7

EDUCAIE MEDICAL CONTINU

STEATOZA HEPATIC NON-ALCOOLIC I

RISCUL DE BOLI CARDIOVASCULARE
Non-alcoholic hepatic steatosis and risk for
cardiovascular diseases
Dr. Laura Diana Lupu, Prof. Dr. Dan Olteanu
Clinica Medicin Intern I, Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti

REZUMAT
NAFLD este considerat un component al sindromului metabolic, avnd ca factori majori de risc obezitatea i
insulinorezistena.
IMT carotidian este un marker al modificrilor precoce la nivelul peretelui arterial, iar pacienii cu NAFLD sunt
la risc crescut de a prezena IMT peste valorile normale i deci risc crescut pentru bolile cardiovasculare.
Determinarea IMT carotidian prin ultrasonografie Doppler, modul B la pacienii cu ficat gras poate aduce
beneficii n prevenia primar i n decizia de a trata bolile cardiovasculare existente, dar nediagnosticate.
Cuvinte cheie: NAFLD, sindrom metabolic, boal cardiovascular (risc).

ABSTRACT
NAFLD is considered to be a part of the metabolic syndrome, having major risk factors like: obesity and
insulinoresistance.
Carotidian IMT is a marker of early changes at the arterial wall and patients with NAFLD are at high risk to
present an IMT with raised values, thus a higher risk for cardiovascular diseases.
Determination of carotidian IMT by Doppler module B at patients with fatty liver can bring positive outcome in
the primary prevention and in the decision to treat the cardiovascular diseases undiagnosed yet.
Cuvinte cheie: NAFLD, metabolicsyndrome, cardiovascular disease (risk).

Abrevieri:
NAFL(D) = Non Alcohoolic Fatty Liver (Disease)
NASH = Non Alcohoolic Steato Hepatitis
AVC
= Accident Vascular Cerebral
IMT
= Intim Medie Thickness (carotide)
HTA
= Hipertensiune arterial

Steatoza hepatic non-alcoolic (NAFLD) este

definit ca o steatoz hepatic macrovezicular
neasociat cu consumul semnificativ de alcool (sub
20-30 g alcool/zi). n prezent, NAFLD este considerat un proces patologic continuu, care are

posibilitatea s evolueze de la steatoza hepatic

simpl pur, la steatohepatita non-alcoolic
(NASH), care presupune n plus elemente fibroinflamatorii (1) tabelul 1.
Stadiile 3 i 4 ale NAFLD reprezint steatohepatita non-alcoolic (NASH) care este definit
prin prezena steatozei, inflamaiei lobulare i
a oricreia dintre urmtoarele caracteristici: degenerescen vacuolar, corpii MALLORY i/sau
fibroz care progreseaz la ciroz i complicaiile sale.

Adres de coresponden:
Dr. Laura Diana Lupu, Spitalul Universitar de Urgen, Splaiul Independenei, Nr. 169, Bucureti

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

37

38
Tabelul 1. Stadiile NAFLD (2)

Factorii de risc major ai NAFLD sunt cei ai

sindromului metabolic (tabelul 2).
Tabelul 2. Criterii de definiie ale sindromului
metabolic (3)
1) obezitatea abdominal
circumferina abdominal de peste 102 cm la
brbai i peste 88 cm la femei;
2) hipertrigliceridemia = 150 mg%;
3) nivelul HDL colesterol:
< 40 mg% la brbai
< 50 mg% la femei
4) tensiunea arterial crescut > 130/85 mmHg
5) glicemia jeun crescut = 110 mg%

Pentru diagnosticul sindromului metabolic sunt

necesari cel puin 3 factori dintre cei enumerai
mai sus.
n prezent, NAFLD este considerat un component al sindromului metabolic, avnd drept factor
principal rezistena la insulin i implicnd multiple
aspecte nosologice (fig. 1) (4, 5).
Cei doi factori majori de risc care stau la baza
sindromului metabolic sunt: obezitatea i insulinorezistena. La numeroi pacieni sindromul metabolic culmineaz cu apariia diabetului zaharat tip

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

II, care crete riscul de boli cardiovasculare. Un

avantaj al identificrii acestei asocieri particulare
de factori de risc const n faptul c reunete domeniile cardiovascular i al diabetologiei, n perspectiva unui efort concertat i unificat de scdere
a riscului pentru ambele afeciuni.
Obezitatea reprezint condiia cel mai frecvent
asociat cu NAFLD. Obezitatea are efecte negative
asupra strii de sntate, prin posibila afectare a
multiplelor organe i sisteme:
cardiovascular (insuficien cardiac, boal
coronarian, AVC, HTA, dislipidemie);
articulaii (osteoartrita);
metabolism (diabet zaharat, gut, displipidemie);
aparat respirator (apnee n somn);
neoplazii (sn, esofag, colo-rectal, endometrial);
renal (litiaz renal, afeciuni vezicale);
insuficien venoas cronic.
Implicaiile cardiovasculare ale obezitii sunt
redate n figura 2.
NAFLD este considerat a fi manifestarea
hepatic a sindromului metabolic, care include:
obezitatea, diabetul zaharat tip II, dislipidemia, HTA
i a fost asociat etiologic cu rezistena la insulin.
Obezitatea central i rezistena la insulin, sunt
recunoscute ca factori importani n patogeneza
sindromului metabolic.
Relaia dintre ficat i rezistena la insulin este
bidirecional: pe de o parte existena rezistenei
la insulin i hiperinsulinismul secundar determin
injurie hepatic prin acumulare de grsimi, iar pe
de alt parte afectarea hepatic agraveaz insulinorezistena, transformnd scderea toleranei la
glucoz n diabet zaharat manifest, prin alterarea
mecanismului insulinic (6).
Prevalena NAFLD este crescut n lume din
cauza creterii ponderii obezitii i diabet zaharat

Figura 1. Componentele sindromului metabolic (modificat dup 4,5)

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

39

Figura 2

tip II (7). NAFLD este prezent la 10-24% din

populaia general, din diverse ri i este strns
legat de rezistena la insulin i markerii stresului
oxidativ i disfunciei endoteliale (8).
Populaia cu sindrom metabolic are risc pentru
boala cardiovascular, incluznd boala coronarian i AVC (9). Diferii markeri neinvazivi ai
afectrii precoce a peretelui arterial sunt disponibili
n mod curent, cum ar fi: grosimea peretelui arterial, disfuncia endotelial i calcificarea arterei
coronare (10).
Ultrasonografia Doppler, modul B la nivel
carotidian permite evaluarea noninvaziv a grosimii intim medie la nivel carotidian (IMT) i
prezena i extinderea plcilor aterosclerotice la
acelai nivel.
Studii recente au artat c pacienii cu NAFLD
au IMT carotidian semnificativ mai crescut fa
de pacienii fr NAFLD, independent de factorii
de risc clasici ai sindromului metabolic (11).
Studii epidemiologice au sugerat o cretere a
incidenei evenimentelor cardiovasculare majore
la pacienii cu NAFLD (12).
Recent, a fost descris o asociere strns ntre
NAFLD i disfuncia endotelial msurat prin
vasodilataia arterei brahiale mediat de flux, un
marker de ncredere al aterosclerozei precoce (13).
Studiul efectuat de Silvia Sookoian (14) a artat
c IMT carotidian este strns asociat cu NAFLD,
astfel, la pacienii cu steatoz hepatic se observ
o cretere de 13% a IMT, comparativ cu pacienii
fr steatoz. Rezultatele studiului au implicaii
clinice importante, cum ar fi:
ateroscleroza carotidian ar trebui s fie
suspectat cnd sunt prezente modificri
caracteristice steatozei hepatice observate la

ecografie. Plcile aterosclerotice carotidiene

sunt ntlnite mai frecvent la pacienii cu
NAFLD;
asocierea ntre enzimele hepatice i ateroscleroza carotidian, precum i relaia potenial strns ntre valorile ALT (aspartat
alanil amino transferaza) i GT ( glutamil
transpeptidaza) cu IMT carotidian;
pacienii depistai cu ateroscleroz carotidian
ar trebui evaluai pentru steatoz hepatic.
Importana NAFLD i relaia sa cu sindromul
metabolic este recunoscut n prezent, stimulnd
interesul n studierea implicaiilor pe care le-ar
avea NAFLD n dezvoltarea i progresia bolii cardiovasculare. ntr-un studiu efectuat de G. Targher,
Ch. Day et al (15), pe un numr de 60 de pacieni
cu NASH, diagnosticat prin puncie biopsie hepatic (PBH), 60 de pacieni cu hepatit cronic
cu virus C, 35 de pacieni cu hepatit cronic cu
virus B i 60 de pacieni sntoi alctuind lotul
martor, s-a comparat grosimea intim medie
carotidian (IMT) un index al aterosclerozei precoce ntre diversele categorii de pacieni. IMT s-a
msurat prin examen ecografic Doppler, rezultatele acestui studiu s-au concretizat astfel (16):
comparativ cu lotul de control (martor),
pacienii cu NASH i cei cu hepatit B sau
C, prezint IMT crescut i plci aterosclerotice carotidiene;
IMT carotidian este crescut i plcile aterosclerotice sunt mai ntinse la pacienii cu
NASH, fa de cei cu hepatit B sau C;
NAFLD este independent asociat cu IMT
crescut i plci aterosclerotice carotidiene
(17) i prezice riscul de evenimente cardiovasculare viitoare;

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

40

Mecanismele prin care NASH si hepatitele cu

virus B i C pot contribui la dezvoltarea i progresia bolii cardiovasculare nu sunt pe deplin elucidate. Se presupune c NASH i hepatita C pot
aciona ca un stimul pentru o cretere ulterioar a
rezistenei la insulin i dislipidemie, ducnd la
ateroscleroz accelerat. Aceast ipotez este
bazat parial pe studii prospective, care au demonstrat c NASH i hepatita cu virus C pot prezice
apariia diabetului zaharat tip II, independent de
obezitate (18).
Un mecanism comun, care leag NASH, hepatita B, hepatita C i boala cardiac poate fi explicat prin creterea stresului oxidativ hepatic i
inflamaie cronic, care s-a demonstrat a fi implicate n patogeneza bolii cardiovasculare (19).
Aceti factori au, de asemenea, rol important
n progresia bolilor hepatice. Frecvena crescut a
plcilor aterosclerotice carotidiene la pacienii cu
NASH, comparativ cu pacienii cu hepatit B sau
C, poate fi explicat prin predominana inflamaiei
hepatice n NASH.
Scderea concentraiei adiponectinei, o protein secretat de esutul adipos, cu proprieti antiinflamatorii i antiaterogene (20) poate reprezenta
un alt mecanism comun, care leag NASH, hepatita C i boala cardiovascular. S-a demonstrat
c hipoadiponectinemia se coreleaz cu severitatea
histologiei NAFLD, independent de rezistena la
insulin i alte componente ale sindromului metabolic (21, 22).
S-a observat c un IMT < 0,86 mm determin
un risc redus de dezvoltare a bolii cardiovasculare,
n timp ce un IMT > 1,10 mm prezint un risc
crescut de dezvoltare a bolii cardiovasculare (23).

Rezultatele acestui studiu subliniaz importana

evalurii riscului cardiovascular global la pacienii
diagnosticai cu NASH, sau hepatit B sau C;
pacienii care prezint un IMT carotidian crescut
ar putea fi candidai nu numai pentru tratamentul
agresiv al bolii hepatice, dar i pentru tratamentul
agresiv al factorilor de risc cardiovascular.
NASH, hepatita C i B sunt asociate cu semne
timpurii de ateroscleroz, independent de factorii
de risc clasici, rezistena la insulin i componentele sindromului metabolic. Nu se poate stabili o
relaie cauzal sau temporal ntre bolile hepatice
cronice, ateroscleroza carotidian i sindromul
metabolic.
Date recente au artat c pacienii cu NAFLD
au un risc crescut de boal cardiovascular, n
funcie de prevalena crescut a condiiilor asociate
cu sindromul metabolic (24).
ntruct IMT carotidian este un marker al modificrilor precoce la nivelul peretelui arterial,
incluznd ateroscleroz i/sau hipertrofia vascular, iar pacienii cu NAFLD sunt la risc crescut
de a prezenta IMT peste valorile normale, se recomand detecia de rutin a IMT carotidian prin
ultrasonografie Doppler-modul B, la pacienii cu
ficat gras. Aceasta poate aduce beneficii n prevenia primar i n decizia de a trata boala cardiovascular existent, dar nediagnosticat, la pacienii cu ficat gras.
Patologia hepatic asociat cu sindromul metabolic a devenit una dintre problemele majore de
sntate public, indiferent de regiunea demografic, etnie sau vrst. Este important identificarea factorilor de risc i stabilirea unui diagnostic
corect n stadiile precoce ale bolii.

BIBLIOGRAFIE
1.

2.

3.

4.
5.
6.

Caldwell SH, Hylton A The clinical outcome of NAFLD including

cryptogenic cirrhosis. In: Farrell GC, George I, Hall P, Mc Cullough
AJ(eds) - Fatty liver disease. NASH and related disorders, Blackwell
Publ. Ltd., 2005: 168-180.
Mattconi CA, Younossi ZM et al Nonalcoholic fatty liver
disease: a spectrum of clinica land pathological severity.
Gastroenterology 1999; 116: 1413-1419.
Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285:
2486-2497.
Bugianesi E et al Non-alcoholic fatty liver and insulin resistance:
a cause effect relationship? Dig Liver Dis. 2004; 36: 165-173.
Grundy SM, Brewer HB et al Definition of metabolic syndrome.
Circulation 2004; 109: 433-438.
Donnelly KL, Smith CI et al Sources of fatty acids stored in liver
and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver
disease, J.Clin.Invest.2005; 115: 1343-1351.

7.

Farrell GC, Larter CZ Nonalcoholic fatty liver disease from

steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006; 43; S99-S112.
8. Angulo P GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease.
Aliment Pharmacol. Ther 2007; 25: 883-889.
9. Lakka HM, Lakka TA et al The metabolic syndrome and total
and cardiovascular disease mortality in middle-aged men, JAMA
2002; 288: 2709-2716.
10. Simon A, Megnien JL, Levenson J Coronary risk estimation
and treatment of hypercholesterolemia. Circulation 1997; 96:24492452.
11. Simon A, Chironi G et al Intima-media thickness: a new tool for
diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J.Hypertens 2002; 20:
159-169.
12. Hamaguchi M et al Nonalcoholic fatty liver disease is a novel
predictor of cardiovascular disease. Word J.Gastroenterol. 2007; 13:
1579-1584.

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LVI, NR. 1, AN 2009

13. Villanova N, Bugianesi E et al Endotelial Dysfunction and
cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease,
Hepatology 2005; 42: 473-480.
14. Sookoian S, Pirola CJ Non-alcoholic fatty liver disease is
strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review,
J.of Hepatol., vol.49, no.4, 2008, 600-607.
15. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al Differences and
similarities in early atherosclerosis between patients with nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis B and C, J. of
Hepatol. 46 (2007): 1126-1132.
16. Adams LA, Angulo P Recent concepts in non-alcoholic fatty liver
disease, Diabet Med. 2005; 22: 1129-1133.
17. Targher G, Bertolini L et al Relations between carotid artery
wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty
liver disease. Diabetes care 2006; 29: 1325-1330.
18. Hanley AJ, Williams K et al Liver markers and development of
the metabolic syndrome. The insulin resistance atherosclerosis study.
Diabetes 2005; 54: 3140-3147.

41
19. Lind L Circulating markers of inflammation and atherosclerosis,
Atherosclerosis 2003; 169: 203-214.
20. Matsuzawa Y, Kihara S et al Adiponectin and metabolic
syndrome, Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2004; 24: 29-33.
21. Hui JM, Hodge A et al Beyond insulin resistance in NASH: TNFalpha or adiponectin? Hepatoly 2004; 40: 46-54.
22. Musso G, Gambino R et al Adipokines in NASH: post-prandial
lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease.
Hepatology 2005; 42: 1175-1183.
23. OLeary DH, Polak JF et al Distribution and correlates of
sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular
Health Study. The CHS Collaborative Research Group.. Stroke
1992; 23: 1752-1760.
24. Villanova N, Bugianesi E et al Endothelial dysfunction and
cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2005; 42: 473-480.