MIASTENIA GRAVIS

Investigatii paraclinice
Tratament

Investigatii paraclinice
Electromiografia

Electromiografia de stimulodetectie
Electromiografia pe fibra unica

Explorari imunologice

Anticorpii antireceptori de acetilcolina

Anticorpii antireceptori Musk
Anticorpi antitiroidieni
Anticorpi anti titina si anti ryanodina

Testul la tensilon (edrofoniu)

Testul la neostigmin
Computertomografia mediastinului anterior
Teste functionale pulmonare
Testul ghetei
Biopsia musculara

Electromiografia

Principala metoda de screening a miasteniei, costuri putine

sensibilitate medie.
Diagnosticul de miastenie este sustinut de prezenta reactiei miastenice.
Reactia miastenica: stimularea repetitiva a unui muschi cu o frecventa
de 3-10 impulsuri / sec determina o diminuare a amplitudinii
potentialului de actiune (decrement) mai mare de 10 % masurabila la
al V-lea potential (reactie pozitiva), urmata de o perioada de platou
sau increment la contractie maximala, spre deosebire de alte afectiuni
cu reactie miastenica la care decrementul continua (miotonie,
neuropatie, scleroza laterala amiotrofica).
Dupa repetarea stimularii apare o perioada de epuizare (postetanica) cu
accentuarea progresiva a decrementului daca se continua stimularea la
interval de 1 minut.
Reactia miastenica este prezenta la 75- 95 % dintre pacientii cu
miastenie generalizata si nu apare deobicei in miastenia oculara.
Specificitatea nu este mare caci reactia miastenica poate fi intilnita si in
miozite, sd. Eaton Lambert, bolile neuronului motor periferic.

Electromiografia pe fibra unica

creste fiabilitatea diagnosticului la 95 %.

Testul masoara variabilitatea in timpul de transmisie sinaptica (jitter)

comparativ intre 2 fibre inervate de acceasi axon.

In miastenie exista o mare variabilitate in latentele potentialelor motorii

ale fibrelor musculare apartinind aceeasi unitati motorii

pot apare blocaje ale potentialelor motorii daca transmisia impulsului

cade.

Anticorpii antireceptori de acetilcolina

Sunt prezenti la 50% dintre pacientii cu miastenie oculara

si la 80-90 % dintre pacientii cu forma generalizata, reflectind

severitatea bolii la pacientii netratati.

Testarea acestor anticorpi trebuie sa fie secventiala si economic

ierarhizata incepind cu decelarea titrului:
1. anticorpilor care se leaga de receptori (AchR-binding
antibody),
2. ulterior a anticorpilor modulatori ai receptorilor (AchRmodulating antibody) ce sporesc specificitatea
3. determinarea anticorpilor blocanti ai receptorilor nu
modifica sensibilitatea testului.

Anticorpii antireceptori Musk

Pacientii la care nu se deceleaza anticorpi anti AchR

(seronegativi) pot prezenta (50 %) anticorpi indreptati catre
receptorii tirozin kinazei specific musculara (antiMusk),

Receptorii sunt necesari pentru formarea jonctiunilor neuromusculare

(acesti anticorpi inhiba semnalizarea normala a Musk indusa de ligandul
derivat din nerv - agrin).

La cei cu timom se pot decela anticorpi indreptati impotriva unor

proteine musculare: titina si ryanodina, fara a se putea preciza modul
patogenic de actiune al acestor anticorpi si fara a corela titrul lor cu
intensitatea bolii.
Receptorii de Ach sunt agregati si ancorati de membrane de catre o
proteina descoperita recent Rapsin si al carei studiu poate
determina noi sperante terapeutice.
Uneori pot fi decelati anticorpi antimuschi sau antitiroidieni fara a se
putea stabili o corelatie intre clinica si acesti anticorpi

Computertomografia mediastinului anterior

Obligatorie in algoritmul de diagnostic. 75 % dintre pacienti au anomalii
timice : 15 % au timom, majoritatea au hiperplazie limfofoliculara.

Testul la tensilon (edrofoniu)

Anticolinesterazic cu durata scurta de actiune nu se utilizeaza la pacientii

cu tulburari respiratorii.
Se recomanda efectuarea cu martor placebo si premedicatie cu atropina
0,4 mg (se administreaza pentru a combate efectele muscarinice
exagerate: hipersalivatie, transpiratie excesiva, lacrimare, diaree, crampe
abdominale, incontinenta sfincteriana, bradicardie, hipotensiune, mioza).
Practic: se va administra edrofoniu 10 mg (0,2mg / kg la copil) incepinduse cu administrarea a 1-2 mg in perfuzie si urmarirea eventualele efecte
secundare. Daca nu apar, se injecteaza restul dozei in 30 secunde.
Rezultatele se vor obtine in 2 20 minute.
Sensibilitatea testului variaza intre 70 95 %, dar specificitatea nu este
mare, reactii pozitive putind fi intilnite in: sindroame miastenice, scleroza
multipla, scleroza laterala amiotrofica, botulism, sd. Lambert Eaton.
(Sosinsky M, Kaufmann P, 2007).

Testul la neostigmin
Miostin 0,04 mg/kg im are efect maxim la 1-2 ore si se mentine 3-4 ore.
Teste
pulmonare
Necesitafunctionale
premedicatie cu
atropina.
Capacitatea vitala, VEMS si gazometria pot oferi date despre impactul
bolii asupra muschilor respiratori.

Testul ghetei
Cind ptoza este semnificativa, aplicarea unui pachet de gheata pentru
2 minute va determina o ameliorare a ptozei miastenice.

Biopsia musculara
Se efectueaza in mod exceptional pentru diagnosticul diferential al
unei miopatii cu simptomatologie miastenica.
Tehnica imunofluorescentei releva depozite de anticorpi tip Ig G la
nivelul placii motorii (anticorpi dirijati catre anticorpii patogeni anti AchR).

TRATAMENT MEDICAMENTOS
Considerente generale
Scopul terapiei miasteniei gravis consta in primul rind in ameliorarea
deficitului muscular, cresterea duratei independentei de spital si
uneori, vindecarea.

Datorita potentialului agravant al bolii pacientul va fi spitalizat inca

din
momentul
diagnosticarii
pina
la
initierea
terapiei
anticolinesterazice si stabilizarea simptomatologiei.

Tratamentul medicamentos si chirurgical este aplicabil la toti pacientii

dar, se pare, ca cele 2 virfuri de frecventa: la 30 de ani si ulterior la 70
ani raspund diferit la medicatie.

Cei tineri beneficiaza de timectomie si anticolinesterazice cu

raspunsuri variabile la corticoterapie, in timp ce grupul al doilea
beneficiaza de corticoterapie cu rezultate mai mici la anticolinesterazice sau timectomie
(Samuels MA, 2001).

ANTICOLINESTERAZICELE

Mecanism autoimun = aparitia de autoanticorpi indreptati impotriva

receptorilor de Ach si a receptorilor de tirozinkinaza (anti Musk),
anticorpi care interfera cu functionalitatea jonctiunii neuromusculare
producind simptomatologia caracteristica,

Demersul terapeutic, in absenta cunoasterii primului movens si deci a

terapiei etiologice, se focalizeaza in 2 directii patogenice:

- tentativa de mentinere la nivelul fantei sinaptice a unui titru suficient de

acetilcolina pentru ameliorarea sau disparitia simptomatologiei clinice
se realizeaza prin interferarea lantului metabolic de degradarea a
acesteia, respectiv prin blocarea acetil colinesterazei, enzima care
degradeaza Ach in colina si grupari acetil componente ale turnover-lui
sinaptic.

- scaderea reactiei imunologice patologice prin medicatie

imunomodulatoare.

Medicatia anticolinesterazica reprezinta inca medicatia de prima intentie,

utilizata si in testele diagnostice, dar efectul, uneori partial, se poate epuiza
dupa un timp variabil de la individ la individ, datorita scaderii numarului de
receptori.

Nu este lafeldeeficientainmiasteniaoculara.
Efecte secundare datorita actiunii asupra sinapselor parasimpatice vegetative
(postganglionare in functie de cantitatea de medicament administrat si de
sensibilitatea (farmacogenetica?) individuala: greturi, colici abdominale, fasciculatii
muscularecucrestereablocadeimusculare(nicotinice),
Pot fi evitate prin administrarea postprandiala si in doze mai mici, repetate, a
drogului.
Atropinaindozade0,40,8mgperospoatefiutilauneori,darnuinadministrarea
cronica.
Dozele orale trebuiesc individualizate pentru ca exista o variabilitate clinica atit in
raspunsul terapeutic cit si in tolerabilitatea medicatiei datorita intensitatii bolii si
particularitatilorpacientilor.
Existaopinii(SosinskiMD,2007)caresustinadministrareainformeleusoaresimedii
aanticolinesterazicelorfaraimunosupresive.

Piridostigmin bromid (Mestinon) dg 60 mg

Efectul debuteaza la 30-60 min, atinge maximum la 2 h si dureaza
aproximativ 6 ore. Dozare in functie de simptomatologie fara a depasi
120 mg la 4 - 6h.
Forma injectabila se va administra 2 mg iv/im la 2 3 h.
Copii: 7 mg/kg/zi in doze divizate per os :0,5-1,5mg/kg la 3-4h.
Forma cu eliberare prelungita de 180 mg (Mestinon Timespan)
Precautii de administrare in caz de: astm bronsic, infarct miocardic
bradicardie, hipotensiune arteriala, epilepsie, boala Parkinson,
afectiuni cauzate de vagotonie.
Abemoniu clorid (Mytelase)
10 mg per os la 6-8h, maximum 200 mg/zi.
Efecte adverse: vertij, anxietate, mioza si cele muscarinice. La copii :
0,3 mg/kg la 6-8 ore.
Neostigmin bromid (Miostin)
Se administreaza per os 15 mg la 3-4 h, pina la o doza de 150 mg/zi.
Parenteral 0,5 2,5 mg iv/im/sc la 1-3 h fara a depasi in mod uzual 10
mg/zi. La copii: 2 mg/kg/zi in doze divizate la 3-4 h per os si 0,01-0,04
mg/kg la 2-4 h sc/iv/im.

AGENTI IMUOMODULATORI
Prednisonul

Se
recomanda
independent
de
rezultatul
terapeutic
anticolinesterazicelor sau a timectomiei, in toate formele.

al

Dupa o perioada initiala de tratament se produce o inrautatire a

simptomelor urmata in 2-4 saptamini de o ameliorare ce se poate
mentine 1-2 ani (remisie in 30%, ameliorare marcata in 40 % - 80 %).

Nu exista scheme de tratament sau consensuri.

Se administreaza`preoperator si postoperator in caz ca nu se produce

remisie clinica.
Se discuta pulsterapia pentru cazurile refractare.

Exista 2 moduri de administrare a corticoterapiei: doze mari de la

inceput sau doze mici progresiv crescinde.
Modul de administrare in doze mari initiale: 60 - 100 mg /zi cu agravarea
simptomatologie in a V-a zi, jugulata prin plasmafereza sau
anticolinesterazice si efect benefic la 12 zile. Doza se mentine aprox. 2
saptamini dupa care se reduce la 5-15 mg/zi pentru mai multe luni.

Tratamentul cu doze mici progresiv crescinde incepe cu 25 mg la

2 zile, cu cresterea ulterioara saptaminala cu cite 12,5 mg pina la
50 mg /zi sau 100mg la 2 zile. Efectul benefic poate sa apara dupa
6-7 saptamini dar oricum terapia trebuie administrata macar 3 luni
(Samuels, 1999).
Recaderea este indicatie de reluare a dozei initiale maxime.

Se mai poate administra si 5 mg / zi crescind cu 5 mg la 4-7 zile

pina la beneficiul clinic sau pina la 1mg/kg/zi. Dupa obtinerea
dozei eficace se mentine cam 2 luni si apoi se incearca scaderea
cu 5 mg/luna.

Azatioprina
InhibaraspunsulimundependentdelimfociteleT.
Se combina cu corticosteroizii in marea majoritate a cazurilor si se adauga dupa
plasmaferezapentruamentineefectulbeneficalacesteaia.
Suntnecesare3-12lunipentruaobtineefectebenefice,dupacareterapiasevamentine1-2
ani.
Seincepecu1mg/kg/zititrindpinala3mg/kg/ziperos.Lacopii1-2mg/kg/ziperos.Necesita
monitorizareahemoleucogrameisiafunctieihepatice.
Separeca50%dintrepacientibeneficiazadeacesttratament.
20 % dintre pacienti dezvolta o reactie idiosincrazica din prima saptamina: febra, rash,
simptomegastrointestinalecenecesitaintrerupereatratamentuluiimediat.
CiclosporinaA

Imunosupresor de linia a II-a, are efecte secundare mai importante decit azatioprina (HTA,
renale), dar efectul pozitiv se obtine in 1-2 luni. Se administreaza 4-5 mg/kg/zi in 2 doze,
monitorizindtitrulsericla150200ng/l.

Micofenolat mofetil

Derivat al acidului micofenolic, actioneaza prin inhibarea selectiva a

activitatii limfocitelor, datorita blocarii sintezei nucleotidei de guanozin, de
care sunt dependente atit limfocitele B cit si cele T spre deosebire de
restul celulelor organismului ce pot folosi cai alternative.

Reprezinta o alternativa la corticoterapie

Se administreaza 1g x 2 / zi timp de 12 luni.

Utilizarea sa de data recenta nu a permis inca acumularea de date

statistice importante privind eficienta si siguranta, dar studii preliminare ()
arata o ameliorare la 75 % dintre pacienti la 1-2 luni de la inceputul terapiei.

Asocierea sa cu prednisonul nu a relevat efecte benefice suplimentare

dupa 36 de saptamini (Sanders DB et al, 2008).

Necesita monitorizare hematologica datorita efectului inhibitor asupra

maduvei hematopoietice.

Imunglobulinele

Reprezinta o alternativa la schimburile plasmatice

utilizate cu succes in mai multe boli neurolgice cu patogenie

autoimuna

nu se cunoaste inca modul de actiune al acestora

Se administreaza in cazurile grave, efectul aparind in citeva zile

dar durind putin in majoritatea cazurilor

Doza de administrare; 0,4 g/kg/zi timp de 3-5 zile

Efecte secundare: anemie hemolitica, artralgii, crampe, mialgii,

voma, febra, cefalee, anxietate, tuse, hipertensiune arteriala,
anafilaxie, meningita aseptica, infarct miocardic, stroke.

SCHIMBURI PLASMATICE

Se recomanda la pacientii cu forme grave generalizate care nu

raspund la restul medicatiei

Ameliorare tranzitorie (zile -luni) dar salutara, variabila ca durata de

la pacient la pacient.

Eficienta maxima se poate obtine prin combinarea corticosteroizilor,

plasmaferezei si a imunosupresivelor.

Nu exista protocoale terapeutice recomandate.

Se practica 5 sedinte zilnice in zile alternative timp de 10 zile

uneori este necesar repetarea tehnicii pentru mai multe saptamini.

Tratamentul crizei miastenice

CRIZA COLINERGICA
Medicatia anticolinesterazica poate sa ocupe aceeasi receptori ca si
Ach si astfel un exces de drog (automedicatie) poate determina o
reducere a neurotransmisiei.

Pacientii evoca simptome de supradozare anticolinergica si

trebuiesc tratati cu atropina.

CRIZA MIASTENICA

Anticolinesterazicele pot avea un efect curara like cu o scadere

usoara a transmisiei neuromusculare ce poate determina la pacientii
miastenici o deteriorare a situatiei clinice.

Pacientul va fi obligatoriu si in timpul cel mai scurt internat in serviciul

de terapie intensiva.

Se va practica intubatie orotraheala cu respiratie asistata dupa care se

poate proceda la diagnosticul tipului de criza.

Se opreste sau se discontinua medicatia anticolinesterazica.

Testul cu edrofoniu poate fi facut daca pacientul nu are apnee si daca

survine o imbunatatire neechivoca se poate creste doza de
anticolinesterazice.

Daca nu este prea clara imbunatatirea la test se va opri orice medicatie

anticolinesterazica pentru 72 h (desensibilizarea receptorilor).

Testul se va repeta dar se va porni medicatia pe termen lung.

Principalul tratament al crizei miastenice este plasmafereza sau Ig iv

Corticoterapia poate agrava sau prelungi criza prin cresterea

intensitatii deficitului motor si prin cresterea riscului de infectie.

MEDICATIE INTERZISA
Medicamentele sedative si cele care au actiune blocanta a
jonctiunii sunt contraindicate:
1.
Barbiturice
2.
Benzodiazapine
3.
Fenotiazine
4.
Morfina
5.
Lidocaina
6.
Propranololul
7.
Chinina
8.
Chinidina
9.
Procainamida
10. Antibiotice aminoglicozidice
11. Polimixina
12. Colistina
13. Blocantii canalelor de calciu
14. Substante de contrast iodate

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Timectomia

Practica de rutina in tratamentul bolii (1939), la orice virsta (in absenta

contraindicatiilor).
Eficienta sa pare a creste daca este efectuata in primii 2 ani de evolutie
a bolii.
In absenta unui timom 85 % - 90% dintre pacienti obtin ameliorarea
simptomatologiei (Shady A, 2007, Samuel 1999), iar 35 % dintre acestia
devin liberi de medicatie.
Nieto et al, au constatat o rata a remisiei de 42% la pacientii cu
hiperplazie timica comparativ cu 18 % la cei cu timom.
Prognosticul variaza si dupa experienta si performantele centrului
chirurgical
In miastenia oculara timectomia se temporizeaza 2 ani pentru a oferi
suficient timp remisiunii spontane sau generalizarii bolii.
Nu exista inca un consens privind oportunitatea timectomiei la copii
prepuberi sau la pacientii peste 55 ani. Rapoartele actuale opiniaza
pentru interventie la cei peste 55 ani

In cazurile severe se poate practica plasmafereza sau Ig iv

preoperator pentru stabilizarea pacientului.

30 % dintre pacientii cu timom au miastenie si doar 10 % dintre cei cu

miastenie au timom.

Mortalitatea este mai mare si timectomia poate sa nu aduca o

ameliorare a simptomatologiei.

Daca timomul nu poate fi exclus complet se practica radioterapie.

Postoperativ poate apare o inrautatire a simptomatologiei,

imbunatatirea putind sa apara dupa luni sau ani.

Cel mai frecvent insa dupa timectomie apare o imbunatatire la 12 24

h, situatie in care se dau doar doze mici de anticolinesterazice pentru
a reduce secretiile.

Medicatia din parenterala se va administra oral si se vor creste

dozele rapid in 36 48 h luindu-se in considerare faptul ca dozele
antecedente timectomiei pot fi prea mari acum.

Tratamentul chirurgical oftalmologic

Oftalmologul trebuie sa urmareasca evolutia ptozei si a

diplopiei. Datorita variatiei simptomatologiei este dificil de luat o
decizie in situatiile clinice invalidante, chirurgia fiind formal
contraindicata. Se poate practica:

1. tehnici de sprijin al pleoapelor;

2. reducerea diplopiei cu prisme Fresnel (daca nu este mare si

foarte variabila caz in care se aplica pe lentila o aplica opaca
in fata ochiului afectat);

3. chirurgia strabismului (doar la cei cu evolutie stabila a bolii);

4. ptoza: avansarea ridicatorului pleoapei, tarsomiectomie,

interventie pe muschiul frontal.