
Art. 6. - Studiile clinice trebuie s fie conduse n conformitate cu principiile etice care
i au originea n Declaraia pentru drepturile omului de la Helsinki - modificat i care sunt
n concordan cu regulile de bun practic n studiul clinic i cu reglementrile legale n
vigoare.
Art. 7. - nainte de a iniia un studiu clinic, trebuie apreciate riscurile previzibile i
inconvenientele comparativ cu beneficiul anticipat pentru subiectul studiului i societate; un
studiu trebuie iniiat i continuat numai dac beneficiul anticipat justific riscul.
Art. 8. - Drepturile, sigurana i confortul subiecilor sunt cei mai importani factori care
trebuie luai n considerare i trebuie s prevaleze fa de interesele tiinifice i ale societii.
Art. 9. - Informaiile non-clinice i clinice disponibile despre medicamentul pentru
investigaie clinic trebuie s fie adecvate pentru a putea constitui suportul studiului clinic
propus.
Art. 10. - Studiul clinic trebuie s fie corect din punct de vedere tiinific i s fie descris
ntr-un protocol clar i detaliat.
Art. 11. - Un studiu clinic trebuie condus n conformitate cu protocolul care a fost
aprobat/a obinut o opinie favorabil de la Comisia naional de etic.
Art. 12. - Supravegherea medical i deciziile medicale luate n numele subiecilor
trebuie s fie ntotdeauna n responsabilitatea unui medic calificat.
Art. 13. - Fiecare persoan implicat n desfurarea unui studiu clinic trebuie s fie
calificat prin studii, instruire i experien pentru a-i putea ndeplini sarcinile respective.
Art. 14. - Consimmntul exprimat n cunotin de cauz trebuie s fie obinut n mod
liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiul clinic.
Art. 15. - Toate informaiile privind studiul clinic trebuie nregistrate, manevrate i
pstrate n aa fel nct s se asigure exactitatea raportrii, interpretrii i verificrii lor.
Art. 16. - Trebuie protejat confidenialitatea nregistrrilor care pot identifica subiecii,
respectnd reglementrile legale n vigoare referitoare la confidenialitate i pstrarea
secretului.
Art. 17. - Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie fabricate, manevrate i
pstrate conform regulilor de bun practic de fabricaie; ele trebuie s fie folosite numai n
conformitate cu protocolul aprobat.

Art. 18. - Trebuie folosite sisteme de lucru cu proceduri care s asigure calitatea fiecrui
aspect al studiului clinic.

CAPITOLUL IV
COMISIA DE ETIC
IV. 1. Responsabiliti
Art. 19. - Comisia de etic (CE) trebuie s asigure drepturile, sigurana i confortul
tuturor subiecilor studiului; trebuie acordat o atenie special studiilor care pot include
subieci vulnerabili.
Art. 20. - (1) CE trebuie s primeasc urmtoarele documente:
a) protocolul clinic/amendamentele;
b) formularul de consimmnt exprimat n cunotin de cauz i formularul
actualizat dac investigatorul l propune pentru utilizare n cadrul studiului;
c) procedeele de recrutare a subiecilor (de ex. anunuri);
d) informaiile scrise care vor fi date subiecilor;
e) broura investigatorului;
f) informaiile disponibile privind sigurana administrrii medicamentului;
g) informaii despre plile i compensaiile disponibile pentru subieci;
h) curriculum vitae actualizat al investigatorului i/sau alte documente care dovedesc
calificarea acestuia;
i) oricare alte documente necesare pentru ca CE s i ndeplineasc responsabilitile.
(2) CE trebuie s evalueze studiul clinic propus ntr-o perioad de timp convenabil i
s-i exprime n scris punctul de vedere, cu identificarea clar a studiului, a documentelor
verificate i a datelor pentru urmtoarele:
a) aprobarea/opinia favorabil;
b) modificrile necesare pentru obinerea aprobrii/opiniei favorabile;
c) neaprobarea/opinia negativ;
d) nchiderea studiului/suspendarea oricrei aprobri preliminare/opinii favorabile.
Art. 21. - CE trebuie s evalueze calificarea investigatorului pentru studiul propus,
informaiile din curriculum vitae actualizat i/sau din oricare document relevant solicitat de
CE.
Art. 22. - CE trebuie s efectueze o evaluare permanent a fiecrui studiu la intervale
potrivite n funcie de gradul de risc existent pentru subieci, dar cel puin o dat pe an.
Art. 23. - CE poate s cear mai multe informaii dect principiile generale cuprinse n
art. 73, dac CE consider c informaiile suplimentare ar contribui la mbuntirea
nelegerii situaiei privind protecia, drepturile, sigurana i/sau confortul subiecilor.
Art. 24. - n cazul organizrii unui studiu fr beneficiu terapeutic care se desfoar pe
baza consimmntului unui reprezentant acceptat legal al subiectului (a se vedea art. 75 i art.
77), CE trebuie s impun ca protocolul propus i/sau alte documente s abordeze adecvat
problemele de etic relevante i s corespund cerinelor legale pentru astfel de studii.
Art. 25. - n cazul n care protocolul prevede c nu se poate obine consimmntul
prealabil al subiectului sau al reprezentantului su legal acceptat, exprimat n cunotin de

cauz (a se vedea art. 78), CE trebuie s se asigure c protocolul propus i/sau alte documente
abordeaz n mod adecvat problemele de etic relevante i corespund cerinelor legale pentru
astfel de studii (de ex. situaii de urgen).
Art. 26. - CE trebuie s verifice att valoarea ct i metoda de plat a subiecilor pentru
a se asigura c nu exist nici metode coercitive i nici alte metode de influenare a subiecilor;
plata subiecilor trebuie s se fac ealonat i nu n ntregime la terminarea studiului.
Art. 27. - CE trebuie s se asigure c informaiile privind plata subiecilor incluznd
metodele, sumele i ealonarea plilor subiecilor studiului, sunt prezentate n formularele de
consimmnt exprimat n cunotin de cauz sau n alte informaii scrise prezentate
subiectului; trebuie precizat modul n care va fi pltit subiectul.

IV.2. Structur, funcii i mod de lucru

Art. 28. - (1) CE trebuie s fie alctuit dintr-un numr adecvat de membri care, n
ansamblu, s aib calificarea i experiena pentru a verifica i evalua aspectele tiinifice,
medicale i etice pentru studiul propus.
(2) Se recomand ca o CE s includ:
a) cel puin cinci membri;
b) cel puin un membru a crui activitate s nu includ un domeniu tiinific;
c) cel puin un membru care s fie independent de instituia sau locul studiului.
(3) Numai acei membri ai CE care sunt independeni de investigatorul i de sponsorul
studiului trebuie s voteze/ s-i exprime opinia privind studiul respectiv.
(4) Trebuie pstrat o list cu membrii CE i calificarea acestora.
Art. 29. - CE trebuie s i desfoare activitatea n conformitate cu procedurile de
lucru scrise, trebuie s pstreze nregistrri scrise privind activitatea ei i procesele verbale ale
ntlnirilor i trebuie s acioneze n conformitate cu regulile de bun practic n studiul
clinic i cu reglementrile legale n vigoare.
Art. 30. - CE trebuie s ia decizii la edinele anunate la care au participat cel puin
numrul de membri care pot reprezenta un cvorum, n conformitate cu condiiile stipulate n
PSO scrise.
Art. 31. - Numai membrii CE care particip la aprecieri i discuii trebuie s-i exprime
opinia/s voteze/ sau s aprobe studiul.
Art. 32. - Investigatorul poate prezenta informaii despre oricare din aspectele studiului
dar nu trebuie s participe la dezbaterile CE sau la votul/opinia CE.
Art. 33. - CE poate invita pentru consultri specialiti din diverse domenii privind
subiectul discutat.

IV.3. Proceduri
Art. 34. - CE trebuie s stabileasc, s documenteze n scris i s respecte procedurile
sale de lucru care trebuie s se refere la urmtoarele aspecte:
a) precizarea membrilor comisiei (numele i calificarea acestora) i autoritatea sub
care este instituit;
b) programarea, ntiinarea membrilor si i desfurarea edinelor;
c) verificarea iniial i verificrile de supraveghere a desfurrii studiului;

d) precizarea frecvenei controalelor pentru supraveghere n cursul studiului n

funcie de problematica acestuia;
e) emiterea, n conformitate cu reglementrile n vigoare, a raportului de verificare
rapid i a aprobrii scrise/opiniei favorabile, pentru modificri minore n studiul aflat n
desfurare care are deja aprobarea CE;
f) precizarea c nu trebuie admis includerea n studiu a nici unui subiect nainte de
emiterea de ctre CE a aprobrii scrise/opiniei favorabile pentru studiul respectiv;
g) precizarea c nu trebuie s se produc abateri de la protocol sau modificri ale
acestuia nainte de obinerea aprobrii scrise/opiniei favorabile pentru un amendament
adecvat, cu excepia situaiilor n care trebuie eliminat imediat riscul pentru subieci sau cnd
modificrile se refer numai la aspecte logistice sau administrative ale studiului (de ex.
schimbarea monitorului, a numrului de telefon);
h) precizarea c investigatorul trebuie s raporteze prompt CE:
- abaterile de la protocol sau modificrile acestuia efectuate pentru eliminarea
riscului imediat pentru subiecii studiului (a se vedea art. 34, lit. g), art. 54 i 56);
- modificrile care cresc riscul subiecilor i/sau afecteaz semnificativ
desfurarea studiului (a se vedea art. 87);
- informaiile noi despre posibile influene nefavorabile asupra siguranei
subiecilor sau desfurrii studiului.
i) asigurarea c CE informeaz prompt n scris investigatorul/instituia cu privire la:
- decizia/opinia sa privind studiul;
- motivele pentru decizia sa;
- procedurile folosite pentru revenirea asupra acestor decizii.

IV. 4. nregistrri
Art. 35. - CE trebuie s pstreze toate nregistrrile relevante (de ex. proceduri scrise,
listele membrilor, listele privind ocupaia/apartenena membrilor, documentele depuse,
procesele verbale ale edinelor i corespondena) pentru o perioad de cel puin trei ani dup
terminarea studiului i s le prezinte la cererea Ageniei Naionale a Medicamentului.
Art. 36. - CE i se poate solicitata de ctre investigator, sponsor sau Agenia Naional a
Medicamentului s prezinte procedurile scrise i lista membrilor si.

CAPITOLUL V
INVESTIGATORUL

V.1. Calificrile i conveniile investigatorului

Art. 37. - Investigatorul/investigatorii trebuie s fie calificat/calificai prin educaie,
instruiri i experien, pentru a-i asuma responsabilitatea pentru conducerea studiului, trebuie
s ntruneasc toate calificrile precizate prin reglementrile n domeniu i trebuie s
dovedeasc aceste calificri prin curriculum vitae actualizat i/sau documentaia relevant
cerut de sponsor, CE i/sau Agenia Naional a Medicamentului.

Art. 38. - Investigatorul trebuie s fie obinuit cu modul de folosire al medicamentului

pentru investigaie clinic, aa cum este descris n protocol, n broura investigatorului, n
informaiile privind medicamentul i n alte surse de informaii prezentate de sponsor.
Art. 39. - Investigatorul trebuie s cunoasc i s respecte regulile de bun practic n
studiul clinic precum i reglementrile legale n domeniu.
Art. 40. - Investigatorul/instituia trebuie s permit monitorizarea i auditarea efectuate
de sponsor i inspecia efectuat de Agenia Naional a Medicamentului.
Art. 41. - Investigatorul trebuie s pstreze o list cu persoanele calificate crora le-a
delegat atribuii semnificative privind studiul.

V.2. Resursele adecvate

Art. 42. - Investigatorul trebuie s poat demonstra (de ex. prin date retrospective) c
poate recruta numrul necesar de subieci corespunztori studiului n perioada de recrutare
stabilit.
Art. 43. - Investigatorul trebuie s aib suficient timp pentru a desfura i finaliza
studiul n perioada de timp considerat necesar pentru aceasta.
Art. 44. - Investigatorul trebuie s aib n echip un numr adecvat de persoane
calificate precum i aparatura i facilitile necesare pentru ntreaga durat prevzut de
desfurare a studiului, pentru a conduce corect i n siguran studiul.
Art. 45. - Investigatorul trebuie s se asigure c toate persoanele care particip la studiu
sunt informate adecvat despre protocol, medicamentul pentru investigaie clinic, precum i
despre sarcinile i funciile lor n cadrul studiului.

V.3. Supravegherea medical a subiecilor studiului

Art. 46. - Un medic calificat, care este investigator sau subinvestigator ntr-un studiu,
trebuie s fie responsabil pentru toate deciziile medicale privind studiul.
Art. 47. - (1) n cursul participrii subiectului la studiu i n perioada care urmeaz,
investigatorul/instituia trebuie s asigure supravegherea medical adecvat a subiectului
pentru orice evenimente adverse n legtur cu studiul, incluznd valori ale analizelor de
laborator modificate semnificativ.
(2) Investigatorul/instituia trebuie s informeze subiectul despre ngrijirile medicale
necesare datorate unor afeciuni intercurente constatate de investigator.
Art. 48. - Este recomandabil ca investigatorul s informeze medicul care ngrijete de
obicei pacientul, dac pacientul se afl sub ngrijirea unui medic, despre includerea acestuia
n studiu, cu condiia obinerii acceptului subiectului pentru aceast informare.
Art. 49. - Cu toate c un subiect nu este obligat s comunice motivul deciziei sale de a
se retrage prematur din studiu, investigatorul trebuie s fac efortul corespunztor pentru a
afla acest motiv respectnd ntru totul drepturile subiectului.

V.4. Comunicarea cu CE
Art. 50. - nainte de nceperea studiului, investigatorul/instituia trebuie s posede
aprobarea/opinia favorabil scris i cu precizarea datei de emitere pentru protocolul
studiului, formularul pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz, formularul
actualizat de consimmnt, procedura de recrutare a subiecilor (de ex. prin anunuri) i orice
informaie scris care va fi oferit subiecilor.
Art. 51. - Investigatorul/instituia trebuie s prezinte CE copia actualizat a brourii
investigatorului ca parte a solicitrii scrise fcute de investigator/instituie ctre CE; dac
broura investigatorului este actualizat n cursul studiului, investigatorul/instituia trebuie s
prezinte CE o copie a brourii actualizate a investigatorului.
Art. 52. - n cursul studiului, investigatorul/instituia trebuie s prezinte CE toate
documentele care sunt supuse evalurii.

V.5. Respectarea protocolului

Art. 53. - (1) Investigatorul/instituia trebuie s desfoare studiul cu respectarea
protocolului aprobat de sponsor i de autoritile competente i pentru care s-a obinut
aprobarea/opinia favorabil a CE.
(2) Investigatorul/instituia i sponsorul trebuie s semneze protocolul sau un contract
alternativ pentru a confirma acordul prilor.
Art. 54. - Investigatorul nu trebuie s se abat de la protocol sau s modifice protocolul
fr acordul sponsorului i nainte de a primi aprobarea/opinia favorabil a CE cu privire la
amendament, cu excepia situaiilor n care este necesar eliminarea imediat a riscurilor
pentru subieci sau cnd modificrile implic numai aspecte de logistic sau administrative ale
studiului (de ex. schimbarea monitorului sau a numrului de telefon).
Art. 55. - Investigatorul sau persoana mputernicit de investigator trebuie s
documenteze i s explice orice abatere de la protocolul aprobat.
Art. 56. - Investigatorul poate s se abat de la protocol sau s modifice protocolul n
scopul eliminrii riscului pentru subieci, fr aprobarea prealabil a CE; ct de curnd dup
producerea acestei abateri sau modificri, trebuie ca justificarea ei i, dac este cazul,
amendamentul propus pentru protocol, s fie depuse la :
a) CE pentru verificare i pentru a se obine aprobarea;
b) la sponsor pentru acord;
c) la Agenia Naional a Medicamentului.

V.6. Medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic

Art. 57. - Responsabilitatea pentru inerea evidenei medicamentului /medicamentelor
pentru investigaie clinic, la locul/locurile studiului aparine investigatorului/instituiei.
Art. 58. - n cazul n care este prevzut, investigatorul/instituia trebuie s desemneze un
farmacist sau o alt persoan potrivit pentru aceast sarcin, care s fie sub supravegherea
investigatorului/instituiei pentru o parte sau pentru toate obligaiile sale privind
medicamentului/medicamentelor pentru investigaie clinic, la locul/locurile studiului.

Art. 59. - (1) Investigatorul/instituia i/sau un farmacist sau alt persoan potrivit, care
este desemnat de investigator/instituie, trebuie s pstreze nregistrrile referitoare la
distribuia medicamentului la locul studiului, inventarul la locul respectiv, utilizarea
medicamentului de ctre fiecare subiect i returnarea medicamentului nefolosit sponsorului
sau la alt destinaie dac aceasta a fost prevzut; aceste nregistrri trebuie s includ datele,
cantitile, numrul seriei, data expirrii (dac este cazul) i numerele de cod unic destinat
medicamentului/medicamentelor pentru investigaie clinic i subiecilor studiului.
(2) Investigatorii trebuie s pstreze nregistrrile care s dovedeasc n mod adecvat c
dozele precizate n protocol au fost administrate subiecilor i c datele justific ntreaga
cantitate de medicament pentru investigaie clinic primit de la sponsor.
Art. 60. - Medicamentul pentru investigaie clinic trebuie pstrat n conformitate
cu precizrile sponsorului (a se vedea art. 134 i art. 140) i n conformitate cu
reglementrile legale n vigoare.
Art. 61. - Investigatorul trebuie s garanteze c medicamentul pentru investigaie
clinic este folosit numai n conformitate cu protocolul aprobat.
Art. 62. - Investigatorul sau persoana desemnat de investigator/instituie trebuie s
explice fiecrui subiect modul corect de utilizare a medicamentului/medicamentelor pentru
investigaie clinic i trebuie s controleze la intervale adecvate, n funcie de studiu, dac
fiecare subiect respect exact instruciunile.

V.7. Proceduri de randomizare i de dezvluire a codului

Art. 63. - Investigatorul trebuie s urmreasc procedurile de randomizare, dac acestea
exist, i s garanteze c dezvluirea codului se face numai n conformitate cu protocolul;
dac studiul este ,,orb, investigatorul trebuie s argumenteze cu documente i s explice
sponsorului prompt orice dezvluire prematur a codului medicamentului pentru
investigaie clinic (de ex. accidental sau n cursul unui eveniment advers grav).

V.8. Consimmntul exprimat n cunotin de cauz al subiecilor studiului

Art. 64. - (1) Pentru obinerea i nregistrarea consimmntului exprimat n cunotin
de cauz, investigatorul trebuie s respecte reglementrile legale n vigoare, regulile de bun
practic n studiul clinic i principiile etice care i au originea n Declaraia pentru drepturile
omului de la Helsinki.
(2) nainte de nceperea studiului, investigatorul trebuie s obin aprobarea/opinia
favorabil a CE exprimat n scris privind formularul pentru consimmntul exprimat n
cunotin de cauz i oricare alte informaii transmise subiecilor.
Art. 65. - (1) Formularul consimmntului exprimat n cunotin de cauz i alte
informaii scrise destinate subiecilor trebuie reactualizate ori de cte ori sunt disponibile
informaii noi care pot fi importante pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz al
subiectului.
(2) Orice revizuire a formularului de consimmnt exprimat n cunotin de cauz i a
informaiilor scrise trebuie s obin aprobarea/opinia favorabil scris a CE nainte de a fi
folosite.

(3) Subiectul sau reprezentantul su legal acceptat trebuie ntiinai la timp dac apare
vreo informaie care ar putea s influeneze dorina subiectului de a-i continua participarea la
studiu; comunicarea acestei informaii trebuie s fie consemnat ntr-un document.
Art. 66. - Nici investigatorul, nici echipa studiului nu trebuie s constrng sau s
influeneze un subiect s participe sau s-i continue participarea la studiu.
Art. 67. - Informaiile scrise sau verbale privind studiul, inclusiv formularul
consimmntului exprimat n cunotin de cauz, nu trebuie s conin un limbaj care s
determine subiectul sau reprezentantul su legal acceptat s renune sau s par c renun la
vreun drept legal sau din care s rezulte c instituia, sponsorul sau agenii lor sunt scutii sau
par a fi scutii de rspundere n caz de neglijen.
Art. 68. - Investigatorul sau persoana desemnat de investigator, trebuie s informeze
complet subiectul sau, dac acesta nu este capabil s-i dea consimmntul exprimat n
cunotin de cauz, reprezentantul legal acceptat al subiectului, privind toate aspectele
importante ale studiului, incluznd informarea scris i aprobarea/opinia favorabil a CE.
Art. 69. - Limbajul folosit pentru informaiile despre studiu oferite n scris sau verbal,
incluznd formularul pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz, trebuie s fie
att ne-tehnic, ct i practic i trebuie s fie inteligibil pentru subiect sau pentru
reprezentantul legal acceptat al acestuia i pentru martorul imparial, atunci cnd este cazul.
Art. 70. - (1) nainte de obinerea consimmntului exprimat n cunotin de cauz,
investigatorul sau persoana desemnat de acesta, trebuie s acorde subiectului sau
reprezentantului su legal acceptat timp suficient i ocazia de a se informa despre detalii
privind studiul i de a decide participarea sau neparticiparea sa la studiu.
(2) Toate ntrebrile despre studiu trebuie s primeasc rspunsuri astfel nct subiectul
sau reprezentantul sau legal s fie mulumii.
Art. 71. - nainte de participarea subiectului la studiu, formularul scris al
consimmntului exprimat n cunotin de cauz trebuie semnat i datat personal de subiect
sau reprezentantul legal al acestuia i de persoana care a efectuat informarea n cursul
discuiei cu subiectul/reprezentantul legal al acestuia.
Art. 72. - (1) Dac un subiect/reprezentantul legal al acestuia nu este capabil s citeasc,
un martor imparial trebuie s fie prezent la discuia n cursul creia se face informarea.
(2) Dup ce formularul de consimmnt exprimat n cunotin de cauz i toate
celelalte informaii scrise destinate subiectului sunt citite i explicate subiectului sau
reprezentantului su legal i dup ce subiectul sau reprezentantul su legal i exprim verbal
consimmntul exprimat n cunotin de cauz al subiectului la studiu, el semneaz i scrie
personal data pe formularul de consimmnt exprimat n cunotin de cauz dac este
capabil s fac aceasta, de asemenea, martorul trebuie s semneze i s scrie personal data pe
formularul respectiv.
(3) Prin semnarea formularului de consimmnt exprimat n cunotin de cauz,
martorul atest c informaia din formularul de consimmnt i toate celelalte informaii au
fost corect explicate subiectului/reprezentantului legal i nelese de acesta i c
subiectul/reprezentantul legal al subiectului i-a exprimat liber consimmntul de participare
la studiu.
Art. 73. - Att discuia pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz ct i
formularul scris pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz precum i toate
celelalte informaii scrise prezentate subiectului trebuie s includ explicarea urmtoarelor:
a) c studiul constituie o cercetare;
b) obiectivul studiului;

c) tratamentul n cursul studiului i posibilitatea de randomizare a fiecrui tratament;

d) procedurile de studiu care trebuie respectate, inclusiv toate procedurile invazive;
e) responsabilitile subiectului;
f) acele aspecte ale studiului care sunt experimentale;
g) riscurile previzibile sau inconvenientele pentru subieci i cnd este cazul pentru
embrion, ft, nou-nscut, sugar;
h) beneficiile prevzute; cnd nu se intenioneaz asigurarea unor beneficii pentru
subiect acesta trebuie atenionat asupra acestui aspect;
i) alternativele de proceduri sau de desfurare a tratamentului care pot fi folosite
pentru subiect i riscurile i beneficiile lor poteniale;
j) compensarea i/sau tratamentul disponibile pentru subiect n eventualitatea unei
afectri n legtur cu studiul;
k) ealonarea recompensei prevzute, dac exist, pentru subiectul care particip la
studiu;
l) cheltuiala prevzut, dac exist, pentru participarea subiectului la studiu;
m) c participarea subiectului la studiu este voluntar i c subiectul poate refuza s
participe la studiu sau poate s se retrag n orice moment, fr a suferi repercusiuni sau s
piard beneficiile cu care este investit;
n) c monitorul/monitorii, auditorul/auditorii, CE i Agenia Naional a
Medicamentului vor avea garantat accesul direct la nregistrrile medicale originale ale
subiectului pentru verificarea procedurilor n studiul clinic i/sau datelor, fr a viola
confidenialitatea subiectului, cu respectarea legislaiei n vigoare i a reglementrilor i c
prin semnarea formularului scris de consimmnt exprimat n cunotin de cauz, subiectul
sau reprezentantul su legal autorizeaz acest acces;
o) c nregistrrile care identific subiectul vor fi pstrate confidenial i c, n
conformitate cu legislaia/reglementrile n vigoare, nu sunt fcute cunoscute public; dac
rezultatele studiului sunt publicate, identitatea subiectului va rmne confidenial;
p) c subiectul sau reprezentantul su legal va fi informat la timp dac apare vreo
informaie care s fie important pentru decizia acestuia de a continua participarea la studiu;
q) persoana/persoanele cu care trebuie luat legtura pentru alte informaii privind
studiul i drepturile subiectului studiului i cine trebuie anunat n cazul unui eveniment legat
de afectarea subiectului, n legtur cu studiul;
r) circumstanele prevzute i/sau motivele pentru care participarea subiectului poate
fi oprit;
s) estimarea duratei participrii subiectului la studiu;
t) aprecierea numrului aproximativ de subieci inclui n studiu.
Art. 74. - (1) nainte de a participa la studiu, subiectul sau reprezentantul legal al
acestuia trebuie s primeasc o copie a formularului de consimmnt exprimat n cunotin
de cauz, semnat i datat i oricare alt informaie predat subiecilor.
(2) n cursul participrii subiectului la studiu, subiectul sau reprezentantul su legal
trebuie s primeasc o copie semnat i datat a formularului de consimmnt actualizat i o
copie a fiecrui amendament al informaiilor scrise date subiecilor.
Art. 75. - Cnd studiul clinic cu sau fr beneficiu terapeutic include subieci care pot fi
nrolai n studiu numai pe baza consimmntului reprezentantului legal al subiectului (de
ex. minori sau bolnavi cu demen grav), subiectul trebuie s fie informat despre studiu cu
noiuni compatibile cu capacitatea acestuia de nelegere i, dac este capabil i subiectul
trebuie s semneze i s scrie personal data pe formularul de consimmnt exprimat n
cunotin de cauz.

Art. 76. - Exceptnd cele prevzute la art. 77, un studiu fr beneficiu terapeutic (un
studiu n care nu se anticipeaz un beneficiu pentru subiect), trebuie desfurat pe subieci
care-i exprim personal consimmntul i care semneaz i scriu data pe formularul de
consimmnt exprimat n cunotin de cauz.
Art. 77. - (1) Studiile fr beneficiu terapeutic pot fi desfurate cu includerea
subiecilor pentru care consimmntul a fost obinut de la reprezentanii legali ai acestora
cnd sunt ndeplinite urmtoarele condiii:
a) obiectivele studiului nu pot fi realizate prin metode de cercetare incluznd subieci
care-i pot exprima personal consimmntul;
b) riscul previzibil pentru subieci este redus;
c) impactul negativ asupra confortului subiectului este redus la minimum posibil;
d) studiul nu contravine legislaiei n vigoare;
e) aprobarea/opinia pozitiv a CE este dat n special pentru includerea unor astfel de
subieci i aprobarea/opinia pozitiv acoper acest aspect.
(2) Astfel de studii, n afara unor excepii justificate, trebuie desfurate cu pacieni
avnd afeciuni sau care sunt n situaii pentru care este prevzut medicamentul.
(3) n aceste studii subiecii trebuie monitorizai cu atenie i trebuie exclui dac,
aparent, sunt mai afectai.
Art. 78. - (1) n situaii de urgen, cnd nu poate fi obinut consimmntul prealabil al
subiectului exprimat n cunotin de cauz, trebuie cerut consimmntul reprezentantului su
legal, dac este prezent.
(2) Dac nu poate fi obinut n prealabil consimmntul subiectului i nici nu este
prezent reprezentantul legal al acestuia, includerea subiectului n studiu necesit respectarea
msurilor descrise n protocol i/sau n alte acte pentru care s-a obinut aprobarea/opinia
favorabil a CE, pentru protecia drepturilor, siguranei i confortului subiectului i pentru a
asigura respectarea reglementrilor legale n vigoare.
(2) Subiectul sau reprezentantul legal al acestuia trebuie s fie informai despre studiu
ct mai curnd posibil i trebuie obinut consimmntul de a continua studiul sau alt
consimmnt dac este adecvat (a se vedea art. 73).
V.9. nregistrarea i raportarea
Art. 79. - Investigatorul trebuie s se asigure c datele pe care le trimite sponsorului n
formularul de raportare a cazului ca i n toate rapoartele necesare sunt corecte, complete,
inteligibile i transmise la timp.
Art. 80. - Datele raportate prin formularul de raportare a cazului, care rezult din
documentele surs, trebuie s fie n conformitate cu documentele surs, iar dac exist
diferene, acestea trebuie explicate.
Art. 81. - (1) Orice schimbare sau corecie a formularului de raportare a cazului trebuie
datat, semnat i explicat (dac este necesar) i nu trebuie s mascheze nregistrarea
original (de ex. trebuie pstrate datele de la auditul studiului); aceasta procedur se aplic
att pentru modificrile sau coreciile scrise ct i pentru cele electronice (a se vedea art. 153).
(2) Sponsorul trebuie s dea investigatorilor i/sau reprezentanilor numii ai
investigatorilor un ghid privind efectuarea acestor corecii.
(3) Sponsorii trebuie s aib proceduri scrise prin care s garanteze c modificrile sau
coreciile din formularul de raportare a cazului fcute de reprezentantul numit al sponsorului
sunt documentate, necesare i sunt susinute i de investigator.

(4) Investigatorul trebuie s pstreze nregistrrile modificrilor i coreciilor.

Art. 82. - (1) Investigatorul/instituia trebuie s menin documentele studiului aa cum
se precizeaz n documentele eseniale pentru desfurarea unui studiu clinic (a se vedea
Capitolul IX ,,Documentele eseniale pentru desfurarea unui studiu clinic) i n
reglementrile legale n vigoare.
(2) Investigatorul/instituia trebuie s ia msuri pentru a preveni distrugerea accidental
sau prematur a acestor documente.
Art. 83. - (1) Documentele eseniale trebuie pstrate cel puin apte ani dup obinerea
primei autorizaii de punere pe pia a medicamentului, dar nu mai mult de 15 ani de la
nchiderea oficial a studiului pentru medicamentul pentru investigaie clinic.
(2) Aceste documente trebuie meninute pentru o perioad mai lung dac aceasta este
impus printr-o nelegere cu sponsorul.
(3) Este responsabilitatea sponsorului s informeze investigatorul/ instituia privind
durata de pstrare a acestor documente (a se vedea art. 118).
Art. 84. - Aspectele financiare ale studiului trebuie documentate conform nelegerii
dintre sponsor i investigator/instituie.
Art. 85. - La solicitarea monitorului, auditorului, CE sau Ageniei Naionale a
Medicamentului, investigatorul/instituia trebuie s pun la dispoziie pentru acces direct toate
nregistrrile cerute cu privire la studiu.

V.10. Rapoartele de desfurare a studiului

Art. 86. - Investigatorul trebuie s prezinte CE un raport privind situaia studiului, anual
sau mai frecvent dac este cerut de CE.
Art. 87. - Investigatorul trebuie s prezinte prompt sponsorului, CE (a se vedea art. 34,
lit. h) i, cnd este prevzut, i instituiei, un rezumat scris al etapei studiului i informri
privind orice modificare semnificativ care afecteaz desfurarea studiului i/sau crete
riscul subiecilor.

V.11. Raportarea privind sigurana

Art. 88. - (1) Toate evenimentele adverse grave trebuie raportate imediat sponsorului
exceptnd acele evenimente adverse grave pentru care protocolul sau alt document (de ex.
broura investigatorului) precizeaz c nu este necesar raportarea imediat; raportarea
imediat trebuie s fie urmat prompt de un raport scris detaliat; raportarea imediat i cele
care le urmeaz trebuie s identifice subiectul n special prin numrul unic de cod dat
subiectului n studiu i mai puin prin numele lui, numrul de identificare personal i/sau
adres.
(2) Investigatorul trebuie s respecte, de asemenea, reglementrile n vigoare privind
raportarea reaciilor adverse grave i neateptate ctre Agenia Naional a Medicamentului i
CE.
Art. 89. - Evenimentele adverse i/sau rezultatele anormale de laborator precizate prin
protocol c prezint un risc pentru evaluarea siguranei trebuie s fie raportate sponsorului n
concordan cu cerinele de raportare i n perioada de timp precizat de sponsor prin
protocol.

Art. 90. - n cazul n care se raporteaz decese, investigatorul trebuie s transmit

informaii suplimentare sponsorului i CE mpreun cu o serie de informaii adiionale care se
impun (de ex. raportul autopsiei i raportul medical final).

V.12. nchiderea prematur a studiului sau suspendarea studiului

Art. 91. - Dac studiul este nchis prematur sau suspendat dintr-un anumit motiv,
investigatorul/instituia trebuie s informeze cu promptitudine subiecii studiului, trebuie s
asigure terapia potrivit i s supravegheze ulterior subiecii i trebuie s informeze
autoritile competente cnd acest lucru este prevzut n reglementrile n vigoare.
Art. 92. - Dac investigatorul nchide sau suspend studiul fr acordul prealabil al
sponsorului, investigatorul trebuie s informeze instituia, unde este cazul, iar
investigatorul/instituia trebuie s informeze prompt sponsorul i CE i trebuie s predea
sponsorului i CE o explicaie scris detaliat privind nchiderea sau suspendarea respectiv.
Art. 93. - Dac sponsorul nchide sau suspend studiul (a se vedea art. 100, alin. (1)),
investigatorul trebuie s informeze prompt instituia, cnd este cazul, i
investigatorul/instituia trebuie s informeze prompt CE i s prezinte CE o explicaie scris
detaliat privind nchiderea sau suspendarea respectiv.
Art. 94. - Dac CE nchide sau suspend studiul (a se vedea art. 20 i art. 34, lit. i),
investigatorul trebuie s informeze instituia, cnd este cazul i investigatorul/instituia trebuie
s informeze prompt sponsorul i s-i prezinte acestuia n scris explicaii detaliate privind
nchiderea sau suspendarea studiului.

V.13. Raportul final al investigatorului

Art. 95. - Dup efectuarea studiului, dac este cazul, investigatorul trebuie s informeze
instituia; investigatorul/instituia trebuie s predea CE un rezumat al rezultatelor studiului i
Ageniei Naionale a Medicamentului raportul cerut de aceasta.

CAPITOLUL VI
SPONSORUL

VI.1. Asigurarea calitii i controlul calitii

Art. 96. - Sponsorul este responsabil de implementarea i meninerea sistemului de
asigurare i control al calitii, bazate pe PSO scrise care s garanteze c desfurarea
studiilor, obinerea datelor, nregistrarea i raportarea lor se face n deplin concordan cu
protocolul, regulile pentru buna practic n studiul clinic i cu reglementrile legale n
vigoare.
Art. 97. - Sponsorul este responsabil pentru garantarea aprobrii de ctre toate prile
interesate a accesului direct la toate locurile studiului, date/documente surs i rapoarte n
scopul monitorizrii i auditrii de ctre sponsor i a inspeciei de ctre autoritile
competente locale sau strine.

Art. 98. - Controlul calitii trebuie s fie practicat n fiecare etap de manipulare a
datelor pentru a se asigura c toate datele sunt corecte i au fost procesate corect.
Art. 99. - Acordurile sponsorului cu investigatorul i cu alte pri implicate n studiul
clinic, trebuie s fie fcute n scris, ca o parte din protocol sau ca o nelegere separat.

VI.2. Organizaia de cercetare prin contract (OCC)

Art. 100. - (1) Un sponsor poate s transfere oricare sau toate ndatoririle i funciile
sale unei OCC, dar responsabilitatea final pentru calitatea i integritatea datelor studiului i
revine ntotdeauna sponsorului.
(2) OCC trebuie s implementeze sistemul de asigurare a calitii i de control al
calitii.
Art. 101. - Orice ndatorire legat de studiu i orice funcie care este transferat OCC i
asumat de aceasta trebuie precizat n scris.
Art. 102. - Orice ndatorire legat de studiu i funcie transferat nespecific i neasumat
de OCC rmne ca fiind a sponsorului.
Art. 103. - Toate referirile la sponsor cuprinse de acest document sunt aplicabile i OCC
n cazul n care OCC i-a asumat n studiu ndatoriri i funcii care ar fi aparinut sponsorului.

VI.3. Expertiza medical

Art. 104. - Sponsorul trebuie s desemneze personal medical calificat care s fie pregtit
s rspund problemelor i ntrebrilor medicale privind studiul; dac este necesar, n acest
scop pot fi desemnai consultani din afar .

VI.4. Proiectarea studiului

Art. 105. - Sponsorul trebuie s foloseasc persoane calificate (de ex. biostatisticieni,
specialiti n farmacologie clinic i ali medici), dac este cazul, n cursul tuturor etapelor
studiului, de la proiectarea protocolului, a fiei de raportare a cazului i planificarea
analizelor, pn la analizarea i pregtirea rapoartelor intermediare i finale.
Art. 106. - Pentru mai multe informaii: a se vedea Capitolul VII Protocolul studiului
clinic i amendamentele la protocol i Ghidul privind structura i coninutul rapoartelor de
studiu clinic.

VI.5. Organizarea studiului, manevrarea datelor i pstrarea nregistrrilor

Art. 107. - Sponsorul trebuie s foloseasc persoane calificate corespunztor pentru a
supraveghea desfurarea de ansamblu a studiului, pentru manevrarea datelor, verificarea
acestora, efectuarea analizelor statistice i pregtirea rapoartelor studiului.
Art. 108. - Sponsorul poate stabili o Comisie independent pentru monitorizarea
datelor, care s evalueze desfurarea studiului, inclusiv a datelor privind sigurana i s
aprecieze obiectivele finale critice de eficacitate la diferite intervale i s recomande
sponsorului continuarea, modificarea sau nchiderea studiului; comisia independent pentru

monitorizarea datelor trebuie s aib PSO i s menin nregistrri scrise ale tuturor
edinelor.
Art. 109. - n cazul folosirii sistemelor electronice de manevrare a datelor studiului
i/sau sisteme electronice externe de date, sponsorul trebuie s ndeplineasc urmtoarele
cerine:
a) s se asigure i s dovedeasc cu documente c sistemele electronice de procesare
a datelor corespund condiiilor stabilite de sponsor pentru funcionarea corespunztoare
dorit, complet, sigur i exact (de ex. validarea);
b) s pstreze PSO pentru aceste sisteme;
c) s se asigure c sistemele sunt proiectate astfel nct modificrile datelor s fie
documentate i s nu fie terse datele deja introduse (de ex. se menine un audit al studiului,
datele studiului, editarea studiului);
d) s pstreze un sistem de securitate care s previn accesul neautorizat la date;
e) s pstreze o list a persoanelor care sunt autorizate s fac modificri ale datelor
(art. 53-56 i art. 81);
f) s pstreze o copie (nregistrat) adecvat a datelor;
g) s protejeze procedeul ,,orb, dac exist (de ex. meninerea procedeului ,,orb n
timpul introducerii datelor i procesrii lor).
Art. 110. - Dac datele sunt transformate n cursul procesrii, trebuie s fie posibil
ntotdeauna s se compare datele originale i observaiile cu datele procesate.
Art. 111. - Sponsorul trebuie s foloseasc un cod de identificare al subiectului fr
ambiguiti care s permit identificarea tuturor datelor raportate pentru fiecare subiect.
Art. 112. - Sponsorul sau ali proprietari ai datelor trebuie s pstreze toate documentele
eseniale, specifice despre studiu care aparin sponsorului (a se vedea Capitolul IX
Documentele eseniale n desfurarea studiului clinic).
Art. 113. - Sponsorul trebuie s pstreze toate documentele eseniale specifice pentru
sponsor n conformitate cu reglementrile legale n vigoare din ara/rile n care
medicamentul este aprobat i/sau n ara n care sponsorul intenioneaz s-l propun pentru
aprobare.
Art. 114. - Dac sponsorul ntrerupe desfurarea studiului clinic pentru un
medicament pentru investigaie clinic (de ex. pentru una sau toate indicaiile, cile de
administrare sau formele dozate), sponsorul trebuie s pstreze toate documentele eseniale
specifice timp de cel puin doi ani de la ntreruperea oficial sau n conformitate cu
prevederile legale n vigoare.
Art. 115. - Dac sponsorul ntrerupe desfurarea studiului pentru un medicament
pentru investigaie clinic, sponsorul trebuie s ntiineze toi investigatorii/instituiile care
particip la studiu i toate autoritile competente.
Art. 116. - Orice transfer al proprietii datelor trebuie s fie raportat autoritilor
corespunztoare aa cum impun reglementrile legale n domeniu.
Art. 117. - Documentele eseniale specifice pentru sponsor trebuie pstrate cel puin 15
ani de la nchiderea oficial a studiului pentru medicamentul pentru investigaie clinic
respectiv.
Art. 118. - Sponsorul trebuie s informeze n scris investigatorul /instituia despre
modul de pstrare a nregistrrilor i trebuie s ntiineze n scris investigatorul/instituia
cnd nu mai este necesar pstrarea nregistrrilor privind studiul respectiv.

VI. 6. Selecia investigatorului

Art. 119. - (1) Sponsorul este responsabil pentru selectarea investigatorului/instituiei.
(2) Fiecare investigator trebuie s fie calificat prin instruire i experien i trebuie s
posede resurse adecvate (a se vedea art. 37 45) pentru a desfura studiul pentru care este
selectat ca investigator.
(3) Dac se organizeaz o Comisie de coordonare i/sau se selecteaz un investigator
coordonator care s lucreze pentru studii multicentrice, organizarea acestora i/sau selecia
respectiv constituie responsabilitatea sponsorului.
Art. 120. - nainte de a ncheia o nelegere cu un investigator/instituie pentru
desfurarea unui studiu clinic, sponsorul trebuie s furnizeze investigatorului/instituiei
protocolul
i
broura
investigatorului
actualizat
i
trebuie
s
acorde
investigatorului/instituiei suficient timp pentru a evalua protocolul i informaiile furnizate.
Art. 121. - (1) Sponsorul trebuie s obin acceptul investigatorului/instituiei referitor
la:
a) desfurarea studiului n concordan cu regulile de bun practic n studiul clinic,
cu reglementrile legale n domeniu (a se vedea art. 39) i cu protocolul sponsorului pentru
care s-a primit aprobarea de la CE (a se vedea art. 53);
b) respectarea procedurilor de nregistrare/raportare a datelor;
c) permiterea monitorizrii, auditului i inspeciei (a se vedea art. 40);
d) pstrarea datelor eseniale referitoare la studiu pn cnd sponsorul informeaz
investigatorul/instituia c nu mai este necesar pstrarea acestor documente (a se vedea art.
82 i art. 118).
(2) Sponsorul i investigatorul/instituia trebuie s semneze protocolul sau un document
alternativ care s confirme acest accept.

VI.7. Repartizarea responsabilitilor

Art. 122. - nainte de nceperea studiului sponsorul trebuie s defineasc, s stabileasc
i s repartizeze toate sarcinile i funciile n cadrul studiului.

VI.8. Compensarea subiecilor i a investigatorilor

Art. 123. - Dac este prevzut n reglementrile n vigoare, sponsorul trebuie s fac o
asigurare sau s garanteze despgubirea (n domeniul legal i financiar) pentru
investigator/instituie fa de revendicrile aprute din studiu, cu excepia celor datorate unor
greeli n activitate i/sau neglijen.
Art. 124. - Msurile sponsorului i procedurile folosite trebuie s se refere la costul
tratamentului subiecilor studiului n cazul unor afeciuni care sunt n legtur cu studiul, n
conformitate cu reglementrile legale n domeniu.
Art. 125. - Cnd subiecii studiului primesc compensaii, metoda i modul de
compensare trebuie s fie n conformitate cu reglementrile legale n domeniu.

VI.9. Aspectele financiare

Art. 126. - Aspectele financiare ale studiului trebuie nscrise ntr-un document care
cuprinde acordul ntre sponsor i investigator/instituie.

VI.10. ntiinarea/solicitarea adresat autoritii competente

Art. 127. - (1) nainte de iniierea studiului clinic, sponsorul (sau sponsorul mpreun cu
investigatorul dac este prevzut n reglementrile n vigoare) trebuie s trimit autoritii
competente cererea adecvat pentru evaluare, acceptare i/sau permisiune (conform
prevederilor legislaiei n domeniu) pentru nceperea studiului.
(2) Orice ntiinare/solicitare trebuie datat i trebuie s conin suficiente date pentru
identificarea protocolului.

VI.11. Confirmarea verificrii de ctre CE

Art. 128. - Sponsorul trebuie s obin de la investigator/instituie :
a) numele i adresa CE cu care lucreaz investigatorul/instituia;
b) o declaraie obinut de la CE din care s rezulte c investigatorul/instituia
lucreaz n conformitate cu regulile de bun practic n studiul clinic, cu legislaia i
reglementrile n domeniu;
c) aprobarea/opinia favorabil emis de CE i, dac este cerut de sponsor, o copie
dup protocol, formularul pentru consimmntul exprimat n cunotin de cauz i oricare
alte informaii scrise care trebuie furnizate subiectului, procedurile pentru recrutarea
subiecilor i documente privind plata i compensarea oferit subiecilor i oricare document
care poate fi cerut de CE.
Art. 129. - n cazul n care CE condiioneaz aprobarea modificrii oricrui aspect al
studiului, cum ar fi modificarea protocolului, formularului pentru consimmntul exprimat n
cunotin de cauz i oricare alt informaie scris pentru a fi prezentat subiecilor i/sau
alte proceduri, sponsorul trebuie s obin de la investigator/instituie o copie a modificrilor
fcute i data aprobrii/opiniei favorabile emise de CE.
Art. 130. - Sponsorul trebuie s obin de la investigator/instituie documentaia i datele
oricror reaprobri/reevaluri emise de CE cu opinie favorabil i a oricror retrageri sau
suspendri ale aprobrii/opiniei favorabile.

VI.12. Informaii privind medicamentul pentru investigaie clinic

Art. 131. - Cnd se planific un studiu clinic, sponsorul trebuie s se asigure c sunt
disponibile suficiente date privind sigurana i eficacitatea medicamentului, rezultate din
studii non-clinice i/sau studii clinice care s susin expunerea la calea de administrare,
dozele i durata prevzute pentru populaia cuprins n studiu.
Art. 132. - Sponsorul trebuie s reactualizeze broura investigatorului dac apar
informaii noi semnificative (a se vedea Capitolul VIII Broura investigatorului).

VI.13. Fabricarea, ambalarea, etichetarea i codificarea medicamentului pentru

investigaie clinic
Art. 133. - (1) Sponsorul trebuie s se asigure c medicamentul pentru investigaie
clinic (inclusiv medicamentul de referin - martor - activ i placebo dac este cazul) este
caracterizat ca fiind potrivit pentru stadiul de dezvoltare a medicamentului, este fabricat n
concordan cu regulile de bun practic de fabricaie i este codificat i etichetat astfel nct
s protejeze procedeul orb, dac este cazul.
(2) Eticheta trebuie s conin informaii n conformitate cu reglementrile legale n
domeniu.
Art. 134. - (1) Sponsorul trebuie s stabileasc pentru medicamentul pentru
investigaie clinic temperaturi acceptabile de pstrare, condiiile de pstrare (de ex.
protejat de lumin), perioada de pstrare, lichidele pentru reconstituire i procedurile pentru
reconstituirea medicamentului i dispozitivele pentru perfuzarea medicamentului, dac
exist.
(2) Sponsorul trebuie s informeze toate prile implicate (de ex. monitori,
investigatori, farmaciti, responsabili pentru pstrare) despre aceste aspecte.
Art. 135. - Medicamentul pentru investigaie clinic trebuie ambalat astfel nct s se
previn contaminarea sau deteriorarea inacceptabil a acestuia n cursul transportului sau a
pstrrii.
Art. 136. - n studii tip ,,orb, sistemul de codificare pentru medicamentul pentru
investigaie clinic trebuie s includ procedeul care s permit identificarea
medicamentului n cazul unei urgene medicale, dar s nu permit descifrarea nedetectabil a
procedeului ,,orb.
Art. 137. - Dac se fac modificri semnificative n formularea medicamentului pentru
investigaie clinic sau n aceea a medicamentului de referin n cursul desfurrii
studiului clinic, rezultatele oricror studii adiionale privind medicamentul modificat (de ex.
stabilitatea, viteza de dizolvare, biodisponibilitatea) necesare pentru a evalua dac acele
schimbri ar putea modifica semnificativ profilul farmacocinetic al medicamentului.

VI.14. Aprovizionarea cu medicamentul pentru investigaie clinic i manevrarea

acestuia
Art. 138. - Sponsorul este responsabil de aprovizionarea investigatorului/instituiei cu
medicamentul pentru investigaie clinic.
Art. 139. - Sponsorul nu trebuie s aprovizioneze un investigator/instituie cu
medicamentul pentru investigaie clinic nainte ca acesta s obin toat documentaia
necesar (de ex. aprobarea CE i a Ageniei Naionale a Medicamentului).
Art. 140. - (1) Sponsorul trebuie s se asigure c procedurile scrise includ instruciuni pe
care investigatorul/instituia trebuie s le respecte n manevrarea i pstrarea medicamentului
pentru investigaie clinic folosite n studiu i documentaia aferent.
(2) Procedurile trebuie s se refere la efectuarea adecvat i n condiii de siguran a
recepiei, manevrrii, pstrrii, distribuirii, retragerii de la subieci a medicamentului pentru
investigaie clinic nefolosit i returnrii acestuia la sponsor (sau alte dispoziii alternative
dac sunt autorizate de sponsor i sunt n concordan cu reglementrile legale n domeniu).
Art. 141. - Sponsorul are urmtoarele obligaii:

a) s asigure distribuirea la timp pentru investigator a medicamentului pentru

investigaie clinic;
b) s pstreze nregistrrile privind documentele de transport, primire, distribuire,
returnare i distrugere a medicamentului pentru investigaie clinic (Capitolul IX
,,Documentele eseniale pentru desfurarea unui studiu clinic);
c) s menin un sistem de retragere a medicamentelor pentru investigaie clinic
i s documenteze aceast retragere (de ex. pentru retragerea medicamentelor cu deficiene,
returnarea dup terminarea studiului, returnarea medicamentelor expirate);
d) s menin un sistem pentru gestionarea medicamentelor pentru investigaie
clinic nefolosite i pentru documentarea modului de gestionare.
Art. 142. - (1) Sponsorul trebuie:
a) s se asigure c medicamentul pentru investigaie clinic este stabil pe ntreaga
perioad de valabilitate;
b) s pstreze cantiti suficiente de medicament pentru investigaie clinic folosit
n studiu pentru a se putea reconfirma specificaiile acestuia dac aceast reconfirmare ar fi
necesar i s pstreze nregistrrile analizelor i caracteristicilor seriilor respective de
mostre.
(2) Pentru a extinde termenul de valabilitate, trebuie pstrate mostre chiar dac analizele
datelor studiului sunt complete sau aa cum impun reglementrile legale n vigoare, care se
refer la prelungirea perioadei de pstrare.

VI.15. Accesul la nregistrri

Art. 143. - Sponsorul trebuie s se asigure c este precizat n protocol sau n oricare
nelegere scris c investigatorul/instituia permite accesul direct la datele/documentele surs
pentru monitorizarea studiului, audit, verificarea de ctre CE i inspecia Ageniei Naionale a
Medicamentului.
Art. 144. - Sponsorul trebuie s verifice dac fiecare subiect a consimit n scris, pentru
accesul direct la nregistrrile medicale originale ale acestuia pentru monitorizarea studiului,
auditul, verificarea CE i inspecia Ageniei Naionale a Medicamentului.

VI.16. Informaii privind sigurana administrrii medicamentului pentru

investigaie clinic
Art. 145. - Sponsorul este responsabil pentru desfurarea evalurii siguranei
medicamentului pentru investigaie clinic.
Art. 146. - Sponsorul trebuie s ntiineze prompt toate prile interesate:
investigatorul/instituia i autoritile legale interesate n ceea ce privete constatrile care pot
afecta negativ sigurana subiecilor, pot influena desfurarea studiului sau pot modifica
aprobarea CE privind continuarea studiului.

VI.17. Raportarea reaciilor adverse

Art. 147. - Sponsorul trebuie s raporteze rapid investigatorului/ instituiei, CE i
Ageniei Naionale a Medicamentului toate reaciile adverse la medicamentul pentru
investigaie clinic, att cele care sunt grave ct i cele care sunt neateptate.

Art. 148. - Rapiditatea raportrii trebuie s fie n conformitate cu reglementrile legale

n domeniu.
Art. 149. - Sponsorul trebuie s supun ateniei Ageniei Naionale a Medicamentului
toate actualizrile privind sigurana i rapoartele periodice.

VI.18. Monitorizarea
VI.18.1. SCOPUL
Art. 150. - Scopul monitorizrii studiului este s verifice dac:
a) drepturile i confortul subiecilor sunt protejate;
b) datele privind studiul care sunt raportate sunt exacte, complete i confirmabile prin
documentele surs;
c) studiul se desfoar n conformitate cu protocolul/amendamentele aprobate n
vigoare, cu regulile de bun practic n studiul clinic i cu reglementrile legale n domeniu.
VI.18.2. SELECIA I CALIFICAREA MONITORILOR
Art. 151. - Selecia i calificarea monitorilor se refer la urmtoarele aspecte:
a) monitorii trebuie numii de sponsor;
b) monitorii trebuie instruii corespunztor i trebuie s aib cunotine tiinifice
i/sau clinice necesare pentru a monitoriza n mod adecvat studiul; calificarea monitorului
trebuie s fie certificat prin documente;
c) monitorii trebuie s fie familiarizai cu medicamentul pentru investigaie clinic,
protocolul, formularul de consimmnt exprimat n cunotin de cauz i oricare alt
informaie scris furnizat subiecilor, PSO ale sponsorului, regulile de bun practic n
studiul clinic i reglementrile legale n domeniu.
VI.18.3. EXTINDEREA I FELUL MONITORIZRII
Art. 152. - (1) Sponsorul trebuie s se asigure c studiul este monitorizat adecvat.
(2) Sponsorul trebuie s decid extinderea i felul monitorizrii potrivite pentru studiu.
(3) Decizia asupra extinderii i felului monitorizrii trebuie s se bazeze pe consideraii
cum ar fi obiectivele, scopul, proiectul de organizare, complexitatea, tipul de procedeu ,,orb,
mrimea i obiectivele finale ale studiului.
(4) n general, este necesar monitorizarea unui loc, nainte, n cursul i dup
desfurarea studiului; totui, n circumstane excepionale, sponsorul poate s hotrasc dac
o monitorizare central conjugat cu proceduri cum ar fi cursuri i edine pentru investigatori
i ghiduri scrise extinse pot s asigure desfurarea adecvat a studiului n concordan cu
regulile de bun practic n studiul clinic.
(5) Poate fi acceptat ca metod pentru selecia datelor care s fie verificate, colectarea
acestora controlat statistic.
VI.18.4. RESPONSABILITILE MONITORULUI
Art. 153. - n concordan cu cerinele sponsorului, monitorul trebuie s se asigure c
studiul se desfoar i este documentat adecvat prin efectuarea la locul de desfurare a
studiului a urmtoarelor activiti, atunci cnd sunt necesare i relevante:
a)

intervenia ca principal linie de comunicare ntre sponsor i

investigator;
b) verificarea calificrii adecvate a investigatorului precum i a resurselor acestuia (a
se vedea Capitolul V ,,Investigatorul, V.1, V.2, V.4); dac acestea rmn adecvate pe toat
perioada studiului, dac facilitile, incluznd laboratoarele, echipamentele i echipa de lucru
sunt adecvate desfurrii corecte i n siguran a studiului i dac rmn adecvate pe
ntreaga perioad a studiului;
c) verificarea urmtoarelor aspecte referitoare la medicamentul pentru investigaie
clinic:
- dac sunt acceptabile condiiile i termenul de pstrare i dac au fost repartizate
cantiti suficiente;
- dac medicamentul pentru investigaie clinic este distribuit
numai subiecilor care au fost selectai s-l primeasc i aceasta se
face conform dozelor prevzute n protocol;
- dac subiecilor li s-au predat instruciunile necesare pentru ca utilizarea,
manevrarea, pstrarea i returnarea medicamentului pentru investigaie clinic
s se fac corect;
- dac primirea, folosirea i returnarea medicamentului pentru investigaie clinic
la locul studiului sunt controlate i documentate adecvat;
- dac pstrarea medicamentului pentru investigaie clinic nefolosit la locul
studiului se face n conformitate cu reglementrile legale n domeniu i sunt n
concordan cu exigenele sponsorului;
d) verificarea urmririi de ctre investigator a protocolului aprobat i toate
amendamentele aprobate existente;
e) verificarea obinerii n scris a consimmntului exprimat n cunotin de cauz
de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiu;
f) asigurarea primirii de ctre investigator a brourii actualizate a investigatorului, a
tuturor documentelor i a tuturor celor necesare studiului pentru ca acesta s se desfoare
corect i s corespund cu reglementrile legale n domeniu;
g) asigurarea informrii adecvate despre studiu att a investigatorul ct i a echipei
acestuia de studiu;
h) verificarea executrii de ctre investigator i echipa acestuia de studiu a unor
funcii specifice n studiu, n concordan cu protocolul i oricare nelegere scris ntre
sponsor i investigator/instituie i c aceste funcii nu sunt transferate unor persoane
neautorizate;
i) verificarea includerii n studiu de ctre investigator numai a subiecilor care au
corespuns cerinelor de selecie;
j) raportarea evoluiei n timp a recrutrii subiecilor;
k) verificarea exactitii, caracterului complet i actual precum i a modului de
pstrare a documentelor surs sau a altor nregistrri ale studiului;
l) verificarea transmiterii de ctre investigator a tuturor rapoartelor necesare,
ntiinrilor, cererilor i solicitrilor precum i dac aceste documente sunt exacte, complete,
ntocmite la timp, lizibile, datate i identific studiul;
m) controlul exactitii i cuprinderii totale a consemnrilor din fia de raportare a
cazului, documentele surs i alte nregistrri privind studiul clinic comparndu-le unele cu
altele; monitorul trebuie s verifice n mod deosebit urmtoarele:
- dac datele cerute de protocol sunt raportate exact pe fia de raportare a cazului i
dac sunt conforme cu documentele surs;
- dac oricare modificare a dozei i/sau a terapiei este bine
documentat pentru fiecare subiect al studiului;

- dac evenimentele adverse aprute n cursul tratamentului, medicaia concomitent

i mbolnvirile intercurente sunt raportate pe fia de raportare a cazului conform
protocolului;
- dac vizitele pe care subiecii nu le-au fcut, testele i examinrile care nu au fost
efectuate sunt clar raportate pe fia de raportare a cazului;
- dac toate retragerile sau eliminrile subiecilor nrolai n studiu sunt raportate i
explicate pe fia de raportare a cazului.
n) informarea investigatorului despre o eventual eroare, omisiune sau neclaritate
aprut n fia de raportare a cazului; monitorul trebuie s se asigure c toate coreciile
necesare, adugirile sau tersturile fcute sunt datate i nsoite de explicaii (dac este
necesar) i iniializate de investigator sau un membru al echipei investigatorului care este
autorizat de investigator s fac modificri n fia de raportare a cazului; aceast autorizare
trebuie s fie documentat.
o) verificarea raportrii adecvate a tuturor evenimentelor adverse n perioadele de
timp impuse de regulile de bun practic n studiul clinic, protocol, CE, sponsor i
reglementrile legale n domeniu;
p) verificarea meninerii de ctre investigator a documentelor eseniale (a se vedea
Capitolul IX ,,Documentele eseniale pentru desfurarea studiului clinic);
q) comunicarea abaterilor investigatorului de la protocol, de la PSO, de la regulile de
bun practic n studiul clinic i de la reglementrile legale n domeniu i ntreprinderea de
aciuni adecvate destinate prevenirii repetrii abaterilor constatate.
VI.18.5. PROCEDURI DE MONITORIZARE
Art. 154. - Monitorul trebuie s respecte PSO scrise, stabilite de sponsor ca i celelalte
proceduri specificate de sponsor pentru monitorizarea unui anumit studiu.
VI.18.6. RAPORTUL MONITORIZRII
Art. 155. - Monitorul trebuie s prezinte sponsorului un raport scris dup fiecare vizit la
locul studiului sau dup fiecare comunicare referitoare la studiu.
Art. 156. - Rapoartele trebuie s includ data, locul, numele monitorului i numele
investigatorului sau al altei persoane de contact.
Art. 157. - Rapoartele trebuie s includ un rezumat al celor verificate de monitor i
declaraia acestuia privind constatrile/faptele semnificative, deviaiile i deficienele,
concluziile i msurile luate sau care trebuie s fie luate i/sau msurile recomandate pentru a
asigura respectarea n studiu a tuturor cerinelor.
Art. 158. - Verificarea i urmrirea raportului de monitorizare de ctre sponsor trebuie
s fie consemnat n documente de ctre reprezentantul numit al sponsorului.

VI.19. Auditul
VI.19.1. SCOPUL
Art. 159. - Scopul auditului sponsorului, care este independent i separat de
monitorizarea de rutin sau de funciile controlului de calitate, trebuie s fie evaluarea
desfurrii studiului i a respectrii protocolului, a PSO, a regulilor de bun practic n
studiul clinic i a reglementrilor legale n domeniu.

VI.19.2. SELECIA I CALIFICAREA PERSOANELOR CARE EFECTUEAZ

AUDITUL
Art. 160. - Sponsorul trebuie s desemneze pentru executarea auditului persoane care
sunt independente de studiul/sistemul clinic.
Art. 161. - Sponsorul trebuie s se asigure c persoana care efectueaz auditul este
calificat prin cursuri i instruire pentru a desfura corect audituri; calificarea persoanei care
efectueaz un audit trebuie s fie documentat.
VI.19.3. PROCEDURI DE AUDIT
Art. 162. - Sponsorul trebuie s se asigure c auditul studiului clinic/sistemului se
desfoar n concordan cu procedurile scrise ale sponsorului, n ceea ce privete: ce s
controleze, cum s controleze, frecvena auditurilor, forma i coninutul raportului privind
auditul.
Art. 163. - Planul de audit al sponsorului i procedurile de audit trebuie s fie orientate
n funcie de importana studiului care va fi transmis autoritilor competente, numrul
subiecilor inclui n studiu, tipul i complexitatea studiului, gradul de risc pentru subiecii
studiului i alte probleme care exist.
Art. 164. - Observaiile i constatrile fcute de persoana care efectueaz auditul trebuie
consemnate n documente.
Art. 165. - Pentru pstrarea independenei i valorii funciei auditului, n general,
autoritile competente nu trebuie s cear rapoartele de audit; autoritile competente pot
solicita accesul la un raport de audit n situaiile n care se evideniaz existena unei
nerespectri grave a regulilor de bun practic n studiul clinic sau n cadrul procedurilor
legale.
Art. 166. - Cnd este prevzut prin reglementrile legale n domeniu, sponsorul trebuie
s prezinte un certificat de audit.

VI.20. Abaterea de la complian

Art. 167. - Nerespectarea protocolului, a PSO, a regulilor de bun practic n studiul
clinic i/sau a reglementrilor legale n domeniu de ctre investigator/instituie sau de ctre
membri ai personalului sponsorului, trebuie s determine prompt sponsorul s ia msuri
pentru a asigura compliana.
Art. 168. - Dac prin monitorizare i/sau auditare se identific abateri grave i/sau
persistente din partea investigatorului/instituiei, sponsorul trebuie s opreasc participarea
instituiei/investigatorului la studiu; dac participarea unui investigator/instituie la un studiu
este ntrerupt datorit abaterilor, sponsorul trebuie s informeze prompt autoritile
competente.

VI.21. nchiderea prematur a studiului sau suspendarea acestuia

Art. 169. - (1) Dac studiul este nchis prematur sau este suspendat, sponsorul trebuie s
informeze prompt investigatorul/instituia i autoritile competente despre nchiderea
prematur sau suspendarea studiului i motivele nchiderii sau suspendrii.

(2) CE trebuie de asemenea informat prompt despre motivele nchiderii premature sau
suspendrii studiului, de ctre sponsor sau de ctre investigator/instituie, n conformitate cu
reglementrile legale n domeniu.
VI.22. Rapoartele studiului clinic
Art. 170. - (1) Cnd studiul este finalizat sau nchis prematur, sponsorul trebuie s se
asigure c rapoartele clinice sunt pregtite i prezentate autoritilor competente n
conformitate cu reglementrile legale n domeniu.
(2) Sponsorul trebuie, de asemenea, s se asigure c rapoartele studiului clinic cuprinse
n cererile de autorizare de punere pe pia a medicamentelor respect prevederile legale n
vigoare.

VI.23. Studii multicentrice

Art. 171. - Pentru studiile multicentrice, sponsorul trebuie s se asigure c:
a) toi investigatorii desfoar studiul cu respectarea strict a protocolului acceptat de
sponsor i de Agenia Naional a Medicamentului i c s-a obinut aprobarea CE;
b) formularul de raportare a cazului este destinat s cuprind datele prevzute n toate
locurile studiului multicentric; acei investigatori care culeg date n plus, trebuie s prezinte un
formular de raportare a cazului suplimentar destinat s cuprind datele adiionale;
c) responsabilitile investigatorului coordonator i ale altor investigatori participani
sunt cuprinse n documente nainte de nceperea studiului;
d) toi investigatorii au instruciuni scrise privind respectarea protocolului, pentru a se
conforma unui sistem uniform de standarde pentru evaluarea constatrilor clinice i de
laborator i pentru completarea formularului de raportare a cazului;
e) este asigurat comunicarea ntre investigatori.
CAPITOLUL VII
PROTOCOLUL STUDIULUI CLINIC I AMENDAMENTELE LA PROTOCOL
Art. 172. - Coninutul unui protocol pentru studiu clinic trebuie s includ, n general, o
serie de aspecte care sunt enumerate n cele ce urmeaz; totui pot fi prezentate pe pagini
separate ale protocolului unele informaii specifice locului sau adresate ntr-o convenie
separat iar unele din informaiile enumerate mai jos pot fi coninute n alte documente de
referin ale protocolului, cum este broura investigatorului.

VII.1. Informaii generale

Art. 173. - Informaiile generale pe care trebuie s le conin un protocol sunt:
a) titlul protocolului, numrul de identificare al protocolului i data; oricare
amendament trebuie, de asemenea, s poarte un numr i o dat;
b) numele i adresa sponsorului i monitorului (dac este altcineva dect
sponsorul);
c) numele i titlul persoanei/persoanelor autorizate de sponsor s semneze
protocolul i amendamentul/amendamentele acestuia;
d) numele, titlul, adresa i numrul/numerele de telefon al/ale expertului medical
pentru studiu al sponsorului;

e) numele
i
titlul
investigatorului/investigatorilor
care
este/sunt
responsabil/responsabili pentru desfurarea studiului i adresa i numrul de telefon de la
locul/locurile studiului;
f) numele, titlul, adresa i numrul/numerele de telefon al medicului calificat, care
este responsabil (dac exist alii dect investigatorul) pentru deciziile medicale la toate
locurile de desfurare a studiului;
g) numele i adresa/adresele laboratorului/laboratoarelor clinic/clinice i/sau a
altor departamente medicale i/sau tehnice i/sau instituii implicate n studiu.

VII.2. Informaii de fond

Art. 174. - Informaiile de fond pe care trebuie s le conin protocolul sunt:
a)

numele i descrierea medicamentului/medicamentelor pentru investigaie

clinic;
b) un rezumat al constatrilor din studiile non-clinice care au o semnificaie clinic
potenial i din studiile clinice care sunt relevante pentru studiul clinic n cauz;
c) rezumatul riscurilor i beneficiilor poteniale, dac exist, pentru subieci;
d) descrierea i justificarea cii de administrare, a dozelor, a modului de
administrare i a perioadei/perioadelor de tratament;
e) o declaraie referitoare la faptul c studiul se va desfura n conformitate cu
protocolul, regulile de bun practic n studiul clinic i reglementrile legale n domeniu;
f) descrierea populaiei care trebuie studiat;
g) referirile la literatur i datele care sunt relevante pentru studiu i care prezint
informaii de baz pentru studiu.

VII.3. Obiectivele i scopul studiului

Art. 175. - Protocolul trebuie s conin o descriere detaliat a obiectivelor i scopului
studiului.

VII.4. Proiectul studiului

Art. 176. - (1) Integritatea tiinific a studiului i credibilitatea datelor din studiu
depind n special de proiectul studiului.
(2) O descriere a proiectului studiului trebuie s includ:
a) o declarare a obiectivelor principale i secundare, dac exist, care trebuie
apreciate n cursul studiului;
b) o descriere a tipului/proiectului studiului care trebuie desfurat (de ex. dublu
orb, controlat cu placebo, planificat paralel) i o schi de diagram a planului, procedurilor
i etapelor;
c) o descriere a msurilor luate pentru reducerea/evitarea erorilor incluznd:
- randomizarea;
- procedeul ,,orb.
d) o descriere a tratamentului/tratamentelor n cursul studiului, a dozelor i
modului de administrare a medicamentelor pentru investigaie clinic; descrierea formei
dozate, ambalarea i etichetarea medicamentului pentru investigaie clinic ;

e) estimarea duratei de participare a subiectului la studiul clinic i o descriere a

secvenei i duratei tuturor etapelor studiului, incluznd i pe cele care urmeaz dup aceasta,
dac sunt prevzute;
f) o descriere a ,,regulilor de oprire sau ,,criteriilor de suspendare pentru un
subiect, pentru prile studiului i pentru studiul n ntregime;
g) proceduri de gestionare a medicamentului/medicamentelor pentru
investigaie clinic incluznd pe cel placebo sau de referin, dac exist;
h) pstrarea codurilor de randomizare a tratamentului din studiu i a procedurilor
pentru dezvluirea codurilor;
i) identificarea oricrei informaii care trebuie nregistrat direct n formularul de
raportare a cazului (de ex. nu nainte de nregistrarea scris sau electronic a datelor) i care
trebuie s fie considerate ca date surs.

VII.5. Selecia i retragerea subiecilor

Art. 177. - Selecia i retragerea subiecilor studiului se face innd cont de urmtoarele:
a) criterii de includere a subiecilor;
b) criterii de excludere a subiecilor;
c) criterii de retragere a subiecilor (de ex. terminarea tratamentului cu
medicamentul pentru investigaie clinic/tratamentul studiat) i precizarea procedurilor
referitoare la:
- cnd i cum pot subiecii s se retrag din studiul/tratamentul cu
medicamentul pentru investigaie clinic;
- tipul i momentul colectrii datelor care trebuie obinute pentru subiecii
retrai;
- dac i cum vor fi nlocuii subiecii;
- urmrirea ulterioar a subiecilor retrai din tratamentul cu
medicamentul pentru investigaie clinic/tratamentul studiat.

VII.6. Tratamentul care se administreaz subiecilor

Art. 178. - Informaiile referitoare la tratamentul care se administreaz subiecilor
constau din:
a) numele tuturor medicamentelor, dozele, schema de administrare a dozelor,
calea/modul de administrare i perioada de tratament, incluznd i perioada de urmrire
ulterioar tratamentului, pentru fiecare tratament cu medicamentul pentru investigaie
clinic/grup de tratament al studiului/bra de tratament;
b) medicaia/tratamentul permis (incluznd medicaia n caz de urgen) i
nepermis nainte i/sau n cursul studiului;
c) proceduri de monitorizare a respectrii de ctre subiect a condiiilor studiului.

VII.7. Evaluarea eficacitii

Art. 179. - Evaluarea eficacitii se bazeaz pe:
a)

precizarea parametrilor de eficacitate;

b)
eficacitate.

metodele i momentul evalurii, nregistrrii i analizrii parametrilor de

VII.8. Evaluarea siguranei

Art. 180. - Evaluarea siguranei se bazeaz pe:
a) precizarea parametrilor de siguran;
b) metodele i momentul evalurii, nregistrrii i analizrii parametrilor de
siguran;
c) procedurile pentru obinerea rapoartelor i pentru nregistrarea i raportarea
evenimentelor adverse i a bolilor intercurente;
d) modul i durata supravegherii subiectului dup evenimentul advers.

VII.9. Statistica
Art. 181. - Informaiile statistice necesare sunt:
a) o descriere a metodelor statistice folosite, incluznd momentul pentru fiecare
analiz provizorie;
b) numrul subiecilor planificai s fie inclui; n studii multicentrice trebuie
precizat numrul prevzut de subieci care s fie inclui n fiecare loc al studiului;
c) argumentul pentru aprecierea cantitii de mostre, incluznd consideraii (sau
calcule) privind puterea studiului i justificarea clinic;
d) nivelul de semnificaie care trebuie folosit;
e) criterii pentru nchiderea studiului;
f) procedura de gestionare a datelor omise, nefolosite sau falsificate;
g) proceduri de raportare a fiecrei abateri de la planul statistic original (orice
deviaie de la planul statistic original trebuie descris i justificat n protocol i/sau n
raportul final, dac este cazul);
h) selecia subiecilor care s fie inclui pentru analize (de ex. toi subiecii
randomizai, toi subiecii care primesc anumite doze, toi subiecii potrivii, subiecii
evaluai).

VII.10. Accesul direct la documentele surs

Art. 182. - Sponsorul trebuie s se asigure c este specificat n protocol sau n alte
convenii scrise c investigatorul/instituia trebuie s permit controlul monitorului, auditul,
verificarea de ctre CE i inspecia Ageniei Naionale a Medicamentului, asigurnd accesul
direct la datele/documentele surs.

VII.11. Asigurarea calitii i controlul calitii

Art. 183. - n protocol trebuie s existe prevederi referitoare la asigurarea calitii i la
controlul calitii.

VII.12. Etica
Art. 184. - n protocol trebuie s fie descrise consideraiile etice referitoare la studiu.

VII.13. Manevrarea datelor i pstrarea nregistrrilor

Art. 185. - n protocol trebuie s existe prevederi referitoare la manevrarea datelor i
pstrarea nregistrrilor.

VII.14. Finanarea i asigurarea

Art. 186. - n protocol trebuie descrise finanarea i asigurarea, dac nu sunt prevzute
ntr-o convenie separat.

VII.15. Politica privind publicarea

Art. 187. - n protocol trebuie descrise msurile pentru publicare, dac nu au fost
prevzute ntr-o convenie separat.

VII.16. Date suplimentare

Art. 188. - n protocol pot s fie prezentate date suplimentare, dac este cazul.
CAPITOLUL VIII
BROURA INVESTIGATORULUI
VIII.1. Introducere
Art. 189. - (1) Broura investigatorului este o compilare a unor date clinice i nonclinice despre medicamentul pentru investigaie clinic care sunt relevante pentru studierea
medicamentului pe subieci umani.
(2) Scopul ei este s ofere investigatorului i altor persoane implicate n studiu
informaii care s favorizeze nelegerea de ctre acetia a motivelor pentru respectarea multor
aspecte cheie ale protocolului, cum ar fi dozele, intervalul/frecvena dozelor, modul de
administrare i sigurana procedurilor de monitorizare.
(3) Broura investigatorului prezint, de asemenea, explicaii care stau la baza
managementului clinic pentru subiecii studiului n cursul studiului clinic; informaiile trebuie
prezentate ntr-o form concis, simpl, obiectiv, echilibrat i nepromoional care s fac
capabil clinicianul sau potenialul investigator s le neleag i s-i permit acestuia o
evaluare personal fr erori a raportului risc-beneficiu caracteristic studiului propus; din
acest motiv la editarea unei brouri a investigatorului trebuie s participe persoane calificate
n medicin, dar coninutul brourii investigatorului trebuie aprobat n cadrul disciplinelor
care au generat datele prezentate.

Art. 190. - (1) Prezentul ghid privind buna practic n studiul clinic prezint informaiile
minime care trebuie incluse n broura investigatorului i prezint sugestii pentru modul su
de redactare.
(2) Este de ateptat ca tipul i volumul informaiilor disponibile s varieze cu stadiul
dezvoltrii medicamentului pentru investigaie clinic.
(3) Dac medicamentul pentru investigaie clinic este autorizat de punere pe pia i
farmacologia lui este binecunoscut de medici, nu este necesar o brour a investigatorului
foarte dezvoltat; n acest caz, o alternativ potrivit o constituie broura cu informaii de baz
despre medicament, prospectul de ambalaj sau eticheta, dac acestea includ informaii
actuale, suficiente i detaliate privind toate aspectele medicamentului pentru investigaie
clinic care pot avea importan pentru investigator.
(4) Dac un medicament autorizat este studiat pentru un nou mod de folosire (de ex. o
indicaie terapeutic nou), trebuie pregtit o brour a investigatorului specific pentru acest
nou mod de folosire.
(5) Broura investigatorului trebuie verificat anual i revizuit dac este necesar n
conformitate cu procedurile scrise ale sponsorului.
(6) O revizuire mult mai frecvent poate fi adecvat n funcie de etapa de dezvoltare i
obinerea noilor informaii relevante; totui, n conformitate cu regulile de bun practic n
studiul clinic, o nou informaie relevant poate fi att de important nct s trebuiasc s fie
comunicat investigatorilor i posibil CE i/sau Ageniei Naionale a Medicamentului nainte
ca ea s fie inclus n broura investigatorului revizuit.
Art. 191. - (1) n general, sponsorul este responsabil pentru asigurarea investigatorului
cu forma actualizat a brourii investigatorului, iar investigatorul este responsabil pentru
prezentarea brourii investigatorului actualizate CE.
(2) n cazul n care un investigator sponsorizeaz un studiu, sponsorul investigator
trebuie s hotrasc dac broura este disponibil de la un productor comercial.
(3) Dac medicamentul pentru investigaie clinic este furnizat de un sponsorinvestigator, atunci acesta trebuie s ofere informaii personalului studiului.
(4) n cazul n care nu se poate elabora o brour a investigatorului, sponsorulinvestigator trebuie s prezinte ca nlocuitor, n protocolul studiului, un capitol de informaii
bogate de fond, care s conin un minimum de informaii recomandate n acest document.

VIII.2. Consideraii generale

Art. 192. - Broura investigatorului trebuie s includ:
VIII.2.1. PAGINA DE GARD
Art. 193. - Pagina de gard trebuie s conin numele sponsorului, identitatea fiecrui
medicament pentru investigaie clinic (de ex. numrul studiului, denumirea chimic i
generic aprobat i numele comercial cnd este posibil din punct de vedere legal i agreat de
sponsor) i data curent; de asemenea, este bine s existe numrul ediiei i data i o referin
la numrul i data ediei pe care o nlocuiete.

VIII.2.2. DECLARAIA DE CONFIDENIALITATE

Art. 194. - Sponsorul poate s includ n broura investigatorului o declaraie de
confidenialitate prin care s instruiasc investigatorul i pe cei care o primesc, s trateze
broura investigatorului ca pe un document confidenial destinat informrii i utilizrii numai
de echipa investigatorului i CE.

VIII.3. Coninutul brourii investigatorului

Art. 195. - Broura investigatorului trebuie s conin o serie de capitole, fiecare cu
referire la literatur atunci cnd este cazul.
VIII.3.1. CUPRINS
Art. 196. - Un exemplu de cuprins este prezentat n Anexa 1, care face parte integrant
din prezentul ghid.
VIII.3.2. REZUMAT
Art. 197. - Broura investigatorului trebuie s conin un rezumat scurt (preferabil s nu
depeasc dou pagini) care s cuprind informaiile semnificative despre proprietile fizice,
chimice, farmaceutice, farmacologice, toxicologice, farmacocinetice, metabolice i clinice
disponibile care sunt relevante, etapa clinic de dezvoltare a medicamentului pentru
investigaie clinic.
VIII.3.3. INTRODUCERE
Art. 198. - Broura investigatorului trebuie s conin o scurt introducere care trebuie
s precizeze urmtoarele: denumirea chimic (i generic sau comercial dac au fost
aprobate) a medicamentului pentru investigaie clinic, toate substanele active coninute de
acesta, clasa farmacologic i poziia estimat pentru medicament n cadrul acestei clase (de
ex. avantajele), motivele desfurrii cercetrii cu acest medicament i indicaiile
profilactice, terapeutice i de diagnostic anticipate; n final introducerea trebuie s ofere linia
general care trebuie urmat n evaluarea medicamentului pentru investigaie clinic.
VIII.3.4. PROPRIETI FIZICE, CHIMICE I FARMACEUTICE I FORMULARE
Art. 199. - (1) Trebuie prezentat o descriere a substanei/substanelor coninute n
medicamentul pentru investigaie clinic (incluznd formula chimic i/sau structural) i
un scurt rezumat al principalelor proprieti fizice, chimice i farmaceutice.
(2) Pentru a permite msurile potrivite care trebuie luate n cursul studiului, trebuie
folosit o descriere a formulrii, incluznd toi excipienii i justificrile relevante pentru
clinic; trebuie, de asemenea, prezentate instruciunile pentru pstrarea i manipularea
formelor condiionate i trebuie menionate oricare asemnri structurale cu un compus
cunoscut.

VIII.3.5.STUDII NON-CLINICE
VIII.3.5.1.Introducere
Art. 200. - (1) Trebuie prezentate sub form de rezumat rezultatele tuturor studiilor
relevante de farmacologie, toxicologie, farmacocinetic i metabolizare pentru medicamentul
pentru investigaie clinic.
(2) Acest rezumat trebuie s precizeze metodologia folosit, rezultatele i un comentariu
al constatrilor relevante pentru investigarea terapeutic i pentru posibilele efecte
nefavorabile sau neintenionate la om.
Art. 201. - (1) Informaiile oferite trebuie s includ urmtoarele, ntr-o form
corespunztoare, dac se cunosc/sunt disponibile:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)

specii testate;
numrul i sexul animalelor n fiecare grup;
doz pe unitate [ex. miligram/kilogram (mg/kg)];
intervalul dintre doze;
calea de administrare;
durata administrrii medicamentului;
informaii privind distribuia sistemic;
durata de supraveghere dup tratament;
rezultate, incluznd urmtoarele aspecte:
- natura i frecvena efectelor toxice sau farmacologice;
- severitatea sau intensitatea efectelor toxice sau farmacologice;
- momentele debutului efectelor;
- reversibilitatea efectelor;
- durata efectelor;
- rspunsul la doz.
(2) Cnd este posibil, trebuie folosite tabele/liste pentru a spori claritatea prezentrii.
(3) Trebuie s fie dezvoltate cele mai importante constatri din studii, incluznd efectele
doz - rspuns, importana lor pentru om i oricare aspect care va fi studiat la om.
(4) Dac este necesar, dozele gsite active dar netoxice la aceleai specii de animale
trebuie comparate (de ex. trebuie discutat indicele terapeutic).
(5) Trebuie s se fac referiri la relevana acestei informaii pentru doza propus la om.
(6) Dac este posibil, mai degrab trebuie fcute comparaii privind concentraiile n
snge/esuturi dect pe baza exprimrii n mg/kg.
VIII.3.5.2.Farmacologia non-clinic
Art. 202. - Poate fi inclus un rezumat al aspectelor farmacologice ale medicamentului
pentru investigaie clinic dac este cazul, metaboliii lui semnificativi studiai la animale;
un astfel de rezumat trebuie s ncorporeze studii care evideniaz activitatea terapeutic
potenial (de ex. modele de eficacitate, fixarea de receptori i specificitate) ca i studii care s
evalueze sigurana (de ex. studii speciale care s evalueze alte aciuni farmacologice dect
efectul/efectele terapeutic/terapeutice avute iniial n vedere).

VIII.3.5.3.Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului la animale

Art. 203. - Trebuie s existe un rezumat privind farmacocinetica medicamentului
pentru investigaie clinic, biotransformarea acestuia i distribuia lui, constatate la toate
speciile studiate; discuiile i constatrile trebuie s se refere la absorbia i biodisponibilitatea
local i sistemic a medicamentului pentru investigaie clinic i a metaboliilor lui i
relaia acestora cu constatrile farmacologice i toxicologice la speciile animale.
VIII.3.5.4.Toxicologia
Art. 204. - Trebuie s existe un rezumat al efectelor toxicologice gsite n studiile
relevante desfurate pe anumite specii, urmrind urmtoarele obiective, dac este cazul:
-

doza unic;
doza repetat;
carcinogenitate;
studii speciale (de ex. aciune iritant i aciune sensibilizant);
toxicitate asupra reproducerii;
genotoxicitate (mutagenitate).

VIII.3.6. EFECTE LA OM
VIII.3.6.1. Introducere
Art. 202. - (1) Trebuie prezentat un comentariu cuprinztor privind efectele cunoscute
ale administrrii medicamentului pentru investigaie clinic la om, incluznd informaii
privind farmacocinetica, metabolismul, farmacodinamia, rspunsul la doz, sigurana,
eficacitatea i alte activiti farmacologice.
(2) Unde este posibil, trebuie inclus un rezumat al fiecrui studiu clinic terminat.
(3) Trebuie, de asemenea, prezentate informaii referitoare la rezultatele privind oricare
alt utilizare a medicamentului pentru investigaie clinic dect cea din studiile clinice, de
exemplu experiena dup punerea pe pia a acestuia.
VIII.3.6.2. Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului la om:
Art. 206. - Trebuie prezentat o informaie sumar a farmacocineticii medicamentului
pentru investigaie clinic, incluznd urmtoarele, dac sunt disponibile:
a) farmacocinetica (incluznd metabolizarea i absorbia, fixarea de proteine
plasmatice, distribuia i eliminarea);
b) biodisponibilitatea medicamentului pentru investigaie clinic (absolut, unde
este posibil i/sau relativ) folosind forme farmaceutice de referin;
c) subgrupe de populaie (de ex. de sex, de vrst i cu funcii afectate ale diferitelor
organe);
d) interaciuni (de ex. interaciuni cu alte medicamente i efectul alimentelor);
e) alte date privind farmacocinetica (de ex. rezultate obinute de la cei care au
efectuat studiile clinice).
VIII.3.6.3. Sigurana i eficacitatea:
Art. 207. - (1) Trebuie prezentat un rezumat al informaiilor despre medicamentul
pentru investigaie clinic (incluznd metaboliii cnd este cazul) sigurana n administrare,
farmacodinamia, eficacitatea i relaia doz-rspuns dac a fost obinut n studiile precedente
pe om (voluntari sntoi i/sau bolnavi).

(2) Importana acestor informaii trebuie comentat; n cazurile n care au fost finalizate
un numr de studii clinice, folosirea unui rezumat al siguranei i eficacitii obinute n studii
multiple pe subgrupe poate asigura o prezentare mai clar a datelor.
(3) Sunt folositoare tabelele care concentreaz reaciile adverse ale tuturor studiilor
clinice (incluznd pe cele privind toate indicaiile studiate).
(4) Trebuie comentate toate diferenele n modelele/incidena reaciilor adverse n relaie
cu indicaiile sau subgrupele de populaie.
(5) Broura investigatorului trebuie s descrie riscul posibil i reaciile adverse care pot
fi anticipate pe baza experienei anterioare cu medicamentul n curs de investigare i a
medicamentelor nrudite. Trebuie de asemenea furnizat o descriere a precauiilor sau a
monitorizrii speciale care trebuie fcut ca parte a folosirii medicamentului pentru
investigaie clinic:
VIII.3.6.4. Experiena dup punerea pe pia
Art. 208. - (1) Broura investigatorului trebuie s precizeze rile n care medicamentul
pentru investigaie clinic a fost comercializat sau autorizat.
(2) Trebuie prezentat oricare informaie semnificativ care provine din folosirea
medicamentului pe piaa farmaceutic (de ex. formulrile, dozajul, calea de administrare i
reaciile adverse ale medicamentului).
(3) Broura investigatorului trebuie totodat s precizeze rile n care medicamentul
pentru investigaie clinic nu a primit autorizarea, a fost retras de pe pia sau i s-a retras
autorizaia.
VIII.3.7. REZUMATUL DATELOR I GHIDUL PENTRU INVESTIGATOR
Art. 209. - (1) Prezentul capitol trebuie s cuprind comentariile generale referitoare la
datele non-clinice i clinice i trebuie s concentreze de cte ori este posibil informaiile din
diferite surse referitoare la aspecte diferite privind medicamentul pentru investigaie
clinic; n acest fel, investigatorului i se pot prezenta interpretri pe baza celor mai bune
informaii ale datelor disponibile i cu precizarea implicaiilor acestor informaii pentru
studiile clinice viitoare.
(2) Cnd este cazul, trebuie comentate rapoartele publicate privind medicamentele
nrudite; aceasta poate s ajute investigatorul s anticipeze reaciile adverse sau alte probleme
din studiul clinic.
Art. 210. - (1) Scopul principal al prezentului capitol este s-i ofere investigatorului o
nelegere clar a riscurilor posibile, a reaciilor adverse, a testelor specifice, a observaiilor i
precauiilor care pot fi necesare pentru un studiu clinic.
(2) Aceast nelegere trebuie s se bazeze pe informaiile fizice, chimice,
farmaceutice, farmacologice, toxicologice i clinice disponibile pentru medicamentul pentru
investigaie clinic.
(3) Trebuie, de asemenea, predat investigatorului clinic un ghid privind recunoaterea
i tratamentul posibilelor supradoze i reaciilor adverse care se bazeaz pe experiena uman
previzibil i pe farmacologia medicamentului pentru investigaie clinic.

CAPITOLUL IX
DOCUMENTELE ESENIALE PENTRU DESFURAREA UNUI STUDIU CLINIC

XI.1. Introducere
Art. 211. - (1) Documentele eseniale sunt acelea care, fiecare n parte i mpreun
permit evaluarea desfurrii studiului i calitatea datelor obinute.
(2) Aceste documente sunt necesare pentru a demonstra respectarea de ctre
investigator, sponsor i monitor a standardelor cuprinse n regulile pentru buna practic n
studiul clinic i a tuturor reglementrilor legale n domeniu.
(3) Documentele eseniale sunt folosite i pentru alte scopuri importante.
(4) Completarea documentelor eseniale la locaia investigatorului/ instituiei i la
locaia sponsorului n timp util poate contribui la conducerea cu succes a studiului de ctre
investigator, sponsor i monitor.
(5) Aceste documente sunt, n mod obinuit, verificate de ctre auditorul independent al
sponsorului i de inspecia Ageniei Naionale a Medicamentului, ca parte din procesul de
validare a desfurrii studiului i integritii datelor colectate.
(6) Listele cu un minimum de documente eseniale care sunt necesare sunt prezentate n
Anexa 2, care face parte integrant din prezentul ghid.
(7) Diferitele documente sunt grupate n trei categorii n funcie de etapa studiului clinic
n care au fost generate:
a) nainte de nceperea fazei clinice a studiului;
b) n cursul desfurrii studiului clinic;
c) dup nchiderea studiului clinic.
Art. 212. - Se prezint o descriere a scopului fiecrui document care trebuie introdus
fie n dosarul investigatorului/instituiei, fie al sponsorului, fie n amndou; se accept
combinarea documentelor, cu condiia ca elementele individuale s fie uor identificabile.
Art. 213. - Dosarul de baz al studiului trebuie s existe de la nceputul studiului att la
biroul investigatorului/instituiei ct i la cel al sponsorului.
Art. 214. - nchiderea final a studiului poate fi fcut de ctre monitor numai dup ce
acesta a verificat att dosarul investigatorului/instituiei ct i pe cel al sponsorului i a
confirmat c toate documentele necesare sunt cuprinse n dosarul potrivit.
Art. 215. - Oricare document descris n prezentul ghid poate fi subiect pentru control i
trebuie prezentat persoanei care efectueaz auditul pentru sponsor i inspeciei Ageniei
Naionale a Medicamentului.

Anexa NR.1

Cuprinsul brourii investigatorului (exemplu)

Angajamentul de confidenialitate (opional)
Pagina cu semnturi (opional)
1. Cuprins
2. Rezumat
3. Introducere
4. Proprieti fizice, chimice, farmaceutice i formulare
5. Studii non-clinice
5.1. Introducere
5.2. Farmacologie non-clinic
5.3. Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului la animale
5.4. Toxicologia
6. Efecte la om
6.1. Introducere
6.2. Farmacocinetica i metabolizarea medicamentului
6.3. Sigurana i eficacitatea
6.4. Experiena dup punerea pe pia a medicamentului
7. Rezumatul datelor i ghidul pentru investigator
N.B. Referiri la : 1. publicaii
2. rapoarte
Aceste referiri trebuie s se gseasc la sfritul fiecrui capitol.
Anexe (dac exist).

ANEXA NR. 2
LISTA MINIM A DOCUMENTELOR ESENIALE NECESARE PENTRU DESFURAREA UNUI STUDIU CLINIC
a) nainte de nceperea fazei clinice a studiului
n perioada de pregtire a studiului trebuie alctuite i introduse n dosare urmtoarele documente:
Titlul documentului

2
3

Scop

Pentru a se asigura pe baz de documente c i-au fost

predate investigatorului informaiile relevante i tiinifice
actualizate despre medicamentul pentru investigaie
clinic
Protocolul semnat i amendamentele dac exist Pentru a consemna acordul ntre investigatori i sponsor
i modelul formularului de raportare a cazului privind protocolul/amendamentele i formularul de
raportare a cazului
Informaiile pentru subiectului studiului clinic
Pentru a consemna consimmntul exprimat n cunotin
- Formularul de consimmnt exprimat n
de cauz
cunotin de cauz (incluznd toate
traducerile)
- Oricare informaie scris
Pentru a dovedi c subiecii vor primi informaiile
Broura investigatorului

Dosarul
Investigator/ Sponsor
Instituie
X
X

potrivite n scris (din punct de vedere al coninutului i

limbajului) pentru a constitui baza n care ei au
posibilitatea s-i exprime pe deplin consimmntul n
cunotin de cauz
Pentru a dovedi c msurile de recrutare sunt potrivite i
nu sunt coercitive

- Anunurile, modalitile de anunare a

subiecilor despre iniierea studiului n vederea
recrutrii subiecilor (dac sunt utilizate)
Pentru a consemna convenia ntre investigator/instituie i
Aspectele financiare ale studiului
sponsor privind aspectele financiare ale studiului

5
6

Pentru a dovedi c va fi disponibil compensarea

subiecilor n cazul afectrii acestora n cursul studiului
Contractul semnat ntre prile implicate, de ex. Pentru a dovedi nelegerea ntre prile implicate
- investigator/instituie i sponsor
- investigator/instituie i OCC
Documentul de asigurare (cnd este necesar)

X
X

X
X (cnd
este cerut)
X
X

X
X
(unde se
cere)

X
(cnd este
cerut)
X
(unde se
cere)

- sponsor i OCC
- investigator/instituie i autoriti (cnd este
cerut)
7

Aprobarea datat a CE privind urmtoarele:

- protocolul i amendamentele
- formularul de raportare a cazului (dac este
necesar)
- formularul pentru consimmntul exprimat
n cunotin de cauz
- oricare informaie scris care s fie predat
subiectului
- anunuri sau alte modaliti folosite pentru
recrutarea subiecilor (dac exist)
- compensarea subiecilor (dac exist)
- oricare document care a primit
aprobarea/opinia favorabil.
Pentru a dovedi c CE este constituit n conformitate cu
Comisia de etic structura CE
regulile de bun practic n studiul clinic

Aprobarea protocolului/confirmarea primirii

acestuia emise de Agenia Naional a
Medicamentului (unde este cazul)

10

Curriculum vitae i/sau alte documente

relevante care s evidenieze calificarea
investigatorului i a subinvestigatorului
Valorile normale / limitele acestora pentru

11

Pentru a dovedi c studiul a fost subiectul verificrii CE i

a primit aprobarea
Pentru a identifica numrul versiunii documentului i data
acestuia

Pentru a dovedi c aprobarea din partea Ageniei

Naionale a Medicamentului a fost obinut pentru
nceperea studiului clinic, nainte de nceperea studiului, n
conformitate cu reglementrile legale n domeniu
Pentru a dovedi calificrile celor alei pentru desfurarea
studiului i/sau asigurarea supravegherii medicale a
subiecilor
Pentru a preciza valorile normale i/sau limitele acestora

12

13
14

15

16
17

procedurile/testele medicale/ de
laborator/tehnice incluse n protocol

pentru testele folosite

Testele medicale/de laborator/ proceduri tehnice

- certificarea acestora sau
- acreditarea sau
- controlul de calitate efectuat i/sau evaluarea
extern a calitii
- alte validri (cnd se cer).
Mostre de etichete ale ambalajelor
medicamentului pentru investigaie clinic

Pentru a documenta competena laboratorului i pentru

efectuarea testelor i a susine veridicitatea rezultatelor

Pentru a consemna c documentele sunt n conformitate cu

legislaia n vigoare privind etichetele i instruciunile
potrivite care trebuie predate subiecilor
Pentru a preciza cu documente instruciunile necesare
Instruciuni de manevrare a medicamentului
asigurrii pstrrii, ambalrii, distribuirii i prevederile
pentru investigaie clinic i materialelor
privind studiul (dac nu sunt incluse n protocol pentru medicamentul pentru investigaie clinic i
pentru materiale necesare studiului
sau n broura investigatorului)
Pentru a documenta datele transportului, numrul seriei i
nregistrrile transportului pentru
modul transportului medicamentului pentru investigaie
medicamentul pentru investigaie clinic i al
clinic i al materialelor pentru studiu. Permite urmrirea
materialelor necesare
seriei de medicament, verificarea condiiilor de transport
i a gestionrii
Pentru a documenta identitatea, puritatea i concentraia
Certificatul de analiz al medicamentului
medicamentului pentru investigaie clinic care s fie
pentru investigaie clinic transportat
folosit n studiu
Procedurile de decodificare n cazul studiilor de Pentru a preciza cum poate fi identificat un medicament
codificat n caz de urgen, fr deschiderea codurilor
tip ,,orb
pentru ceilali pacieni rmai n studiu

18

Lista de baz pentru randomizare

Pentru a documenta metoda de randomizare a populaiei

studiului

19

Raportul monitorizrii nainte de nceperea

studiului
Raportul monitorizrii iniierii studiului

Pentru a certifica faptul c locul ales este potrivit pentru

studiul respectiv (poate fi combinat cu pct. 20)
Pentru a asigura c procedurile studiului au fost analizate

20

X
(cnd se
cere)

X
X

X
X

X
(a treia
parte dac
este cazul)
X
(a treia
parte dac
este cazul)
X

mpreun cu investigatorul i echipa acestuia pentru studiu

(poate fi combinat cu pct. 19)

b) n cursul desfurrii studiului clinic

n plus fa de documentele menionate la litera a), trebuie adugate dosarelor n cursul studiului urmtoarele documente, ca o dovad a
faptului c toate informaiile noi relevante sunt introduse n documente pe msur ce devin disponibile.
1

Broura investigatorului actualizat

Orice revizuire a:
- protocolului/amendamentelor i
formularului de raportare a cazului
- formularul pentru consimmntul exprimat
n cunotin de cauz
- orice informaie scris predat subiectului
- anunurile pentru recrutarea subiecilor
(dac s-au folosit).
Documentele datate coninnd aprobarea CE
privind urmtoarele:
- amendamente la protocol
- revizuirea
- consimmntului exprimat n cunotin
de cauz
- oricrei informaii scrise care s fie
predat subiectului
- anunurilor pentru recrutarea subiecilor
(dac au fost folosite)
- oricare alt document pentru care exist
aprobarea
- revizuirea continu a studiului (cnd este
cerut).
Aprobrile/ntiinrile emise de Agenia
Naional a Medicamentului cerute pentru:
- amendamente la protocol i alte documente
Curriculum vitae pentru noii investigatori i/sau
subinvestigatori
Actualizarea valorilor normale/a limitelor
pentru testele medicale/de laborator/procedurile

4
5
6

Pentru a dovedi c investigatorul primete informaiile

relevante pe msur ce acestea devin disponibile
Pentru a confirma actualizarea n cursul desfurrii
studiului cu documente cuprinznd informaii care ar
putea avea efecte asupra studiului

Pentru a consemna amendamentele i/sau revizuirile care

au constituit subiectul verificrii CE i pentru care s-a
obinut aprobarea. Pentru a identifica numrul versiunii i
data documentului

Pentru a pune n eviden concordana documentelor cu

cerinele Ageniei Naionale a Medicamentului
(a se vedea lit. a), pct. 10)
Pentru a fi consemnate n document, valorile normale i
intervalele de variaie, care sunt actualizate n cursul

X
(cnd sunt
necesare)
X

8
9
10
11

12

13

14
15

tehnice incluse n protocol

studiului (a se vedea lit. a), pct. 11)

Teste medicale/de laborator/proceduri tehnice

actualizate
- certificarea sau
- acreditarea sau
- efectuarea controlului de calitate i/sau
evaluarea extern a calitii sau
alte validri (cnd este cazul)
Documente privind transportul medicamentului
pentru investigaie clinic i al materialelor
pentru studiul clinic
Buletin de analiz pentru noile serii de
medicament pentru investigaie clinic
Raportul vizitei monitorului

Pentru a dovedi c testele rmn adecvate pe toat durata

studiului

(a se vedea lit. a), pct. 15)

X
(unde este
necesar)

(a se vedea lit. a), pct. 16.)

Pentru a consemna vizita monitorului la locul studiului i

constatrile fcute
Alte comunicri relevante dect vizitele la locul Pentru a dovedi cu documente orice nelegere sau discuie
semnificativ privind administrarea studiului, violarea
studiului
protocolului, desfurarea studiului, raportarea
- scrisori
evenimentelor adverse
- procese verbale
- consemnarea convorbirilor telefonice
Pentru a consemna c nainte de nceperea studiului s-a
Formulare de consimmnt exprimat n
obinut consimmntul exprimat n cunotin de cauz n
cunotin de cauz
conformitate cu regulile de bun practic n studiul clinic
cu precizarea datelor pe document. De asemenea, pentru a
confirma n documente permiterea accesului direct (a se
vedea lit. a), pct. 3)
Pentru a dovedi existena subiectului i integritatea datelor
Documentele surs
colectate n cursul studiului. Pentru a include documentele
originale privind studiul, tratamentul medical i istoricul
fiecrui subiect
Pentru a consemna c investigatorul sau persoana
Formularul de raportare a cazului completat,
autorizat din echipa acestuia confirm observaiile
semnat i datat
nregistrate
Pentru a consemna toate schimbrile/suplimentrile sau
Consemnarea coreciilor fiei de raportare a

X
X
X

X
(copia)

X
(originalul)

coreciile fcute formularului de raportare a cazului dup

(copie)
(original)
ce s-au efectuat nregistrrile datelor
Pentru ntiinarea sponsorului de ctre investigator
X
X
ntiinarea sponsorului de ctre investigator
privind evenimentele adverse grave i rapoartele privind evenimentele adverse grave i rapoartele
respective conform V.11. ,,Raportarea privind sigurana.
referitoare la ele
Pentru ntiinarea privind reaciile adverse grave i
X
X
Raportul privind reaciile adverse grave i
neateptate fcut de sponsor Ageniei Naionale a
(unde este
neateptate i alte informaii despre sigurana
Medicamentului i CE n conformitate cu VI.17.
necesar)
subiectului adresat de sponsor Ageniei
Raportarea
reaciilor
adverse
i
cu
privire
la
alte
informaii
Naionale a Medicamentului i CE, atunci cnd
referitoare la sigurana subiectului conform art. 146.
este cazul
Pentru ntiinarea investigatorilor de ctre sponsor
X
X
Informaiile despre sigurana subiectului
privind sigurana pacienilor, care se face n conformitate
transmise de sponsor investigatorilor
cu art. 146.
X
X
Rapoartele intermediare sau anuale ctre CE i Pentru a prezenta rapoartele intermediare sau anuale ctre
(cnd sunt
CE n concordan cu V.10. i ctre autoriti n
Agenia Naional a Medicamentului
cerute)
concordan cu art. 149.
Pentru a consemna identificarea subiecilor intrai n
X
X
Tabelul subiecilor pentru selecie
selecie pentru studiu
(cnd este
cerut)
Pentru a consemna c investigatorul/instituia pstreaz
X
Lista codurilor de identificare a subiecilor
confidenial lista cu numerele repartizate tuturor
subiecilor inclui n studiu care permite
investigatorului/instituiei s stabileasc identitatea
oricrui subiect
Pentru a consemna cronologia includerii subiecilor prin
X
Tabelul subiecilor inclui
numrul de studiu acordat fiecruia
Pentru a consemna c medicamentul pentru investigaie
X
X
Gestionarea medicamentului pentru
clinic a fost folosit conform protocolului
investigaie clinic la locul studiului
Pentru a consemna semnturile i iniialele tuturor
X
X
Documentul cu mostre de semnturi
persoanelor autorizate s introduc informaii i/sau s
fac corecii ale formularului de raportare a cazului
Pentru a consemna modul de identificare a mostrelor i
X
X
nregistrarea mostrelor de lichide din
locul unde sunt pstrate acestea dac este necesar
organism/esut pstrate (dac exist)
repetarea analizelor
cazului

16
17

18
19
20
21

22
23
24
25

c) Dup nchiderea studiului clinic

Dup nchiderea studiului, toate documentele cuprinse la literele a) i b) trebuie ndosariate mpreun cu urmtoarele:
1

4
5
6
7
8

X
pentru Pentru a consemna c medicamentul pentru investigaie
clinic a fost folosit n concordan cu protocolul. Pentru a
consemna contabilizarea final a medicamentului pentru
investigaie clinic primit la locul studiului, repartizat
subiecilor, returnat de la subieci i returnat sponsorului
X
Documentaia
privind
distrugerea Pentru a consemna distrugerea medicamentelor pentru
investigaie clinic nefolosite efectuat de ctre sponsor (dac s-a
medicamentului pentru investigaie clinic
sau la locul studiului
fcut la
locul
studiului)
Pentru a permite identificarea tuturor subiecilor inclui n
X
Lista codurilor de identificare a subiecilor
studiu n cazul n care este necesar o anumit supraveghere
ulterioar. Lista trebuie pstrat n condiii de
confidenialitate pentru perioada de timp prevzut
Certificatul de audit (dac este disponibil)
Pentru a consemna c auditul s-a desfurat
Contabilizarea
medicamentului
investigaie clinic la locul studiului

Raportul privind monitorizarea nchiderii Pentru a consemna c toate activitile impuse de nchiderea
studiului sunt ndeplinite i copiile documentelor eseniale
studiului
sunt cuprinse n dosarele potrivite
Returnarea la sponsor pentru justificarea oricrei eventuale
Documentaia privind repartizarea
decodificri efectuate
tratamentului i documentaia pentru
decodificare
Raportul final al investigatorului ctre CE, Pentru a consemna nchiderea studiului
dac este cerut i ctre Agenia Naional a
Medicamentului
Pentru a consemna rezultatele i interpretarea studiului
Raportul studiului clinic

X
X
X

X
X
(dac este
cazul)