HEPATITE CRONICE

Definitie, cadru nosologic

Morfopatologie leziuni caracteristice
Gradare/stadializare
Etiologie
Tablou clinic
Diagnostic etape
Tipuri etiologice
Particularitati, evolutie, complicatii
Tratament
1

HEPATITA VIRALA - terminologie

Hepatit acut
hepatit cu durat scurt, n cursul creia sistemul
imun realizeaz eliminarea virusului din organism

Hepatit cronic
hepatit de durat, n care infecia persist peste
6 luni deoarece sistemul imun nu poate elimina
virusul din organism

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu ciroza
pt. visusul B
este posibila si infectia cronica inactiva
viremie joasa
probe biologice normale (fara citoliz !), manifestri clinice absente

termen vechi - starea de purtator 3

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRANSMITEREA VIRUSULUI B
(EPIDEMIOLOGIE)
perinatal
parenteral
transfuzii, injectii, grefe, transplant

sexual (frecvent !)
4

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu
ciroza
pt. visusul B
este posibila si infectia virala B cronica inactiva :
viremie joasa ( < 1000 UI/ml )
probe biologice normale
termen vechi - starea de purtator sanatos (neacceptat!)
6

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

ISTORIA NATURALA A INFECTIEI
contaminare... -> incubaie de 6 - 12 saptamani
faza preicteric
pozitivarea AgHBs, Ac anti HBc tip IgM

faza icteric
tablou clinic complet, evoluie spre vindecare spontan n 2-3 luni

vindecare spontan
dispariia AgHBs + apariia Ac antiHBs ( ~ 6 luni de la debut)

cronicizare
persistena AgHBs > 6 luni + ac anti HBc tip IgG
7

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

PATOGENEZA
virusul B nu are un efect citopat major, dar
iniierea si ntreinerea leziunilor necesit persistena
HBV !

RASPUNSUL LA INFECTIA CU HBV

R. antiviral precoce, adecvat = vindecare
R. imunitar indecvat (toleran imun parial) =
cronicizare sau infectie cronica inactiva (purttor)
8

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

1. RASPUNSUL ANTIVIRAL ADECVAT
limitarea infectiei (prin secretie IFN, Ac anti-pre S)
eliminarea hepatocitelor infectate (limfocite NK si T
citotoxice)
necroz hepatocitara (citoliz) !
hepatit acut

=> sunt oprite:

integrarea ADN viral in AND-ul cromozomial hepatocitar
declansarea agresiunii autoimune / hepatocite
9

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

2. RASPUNSUL IMUNITAR INADECVAT
(deficitul sist. de aprare, deficit de IFN =
toleran imun)

eliminare incomplet sau prelungit a HBV

integrarea HBV n genomul hepatocitar
persistena leziunilor inflamatorii (cronice)
autointretinere !
reacie (auto)imun fata de proteine normale ale membranei
hepatocitare
10

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

RASP IMUNITAR INADECVAT - consecine:
LEZIUNI HEPATOCITARE
raspuns imunitar celular (T) fata de hepatocitele care
exprima la suprafa Ag virale + molecule HLA

LEZIUNI SISTEMICE
raspuns imunitar umoral (AC) prin complexe imune
circulante (CIC) + complement (artrita, rash, GNA)

RISC PT. HEPATOCARCINOM

legat de integrarea HBV n genomul hepatocitar (HBV
este oncogen !)
11

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

HISTOPATOLOGIE (variabil)
necroza (piece-meal, bridging, spotty)
infiltrat inflamator (portal, periportal)
fibroza

imunohistochimie
evidenierea unor structuri antigenice ale HBV n
interiorul hepatocitelor
12

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TABLOU CLINIC
sd. asteno-adinamic + icter = activitate
sd. dispeptic, subfebrilitati, prurit
stelute vasculare, sd.hemoragipar
hepatomegalie
splenomegalie
exceptional: ascita tranzitorie
13

Signs and Symptoms Of HBV Infection

The majority of patients with chronic hepatitis B have no symptoms

Long-Term Infection

Short-Term Infection

Tiredness or flu-like
symptoms
Nausea or stomach ache
Diarrhoea
Skin rash
Yellow eyes/skin (jaundice)
Light-coloured stools
Dark yellow urine

Same symptoms as acute

Muscles and joints ache
Weakness
Signs and symptoms of
cirrhosis
Signs and symptoms of liver
cancer

14

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

EXPLORARI COMPLEMENTARE
biochimice hepatice (variabil)
hematologice (leucopenie, trombocitopenie)
imunologice (IgG, CIC)
MK infectiei virale (persistenta HBV, asocierea HDV)
US (util pentru dg. cirozei si diferential!)
explorarea neinvaziva a activitii (ActiTest) i a
fibrozei (Fibrotest, Fibroscan)
biopsie (gradare, stadializare)
15

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

DIAGNOSTIC
epidemiologie
conditii de infectie cu HBV

manifestari clinice
astenie + icter + HSM

laborator
citoliza (ASAT, ALAT) +
MK infectiei HBV + viremie (AND viral cantitativ)

biopsie hepatica (PBH), MK fibroz

16

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
toate bolile hepatice parenchimatoase cronice,
inclusiv cirozele hepatice
toate bolile hepatice parenchimatoase acute
(forme prelungite)

boli de sistem (colagenoze), ICC, septicemii,

(care pot evolua cu afectare hepatica)
17

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
inactivitate (purtator - aparent sanatos)
ciroza hepatica
carcinom hepatocelular (HCC)

18

19

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT
SCOP
supresia permanent sau eliminarea virusului
clearance-ul AgHbs, scderea infeciozitii
normalizarea parametrilor biochimici
rezoluia procesului inflamator hepatic
prevenirea HCC
20

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT
TRATAMENT
interferon (IFN) - ef.antiviral/imunomodulator
chimioterapice antivirale
interferon + subst. antivirale (?)

21

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT

Factori predictivi ai raspunsului pozitiv

infectie recenta

adult, sex feminin

stare de imunocompetenta pastrata
virus salbatic (raspunsul este mai slab pt. varianta
mutanta pre-core)

22

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT

Criterii de selectie (Romania)

Biochimic
electiv - citoliza inalta (> 2 x N); in prezent - si cazuri < 2xN

Virusologic
Ag HBs pozitiv + viremie !
ADN HBV 20.000 ui / ml daca AgHBe este pozitiv
ADN VHB > 2.000 ui / ml daca exista seroconversie in
sistemul "e"

Histologic
in prezent - poate fi tratata inclusiv ciroza (antivirale)

Varsta < 65 ani

23

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT

Resurse terapeutice actuale

PEG-IFN
interferon pegylat alfa 2a (Pegasys)
interferon pegylat alfa 2b (PEG-Intron)

IFN pegylat + medicatie antivirala (lamivudina)

medicatie antivirala mai recenta:
adefovir, tenofovir, entecavir (Baraclude)
eficienta crescuta
efecte secundare mai mici
selectare mai rara a formelor mutante rezistente
24

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

TRATAMENT

INTERFERON - pegylat alfa 2a

Doze:
180 micrograme / sapt
Durata:
48 saptamani
Evaluare:
la 3 luni de tratament / 6 luni de la sfarsitul tratamentului
Efecte secundare :
sd. pseudogripal (la initiere)
leucopenie, hipotiroidism, tb. musculare, tb. neurologice, tb. pshihice (psihoza)

Rezultate
25% din pacienti AND viral negativ / 27% seroconversie la sf. tratamentului

Entecavir (Baraclude)
0.5 mg/zi, durata > 1 an

Adefovir dipivoxil (Hepsera)

10 mg/zi, durata > 1 an

Lamivudina (Zeffix)
25

Prevention Of Hepatitis B

HBV infection can be prevented in non-infected

individuals by vaccination with HBV vaccine. However
the millions of infected people will not benefit

Series of 3 injections at 0, 1 and 6 months

Vaccination is effective in over 90% of recipients

By 1998, 80 countries had introduced vaccination

programmes
26

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

DEFINITIE
boala inflamatorie hepatica determinata de virusul C
cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu
ciroza

EPIDEMIOLOGIE
SUA - 1,8% din populatie are AcVHC
Romania
~ 4 - 5% din populatie prezinta AcVHC!
date recente - 3,2% infectai cu VHC

dintre cei infectati la un moment dat, 80 - 85 % vor

ramane cu boala hepatica cronica
27

28

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRANSMITEREA VIRUSULUI C
(EPIDEMIOLOGIE)
transfuzii, factor VIII (hemofilie)
injectii (toxicomani), hemodializa, interventii
chirurgicale
transplant organe
perinatal
sexual (homo-, heterosexualitate
comportament dezordonat)
29

30

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

PATOGENEZA - persistenta HCV este obligatorie
=> leziuni hepatocitare prin:
efect citopatic direct (HCV = virus ARN)
citotoxicitate limfocitara (CD4, CD8)
~ FACTORI VIRALI
marimea inoculului, nivel viremie (replicare rapida), genotip
viral (1b), grad de diversitate genetica virala (mare)
HCV = inta mobila pt.sist. imun (epitopi ff.rapid variabili)
~ FACTORI GAZDA
varsta, sex, coinfectie HBV/HIV, etilism, deficite imune
(celulare/umorale)
31

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

HISTOPATOLOGIE
necroza
infiltrat inflamator (agregate limfoide)
steatoza macroveziculara
leziuni ale ductelor biliare
fibroza
32

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

MANIFESTARI CLINICE
sd.asteno-adinamic, fatigabilitate
icter, hepatosplenomegalie + hipersplenism
manifestari extrahepatice:
sistemice: poliarterita nodoasa, sindrom Sjogren
renale: crioglobulinemie mixta, glomerulonefrita
membranoproliferativa
endocrine: tiroidita Hashimoto, hipotiroidism, diabet
zaharat
hematologice: anemie aplastica, limfome, purpura
trombocitopenica
33

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

EXPLORARI COMPLEMENTARE
teste functional-biochimice hepatice
teste imunologice
Ig, CIC, auto Ac, crioglobuline

expl. imagistice - US
MK infectiei virale
Atc antiHCV, HCV-ARN + coinfectie (B, HIV)

evaluarea non-invaziva a fibrozei

biopsie hepatica (diagnostic, grad, stadiu)
34

HEPATITE CRONICE
GRADAREA
evalueaza activitatea necro-inflamatorie scor) =>
HC minima / usoara / moderata / severa
caracterizeaza prognosticul imediat
STADIALIZAREA
evalueaza amploarea fibrozei (scor) si, prin aceasta,
progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei
caracterizeaza prognosticul la distanta
35

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

DIAGNOSTIC
conditii de infectie C (anamneza)
manifestari clinice
astenie, icter, HSM + manifestari extrahepatice

laborator
citoliza + MK virali + viremie + autoAc

evaluarea non-invaziva a fibrozei

Fibroscan, Fibrotest, Fibromax etc.

biopsie hepatica (histopatologie)

36

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
toate bolile parenchimatoase hepatice
cronice, inclusiv cirozele hepatice
boli de sistem si autoimune (dg.dificil !)

37

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC
Dintre pacientii infectati cu HCV:
~ 80% dezvolta hepatita cronica (10 ani)
25% dezvolta ciroza hepatica (20 ani)
3,5 5% dezvolta HCC (peste 30 ani)
in functie de:
nivelul viremiei, genotip 1b, varsta > 40 ani, sex (barbati),
substrat histologic, asocierea etilismului sau altor boli

TRATAMENT -interferon + subst. antivirale

38

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
SCOP
Ideal - eradicarea ARN-HCV din toate compartimentele
terapie de eradicare: in stadiul precoce al bolii
terapie supresiva: in stadiul precirotic/cirotic
criterii de selectie
hepatita activa (ideal), fibroza (relativ) redusa

factori predictivi ai raspunsului pozitiv

virus, gazda
39

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
1. INTERFERON (monoterapie) - depasit !

3 MU de 3 ori / saptamana, 12 luni

raspuns: 30-40%, dar numai 10-20% la 6 luni de la intreruperea tratamentului

2. INTERFERON + RIBAVIRINA (depasit!)

IFN 3 MU de 3 ori/sapt. + Ribavirina 800 -1000 -1200 mg/zi, 12 luni

raspuns: ~ 50% la terminarea tratamentului
rasp. sustinut (1b): 33% (IFN + Riba) la 6 luni de la oprirea trat.

Astazi = PEG-IFN + Ribavirina pt. 12 luni!

Perspectiva (prezent !) = tripla terapie !
PEG-IFN + Ribavirina + inhibitori proteaza
(Telaprevir, Boceprevir)

40

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
criterii de includere
ALT normale sau crescute
ARN-VHC detectabil
fibroza >1 (histologic, Fibroscan, Fibromax)
varsta < 65 ani

Evaluarea raspunsului la tratament

41

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
la start determinare viremie (incarcare virala)
la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response)
daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)

la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR)

negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua
terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani
scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !

continuarea terapiei pana la 48 saptamani

la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)

la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !!

raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare

efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)
rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !

42

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +
RIBAVIRINA 800-1200 mg
la start determinare viremie (incarcare virala)
la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response)
daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)

la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR)

negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua
terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani
scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !

continuarea terapiei pana la 48 saptamani

la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)

la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !!

raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare

efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)
rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !

43

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

TRATAMENT
4. MEDICAII NOI
(antivirale cu administrare orala) + IFN
Sofosbuvir (Sovaldi - Gilead)
Daclatasvir
durata terapiei - 3 luni
rata de eradicare a HVC la 6 luni
90-95% la naivi !
~80% la relapseri / non-responderi !

toleranta (absena complicaiilor) - mult mai buna

cost mai mic decat tripla terapie !
44