Toxici si tratarea intoxicatiilor cauzate de ioni metalici

Tratamentul intoxicaiilor produse de ioni metalici. Ageni de chelare

i combinaii complexe ca antidoturi Cel mai important aspect al
tratamentului intoxicrii cu ioni metalici const n ndeprtarea pacientului
de sursa de expunere. Apoi, n funcie de natura ionului metalic i de
condiia clinic a persoanei intoxicate, se folosesc diferite tratamente
medicale dintre care utilizarea de ageni de chelare ca antidoturi. n funcie
de simptome, este necesar uneori i dializa, n cazul n care apare
blocarea rinichilor. Aspirarea i splturile gastrice pot ajuta la eliminare
ionilor metalici n cazul intoxicaiilor orale acute dar doar dac acestea se
efectueaz la scurt timp de la ingerarea agentului toxic. n cazul ingerrii
de tablete cu eliberare lent (cu fier sau litiu), poate fi eficient
ndeprtarea bolului alimentar, deoarece ionii metalici de acest tip nu se
absorb uor i rmn n intestin. Pentru multe intoxicaii orale este eficient
de asemenea crbunele activ, dar deoarece nu coordineaz ionii metalici,
este activ doar n cazul intoxicaiilor acute.Tehnicile de filtrare sunt
dializa, filtrarea sngelui i schimbarea plasmei pentru a reduce
cantitatea de ioni metalici din organism. Acestea se utilizeaz n
combinare cu ageni de chelare pentru a mri eficacitatea
tratamentului. Dup intrarea n organism, ionii metalici ajung n
snge prin difuzie pasiv sau prin intermediul pompelor sau
proteinelor transportoare active pentru ionii metalici eseniali.
Din vasele sanguine, intr n zonele extravasculare i se leag la
esuturi. Ca urmare, aceste tehnici sunt utile doar cnd cea mai
mare cantitate de agent toxic se afl sau rmne mult timp n
fluxul sanguin.
Pentru unii ioni metalici se cunosc antidoturi specifice cum e de exemplu
hexacianoferatul(III) de potasiu (albastru de Prusia) pentru taliu. Cel mai eficient tratament
pentru intoxicarea cu ioni metalici l reprezint utilizarea de antidoturi, care sunt ageni de
chelare care coordineaz ionul metalic i-l transform ntr-o form netoxic. Combinaia
complex format cu ionul metalic toxic este cu att mai stabil cu ct formeaz un numr mai
mare de cicluri chelate de cinci sau ase atomi.
Un agent de chelare eficient are n componen mai multe grupri
coordinative la care se poate lega ionul metalic. Unii ageni de chelare
utilizai ca antidoturi se pot administra pe cale oral dar se cunosc i
ageni care se pot administra intravenos sau intramuscular.Agenii de
chelare trebuie s prezinte urmtoarele caracteristici:
s fie disponibil ntr-o form corespunztoare pentru administrare,
de preferabil pe cale oral;

s reacioneze rapid cu ionul metalic legat la un situs biologic, s

formeze cu acesta combinaii complexe binare sau ternare (cu un alt
posibil ligand din mediul biologic) stabile;
s nu fie toxic (att el ct i combinaia complex format cu ionul
metalic toxic, s aib DL50 (doza letal) mai mare de 400 mg/Kg corp);
s aib efecte secundare minime (de ex. EDTA se administreaz sub
form de sare de calciu pentru a se evita eliminarea ionilor metalici
eseniali din organism);
combinaia complex cu ionul metalic toxic s fie stabil pentru a nu
se metaboliza n organism, caz n care elibereaz acest ion i-l redistribuie
n alte esuturi (de ex. dei citratul este un agent de chelare bun, este
rapid metabolizat);
s formeze cu ionul metalic combinaii complexe mai stabile
comparativ cu cele cu biomoleculele;
combinaiile s fie solubile n ap pentru a se elimina rapid prin urin
sau bil.
Un efect secundar al agenilor de chelare provine din faptul c nu
sunt specifici pentru ionii metalici i ca urmare coordineaz i ioni eseniali
cum ar fi calciu i zinc.Pentru agenii de chelare care pot fi metabolizai, toxicitatea mare
este asociat de obicei cu o solubilitate lipidic mare care permite combinaiei complexe a
acestuia s ptrund n creier.Primul agent de chelare utilizat efectiv ca antidot n cazul
otrvirilor cu metale a fost 2,3-dimercapto-1-propanolul (denumit BAL de la British AntiLewisite) (1). Acest derivat organic s-a utilizat iniial, n al doilea rzboi mondial, pentru
protejarea gruprilor tiolice mpotriva blocrii cu derivai ai arsenului provenii din gazele de
lupt. Compusul asigur protecia enzimelor cu grupri tiolice mpotriva otrvirilor cu V+2,
V+3, V+4, V+5, Au+, Au3+, Hg2+, Pb2+, Sb3+, As3+ i Bi3+, combinaiile complexe formate fiind
suficient de solubile n ap pentru a se putea ndeprta prin urin.BAL este solubil n mediul
lipidic i ca urmare are capacitatea de a ndeprta depozitele metalice toxice rezistente la
atacul altor ageni. Principala problem a acestui agent este faptul c conduce la efecte
secundare ca hipertensiune, tahicardie, dureri de cap, grea, vom, salivare i durere. Se
administreaz sub form de injecii intramusculare, ceea ce este mai puin convenabil,
comparativ cu administrarea oral.
n prezent se cunosc i ali ageni mai activi i mai puini toxici cum ar fi ali ditioli, aminoacizi sau derivai ai cisteinei.
Acidul 2,3-dimercaptopropan-1-sulfonic (DMPS) (Unitiol) (2)
formeaz combinaii complexe foarte stabile i sarea de sodiu a acestuia
este solubil n ap. Aceste combinaii complexe sunt aproape toate mai

puin toxice comparativ cu ionii metalici i se elimin prin urin cu un

timp de njumtire de 24 h.
Acidul 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (Succimer) (3) este foarte solubil n ap, mai
puin toxic fa de BAL, se poate administra pe cale oral, este mai ieftin comparativ cu
DMPS i este un antidot foarte bun pentru un numr mare de ioni metalici. n cazul
intoxicaiilor cu plumb este la fel de bun ca Na2CaEDTA i poate ndeprta MeHg+ din creier.
Aceti derivai ditiolici sunt mai buni comparativ cu BAL deoarece se pot administra pe cale
oral.
S-au studiat n acest scop i un numr mare de acizi aminopolicarboxilici, deoarece pot
forma cicluri chelate stabile de cinci atomi prin coordinare la azot i oxigen. Primul din
aceast clas utilizat ca antidot a fost Na2CaEDTA (4) n cazul otrvirilor cu Pb2+, dar s-a
studiat i pentru ionii lantanoidelor i actinoidelor radioactive.
Acidul dietilentriaminpentaacetic (DTPA) (5) este mai activ, deoarece formeaz
combinaii mai stabile comparativ cu EDTA. Combinaia Na3ZnDTPA se utilizeaz pentru
ndeprtarea depozitelor de elemente transuraniene acumulate prin expuneri industriale la praf.
D-Penicilamina i derivaii cisteinei conin n molecul grupri aminice, carboxilice i
tiolice care le confer o capacitate de coordinare mare astfel nct formeaz combinaii
complexe cu un numr mare de metale toxice.
Cisteina se poate genera n mod natural n organism i poate asigura o protecie
temporar fa de ionii metalelor grele. Derivatul su, D-penicilamina (DPA) (6) a fost folosit
n 1956 de ctre Walshe pentru a favoriza eliminarea cuprului la pacienii care prezint boala
lui Wilson. Acest derivat se poate utiliz ns i pentru ndeprtarea combinaiilor plumbului,
argintului, aurului, stibiului i platinei precum i pentru tratamentul artritei reumatoide.
Compusul are avantajul c se poate administra pe cale oral, are o toxicitate sczut i se
poate prepara uor. Persoanele alergice la penicilin pot avea reacii adverse i la
penicilamin. Efectele secundare includ greaa, anorexia, febra i reacii cutanate, n timp
putnd s apar i anemia.
Prin acetilarea penicilinaminei, atomul de azot nu se mai coordineaz, dar specia
rezultat traverseaz mai uor membrana celular. Astfel, N-acetil-D-penicilamina poate
ndeprta uor metil mercurul din creier n cazul intoxicaiei acute cu mercur.

HS
OH
HS
2,3-dimercaptopropanol (BAL) (1)

HSO3
acid
(DMPS) (2)

SH

SH

2,3-dimercaptopropan-1-sulfonic

SH
HOOC
COOH
SH
acid 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (3)

COOH

HOOC
N

COOH

HOOC

acid etilendiamin tetraacetic (H4EDTA) (4)

HOOC
N
HOOC

COOH
N

COOH

COOH

acid dietilentriaminpentaacetic (DTPA) (5)

CH3
H3C

SH
NH2

O
OH

D-penicilamina (6)

2.4. Exemple de ioni metalici care pot fi toxici

Sodiul
Necesarul zilnic nu trebuie s fie mai mare de 0,5 g, dei cei mai muli oameni
depesc aceast valoare.
Carena este neobinuit ntr-o diet normal, dar cnd totui apare poate determina
scderea volumul sngelui, care la rndul ei conduce la scderea presiunii acestuia putnd s
apar letargie, slbiciune i stare de oc.
Astmul, pierderea calciului prin urin i cancerul gastric au fost corelate cu excesul n
sodiu iar simptomele sunt edemul i hipertensiunea.

Potasiul
Excreia excesului de potasiu protejeaz, de obicei, organismul de acumularea
potasiului; totui hiperkalemia este letal i posibil fatal prin inducerea stopului cardiac.
n trecut, potasiul se gsea n proporie mai mare n hran, dar raportul sodiu: potasiu
s-a schimbat n timp, n special n urma procesrii alimentelor crescnd coninutul n sodiu,
ceea ce a condus la creterea incidenei hipertensiunii.

Litiul

Este utilizat n general i probabil binecunoscut farmacologic ca agent terapeutic

utilizat pentru tratamentul depresiilor nervoase.
n exces, poate cauza tremur, slbiciune muscular i stare de slbiciune.

Cuprul
Necesarul zilnic de 1,5-3 mg face ca improbabil deficiena n cupru, deoarece ficatul
controleaz strict preluarea sa prin bil.
Toxicitatea este rar; n cazurile de intoxicare apar, pe lng tulburri digestive i
afeciuni cronice ale ficatului.
Se consider c boala Wilson are simptome caracteristice intoxicrii cu cupru,
deoarece la pacieni se ntlnete n afar de un nivel redus de ceruloplasmin, un exces din
acest metal n ficat. Boala este fatal n lipsa unui tratament corespunztor.
Orice persoan care are un nivel de ceruloplasmin sub 20 mg/dl sau mai mare de 250
g Cu/g/ficat uscat, trebuie s fie considerat ca avnd boala Wilson.
ndeprtarea excesului de cupru cu D-penicilamin sau cu trietilentetraamin
reprezint un tratament adecvat. Terapia cu penicilamin trebuie suplimentat cu piridoxin
(vitamina B6), acetat de zinc i vitamina A pentru a minimaliza efectele toxice secundare.

Manganul
Cantitatea recomandat pentru o zi este ntre 2-5 mg.
Carena n mangan este puin probabil i se poate datora substituirii acestuia de ctre
magneziu; simptomele carenei sunt pierderea auzului, ameeal i scderea toleranei la
glucoz.
Toxicitatea este puin probabil datorit dietei (n special cereale integrale, sfecl,
ananas, vegetale cu frunze verzi, nuci i fasole); simptomele toxicitii sunt de natur
asemntoare cu cele asociate bolii Parkinson.

Fierul
Ca i n cazul altor elemente eseniale, depirea cantitii normale de fier este asociat
cu o anumit toxicitate a acestuia. Una din sursele de cretere a coninutului n fier sunt
transfuziile de snge efectuate mai frecvent (ca de exemplu n cazul anemiei Cooley).

Cantitatea mrit de fier depete depozitele de fier din inim, ficat, glande
endocrine i alte organe, (excednd capacitatea de depozitare n feritin i transferin) fapt ce
poate duce la decesul persoanelor afectate de anemia menionat.
Terapia care se aplic pentru eliminarea efectului toxic al fierului datorat cantitilor n
exces este de exemplu administrarea desferoxaminei care este n esen bazat pe efectul de
chelare, ncadrndu-se n acest fel n procedeul denumit n general terapia prin chelare. Acest
compus comercializat sub denumirea de Desferal are o toxicitate moderat i poate fi utilizat
ca antidot pentru cazurile de otrvire cu fier. Utilizarea acidului ascorbic asociat acestui
medicament conduce la creterea cantitii de fier eliminate. Medicamentul nu este considerat
ideal, deoarece trebuie s fie administrat prin injectare, este foarte scump i are efect numai
cnd coninutul de fier este cel mult 10 ori mai mare dect cel normal.

Zincul
Excesul n zinc se datorete consumului de hran acid sau buturi din containere
galvanizate; poate s apar i datorit absorbiei crescute prin ingerarea unor alimente speciale
ca proteine, aminoacizi i acizi organici.
Simptomele toxicitii sunt probleme gastrice i gust metalic.

Taliul
Taliul este bioacumulat n peti i scoici dar i n plante i animale; se gsete de
asemenea n fumul de igar.
Cnd ptrunde n organism, n primele cteva ore taliul se distribuie n sistemul
circulator iar dup aproximativ 48 ore intr n esuturi unde se leag la gruprile tiolice.
Organismul ncearc s-l excrete, 2/3 prin intestin i 1/3 prin urin. Timpul de
njumtire n organism este de peste 30 de zile dar poate fi redus prin tratament la mai puin
de dou zile.
Otrvirile severe cu taliu apar dup ingerarea a mai mult de 1-8 g/kg corp.
Expunerea cronic la taliu cauzeaz efecte asupra sistemului nervos.

Molibdenul
Deficitul n molibden este foarte puin probabil, sursele de hran (legume, fasole,
vegetale cu frunze verzi nchis, semine, cereale i lapte) asigurnd necesarul zilnic.

Toxicitatea molibdenului este mai probabil dect deficiena i provoac guta. De

asemenea, nivele nalte ale coninutului n molibden, n cazul deficitului de cupru, pot
determina apariia simptomelor carenei n cupru.

Plumbul
Plumbul elementar i compuii anorganici ai acestuia sunt absorbii prin ingestie sau
inhalare, n timp ce compuii organici (tetraetilplumbul) pot fi absorbii n plus prin contactul
cu pielea. Compuii organici ai plumbului sunt cei mai toxici.
Absorbia plumbului prin plmni este foarte eficient n special cnd particulele sunt
mai mici de 1 m, ca de exemplu cele provenite din arderea vopselurilor cu plumb.
Absorbia gastrointestinal variaz cu vrsta: copiii absorb aproximativ 50% din
cantitatea ingerat iar adulii numai 10-20%.
Fiind foarte asemntor din punct de vedere chimic cu calciul, odat intrat n
organism, este recunoscut de organism ca i cum ar fi calciul.
Se acumuleaz n esuturile tari i moi ale organismului, n special n situsurile unde
calciul joac un rol important cum ar fi dinii la copii n cretere i oase unde se depoziteaz
90% din plumbul absorbit.
Timpul de njumtire al plumbului n snge este de aproximativ 25 de zile iar n
esuturi de aproximativ 40 de zile. Plumbul nelabil din oase are un timp de njumtire de 25
de ani sau mai mult.
Plumbul este excretat din organism n special prin urin iar mici cantiti apar de
asemenea n pr, unghii, transpiraie, saliv i laptele mamar.
Afecteaz ATP-azele de sodiu, potasiu i calciu care menin gradientul de concentraie
al acestor ioni n celule.
Manifestrile clinice ale toxicitii plumbului sunt denumite plumbism; acestea sunt
disfuncii ale sistemului alimentar, sistemului nervos central, sistemului cardiovascular,
sistemului renal i sngelui (anemie sever).

Cadmiul
Acest metal nu are o funcie biologic esenial i este extrem de toxic pentru om. n
intoxicaia cronic se acumuleaz n special n rinichi i ficat; n mediu este cel mai rspndit
metal toxic.
Oamenii preiau zilnic prin ingerare i inhalare o cantitate de 20-40 g pe zi din care
este absorbit un procent cuprins ntre 5 i 10%; acesta este transportat n snge legat la

albumin, este preluat n ficat i datorit asemnrii cu zincul, n acest organ se induce sinteza
metalotioneinei, la care se leag. Sub aceast form complexat este transportat la rinichi.
Efectele toxice ale cadmiului se datoresc inhibrii de ctre acesta a numeroase sisteme
enzimatice.
Cadmiul este de asemenea cunoscut a fi carcinogenic, fiind asociat cu tumorile
canceroase la plmni i prostat.
Pn n prezent, nu exist un tratament pentru intoxicrile cu cadmiu, se crede c unii
dintre agenii noi de chelare pot avea efect.

Mercurul
Ca i pentru cadmiu, nu este cunoscut o funcie biologic pentru acest metal, dar este
foarte toxic pentru oameni. Dintre compuii mercurului, cei mai toxici sunt cei organici care
sunt volatili la temperatura camerei. Compuii alchil mercurici sunt mai toxici dect cei
arilici.
n ultimii ani s-a emis ipoteza intoxicrii cu mercur din amalgamele dentare care are
drept consecin scleroza multipl i boala Alzhaimer.
Mercurul i exercit toxicitatea ca ion prin legarea la gruprile tiolice care pot fi
componente ale unor enzime, prin acesta el poate fi considerat un inhibitor al acestora. De
asemenea poate bloca transportul potasiului i glucidelor n celul, prin legarea mercurului la
gruprile S-H din membrana celular.
Mercurul anorganic poate fi absorbit prin tractul gastro-intestinal dar i prin piele;
timpul de njumtire n snge este n jur de 40 de zile dar poate fi reinut i n rinichi.
Mercurul organic, n special metil mercurul, se poate volatiliza i absorbi prin plmni.
Timpul de njumtire al compuilor organici de mercur este de aproximativ 70 de zile.
Simptomele intoxicrii cu mercur sunt gastro-enterite hemoragice, stomatite, dereglri
ale sistemului nervos (iritabilitate, pierderea memoriei, atonie muscular) i circulator (stop
cardio-vascular, hipertensiune, tahicardie).

Nichelul
Nichelul este un metal cu toxicitate medie pentru om. Compuii organici ai
nichelului sunt mult mai toxici dect cei anorganici, producnd iritaii severe ale pielii, toxic
pentru sistemul cardio-vascular precum i carcinogenic.
Cel mai toxic compus este carbonilul de nichel, un lichid foarte volatil la temperatura
camerei care s-a dovedit a fi carcinogen pentru plmni, cnd este inhalat; fumul de igar

conine suficient nichel pentru a produce carbonil de nichel care poate fi rspunztor de
apariia, la fumtori, a cancerului la plmni.

Aluminiul
Aluminiul, dei este cel mai rspndit metal n scoara pmntului are o concentraie
sczut n organismul uman.
Antacizii care conin aluminiu sunt agenii cei mai obinuii n terapia ulcerului care
are printre cauze excesul de aluminiu. Acesta rmne ns ntr-o concentraie mai mare din
cauza ingerrii hranei procesate n vase de aluminiu ori via antiperspirante i conservani
alimentari.
Aluminiul are un efect neurotoxic, absorbia acestuia din srurile administrate oral
prezentnd un risc potenial; este cazul de exemplu al pacienilor supui dializei crora li se
administreaz zilnic ~4 g de gel hidroxid de aluminiu. Aceti pacieni pot dezvolta demena de
dializ i pot avea un nivel al aluminiului n creier de ~12 ori mai mare dect limita normal.
Fizicianul german Alois Alzheimer a descris pentru prima oar n 1906 afeciunea care
i poart numele.
Boala Alzheimer este cea mai relevant form a demenei senile care poate cauza
moartea n cazul persoanelor n vrst i asociat cu un nivel ridicat de aluminiu n unele zone
ale creierului.
Cercetrile au indicat corelaii ntre sindromul Down i boala Alzheimer, una dintre
acestea fiind numrul mai mare de pacieni cu boala Alzheimer, la cazurile cu frecven mai
mare a sindromului Down n arborele genealogic.
Studiile efectuate au indicat c eliminarea excesului de aluminiu altereaz cursul bolii
Alzheimer; unul dintre agenii terapeutici recomandat este desferioxamina care se utilizeaz i
pentru ndeprtarea excesului de fier.

Exist cteva exemple de otrviri renumite cu metale:

Plumbul se consider ca fiind implicat n cderea Imperiului Roman, deoarece
persoanele din clasele conductoare aveau n cas instalaii de ap confecionate din plumb i
beau din cupe care conineau aliaj din plumb.
Testele efectuate recent pe uvie din prul lui Beethoven au indicat concentraii foarte
mari n plumb care ar putea s fi fost cauza surzeniei, durerilor abdominale asemntoare
colicilor i dezordinilor pe fond nervos ca iritabilitatea i depresia.
Recentul film Erin Brocovich se bazeaz pe un caz real de otrvire cu crom (VI)
provenit din mediul de via care a condus la contaminarea rezervei de ap.

Violonistul i compozitorul Paganini a suferit o moarte rapid datorat otrvirii cronice

cu mercur. Aceasta a fost cauzat de tratamentul pe baz de mercur aplicat ca urmare a
suspiciunii de sifilis i de utilizarea excesiv a laxativului ce coninea calomel.

Bibliografie : Elemente de chimie bioanorganica

Conf. Univ. Elena Mihaela Badea