Sunteți pe pagina 1din 65

ALGORITM DE DIAGNOSTIC {I TRATAMENT N

INFEC}IILE FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC. ROLUL


ANTIFUNGICELOR NOI N TRATAMENTUL
INFEC}IILOR FUNGICE INVAZIVE
Ioana Grin]escu, Liliana Mirea

INTRODUCERE
Infeciile fungice reprezint un capitol
important al patologiei infecioase, dup anii 80
incidena acestora crescnd considerabil.
In natur au fost descrise aproximativ 250.000
de specii de fungi, dintre care ns doar aproximativ
200 sunt patogene pentru om. 1
Fungii pot fi saprofii, comensali sau parazii i
pot determina infecii pe cale exogen sau
endogen. Au distribuie ubicuitar n natur, se
gsesc pe sol, n ap, n resturile organice etc.
ncadrarea taxonomic actual se face pe baza
structurii genomice, prin tehnici moleculare, i nu
doar pe baza caracteristicilor microscopice, de cultur,
biochimice i de reproducere. Astfel au aprut
numeroase schimbri de ncadrare, cu evitarea
denumirilor duble. De exemplu specii ca Histoplasma
sau Coccidioidis au fost considerate iniial protozoare,
acum ns sunt ncadrate ca fungi; au existat
controverse n ceea ce privete ncadrarea taxonomic pentru Pneumocystis carinii acesta a fost
considerat iniial parazit, reprezentnd un ciclu de
via n evoluia Trypanosoma crusey, apoi, pn n
anul 1976, a fost considerat o specie aparte, iar dup
anii 80 a fost introdus n regnul fungilor. Analiza
genomic a permis identificarea de specii noi
patogene - Can-dida dubliniensis, evideniat n anul
2000 i responsabil de infecii orofaringiene i
fungemii la pacienii cu HIV- SIDA.
Infeciile fungice sunt actualmente o problem
din ce n ce mai frecvent i mai dificil n seciile de

Spitalul Clinic de Urgen]\ Floreasca Bucure[ti

terapie intensiv, fiind grevate de o serie de


dificulti: de diagnostic, de tratament i de o
mortalitate foarte mare.

EPIDEMIOLOGIE
n ultimi ani s-a constatat o cretere alarmant a
incidenei infeciilor fungice invazive, att a celor
comunitare, survenite la pacienii cu infecie HIV, ct
i a celor nozocomiale, ce apar deasemenea predominant la pacienii imunocompromii. 2 Acest fapt se
datoreaz probabil folosirii din ce n ce mai frecvente
a tratamentelor imunosupresive sau a chimioterapiei
agresive la pacienii neoplazici, creterii numrului de
cazuri de pacieni transplantai, folosirii extensive a
antibioterapiei cu spectru larg.
Importana clinic acestui tip de infecii rezid
din caracteristicile acestora. Astfel, este vorba de
infecii severe, ce survin la pacieni foarte gravi, cu
status precar, fiind astfel grevate de o mortalitate
semnificativ: n jur de 40% pentru candidozele
invazive 3 i pn la 90% pentru aspergilozele
invazive aprute la pacieni transplantai. 4
Incidena infeciilor fungice sistemice a crescut
in SUA cu 207% ntre anii 1979-2000, cu o cretere
important i a cazurilor de sepsis, de 13,7%/ an. 5
Datele statistice situeaz infeciile cu Candida
drept a patra cauz de sepsis nozocomial in SUA, 6
dup stafilococul auriu, stafilococul coagulazonegativ i enterococ.
Pentru Europa ierarhia este similar, micozele
sistemice ocupnd locul cinci ca frecven printre
cauzele de sepsis nozocomial (vezi tabelul nr. 2).
Datele au fost colectate din 1417 secii de terapie
intensiv din 14 ri europene, incluznd 10038 de
pacieni internai ntr-o anumit zi a anului 1992; s-a

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

213

constatat c 44.8% din aceti pacieni primeau


tratament antiinfecios, la 17.1% din pacieni fiind
implicai i fungi ca ageni etiologici.
Tabelul 1. Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance

Agentul etiologic

Nr. de tulpini
izolate
Stafilococ coagulazo- negativ
3908
Stafilococ auriu
1928
Enterococ
1354
Candida spp.
934

Inciden
31,9 %
15,7 %
11,1 %
7,6 %

Tabelul 2. Agenii patogeni cel mai frecvent implicai n etiologia cazurilor de sepsis nozocomial la pacienii critici (EPICEuropean Prevalence of Infection in Intensive Care, 1992)7

Agent patogen

Prevalen
(% din nr. de infecii nosocomiale)
Enterobacteriaceae
34.4
S. aureus
30.1
P. aeruginosa
28.7
Stafilococ coagulazo- negativ
19.1
Fungi
17.1

ETIOLOGIE
Infeciile fungice pot fi determinate de dou
categorii distincte morfologic: levuri (yeasts) i
hife sau filamente (moulds). Au fost descrise i
specii dimorfe, ce trec din forma de levur n cea de
fila-ment, n funcie de mediu. Exemple: Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomices
dermatidis - levuri in vivo, hife in vitro.
Levurile sunt organisme unicelulare, de
mrimea unui leucocit, ce pot fi fagocitate, se divid
rapid i se reproduc prin nmugurire. Formeaz
colonii netede, plate, circulare, cremoase. De obicei
sunt specii comensale, fiind evideniate la o treime
din populaia adult, ader la suprafaa corpului i
supravieuiesc n condiii de hipoxie. Colonizarea
suprafeei cutanate de regul precede infecia. Pot
determina infecii cutanate moderat-severe, dar i
infecii ale organelor vitale, n special rinichi, ficat,
splina, unde formeaz microcolonii. Invazia se
produce de regul pe cale hematogen, fiind
frecvent evideniate n hemocultur. Izolarea n
diverse secreii ale organismului rareori reprezint
o infecie. Prototip pentru levuri- Can-dida spp.
Hifele sunt organisme multicelulare tubulare,
septate sau neseptate, ce se reproduc lent, prin spori sau
i cresc dimensiunile prin filamente laterale. Nu pot fi
fagocitate, ci doar nconjurate de fagocite. Formeaz
colonii cu aspect pufos, zbrlit. Sunt specii saprofite,
niciodat comensale, nu ader la suprafaa corpului, nu
supravieuiesc la concentraii de oxigen sub 5%. Produc
rar colonizarea suprafeei corpului.

214 Timi[oara, 2005

De regul determin infecii severe, cu predilecie la


nivelul tractului respirator superior sau inferior, dac
sunt leziuni preexistente la acest nivel. Invazia se produce foarte rar pe cale hematogen, ca atare se
evideniaz rar n hemoculturi. Izolarea n diverse
secreii ale organismului de regul reprezint o infecie.

Prototip pentru hife- Aspergillus spp.


n 90% din totalul infeciilor fungice invazive
sunt implicate speciile de Candida i Aspergillus, iar
Scedosporium spp. i Fusarium spp. determin
aproximativ 80% dintre micozele sistemice considerate rare.9
CANDIDA SPP.
sunt microorganisme comensale, ce se gsesc
n mod uzual n flora saprofit a cavitii bucale i a
tubului digestiv; mai rar apar pe piele (C. nonalbicans), n tractul genital feminin, n tractul urinar,
la pacienii sondai (C. albicans), n sput
sunt microorganisme unicelulare, de dimensiuni
mici- 4-6 m, ovoidale, cu perete subire, se
reproduc prin nmugurire
exist peste 150 de specii de Candida, ns
doar 9 sunt considerate patogene pentru om: C. albicans, C. guilliermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. pseudotropicalis, C. lusitaniae,
C. dubliniensis, C. glabrata
sunt microorganisme condiionat patogene,
determinnd infecii doar la cei cu factori de risc;
factorii de risc pot fi de dou categorii: care in de
gazd i factori iatrogeni
dintre factorii de risc care in de gazd, cel mai
important este diabetul zaharat, care favorizeaz
ns apariia candidozelor superficiale, nu i a celor
sistemice
factorii iatrogeni asociai cu afectarea sistemic
sunt: antibioterapia prelungit (se modific structura
microbiocenozelor, n favoarea fungilor comensali),
factori ce determin depirea barierei cutanate
(catetere venoase, implante etc.)
infeciile sistemice se produc de regul pe
cale endogen, fr a fi exclus ns i transmiterea
interuman.
Tabelul 3. Incidena infeciilor (%) cu Candida spp. la pacieni
neutropenici i nonneutropenici i CMI 50 (mg/ml) la fluconazol date provenite din patru studii clinice

Studii de referin
CMI (mg/ml) 13
Wingard Rex
Pfaller Edwards
(1995) 10 (1994) 11 (2002) 12 (2005)
C. albicans
54
56
54
53
0.25
C. tropicalis
25
17
10
16
1.0
C. glabrata
8
13
16
20
16
C. parapsilosis
7
10
15
7
1.0
C. krusei
4
2
2
32
Toate celelalte
2
2
3
4
Specia

50

Dei Candida albicans este nc cel mai frecvent implicat n etiologia candidozelor invazive, se
remarc tendina de cretere a frecvenei cazurilor
de infecie fungic invaziv cu specii de Candida
non-albicans, n special cu C. glabrata (rezistent
la flu-conazol) i C. parapsilosis.12,14 Candida
krusei apare n special la pacienii care au primit
profilaxie cu fluconazol.
Profilaxia cu fluconazol, dei a dus la scderea
cazurilor de candidoze sistemice, a determinat
creterea alarmant a incidenei infeciilor cu fungi
filamentoi, n special cu Aspergillus spp.2,15
Se remarc de asemenea tendina de cretere a
incidenei infeciilor fungice considerate rare:
mucormicoze, cu Scedosporium spp etc.
ASPERGILLUS SPP.
sunt microorganisme ubicuitare, prezente n
ap, aer, sol, alimente i n mod caracteristic n
materia vegetal aflat n proces de descompunere
sunt fungi condiionat patogeni, filamentoi,
formnd micelii att n culturi, ct i n organismul
gazd
se gsete frecvent ca saprofit n cile respiratorii

au fost identificate pn n prezent 180 de specii


de Aspergillus, mprite n 18 grupe; majoritatea
infeciilor la om sunt determinate de A. fumigatus
(80-90%) i A. flavus (5-10%), dar mai pot fi implicate i alte specii - A. niger, A. nidulans, A. Terreus16
o persoan cu mecanisme de aprare intacte
la nivelul tractului respirator nu va face aspergiloz,
n ciuda expunerii repetate i inevitabile;
dimpotriv persoanele cu neutropenie sever i
prelungit sau cu alterarea activitii macrofagelor
alveolare (prin corticoterapie de exemplu) au
susceptibilitate crescut la infecie
infecia sistemic se produce de regul pe
cale exogen, dar au fost descrise i cazuri de
infecie endogen, prin reactivarea unei infecii
anterioare sau la pacienii colonizai
rar infecia invaziv se dezvolt pe seama
unei infecii localizate la nivelul plgii chirurgicale
sau la nivelul unui cateter venos central contaminat

CLASIFICAREA
INFECIILOR FUNGICE
Infeciile fungice pot fi clasificate n funcie de
localizare n:
1. Infecii fungice superficiale
sau
cosmetice, ce afecteaz pielea i fanerele
Exemple: tinea pedis - Trichophyton spp, tinea
versicolor - Malassezia furfur, candidoza oral sau
genital - Candida spp.

2. Infecii fungice subcutanate ce afecteaz


pielea i esutul subcutanat, cu posibil interesare
limfatic
Exemple: sporotricoza- Sporothrix schenckii,
micetom- Madurella mycetomatis
3. Iinfecii fungice invazive sau sistemice presupun invazia esuturilor profunde sau fungemie
acompaniat de simptomatologie clinic sugestiv.
Cu referire la infeciile fungice invazive n literatur
se folosesc diferii termeni: infecie sistemic, profund,
visceral, diseminat, fungemie, candidemie etc. Pentru a
se evita confuziile au fost propuse n anul 2002, n cadrul
consensului internaional EORTC & IFIG (European
Organization for Re-asearch and Treatment of Cancer &
Invazive Fungal Infections Group), o serie de criterii
standardizate pentru definirea infeciilor fungice invazive
la pacienii neutropenici, neoplazici si cu transplant
medular; aceste criterii trebuiesc utilizate cu
discernmnt la celelalte categorii de pacieni
imunodeprimai. 8

Conform acestui consens infeciile fungice


invazive sunt mprite n:
1. Fungemie: prezena cel puin a unei
hemoculturi pozitive n prezena semnelor i
simptomelor clinice compatibile cu fungul
identificat. Evidenierea fungemiei este valabil
pentru speciile de Candida sau ali fungi, la
pacienii simptomatici; fungemia este foarte rar n
infeciile cu Aspergillus spp. (a fost descris doar
pentru Aspergillus niger) sau cu Penicillium spp.
2. Infecie fungic invaziv- evidenierea
fungilor ntr-un situs steril fiziologic, fie prin examen
histocitologic al unui prelevat obinut prin puncieaspiraie sau biopsie, fie prin cultura pozitiv dintr-un
prelevat recoltat steril prin puncie aspiraie dintr-un
situs steril fiziologic (cu excepia urinei, sinusurilor i
mucoaselor), n prezena semnelor clinice sau
radiologice compatibile cu fungul identificat
3. Infecie fungic diseminat: prezena
fungilor n dou sau mai multe organe sau situsuri
anatomice fiziologic sterile i situate la distan
Infeciile fungice invazive se mpart n dou
categorii:21
infecii fungice invazive endemice sau cu
afectare pulmonar - sunt confirmate prin cultur din
situsul afectat, n contextul unei simptomatologii
sugestive; dac nu se pot obine culturi sau acestea
sunt negative, diagnosticul poate fi confirmat serologic i histopatologic; principalele tipuri de infecie
sunt enumerate n tabelul nr. 3
infecii fungice invazive oportuniste
1. Candidoza sistemic - Candida spp.
n forma acut, diseminat se manifest prin: febr,
frison, polimialgii, poliartralgii, leziuni cutanate,

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

215

roietice, exudate retiniene; n forma cronic


suferina clinic este legat de organul afectat
2. Aspergiloza invaziv - Aspergillus spp.
Se manifest clinic prin febr persistent i
infil-trate pulmonare, n ciuda antibioterapiei,
dureri toracice, frecatur pleural, revrsat pleural,
hemoptizii, manifestri clinice i radiologice de
sinuzit, cu modificri CT caracteristice
3. Criptococoza cu manifestare pulmonar sau
meningian - Crytococcus neoformans
Clinic: sindrom pseudogripal, leziuni cutanate,
cefalee, fr semne de iritaie meningeal, tulburri
psihice
4. Mucormicoza - Rhizopus spp,Rhizomucor
spp, Absidia spp, Mucor spp, Basidiobolus spp
Poate avea manifestri clinice pulmonare,
asemntoare aspergilozei sau rinocerebrale, n
formele mai agresive, cu secreii nazale serosanghinolente
5. Altele:
hyalohyphomicoza cu manifestri sistemiceFusarium spp, Penicillium spp, Scedosporium spp.
pneumonia cu Pneumocystis carinii
infecii sistemice cu Tricosporon spp,
Malassezia furfur
Tabelul 4. Exemple de infecii fungice sistemice endemice

Afeciunea
Blastomicoza

Agentul etiologic Manifestari clinice


Blastomyces dermatidis Leziuni ulcerative ale pielii,
tractului genito- urinar
Afectarea SNC
Coccidioidomicoza Coccidioidis immitis Infecie pulmonar
Diseminare cu osteomielit,
artrit, meningit
ParacoccidioParacoccidioidis
Infecie pulmonar
idomicoza
brasiliensis
Leziuni diseminate n piele,
mucoase, ggl. limfatici
Histoplasmoza Histoplasma
Ulceraii muco-cutanate
capsulatum
Infiltrate pulmonare
Hepatosplenomegalie
Penicilinoza
Penicillium marneffei Leziuni cutanate si
subcutanate
Limfadenita pulmonar
Splenomegalie

Tabelul 5. Mecanismele de aprare ale organismului i infeciile


fungice

Mecanism
de aprare
Piele

Factori
predispozani
Cateter venos central

Ageni
etiologici
Aspergillus spp.
Candida spp.
Malassezia furfur
Trichosporon spp.
Mucoasa
Sonda nazo-gastric
Candida spp.
gastro-intestinal Antibioterapie prelungit Trichosporon spp.
Mucozit
Neutrofile
Chimioterapie
Aspergillus spp.
Hiperglicemie
Candida spp.
Trichosporon spp.
Mucor, fusarium
Pseudallescheria boydii
Macrofage
Chimioterapie
Aspergillus spp.
Hiperglicemie
Candida spp.
Mucoralles
Histoplasma capsulatum
Imunitate celular HIV, limfoame
Cryptococcus
corticoterapie
neoformans
Histoplasma capsulatum
C. immitis
Pneumocystis carinii

Cel mai mare risc de infecii fungice sistemice


apare la pacienii cu transplant de mduv hematogen
sau de celule stem hematopoetice, la care predomin
infeciile cu fungi filamentoi, infecii ce sunt
responsabile de 20- 50% din cauzele de deces. 17
Factorii de risc pentru infeciile fungice

invazive se pot mpri n dou categorii. 18


Factori de risc majori
Factori de risc minori
Imunosupresia:
Antibioterapie cu spectru larg
-Neutropenia
Nutriie parenteral total
-Transplantul de mduv
Ventilaie mecanic
hematogen sau de
edere n terapie intensiv> 7 zile
organe solide
Cateter venos central
Trauma sever recent, arsuri
Cateter urinar
(>50% din suprafaa corporal)
Hemodializ
Chirurgie major abdominal,
Diaree
urologic
Neoplazii
Peritonita fecaloid
Insuficien renal acut
Insuficien hepatic
Scoruri mari de severitate (APACHE, SAPS, SOFA)

FACTORI DE RISC

Neutropenia este definit ca nr. absolut de neutrofile <500mm3. 19

Infeciile fungice sistemice survin la pacienii


imunodepresai, fiind descrise cinci mari grupe de
risc: pacienii oncologici, infecia HIV, pacienii
transplantai (transplant de mduv hematogen sau
de organe solide), pacienii critici sau cu intervenii
chirurgicale laborioase, nou- nscuii din seciile de
terapie intensiv.
n tabelul nr. 5 sunt sumarizate principalele
situaii n care sunt depite mecanismele de
aprare ale organismului.

Aceti factori de risc se regsesc n algoritmul de


tratament al infeciilor fungice invazive la pacientul
critic propus n finalul acestui articol, algoritm folosit
n prezent n Secia de Anestezie i Terapie Intensiv a
Spitalului Clinic de Urgen Bucuresti.
Se consider risc crescut de infecie fungic
invaziv la pacienii care asociaz 2 factori de risc
majori cu 2 factori de risc minori sau 1 factor de
risc major cu 3 factori de risc minori.
La pacienii nonneutropenici prezena factorilor

216 Timi[oara, 2005

de risc poate s ntreasc suspiciunea clinic de


infecie fungic.
Infecia sistemic cu Candida este frecvent
precedat de colonizare. Colonizarea se consider
factor de risc independent pentru dezvoltarea unei
infecii sistemice.20 Pacienii care nu sunt colonizai
au o probabilitate mai mic de a dezvolta o infecie
fungic.

DIAGNOSTICUL
INFECIILOR FUNGICE
DIAGNOSTIC CLINIC
Deoarece infeciile fungice invazive la pacientul
critic au ca etiologie predominant speciile de Can-dida
i Aspergillus vor fi prezentate rezumativ caracteristicile
clinice doar ale acestor tipuri de infecii.

Candidoza sistemic
manifestri clinice generale: sindrom
inflamator sistemic (febr, tahicardie, tahipnee),
alterarea strii generale
diseminarea pe cale hematogen poate afecta:
rinichiul, SNC, miocardul, ochiul, mai rar plmnul,
tubul digestiv i pielea; manifestrile clinice sunt n
general reduse sau absente, astfel se estimeaz c mai
puin de jumtate din cazurile de candidoz diseminat
sunt diagnosticate n timpul vieii pacientului
afectarea SNC: tablou clinic polimorf, nespecific
cu cefalee, redoare de ceaf, confuzie, dezorientare
(mascate ns frecvent de alterarea strii de contien)

afectarea pulmonar: semne de detres


respiratorie; de regul ns afectarea clinic a
plmnului se nsoete de simptomatologie minim
i modificri radiologice nespecifice
afectare ocular (frecvent n candidoza
diseminat): dureri, scotoame, vedere nceoat,
abcese retiniene; se diagnosticheaz prin examen
oftalmologic
Aspergiloza pulmonar invaziv
febr, tuse seac, dispnee, dureri toracice cu
caracter pleural, hemoptizie, rar pneumotorax
radiologic: opacitti pneumonice cu tendina la
abcedare, infiltrate alveolare, din ce n ce mai
difuze, pe msur ce progreseaz boala
se poate complica cu diseminarea germenului
pe cale hematogen, la pacienii cu imunosupresie
sever- aspergiloza invaziv diseminat, cu
mortalitate foarte mare, putnd fi afectate: SNC,
cordul, ochiul, rinichiul, tubul digestiv
DIAGNOSTICUL DE LABORATOR
1. Examen microscopic direct citofungiscopic
trebuie fcut sistematic, permind orientarea
rapid a diagnosticului

frecvent rmne singura dovad de natur


biologic
2. Hemocultura
pentru o recoltare corect trebuie respectate
urmtoarele reguli: se recolteaz o cantitate
suficient de snge (10- 20 ml), se recolteaz minim
dou probe n 24ore
este pozitiv doar n 50% din cazurile de
infecie fungic invaziv
pentru diagnostic este suficient o singur
hemocultur pozitiv
o hemocultur pozitiv indic infecie i trebuie
nceput tratament antifungic 14
n prezena unei hemoculturi pozitive, pacientul
poate avea sau nu infecie diseminat
3. Culturi din alte prelevate
urina
- prezena Candidei n urin poate nsemna
contaminare, colonizare sau infecie
- contaminarea, n cazul n care nu sunt respectate
regulile de recoltare corect, apare n special la femei
- colonizarea se refer la aderarea asimptomatic
a levurilor la cateterul urinar
- att n cazul contaminrii ct i n cazul
colonizrii sau al infeciei vor aprea un numr
mare de colonii, astfel nct nu se poate face
diagnosticul diferenial ntre cele trei situaii
- absena piuriei i numrul mic de colonii
exclud infecia urinar cu Candida
- la pacienii nesondai urocultura se consider
pozitiv la > 10000 UFC/ml la nonneutropenici i
1000UFC/ ml la neutropenici (UFC - unitai
formatoare de colonii)
- candiduria la pacienii sondai, asimptomatici nu
necesit tratament, ci doar schimbarea cateterului
urinar, cu repetarea recoltrii
- candiduria la pacienii nesondai, care nu au fost
supui la proceduri care s implice pelvisul sau vezica
urinar este sugestiv de infecie pe cale hematogen
sputa, lavajul bronho-alveolar (LBA)
- evidenierea Candida spp nu are valoare
diagnostic i n general nu are consecine clinice,
dac pacientul nu este simptomatic; schimbarea
sondei de intubaie i aplicarea orofaringian de
antifungic poate duce la sterilizare - aspect ce
pledeaz pentru colonizare i trebuie luat n
considerare ca factor de risc
- prezena Candidei n secreia traheal nu este
marker de infecie pulmonar cu Candida
- confirmarea candidozei pulmonare se face
prin examen bioptic
- utilizarea excesiv a terapiei antifungice la
pacienii ce au colonizare a cilor aeriene duce la
selectarea de tulpini rezistente

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

217

- Aspergillus se poate izola n sput i la


pacienii sntoi
- evidenierea Aspegillus n LBA, la pacienii
cu risc, susine diagnosticul
4. diagnostic serologic
pentru candidoz- se dozeaz compusul
manan i manoproteinele din structura peretelui
celular (markeri de infecie invaziv)
pentru aspergiloz- se dozeaz compusul
galactomanan n lichidele seroase, urin, LB
pentru criptococoz- se pot evidenia antigene
sau anticorpii n ser, LCR
pentru histoplasmoz- se evideniaz antigenul
polizaharidic de H. capsulatum n ser, LBA, urin
5. identificarea speciei, fungigrama
Pentru un diagnostic de laborator corect
trebuiesc respectate urmtoarele etape:
recoltarea corect a produsului patologic
transportul rapid la laborator
procesarea rapid a probei n laborator
examen microscopic direct
detectarea de antigene, anticorpi fungici
nsmnarea pe medii corespunztoare
izolarea i identificarea speciei pe baza
caracteristicilor de cultur, metode biochimice etc.
testarea sensibilitii la antifungicefungigrama, ori de cte ori este posibil
Agentul etiologic se confirm numai prin
corelarea rezultatelor acestor metode.
6. examen anatomo-patologic- confirm
caracterul invaziv al infeciei
7. diagnostic imagistic
ecografie, CT, RMN pentru evidenierea
focarelor septice abdominale sau cardiace
examen oftalmologic pentru evidenierea
afectrii oculare

TRATAMENTUL INFECIILOR
FUNGICE INVAZIVE LA
PACIENTUL CRITIC
Atunci cnd ne referim la tratamentul infeciilor
fungice trebuiesc avute n vedere urmatoarele trei aspecte: cum justificm tratamentul, ce dm i cum putem preveni eecul acestuia (rezistena la antifungice).
Pentru a rspunde la aceste ntrebri vom trece
n revist:
clasele de antifungice ce pot fi utilizate n
tratamentul infeciilor fungice invazive, cu
prezentarea detaliat a antifungicelor nou introduse
n practica clinic: voriconazol, caspofungin
tipurile de tratament antifungic
rezistena la antifungice i metodele de
prevenire ale acesteia

CLASE DE ANTIFUNGICE
n prezent sunt disponibile patru clase de
antifungice cu utilizare sistemic:
poliene
fluoropirimidine
azoli
echinocandine
n tabelul nr. 6 sunt enumerate principalele
preparate liceniate pentru tratamentul infeciilor
fungice invazive. 21
Tabelul 6. Preparate liceniate pentru tratamentul infeciilor
fungice invazive

Preparat
Amfotericina B
Amfotericina B complex lipidic
Amfotericina B dispersie coloidal
Amfotericina B lipozomal
5-flucitozina
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Caspofungin

Denumire comerciala
Fungizon TM
Abelcet TM
Amphotec TM
AmBisome TM
Ancotil TM
Diflucan TM
Trisporal TM
Vfend TM
Cancidas TM

Tabelul 7. Susceptibilitatea in vitro a fungilor la principalele


preparate antifungice (modificat dupa 14)

Specia
Amfotericina B 5- Flucitozina Fluconazol Voriconazol Caspofungin
C. albicans
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
C. parapsilosis
S
S
S
S
S
C. glabrata
S/ I*
S
R
S/ I**
S
C. krusei
S/ I*
I/ R
R
S/ I**
S
C. lusitaniae
S/ R*
S
S
S
S
Aspergillus spp.
S
R
S
S
S
C. neoformans
S
S
S
S
R
S- sensibil, I- intermediar, R- rezistent

* o proporie semnificativ din tulpinile de C. glabrata i C. krusei au


susceptibilitate redus la amfotericina B; au fost descrise tulpini de C.
lusitaniae rezistente la amfotericina B
* pentru tulpinile de C. glabrata i C. krusei CMI90% ale
voriconazolului sunt semnificativ mai mari dect la alte specii

Polienele- reprezentnt n principal amfotericina B


Amfotericina B este un antibiotic macrolidic
polienic produs de Streptomyces nodosus (22),
fungicid, cu spectru larg, cu o bun eficien. Este
activ pe Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis etc.
Mecanism de aciune: se leag ireversibil de ergosterol i ali steroli specifici din structura membranei
celulare fungice, determinnd formarea de pori membranari, prin care se pierd ioni, macromolecule, cu
distrucia n final a celulei. Majoritatea efectelor toxice
ale amfotericinei se explic prin legarea acesteia de
sterolii din structura celulelor organismului uman.

218 Timi[oara, 2005

n tratamentul infeciilor fungice invazive


amfotericina B se administreaz n perfuzie
intravenoas. Tratamentul se ncepe cu o doz test
de 1 mg, care se administreaz n decurs de 20- 30
minute, sub monitorizarea strict. Apoi doza se
crete progresiv cu 5mg/ zi pn se ajunge la dozele
int de 0.5- 1- maxim 1.25 mg/ kgc/ zi (fr a se
depi de regul 50 mg/zi). Doza zilnic se dizolv
n 500 ml soluie glucozat i se administreaz n
decurs de 8-10 ore, zilnic sau o dat la dou zile.
Doza total este de 1- 3 g, administrat n decurs de
6- 12 sptmni. n caz de meningit se poate
administra intrarahidian 0.1-0.5 mg de 2-3 ori/
sptmn. Se mai poate administra intrapulmonar,
n vezica urinar, intraocu-lar, intraarticular.
Dup administrarea intravenoas a unei doze
de 50 mg, concentraia plasmatic maxim atins
este de 0.5-2 g/ ml, iar cea medie de 0.3- 0.5 g/
ml. Se leag n proporie de peste 90% de proteinele
plasmatice, are volum de distribuie mic- 0.76l/ kgc,
ptrunde n pleur, peritoneu, sinoviale, n condiii
de inflamaie, unde realizeaz concentraii de 6070 % fa de cele plasmatice; traverseaz n mic
msur bariera hematoencefalic. Timpul de
njumtire plasmatic este de 15 zile. Se elimin
predominant prin metabolizare, sub forma de
metabolii n urin, mai puin prin bil. 22
Toxicitatea amfotericinei B este marcat, n tim-pul
perfuziei aprnd la majoritatea pacienilor: stare de ru,
grea, vrsturi, mialgii, artralgii, febr, frison,
anorexie, diaree, flebit la locul de administrare; mai rar
tulburri de ritm, hipotensiune arterial, dispnee.

Principala reacie advers este nefrotoxicitatea,


la 80% din pacieni aprnd n cursul tratamentului
valori crescute ale produilor de retenie azotat n
snge, hematurie, cilindrurie, pierderi urinare de
potasiu i bicarbonat, mai rar insuficien renal
acut. Afectarea rinichiului devine sever de regul
la doze mari, ce depsesc 3g i are ca substrat
anatomo-patologic tubulopatia distal. Modificrile
renale sunt lent reversibile. 22
La 20% din pacieni apare acidoza cu hipokaliemie, tradus clinic prin slbiciune muscular i
modificri ale EKG- ului.
n cursul tratamentului se instaleaz progresiv
anemie normocrom, normocitar, prin deficit de
eritropoietin; rar apar leucopenie, trombocitopenie.
n cazul administrrii intrarahidiene pot aprea:
cefalee, dureri lombare, parestezii, dureri ale
membrelor inferioare, dificultti de miciune.
Indicaiile tratamentului cu amfotericina B: infecii
micotice invazive grave, ce pun n pericol viaa bolnavului-candidoze invazive, aspergiloze invazive
meningite micotice

14, 23

24

14, 21

; criptococoze invazive ; histo-

plasmoza progresiv sever25; coccidioidomicoz


in-vaziv25; mucormicoze rinocerebrale25; alte
micoze invazive rare.
Utilizarea practic a amfotericinei este limitat de
profilul slab de tolerabilitate, avnd reacii adverse
multiple, frecvente i importante; nefrotoxicitatea i
reaciile adverse legate de locul de administrare sunt
principalele limitri, acestea impunnd frecvent
ntreruperea tratamentului.26 n ideea mbuntirii
toleranei s-au dezvoltat preparate ncorporate n
veziculele lipozomale sau legate de un suport lipidic.
Preparate lipidice de amfotericina B:
amfotericina B complex lipidic; amfotericina B
lipozomal; amfotericina B dispersie coloidal.
Aceste preparate sunt considerate de linia a doua,
fiind rezervate cazurilor cu intoleran sau refractare
la tratamentul cu amfotericina B convenional 27. Se
va indica tratamentul cu preparate lipidice de
amfotericina B n urmatoarele situaii: 27
eec, n cazul n care se impune administrarea
a > 500 mg amfotericina B
insuficien renal (creatininemie> 2. 5 mg / dl
sau clearance la creatinin< 25 ml/ min)
creterea semnificativ a creatininemiei n
cursul tratamentului cu amfotericina B (> 2. 5 mg/
dl la adult sau 1,5 mg/ dl la copii)
reacii adverse acute severe la administrarea
de amfotericina B
Dozele optime sunt de 3- 5 mg/ kgc/ zi.
Datele clinice i studiile in vitro disponibile
pn n acest moment, dei nu foarte numeroase,
arat c aceste preparate sunt mai puin toxice, dar
la fel de eficiente n comparaie cu amfotericina B
conven-ional 28, 29, ns costul foarte ridicat i
farmacocinetica mai puin previzibil mpiedic
recomandarea acestora ca prima linie de tratament
n infeciile fungice invazive. Pentru preparatele
lipidice de amfotericina B, dei redus, riscul de
nefrotoxicitate nu a fost complet eliminat. 26, 27
Fluoropirimidine - reprezentant principal 5flucitozina
5-Flucitozina este un antifungic activ pe speciile
de Candida (cu unele excepii) i pe Cryptococcus
neoformans. Avnd n vedere emergena rapid a
rezistenei, flucitozina se folosete doar n asociere cu
alte antifungice, fie amfotericin, fie azoli.
Mecanism de aciune: blocheaz sinteza de ADN
fungic i diviziunea celulei fungice. 5-Flucitozina
intr n celula fungic cu ajutorul citozin- permeazei i
este transformat n 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil- ul
este convertit fie n 5-fluorouridintrifosfat, care poate
fi ncorporat n ARN- ul fungic, blocndu-se astfel
sinteza de proteine, fie n fluorodeoxiuridin
monofosfat, in-hibitor puternic al timidilat sintetazei.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

219

Se administreaz de regul oral, n doz de 100-150


mg/kgc/zi, divizat n 4 prize, ns n infeciile se-vere se
poate administra i n perfuzie intravenoas. Dup
administrare se absoarbe rapid din tubul digestiv, avnd
o biodisponibilitate de 84%; concentraia plasmatic
maxim- 30-40 g/ ml se atinge n 2-4 ore, timpul de
njumtire plasmatic- 4.2 ore. Se leag de proteinele
plasmatice n proporie redus- 4%, se dis-tribuie larg n
esuturi, inclusiv n lichidul cefalora-hidian, unde se
realizeaz concentraii de 75 % fa de cele plasmatice.
Se elimin prin urin, netrans-format. Doza trebuie
ajustat n insuficiena renal: se prelungete intervalul
dintre prize, iar la clearance de creatinin< 10-20 ml/
min, se adminis-treaz n priz unic. n general este
bine tolerat, principalele reacii adverse fiind: grea,
vrsturi, diaree, erupii cutanate maculopapulare,
alopecie, creterea tranzi-torie a enzimelor hepatice. La
5% din bolnavi apar n cursul tratamentului anemie,
trombo-citopenie, neutro-penie, fiind descrise i cazuri
rare de aplazie medular i agranulocitoz. Afectarea
hematologic apare n special atunci cnd se folosesc
doze mari (nivel plas-matic> 100 g/ ml) sau la pacieni
cu insuficien renal.22

Indicaiile tratamentului cu 5-flucitozina:


criptococoz meningeal, n asociere cu amfotericina
B sau fluconazol23; meningit candidozic, n asociere
cu amfotericina B14; peritonita candidozic, n
asociere cu amfotericina B.14
Azolii. Exist dou tipuri de derivai azolici:
imidazolici i triazolici (itraconazol, fluconazol,
voriconazol).
Voriconazol. Este un derivat triazolic nou, cu
spectru larg. Este activ att pe levuri, ct i pe fungi
filamentoi. Principalii ageni pe care este activ in vi-tro
sunt: speciile de Aspergillus, speciile de Candida,
inclusiv cele rezistente la derivaii triazoli mai vechi, de
tip fluconazol, Scedosporium, Fusarium, Alternaria,
Histoplasma, Blastomyces, Penicillium, Sporothrix,
Cryp-tococcus neoformans, Coccidioides immitis etc.30
In vitro are aciune de tip fungicid asupra
speciilor de Aspergillus, dar i pe cele de Fusarium
(frecvent rezistente la fluconazol, amfotericina B) sau
de Scedosporium(de regul multirezistente). Pe
celelalte tipuri de tulpini are efect fungistatic. Pe baza
datele in vitro se consider c o tulpin este sensibil
la voriconazol la CMI90% ntre 0.5 si 2 /ml.31
Mecanism de aciune: inhib 14 -sterol
demetilaza, enzim dependent de citocromul P450,
blocnd astfel o etap n biosinteza de ergosterol din
structura membranei celulare fungice.
Voriconazolul se poate administra att pe cale oral,
ct i parenteral, biodisponibilitatea fiind foarte bun
(>96%) n ambele situaii. Astfel n practic cele dou
ci de administrare sunt superpozabile. Absorbia

220 Timi[oara, 2005

se face rapid, concentraia plasmatic maxim


atingndu- se n circa 2 ore; are volum mare de
distribuie (4.6l/ kgc) i se distribuie larg n esuturi,
inclusiv n lichidul cefalorahidian. Legarea de
proteinele plasmatice este de 58%.
Tabelul 8. Susceptibilitatea in vitro la azoli a tulpinilor de
Candida izolate la pacieni aduli cu fungemie (modificat dup 12)

Specia
C. albicans
C. glabrata
C. parapsilosis
C. tropicalis
C. krusei
C. guilliermondii
C. lusitaniae

% tulpini susceptibile
Itraconazol
Fluconazol
95
98
8
70
64
100
68
96
0
9
40
100
50
100

Voriconazol
99
90
100
97
100
100
100

Se metabolizeaz hepatic, prin intermediul


unor izoenzime ce aparin sistemului citocromului
P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, rezultnd
mai
muli
metabolii.
Farmacocinetica
voriconazolului este nelinear, datorit saturrii
mecanismului de metabolizare i prezint o mare
variabilitate interindividual, determinat de
polimorfismul genetic al izoenzimei CYP2C19.
Mai puin de 2% din cantitatea de voriconazol
administrat se elimin ca atare prin urina. Metaboliii
voriconazolului se elimin predominant urinar.
n cazul administrrii orale se recomand ca
aceasta s se fac la cel puin o or distan de mas.
n general la iniierea tratamentului trebuie folosit
un regim de ncrcare, urmat apoi de o doz de
ntreinere. n absena dozei de ncrcare, concentraia
plasmatic medie se atinge abia n 6 zile.
Posologia i ritmul de administrare ale
voricona-zolului sunt sumarizate n tabelul nr. 8.
Tabelul 9. Posologia i ritmul de administrare
al voriconazolului la aduli i la copii

Doze
Doza de ncrcare
(primele 24 ore)
Doza de ntreinere

Doza de ncrcare(primele 24 ore)


Doza de ntreinere

Intravenos
Aduli
6 mg/ kgc x2 /zi
4 mg/ kgc x2 /zi

Oral
400 mgx 2/ zi
200mg x 2/zi (< 40 kg)
200mg x 2/zi
100 mg x2/zi (< 40 kg)

Copii
6 mg/ kgc x2 /zi

6 mg/ kgc x2 /zi

4 mg/ kgc x2 /zi

4 mg/ kgc x2 /zi

Nu este necesar ajustarea dozelor n funcie de


vrst sau sex, dar se recomand ajustarea dozelor
la pacienii cu insuficien hepatic sau renal.
La pacienii cu insuficien hepatic uoarmoderat (clasa Child- Pugh A si B) se menin aceleai
doze de ncrcare, dar doza de ntreinere se reduce

la jumtate. Nu se administreaz la pacienii cu


insuficien hepatic sever (clasa Child-Pugh C).
La pacienii cu insuficien renal uoar-moderat sau sever nu este necesar ajustarea dozelor
administrate oral, dar se impune monitorizarea strict
a funciei renale. La pacienii cu insuficien renal
moderat sau sever, cu clearance la creatinin< 50
ml/ min, n cazul administrrii intravenoase de voriconazol apare acumularea excipientului; ca atare nu se
recomand administrarea de voriconazol intravenos,
dect dac beneficiile depesc riscurile. n cazul
edinelor de hemodializ cu durata de sub 4 ore nu se
impun doze suplimentare.
Voriconazolul fiind metabolizat de izoenzimele citocromului P450, inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot
influena concentraia plasmatic a preparatului. Astfel apar
numeroase interaciuni medicamentoase:30

este contraindicat administrarea concomitent


a voriconazolului cu: rifampicin, carbamazepin,
fenobarbital (inductori puternici ai CYP450)
este contraindicat administrarea concomitent
a voriconazolului cu: cisapride, chinidin, pimozid,
terfenadin, astemizol- risc de alungire a intervalului
QT i de aritmii tip torsada vrfurilor
este contraindicat administrarea concomitent
de voriconazol i derivai de ergot, sirolimus
n cazul administrrii concomitente a
voricona-zolului cu ciclosporin se recomand
reducerea la jumtate a dozelor de ciclosporin i
monitorizarea funciei renale
n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu tacrolimus se recomand reducerea cu o treime a
dozelor de tacrolimus i monitorizarea funciei renale

n cazul administrrii concomitente a


voricona-zolului cu anticoagulante orale se
recomand monito-rizarea timpului de protrombin
i ajustarea dozelor de anticoagulant (risc de
prelungire a timpului de protrombin)
n cazul administrrii concomitente a
voricona-zolului cu antidiabetice orale de tip
sulfoniluree se recomand monitorizarea atent a
glicemiei (risc de hipoglicemie)
n cazul administrrii concomitente a
voricona-zolului cu hipolipemiante de tip
lovastatina se recomand reducerea dozei de statin
(risc de rabdomioliz; interaciunea voriconazollovastatin a fost demonstrat doar in vitro)
n cazul administrrii concomitente a voriconazolului cu benzodiazepine tip midazolam, triazolam se
recomand reducerea dozelor de sedative (risc de efect
sedativ
prelungit;
interaciunea
voriconazolbenzodiazepine a fost demonstrat doar in vitro)
n cazul administrrii concomitente de
voriconazol
i
omeprazol
se
recomand
njumtirea dozelor de omeprazol

administrarea concomitent de voriconazol i


fenitoina trebuie evitat, cu excepia situaiei n care
beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii
concomitente doza de ntreinere a voriconazolului
trebuie dublat (att n cazul administrrii orale, ct i
n cazul administrrii parenterale), iar concentraiile
plasmatice de fenitoina atent monitorizate
administrarea concomitent de voriconazol i
rifabutin trebuie evitat, cu excepia situaiei n care
beneficiile depesc riscurile; n cazul administrrii
concomitente doza de ntreinere a voriconazolului
trebuie ajustat (att n cazul administrrii orale, ct i
n cazul administrrii parenterale), iar efectele adverse ale rifabutinei atent monitorizate
n cazul administrrii concomitente a
voricona-zolului cu antiretrovirale se impune
monitorizarea atent a fenomenelor de toxicitate i/
sau a pierderii eficienei tratamentului
Reacii adverse la voriconazol:30
- frecvente: tulburri de vedere, la aproximativ 40% din pacieni 32, constnd n fotofobie,
vedere nceoat, alterarea percepiei culorilor,
alterarea pragului de percepie vizual; sunt n general
uoare, tranzitorii, rapid i complet reversibile, de
regul nu impun ntreruperea tratamentului; febr,
grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree; cefalee,
ameeli, anxietate, depresie, parestezii, edeme, rash
cutanat, alterarea tranzitorie a testelor funcionale
hepatice, alterri ale hemogramei: anemie, leucopenie,
trombocitopenie, pancitopenie;
- rare: reacii alergice, reacii anafilactoide,
tulburri de ritm i de conducere, gingivit, glosit,
hepatomegalie, hepatit, insuficien hepatic,
pancreatit, colita pseudomembranoas, limfadenopatie, depresie medular, agranulocitoz, CID,
limfangit, hiper- sau hipotiroidism, insuficien
corticosuprarenalian, sindrom extrapiramidal,
sindrom Guillan-Barr, edem pulmonar, ARDS,
eczem, psoriazis, sindrom Stevens-Johnson, lupus
discoid, eritem polimorf etc.
Intensitatea acestor reacii adverse este de regul
mic sau moderat i se consider a avea importan
redus n contextul tratamentului unor pacieni critici.32
Principalele indicaii ale voriconazolului: 1.
Tratamentul aspergilozei invazive32,33,34
2. Tratamentul infeciilor fungice invazive severe
cu specii de Candida rezistente la fluconazol35
3. Tratamentul infeciilor fungice severe determinate de Scedosporium spp, Fusarium spp.
Voriconazolul nu se folosete n tratamentul
antifungic profilactic.
Itraconazol
este activ pe tulpinile de C. albicans, mai
puin pe C. nonalbicans
este activ pe Aspergillus spp.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

221

pe Cryptococcus neoformans, Scedos-porium spp,


se poate administra att oral, ct i intravenos
Fusarium spp, Trichosporon spp, Mucormycosis.
doza uzual: 400 mg/ zi n dou prize
Este disponibil doar n form cu administrare
14
indicaii: tratament profilactic,
infecii
parenteral.
Dup administrarea intravenoas se
fungice cu germeni susceptibili.
leag
de
proteinele
plasmatice n proporie ridicat,
Fluconazol
de peste 90%, iar volumul de distribuie este mic.
este activ pe tulpinile de Candida, mai puin pe
Farmacocinetica caspofunginului este non-liniar,
C. glabrata, C. krusei
aprnd acumulri moderate n caz de doze multiple.
este activ pe Aspergillus spp, C. neoformans,
Se metabolizeaz hepatic, prin hidroliz i N-acetilare,
H. Capsulatum i ali fungi rari
independent de sistemul citocromului P450.
se poate administra att oral, ct i intravenos
Metaboliii rezultani nu au activitate antifungic.
are biodisponibilitate >90%, se leag de
Doze uzuale: 70mg/ zi doza de ncrcare,
proteinele plasmatice n proporie de 11%, are
50mg/ zi doza de ntreinere.
volum de distribuie de 0.8 l/ kgc
Nu este necesar reducerea dozelor n funcie de
traverseaz bariera hematoencefalic
vrst sau sex, la cei cu insuficien renal,
hemodializ, insuficien hepatic uoar; la cei cu
realizeaz n LCR, sput, secreie vaginal
insuficien hepatic moderat (scor Child-Pugh 7-9)
concentraii similare cu cele plasmatice
timp de njumtire plasmatic - 30 ore
se elimin renal, ca atare, n proporie de 80% se impune reducerea dozei de ntreinere la 35mg/ zi.
dozele trebuie ajustate la pacienii cu insuficien Nu exist experien n administrarea la pacieni cu
renal: pentru un clearance la creatinin ntre 21-50 ml/ min
insuficien hepatic sever.
doza se njumtete, iar dac clearance-ul la creatinin
Interaciuni medicamentoase:
este ntre 11-20 ml/min doza se reduce la un sfert
metabolizarea caspofunginului nu este
doza uzual: 400 mgx2/zi n dou prize, p.o. sau i.v.
influen-at de enzimele sistemului citocrom P45036
interaciunile medicamentoase ale caspofunindicaii: tratament profilactic,14 infecii
fungice cu germeni susceptibili
ginului sunt limitate:
Echinocandinele - reprezentani principali
- cu ciclosporina - caspofunginul nu influeneaz
Micafungin, Anidulofungin, Caspofungin (singufarmacocinetica ciclosporinei, ns n cazul administrrii
rul preparat disponibil n Romnia)
concomitente, cresc concentraiile plasmatice de caspoCaspofunginul este un compus lipopeptidic
fungin i nivelul seric al transaminazelor (tranzitor); 37 ca
semisintetic, sintetizat dintr-un produs de
atare se recomand evitarea administrrii concomitente a
fermentaie al Glarea lozoyensis.
celor dou preparate (cu excepia situaiei n care
Mecanism de aciune: inhibiia noncompetitiv a
beneficiile depesc riscurile), ceea ce poate limita
sintezei de 1,3 b-D glucan, component esenial al
folosirea caspofunginului la pacienii transplantai
chitinei din structura peretelui fungic, compus ce nu
- cu tacrolimus - n cazul administrrii
se regsete n compoziia celulelor mamiferelor;
concomi-tente a celor dou preparate nivelul seric
inhibiia sintezei de 1,3 b-D glucan duce la
de tacrolimus crete cu pn la 20%37
distrugerea n final a fungilor de tip levuri. Astfel
- n cazul administrrii concomitente a caspofunginului cu: fenitoin, rifampicin, dexametazon,
caspofunginul are efect bactericid fa de speciile de
carbamazepin, efavirenz, nelfinavir, nevirapine dozele
Candida. Studiile in vitro i in vivo au demonstrat i
de ntreinere trebuiesc crescute de la 50 la 70 mg/zi la
efectul bactericid al echinocandinelor asupra speciilor
de Aspergillus, determinnd liza capetelor apicale i a
pacienii care nu rspund favorabil la tratament38
punctelor de ramificaie ale hifelor.
Reaciile adverse ale caspofunginului:
Avnd n vedere acest tip de mecanism de aciune
frecvente (incidena > 1%): flebit la locul de
se explic pe de o parte tolerabilitatea mai bun a
administrare, febr
preparatului, comparativ cu polienele i azolii, ce
mai puin frecvente (incidena < 1%): cefalee,
interfer cu sterolii membranari, inclusiv din structura
grea, vrsturi, diaree, dureri abdominale, prurit,
celulelor organismului gazd, iar pe de alt parte
erupii cutanate, creterea tranzitorie a enzimelor
absena rezistenei ncruciate ntre aceste clase de
hepatice, trombocitopenie, leucopenie
antifungice. Este posibil asocierea terapeutic a
Indicaiile tratamentului cu caspofungin:
caspofunginului cu alte clase de antifungice, asocierea
1. Candidoz sistemic cu Candida albicans
avnd fie efect aditiv, fie sinergic.
rezistent la fluconazol39
Caspofunginul este activ pe toate speciile de Can2. Candidoz sistemic cu Candida nondida, inclusiv pe cele rezistente la azoli, pe toate spealbicans - rezistent la fluconazol39
ciile de Aspergillus, pe Pneumocystis carinii, Coc3. Candidoz esofagian la pacienii imunocidioidomycosis spp, Alternaria spp. Nu acioneaz
deprimai40,41

222 Timi[oara, 2005

4.Aspergiloz invaziv, ca alternativ la


terapia cu Amfotericin B42
5. Terapie empiric la pacientul neutropenic febril43
Caspofunginul nu se folosete n tratamentul
antifungic profilactic.

STUDII CLINICE PE BAZA CRORA


SE UTILIZEAZ NOILE PREPARATE
ANTIFUNGICE
Principalele studii clinice pe care se bazeaz
indicaiile terapeutice actuale ale antifungicelor noi,
Voriconazol i Caspofungin:
Walsh 2002

77

Design
Antifungice
comparate
Obiectiv primar
Rezultate/
Comentarii

Studiu prospectiv, randomizat, controlat,


dublu-orb, 849 pacieni, studiu de
noninferioritate
Amfotericina B liposomal vs Voriconazol
n tratamentul empiric la pacientul neutro
penic febril
Eficacitate (scor compus)
Voriconazolul nu a ndeplinit criteriul de
noninferioritate faa de Amfotericina B
liposomal

Herbrecht R. i colab, Grupul de lucru al


EORTC& IFIG 34
Design
Antifungice
comparate
Obiectiv primar
Rezultate/
Comentarii

Studiu prospectiv, randomizat, comparativ,


277 pacieni, studiu de noninferioritate
Amfotericina B vs Voriconazol n tratamentul
aspergilozelor invazive
Analiza MITT (intenia de schimbare a
tratamentului)
Voriconazolul mbuntete supravieuirea
(70.8% vs.57.9%) i are reacii adverse mai
reduse comparativ cu amfotericina B n
aspergiloza invaziv

Walsh 2004 43
Design
Antifungice
comparate
Obiectiv primar
Rezultate/
Comentarii

Studiu prospectiv, randomizat, controlat,


dublu-orb, 1095 pacienti, studiu de
noninferioritate
Amfotericina B liposomal vs Caspofungin
n tratamentul empiric la pacientul neutropenic febril
Eficacitate (scor compus)
Caspofunginul a ndeplinit obiectivul primar.
Caspofunginul nu este inferior Amfotericinei
B liposomale n tratamentul empiric

Maertens 2002 42
Design
Antifungice
comparate
Obiectiv primar
Rezultate/
Comentarii

Studiu noncomparativ, de salvare, 83


pacieni
Caspofunginul n tratamentul aspergilozei
invazive la pacienii cu intoleran la
amfotericin, azoli
Eficiena clinic, tolerabilitate
Caspofunginul poate fi folosit n tratamentul
aspergilozei invazive la pacienii ce nu
tolereaz terapia standard

Eficacitatea antifungicelor, stabilit ca obiectiv


primar al studiilor de mai sus, este apreciat prin
scorul compus, care cuprinde urmtoarele cinci
elemente:
rezoluia febrei, la un anumit moment, definit
pentru fiecare studiu n parte
rezoluia infeciei iniiale
recurena infeciei n timpul tratamentului sau
n primele zile dup ntreruperea terapiei
ntreruperea prematur a tratamentului
datorit toxicitii sau lipsei de eficacitate
supravieuirea postterapie (fiecare deces se
consider ca eec al terapiei)
Studiile nu au relevan statistic pentru a
aprecia adecvat diferenele ntre elementele
individuale ale scorului compus.
Tabelul 10. Dozele maxim admise pentru antifungice

Preparatul
Amfotericina B
Amfotericina B complex lipidic
Amfotericina B dispersie coloidal
Amfotericina B lipozomal
5- Flucitozina
Fluconazol
Itraconazol

Voriconazol

Caspofungin

Dozele maxime
recomandate
1.25 mg/ kc/zi
5 mg/ kgc/ zi
4 mg/ kgc/ zi
5 mg/ kgc/ zi
100- 150 mg/ kgc/ zi p.o
sau i. v. in 4 prize
800 max. 1600 mg/ zi
400- 800 mg/ zi p. o
400 mg/ zi i. v. 2 zile,
apoi 200 mg/ zi
400 mg/ zi p.o. n 2 prize
6 mg/ kgcx2/ zi i.v. doza
de ncrcare, apoi 4 mg/
kgcx2/ zi (la 12 ore)
70 mg/ zi i. v. doza de
ncrcare, apoi 50 mg/ zi

n tabelul nr. 10 sunt rezumate principalele


caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice
ale preparatelor disponibile n prezent pentru
tratamentul infeciilor fungice invazive.

PRINCIPII DE ABORDARE
TERAPEUTIC
Conferina de consens EORTC & IFIG (2002)
a definit termenii de infecie fungic dovedit,
probabil i posibil i a propus o serie de criterii
standardizate,
valabile
doar
la
pacienii
neutropenici, neoplazici i transplantai, criterii care
trebuiesc utilizate cu discernmnt la celelalte
categorii de pacieni imunodeprimai. Astfel:
Infecia fungic invaziv dovedit - fungemie
sau localizri profunde, documentate histologic sau
micologic
Infecia fungic invaziv probabil -

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

223

Tabelul 11. Farmacocinetica i farmacodinamia antifungicelor (adaptat dup 30)


Amfotericina
B
convenional
i. v.

Amfotericina
B lipozomal

5- Flucitozina

Itraconazol

Fluconazol

Voriconazol

Caspofungin

i. v.
?
?

p. o.
i. v.
55%
99.8%

p. o.
i. v.
> 90%
11- 12%

p. o.
i. v.
96%
58%

i. v.

?
> 90%

p. o.
i. v.
84%
4%

15 zile

100- 153

4.2

30

Renal
Liniar
Legare de
ergosterol
Candidoze,
Aspergiloze
invazive,severe
Infecii
micotice rare,
severe

?
Non- liniar
Legare de
ergosterol
n caz de
intolerana la
amfotericina B
convenional

Nu
liniar
Inhib sinteza
ADN fungic
Criptococoza
meningeal
Meningit,
peritonit
candidozic

n funcie de
doz
hepatic
Non- liniar
Inhib sinteza
de ergosterol
Aspergiloza
Infecii
candidozice
Infecii severe
cu Fusarium,
Scedosporium

40- 50

Metabolizare
Farmacocinetic
Mecanism de
aciune
Indicaii principale

n funcie de
doz
hepatic
Non- liniar
Inhib sint de
ergosterol
Infecii
micotice cu
tulpini
susceptibile
Tratament
profilactic

Observaii

Avantaje
fungicid
spectru larg
rezisten rar

toxicitate mai
redus

ajunge n LCR

se poate adm
po
ajunge n LCR

se poate adm
po
ajunge n LCR

spectru larg
activ de
tulpinile de
Candida
rezistente la
azolii mai
vechi
de prima linie
n trat
aspergilozei,
micozelor rare

fungicid
mecanism de
aciune nou
toleran bun
nu interfer cu
CYP450

Modaliti de
administrare
Biodisponibilitate
Legarea de prot.
plasmatice
T1/2 plasmatic (h)

renal
liniar
Inhib sinteza
de ergosterol
Infecii
micotice cu
tulpini
susceptibile
Tratament
profilactic

?
97%

ajunge n LCR
Dezavantaje
toxicitate mare
nefrotoxicitate!

farmacocin.
imprevizibil
pre ridicat

rezisten frecv
se fol doar n
asociaii

rezisten
frecvent
interaciuni
medicamentoas
e multiple

rezisten
frecventa pt.
C.nonalbicans

fungistatic pe
Candida spp
interaciuni
medicamentoas
e multiple

Tabelul 12. Modificarea dozelor de antifungic la grupe speciale de pacieni

Populaia
Vrstnici (> 65ani)
Sex
Insuficien renal

hepatic
Non- liniar
Inhibitor de
D glucan
Ter. empiric
neutropenici
febrili
Infecii
candidozice
severe
Aspergiloz
invaziv

rezisten rar
prima alegere
n trat empiric
la p
neutropenici
febrili
disponibil doar
parenteral

22,30, 38

Amfotericina B

Fluconazol

Voriconazol

Caspofungin

Nu

Nu

Nu*

Nu*

Nu
Se ntrerupe
administrarea

Nu
din doza uzual
pt. Cl creat de 2150 ml/ min
din doza uzual
pt. Cl creat de 1120 ml/min

Nu
Se recomand doar preparatele
orale n caz de IR moderat,
sever

Nu
Nu

Doza standard de ncrcare


Doza de ntreinere redus la
jumtate n insuf. hepatic
uoar, moderat
Nu se administreaz n insuf.
hepatic sever

Doz standard de ncrcare


Doz de ntreinere 35mg/ zi n
insuf. hepatic moderat
Nu se administreaz n insuf.
hepatic sever

Insuficien hepatic
Nu

*se recomand monitorizarea strict

- Cel puin un criteriu legat de organismul gazd+


- Un criteriu microbiologic +
- Un criteriu clinic major (sau dou criterii clinice
minore)
Infecia fungic invaziv posibil -

- Cel puin un criteriu legat de organismul


gazd+
- Un criteriu microbiologic sau un criteriu
clinic major (sau dou criterii clinice minore)
Criteriile la care se face referire mai sus sunt
legate de organismul gazd, microbiologice i
clinice.

224 Timi[oara, 2005

Criteriile legate de gazd sunt:


neutropenie < 500/mm3, care persist > 10 zile
febr persistent > 96h, n ciuda
antibioterapiei cu spectru larg, la un pacient cu risc
febra > 38 C sau hipotermie < 36 C n
prezena unei circumstane predispozante
neutropenie peste 10 zile, n ultimele 60 zile
utilizare recent sau actual de imunosupresoare
infecie fungic invaziv documentat sau
probabil n cursul unei perioade anterioare cu
neutropenie
co-existena infeciei HIV
semne i simptome sugestive pentru reacia
gref contra gazd
corticoterapie prelungit, peste trei sptmni,
n ultimele 60 zile
Criteriile microbiologice sunt:
cultur pozitiv din sput sau lavaj bronhoalveolar (LBA) pentru fungi filamentoi (Aspergillus
spp, Fusarium spp, Zygomycetes, Scedosporium
spp.) sau pentru un fung endemic
cultur pozitiv sau examen direct pozitiv pentru

Cryptococcus spp n sput sau LBA


antigen aspergilar pozitiv n LBA, LCR sau n
peste dou hemoculturi
antigen critocococcic pozitiv n snge
examen citologic direct pozitiv n fluide biologice

normal sterile
antigen de Histoplasma capsulatum pozitiv n
snge, urin, LCR
dou uroculturi pozitive cu levuri, n absena
cateterului urinar
Candida spp n urin, n absena cateterului
urinar
hemocultur pozitiv cu Candida spp.
Criteriile clinice, n funcie de focarul unde a
fost identificat fungul, sunt:
infecii de tract respirator inferior
- criterii majore: computer tomograf- modificri
recente (caviti, semnul haloului, semnul cornului) n absena unei alte infecii
- criterii minore: simptomatologie- tuse, dureri
toracice, hemoptizie, dispnee, frectur pleural, un
nou infiltrat, pleurezie
infecie sinusal
- criterii majore: dovada radiologic a unei infecii

invazive de sinus (eroziune de perete sinusal,


exinde-rea la structurile de vecintate, distrucie
extensiv a oaselor de la baza craniului)
- criterii minore: rinoree, obstrucie nazal, ulceraii nazale, escar a mucoasei nazale, tumefacie
periorbitar
infecie SNC
- criterii majore: semne radiologice sugestive de

infecie SNC: mastoidit, empiem extradural,


leziune intracerebral sau spinal
- criterii minore: semne neurologice de focarhemiparez, afectare de nervi cranieni; tulburri
psihice, sindrom meningean, anomalii LCR, n
absena altor etiologii
infecii fungice diseminate
- leziuni cutanate: papule, noduli
- semne oculare de corioretinit micotic sau
enoftalmie
candidoze cronice diseminate
- CT, RMN, ecografie: mici abcese hepatosplenice periferice
- fosfataza alcalin crescut
candidemii
- criteriile clinice nu sunt necesare pentru
diagnosticul de candidemie probabil
- nu exist o definiie pentru candidemia posibil
n funcie de gradul de documentare al infeciei
fungice invazive, tratamentul acestora poate fi:
Profilactic (profilaxie intit) - n absena
infeciei, la pacienii cu risc crescut de infecie
fungic invaziv; riscul trebuie apreciat folosind
criteriile bine definite n literatura de specialitate
Empiric sau de prim intenie - n absena
documentrii micologice propriu-zise
Prezumtiv precoce - pentru o infecie fungic
probabil sau posibil
Curativ sau intit - n cazul unei infecii
fungice dovedite
Profilaxia
Profilaxia are drept scop prevenirea dezvoltrii
unei infecii fungice invazive n perioada de risc.
n general n literatur se folosesc mai muli
termeni, atunci cnd ne referim la profilaxie:
profilaxie primar, adresat tuturor pacienilor
cu factori de risc
profilaxie secundar- tratament profilactic,
dup un prim episod de infecie
profilaxie intit, adresat pacienilor cu risc
crescut, singurul tip de profilaxie care se justific
n cazul tratamentului antifungic
Noiunea de profilaxie antifungic nu trebuie s
fie suprapus pe cea de antibioprofilaxie, cele dou
tipuri avnd indicaii i durat complet diferite.
n cazul pacienilor din seciile de terapie intensiv
general nu se recomand tratament antifungic cu viz
profilactic, 14 cu excepia acelor pacieni internai n
secii de terapie intensiv n care exist rat mare de
candidoze invazive, n ciuda msurilor active, agresive
de control al infeciilor - grad de recoman-dare I-A
(grad bun de recomandare, susinut de cel puin un trial
clinic controlat, corect randomizat).

Tratamentul profilactic are indicaii restrnse: 14

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

225

Tratamentul empiric
Principiile tratamentului antifungic empiric:44
terapie iniial cu spectru larg
identificarea rapid a agentului etiologic
reconsiderarea tratamentului n funcie de
rezultatele de laborator, pe principiul dezescaladrii.
La iniierea tratamentului trebuie ales un antifungic cu
spectru larg, care s acopere att fungii de tip levuri,
ct i pe cei filamentoi (Candida albicans, Candida
nonalbicans, Aspergillus spp), fungicid, de preferat cu
administrare parenteral, cu ct mai puine reacii
adverse i la care nu s-au descris
tulpini rezistente pn n prezent.

Amfotericina B - 0.5- 0.7 mg/ kgc/ zi - grad


de recomandare II-A (grad bun de recomandare,
susinut de cel puin un trial clinic controlat, fr
randomizare).
Caspofunginul este prima alegere deoarece:
are activitate fungicid
este activ pe toate speciile de Candida, inclusiv
pe cele rezistente la azoli
este activ pe toate speciile de Aspergillus
are eficien similar cu amfotericina B, dar
este mai bine tolerat 43
are nefrotoxicitate mult mai redus dect
amfotericina B
are interaciuni medicamentoase reduse. Pentru
derivaii de azol mai vechi, tip itraconazol,
fluconazol, exist risc de rezisten, n special
pentru speciile de Candida nonalbicans, mai ales la
pacienii care au primit anterior tratament cu azoli.
Fluconazolul (400mg/ zi) poate fi considerat ca
alternativ doar dac:
pacientul are risc sczut de aspergiloz invaziv
nu are semne sau simptome sugestive de
aspergiloz
exist risc sczut de infecie cu tulpini de Candida rezistente la azoli, conform datelor
epidemiologice locale
pacientul nu a primit anterior tratament
antifungic cu azoli
grad de recomandare I-A
Voriconazolul trebuie rezervat pentru tratamentul
empiric la pacienii cu transplant de mduv
hematogen sau la cei cu recderi de leucemie acut,
fr neutropenie - grad de recomandare I-A.14
Odat nceput tratamentul empiric, acesta
trebuie continuat pn cnd se remite neutropenia.

Motivaie: pe baza unor trialuri clinice prospective, randomizate, s-a demonstrat c pacienii neutropenici febrili, cu febr persistent sub tratament
antibiotic cu spectru larg, au risc de 20% de a dezvolta o
infecie fungic invaziv manifest clinic.45, 46

II. Tratamentul antifungic empiric la


pacienii nonneutropenici febrili, cu factori de
risc- grad de recomandare III-C (recomandare
susinut de opinia experilor, studii descriptive)

pacienii neutropenici cu transplant de


mduv hematogen sau n tratament cu citotoxice
pentru leucemie acut - grad de recomandare I-A
pacienii cu transplant hepatic, care asociaz
cel puin doi factori de risc din urmtorii - grad de
recomandare I-A:
- Retransplant
- Creatininemie > 2mg/ dl
- Coledocojejunostomie
- Administrarea a > 40 U MER intraoperator
- Colonizare fungic evideniat n perioada
perioperatorie (2 zile preoperator sau 3 zile
postoperator).
Durata optim a profilaxiei nu este foarte bine
stabilit: pe toat perioada de risc crescut pentru prima
categorie de pacieni sau n perioada postoperatorie
precoce, pentru primitorii de transplant hepatic.

Pentru profilaxie se pot folosi:


fluconazol p.o. 400mg/ zi
itraconazol p.o. 2.5mg/ kgcx2/ zi
Nu se recomand folosirea profilactic a noi-lor
preparate antifungice: voriconazol, caspofungin.

Terapia antifungic empiric scade riscul de


dezvoltare al unei infecii fungice invazive, cu
manifestri clinice, la pacienii cu risc crescut. 45,47
Terapia antifungic precoce adecvat scade morbiditatea i mortalitatea asociat infeciei fungice.
Indicaiile tratamentului empiric sunt:14
I. pacienii neutropenici, cu febr persistent
dup 4- 7 zile de antibioterapie adecvat
II. pacienii nonneutropenici, cu febr, ce asociaz factori de risc pentru infecie fungic invaziv

I. Tratamentul antifungic
pacienii neutropenici febrili

empiric

Alternative terapeutice: Caspofungin43- doza uzual

226 Timi[oara, 2005

la

Dei fungii reprezint una din cele mai frecvente


cauze de sepsis la pacienii critici, care asociaz multipli
factori de risc pentru infeciile fungice invazive
(antibioterapie cu spectru larg, cateter venos central,
intervenii chirurgicale, colonizare), iar diagnosticul
precoce este dificil, totui utilitatea tratamentului n
aceast situaie nu este foarte bine definit.14

Tratamentul antifungic empiric ar trebui limitat


doar la situaiile n care:
exist colonizare, de preferat n situsuri multiple
+ ali factori de risc asociai
fr alt cauz corectabil de febr
Alternative terapeutice: Amfotericina B,
Fluconazol p.o sau i.v

Pentru a orienta diagnosticul de infecie


fungic spre o etiologie ct mai exact i a face
posibil iniierea ct mai precoce i mai adecvat a
trata-mentului, s-au stabilit corelaii ntre tipul de
patologie, modul de transmitere i segmentul
afectat pe de o parte i etiologia cea mai probabil
pe de alt parte, fie candidoze, fie aspergiloze.
Tabelul 13. Tipuri de infecii fungice la pacienii imunodeprimai

Candida spp
Aspergillus spp
Critic(chirurgical), Neutropenic, transplantat,
neutropenic, nutriie corticoterapie, ars, BPOC
parenteral total,
cateter venos central,
corticoterapie, nou-nascut
Mod de transmitere Endogen, nosocomial Aerian, nosocomial
(prin minile
(prin minile personalului)
personalului), acces
vascular
Organ afectat
Rinichi, ficat si splin, Plmn, sistem nervos
endoftalmita,
central, sinusuri, piele, os
endocardita, meningita,
tract gastro-intestinal, os
Tip de pacient

Tratamentul prezumtiv precoce


Tratamentul prezumtiv precoce are drept scop
tratarea unei infecii fungice probabile sau posibile.
Se refer la iniierea tratamentului la un pacient cu
factori de risc pentru o infecie fungic invaziv, la
care prezena agentului etiologic este susinut doar
de testele serologice. Astfel tratamentul poate fi
iniiat mult mai rapid, nainte de a obine
confirmarea de laborator. Se folosesc aceleai
principii ca i n cazul terapiei empirice.
Totui testele serologice au disponibilitate
redus, au specificitate redus comparativ cu datele
microbiologice i nu sunt standardizate.
Terapia intit. Dac este disponibil fungigrama alegerea medicamentului se va face conform
informa-iilor oferite de aceasta, coroborate cu
datele clini-ce.
Dac aceasta nu este disponibil tratamentul va
fi ghidat de datele epidemiologice privind
sensibilitatea la antifungice.
Candidoze invazive
Recomandrile colii americane (Ghid IDSA,
2004)14 pentru tratamentul candidozelor:
C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilozis:
Amfotericina B, Fluconazol, Caspofungin
C. glabrata, C. krusei rezistente la fluconazol:
Caspofungin, Voriconazol
C. lusitaniae: Fluconazol
Tratamentul se menine pn la amendarea
simptomatologiei, iar n cazul hemoculturilor pozitive
2 sptmni de la ultima hemocultur pozitiv.

Recomandrile colii franceze, 2004 48 pentru


tratamentul candidozelor:
nainte de identificarea speciei:
- Amfotericina B, Fluconazol i.v.
- Caspofungin sau Amfotericina B lipozomal n
urmtoarele situaii: insuficiena renal, tratament
anterior cu azoli, neutropenie, alte medicamente
nefrotoxice asociate
Dup identificarea speciei:
- Fluconazol pentru tulpinile sensibile
- Amfotericina B pentru tulpinile rezistente la
fluconazol
Caspofunginul sau Amfotericina B lipozomal
sunt rezervate pentru urmatoarele situaii:
insuficiena renal, tratament anterior cu azoli,
neutropenie, alte medicamente nefrotoxice asociate.
Aspergiloza invaziv
terapie de prim intenie: Voriconazol 32,33, 34
amfotericina B
amfotericina B formula lipidic, la cei cu
alterarea funciei renale
itraconazol
caspofungin, n formele refractare sau la cei
cu intoleran la antifungicele uzuale 42

REZISTENA LA ANTIFUNGICE
Termenul de rezisten descrie o relativ
lips de sensibilitate in vitro a unui fung la un
medicament antifungic, comparativ cu alte izolate
din aceeai specie.
Rezistena este clasificat n: 48
Rezisten primar sau intrinsec - care
exista naintea expunerii la antifungic
Rezisten secundar sau dobndit - care
apare dup expunerea la antifungic
Rezisten clinic - progresia bolii i reapariia
infeciei cu fungi sensibili in vitro la tratamentul aplicat

Principalele mecanisme de rezisten la


antifun-gice sunt:
Alterarea biosintezei de steroli
Expresia exagerat a pompelor de eflux
specifice
Modificarea genei ERG 11, gena ce codific
14 a-demetilaza, la nivel molecular (mutaie,
conversie sau expresie exagerat a genei)
scderea concentraiei intracelulare a enzimelor
int
n cadrul fiecrei clase de antifungice pot
aciona unul sau mai multe din mecanismele de
rezisten enumerate.
Azolii acioneaz prin inhibarea lanosterol 14 alfademetilazei, enzim dependent de citocromul P450, ce
intervine n sinteza ergosterolului, principalul

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

227

sterol fungic, cu rol important n meninerea


integritii structurale a membranei fungice.
De la sfritul anilor 90 au nceput s fie
raportate cazuri de tulpini de C.albicans rezistente la
fluconazol, care uneori sunt rezistente concomitent i
la ali azoli, prin mecanism de rezisten ncruciat;
majoritatea acestor tulpini au fost izolate la pacienii
cu SIDA, care au primit tratament ndelungat cu
fluconazol pentru candidoz orofaringian. Pn n
prezent au primit tratament cu fluconazol aproximativ
16 milioane de pacieni, din care pacieni cu HIVSIDA - 300.000 doar n SUA.75
Speciile de Candida cele mai afectate de
rezisten dobndit la azoli sunt C. albicans, C.
glabrata si C. tropicalis.
n cazul infeciilor cu Candida spp pot opera
urmtoarele mecanisme de rezisten la azoli: 49
scderea acumulrii intracelulare a antifungicului prin eflux activ; pentru C. albicans au fost
descrise trei gene implicate n efluxul activ CDR1, CDR2, MDR1
alterarea sau expresia exagerat a enzimei intlanosterol 14 alfa-demetilaza; prin acest mecanism
poate aprea rezisten ncruciat la azoli
alterarea altor enzime ce intervin n sinteza
ergosterolului: sterol D- 5, 6 desaturaza, codificat
de gena ERG-3; prin acest mecanism poate aprea
rezisten ncruciat la azoli
scderea permeabilitii membranei fungice
C. glabrata si C. krusei au rezisten intrinsec
la fluconazol.
Rezistena speciilor de Candida la azoli este
cel mai rspndit tip de rezisten la antifungice,
probabil datorit tratamentelor extensive i
prelungite cu fluconazol, care au dus la cumularea
progresiv de tulpini rezistente.50,51
n cazul infeciilor cu Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans i Histoplasma capsulatum
mecanismele de rezisten sunt n principiu aceleai.
n cazul tratamentului antifungic cu azoli
trebuie avut permanent n vedere riscul rezistenei
ncruciate ntre membrii acestei clase.
Polienele (Amfotericina B) acioneaz direct
asupra membranei fungice, legndu-se de
ergosterol i formnd astfel pori n structura
acesteia, cu pierderea integritii.
Rezistena la amfotericina B este foarte rar,
dei este utilizat n practic de peste 30 ani.
Mecanismul ar fi modificarea cantitativ sau
calitativ a coninutului de steroli din membran,
cu micorarea capacitaii de legare a amfotericinei.
Echinocandinele acioneaz prin inhibiia
necompetitiv a sintezei de b 1, 3 D-glucan, polimer
structural major al peretelui celular fungic. Datele

228 Timi[oara, 2005

privind rezistena la echinocandine sunt limitate,


datorit folosirii de puin timp n practica clinic, un
mecanism posibil fiind apariia unor mutaii la nivelul
genelor ce codific b 1, 3 D- glucan sintetaza.
Fluoropirimidinele au ca reprezentant
principal 5-flucitozina, care acioneaz prin
blocarea sintezei de ADN n celula fungic.
Exist un grad nalt de rezisten intrinsec la 5flucitozin i un risc crescut de inducere a rezistenei
n cazul monoterapiei; practic 5-flucitozina se folosete doar n asociere cu azoli sau amfotericina B.
Mecanisme de rezisten:
scderea activitii citozin-permeazei sau
deaminazei
pierderea activitii uracil fosforibozil transferazei, enzima implicat n conversia 5fluorouracil n acid 5- fluorouridilic
Dezvoltarea rezistenei n ultimii ani se datoreaz n
principal folosirii prelungite sau inadecvate a antifungicelor. Tulpinile rezistente apar n special la pacienii cu tratament antifungic prelungit sau la cei cu
profilaxie secundar. Astfel, dei s-au nregistrat suc-cese
notabile n dezvoltatea de noi medicamente anti-fungice
i noi strategii terapeutice, rata mortalitaii n infeciile
fungice invazive este foarte mare, existnd eecuri
terapeutice frecvente i recderi post-tratament.
Principalii factori implicai n determinarea eecurilor terapeutice pot fi grupai n trei categorii: 52,53
factori care in de proprietile fungilor:
- rezistena primar sau secundar
- tipul celulei fungice
- mrimea populaiei fungice
factori care in de gazd:
- statusul imun
- localizarea infeciei; meningele, ochiul, prostata,
valvele cardiace naturale sau artificiale sunt zone anatomice unde medicamentele antifungice penetreaz
greu, aprnd frecvent eecuri terapeutice i recderi
- prezena de proteze, catetere, implanturi
- prezena abceselor nedrenate
- compliana deficitar
factori care in de proprietile
medicamentelor antifungice:
- doze inadecvate
- fungistatice, nu fungicide
- nerespectarea proprietilor farmacocinetice,
farmacodinamice
- interaciuni medicamentoase
- nerespectarea profilului de siguran
Testarea sensibilitii in vitro a tulpinilor fungice
ar trebui s se fac n mod ideal naintea iniierii
tratamentului antifungic. Din pcate aceste tipuri de
teste sunt greu accesibile i nu ofer ntotdeauna o
corelaie adecvat ntre sensibilitatea in vitro a tulpinii

Tabelul 14. Factori de risc pentru infecii cu fungi cu rezisten crescut

Antifungic
Fluconazol

Localizarea infeciei
Candidoza orofaringian

Agent etiologic
Candida spp

Fluconazol

Candidemie

C.krusei

Fluconazol

Candidemie

C. glabrata

Amfotericina B

Infecie invaziv

Fusarium

Amfotericina B

Infecie invaziv

Scedosporium

Amfotericina B

Infecie diseminat

Aspergillus

testate i evoluia clinic a pacientului. Sensibilitatea


in vitro la un anumit preparat nu garanteaz succesul
terapeutic i invers rezistena fungic in vitro nu duce
ntotdeauna la eec terapeutic.54,55 Evoluia n
dinamic a fungilor expui la antifungic este
influenat de numeroi ali factori-farmacocinetica,
localizarea infeciei, rspunsul imun al gazdei; astfel
evident rezistena la antifungic nu este ntotdeauna
singura cauz a eecului terapeutic, ci trebuie avui n
vedere toi factorii enumerai anterior.
Exist o serie de situaii n care, n funcie de
patologie i de tratamentul anterior, crete riscul de
a dobndi o infecie cu fungi rezisteni la anumite
preparate (vezi tabelul nr. 14) 76
n ultima vreme se vorbete din ce n ce mai mult
de utilizarea de strategii terapeutice pentru a preveni
apariia i rspndirea rezistenei la antifungice.56,57
Acestea pot fi mprite n strategii farmacologice
i nonfarmacologice.
Strategiile nonfarmacologice posibile ar fi:
mbuntirea mijloacelor de diagnostic, cu
instituirea unui tratament precoce, intit, eficient
restricionarea terapiei profilactice i empirice
justificarea corecta a tratamentului antifungic
asanarea chirurgical a focarelor de infecie
reducerea riscului de colonizare (prin evitarea
expunerii, prin profilaxie adecvat la pacienii cu
risc crescut)
aplicarea programelor de control a trata-

Factori de risc
Infecie HIV
Utilizarea anterioar de fluconazol
Limfocite CD4
Tratament anterior cu antibiotice sau
tuberculostatice
Leucemie acut
Tratament anterior cu fluconazol
Neutropenie
Tumori solide sau malignitai hematologice
Cateter venos central
Neutropenie
Tratament anterior cu fluconazol, amfotericina B,
antibiotice
Maligniti hematologice
Neutropenie persistent
Antibioterapie cu spectru larg
Leucemie acut
Neutropenie persistent
Antibioterapie cu spectru larg
Leucemie acut
Neutropenie persistent

mentelor antifungice i identificarea tulpinilor rezistente


Strategiile farmacologice se refer la:
utilizarea dozelor adecvate i a formelor cu
toxicitate redus
utilizarea de combinaii de antifungice
dezvoltarea de noi preparate
utilizarea de terapii imunomodulatoare
Persist nc controverse n ceea ce privete durata
adecvat a tratamentului, dozele i ritmul de
administrare; ca regul general dozele mari reprezint o
modalitate de prevenire sau de depire a rezistenei,
limitate ns de toxicitate. Poate fi util i administrarea
concomitent cu un inhibitor de pomp de eflux.

Asocierea de antifungice este nc un subiect


disputat. Nu sunt nc disponibile date certe care s
susin superioritatea unui regim combinat, fa de
monoterapie i nu se recomand utilizarea de rutin
a acestor regimuri.58,59
Avnd n vedere faptul c infeciile fungice
invazive afecteaz n special pacienii cu imunitate
compromis, gravitatea i dificultatea eradicrii
acestor infecii fiind strns legate de statusul imun al
gazdei, este logic ncercarea de a mbuntii
rspunsul imun la aceti pacieni. 60 S-a ncercat
administrarea de concentrat leucocitar, de factor de
stimulare al coloniilor granulocitare, factor de
stimulare al coloniilor de macrofage, anticorpi monosi policlonali, interferon, TNF, IL-2, IL-12 etc, ns
acestea nu pot fi introduse n schemele terapeutice

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

229

curente, fiind necesare studii clinice suplimentare


pentru validare.
n principiu metoda cel mai usor de aplicat n
practic, n ideea prevenirii rezistenei i a eecului la
tratament, este dezvoltarea conceptului de utilizare
raional a antifungicelor, cu necesitatea elaborrii de
ghiduri terapeutice i de programe de supraveghere
pentru depistarea i raportarea rezistenei la
antifungice. n sprijinul acestei idei v propunem
algoritmul de diagnostic i tratament utilizat n Secia
de Terapie Intensiv a Spitalului Clinic de Urgen
Bucureti, bazat pe datele generale i ghidurile
disponibile n literatura de specialitate actual.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC I
TRATAMENT N INFECIILE
FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC
Prima treapt identificarea factorilor de risc
se refer la identificarea factorilor de risc, majori
i minori, considerndu-se risc crescut de infecie
fungic dac pacientul asociaz doi factori de risc
majori i doi minori sau un factor de risc major i
trei minori.
Dac este vorba de pacieni cu imunosupresie
n contextul transplantului de organe solide sau de
mduv hematogen sau pacieni neutropenici, cu

Identificarea factorilor de risc


Factori cu risc major

Imunosupresie:
Neutropenie febril
Transplant de organe sau de maduv

Malnutri ie
Politraumatisme, arsuri (>50%)
Chirurgie major (abdominal, urologic)
Peritonita fecaloid

Insuficien renala acut


Insuficien hepatic
Scor de severitate mare (APACHE, SAPS, SOFA)

F
a
c
t
o
ri
c
u
ri
s
c
m
i
n
o
r
A
n
ti
b
i
o
ti
c
e
c
u
s
p
e
c
tr
u
l
a
r
g
N
u
tr
i
i
e
p
a
r
e
n
t
e
r
a
l
V
e
n
ti
l
a
i
e
m
e
c
a
n
i
c

edere n STI > 7 zile


Catetere venoase centrale
Cateter urinar

C
a
n
c
e
r

Hemodializ
Diaree

Identificarea pacienilor cu risc


crescut de infecie fungic
2 factori risc major + 2 factori risc minor
sau 1 factori risc major + 3 factori risc
minor

-deteriorarea strii clinice


-febr inexplicabil / sepsis
-fr rspuns la antibioterapia cu spectru larg
negativ

Diagnostic microbiologic pozitiv

pozitiv

Culturi din regiuni care in mod normal sunt sterile


pentru fungi (exceptnd urina si secreia traheal)
Biopsie pulmonar sau specimene histologice
da

Pacient n soc
C. albicans
C. tropicalis
C. lusitanie
C. glabrata
C. parapsilosis
C. krusei
Aspergillus spp.

septic
nu

Inhibitor de sintez
de glucan
(Caspofungin)

da

Fluconazol
Fluconazol
Caspofungin/Voriconazol
Caspofungin
Caspofungin/Voriconazol
Caspofungin
Voriconazol/Caspofungin
nu

Imunosupresie sever
(HIV,
steroizi,
cancer,
transplant)

da
Inhibitor de sintez

nu
Colonizare in 2 sau

de glucan

mai multe locuri

(Caspofungin)
Reevaluare sau
Fluconazol

230 Timi[oara, 2005

Monitorizarea
pacientului

febr persistent n ciuda antibioterapiei adecvate, se


va sri direct la treapta a cincea a algoritmului.
A doua treapt identificarea pacienilor cu
risc crescut. Dac prezena factorilor de risc se
asociaz cu febr persistent, n ciuda
antibioterapiei adecvate i deteriorarea strii clinice,
se consider pacientul ca avnd risc crescut de
infecie fungic i se recolteaz probe pentru
laborator, n special hemocultur.
A treia treapt diagnosticul microbiologic.
Dac diagnosticul microbiologic este pozitiv se face
tratament antifungic intit, conform fungigramei.
Dac fungigrama nu este disponibil i se poate
identifica doar specia, tratamentul va fi ghidat de
datele de sensibilitate cunoscute. Astfel pentru C.
albicans, C. tropicalis se recomand de prim
intenie fluconazol; pentru C. glabrata i C. kruseide prim intenie Caspofungin; pentru C.
parapsilosis i C. lusitaniae fie caspofungin, fie
voriconazol de prim intenie, pentru Aspergillus
spp.- de prim intenie voriconazol. (n ara noastr
amfotericina B este foarte greu disponibil)
Dac datele microbiologice nu sunt concludente
se avanseaz la treapta a patra a algoritmului.
A patra treapt pacientul are oc septic?
Dac da, pacientul este n oc septic, se iniiaz
imediat tratament antifungic empiric - caspofungin.
Dac nu, se avanseaz la treapta a cincea a
algoritmului.
A cincea treapt pacient cu imunosupresie
sever?
Dac da - se iniiaz imediat tratament
antifungic empiric - caspofungin.
Dac nu se avanseaz la a asea treapt a
algoritmului.
A asea treapt exist sau nu situsuri
multiple de colonizare?
Dac da - n funcie de situaia clinic,
pacientul este reevaluat sau se iniiaz tratament
antifungic cu fluconazol.
Dac nu - pacientul se monitorizeaz n dinamic.
Algoritmul alturat se bazeaz pe datele dispo-nibile la
ora actual, construit n ideea aplicrii n prac-tic, ct mai
facil i mai judicios, a cunotinelor teo-retice. Nu trebuie s
pierdem din vedere faptul c in-feciile fungice reprezint
un domeniu dinamic, cu per-manent schimbare a fungilor
implicai, a spectrului lor de sensibilitate. n acelai timp
exist o preocupare permanent a industriei farmaceutice de
a dezvolta noi molecule active pe o plaj mai larg de
germenii, inclusiv pe speciile deja cunoscute cu grad mare
de rezisten, mai bine tolerate, cu reacii adverse mai
reduse.

Principiul pe care este construit algoritmul prezen-

tat va permite adaptri i modificri, n funcie de


achiziiile ulterioare.

BIBLIOGRAFIE
1. Bennett JE. Introduction to mycoses. In Principles and practice
of infectious diseases, Ed. VI, Phi, Churchill Livingstone 2005,
p.2935-8.
2. Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal
infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial
use practice. Clin Infect Dis 2001; 33:1692-6.
3. Calandra T. Candida infections in the intensive care unit. Curr Opin
Crit Care 1997; 3:335-41.
4. Paterson DL. Invasive aspergillosis in transplant recipients.
Medicine 1999; 78:123-38.
5. Martin GS, et al. The epidemiology of sepsis in the United States
from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003; 348:1546-54.
6. WisplinghoffH, et al. Nosocomial bloodstream infections in US
hospitals: analysis of 24.179 cases froma prospective nation-wide
surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39:309-17.
7. Vincent JL, et al. The prevalence of nosocomial infections in intensive care units in Europe (EPIC). JAMA 1995; 274:639-44.
8. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic
invasive fungal infections in immunocompromised patients with
cancer and hematopoetic stem cell transplants: an international
consensus. Clin Infect Dis. 2002; 34:7-14.
9. Cornely O. A. Evidence- based assessment of primart antifungal
prophylaxis in patiens with hematologic malignancies. Blood
2003; 101:3365-72.
10. Wingard JR, et al. Importance of Candida spp other than C.
albicans as pathogens in oncology patiens. Clin Infect Dis
1995; 20:115-25.
11. Rex JH, et al. A randomized trial comparing fluconazole with
amphotericin B for the treatment of candidemia in patients
without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325-30.
12. Phaller MA, et al.Trends in antifungal susceptibility of Candida
spp isolated from pediatric and adult patients with bloodstream
infections: SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997 to
2000. J ClinMicrob 2002; 3:852-56.
13. Rex JH, et al. Antifungal susceptibility testing of isolates from
a randomized, multicenter trial with fluconazole versus
amphotericin B as treatment of nonneutropenic patients with
candidemia. Antimicrob Agents Chemother 1995;34:489-95.
14. Pappas PG, et al. Guidelines for treatment of Candidiasis. Clin
Infect Dis 2004; 38:161-89.
15. Rocco, et al. Effect of fluconazol administration in critically ill
patients.Arch. Surg 2000; 135:160-5.
16. Cohen J, Powdely WG. Infections diseases, 2nd Ed., 2004.
17. Hamza NS, et al. Choices aplenty: antifungal prophylaxisin
hematopoietic stem cell transplant recipient. Bone Marrow
transplant. 2004; 34:377-89.
18. Pittet D. When to start antifungal therapy in the non-neutropenic
critically ill? In Year Book of Intensive Care and Emergency
Medicine JL Vincent Springer 1996; 567-77.
19. Edwards JE, et al. International Conference for the
Development of a Consensus on the Management and Prevention
of Severe Candidal Infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43- 59.
20. Herbrecht R.. Tratement des infestions fongiques et
oncohematologie, din Reanimation en oncohematologie, 2004,
p.425-9.
21. Ben de Pauw, Donnelly JP. Caspofungin and systemic fingal
infections. Science Press Ltd. 2003:32.
22. Stroescu V, et al. Bazele farmacologice ale practicii medicale,
Editura Medicala, editia aVI- a 1998, p.1351-56.
23. Saog MS, et al. Practice guidelines for the management of
cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30:710-8.
24. Gerald LM, et al. Principles and practice of infectious diseases, 6th
ed., 2005.
25. Gallager JC, et al. Perfect antifungal pharmacotherapy for
invasive mould infections. Expert Opin Pharmacother 2003;
4(2):147-64.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

231

26. Cannon JP, et al. A prospective and retrospectiv analysis of


nephrotoxicity and efficacy of lipid-based amphotericin B
formulations. Pharmacoterapy 2001; 21:1107-14.
27. Walsh TJ, et al. Amphotericin B lipid comple for invasive fungal
infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin
Infect Dis 1998; 26:1383-96.
28. Hiemenz JW, et al. Lipid formulations of amphotericin B:
recent progress and future directions. Clin Infect Dis 1996;
22(Supl 2):S133-44.
29. Ellis M, et al. An EORTC international multicenter randomized
trial(no 19923) comparing two dosages of liposomal
amphotericin B for treatment of invazive aspergillosis. Clin
Infect Dis 1998; 27:1406-12.
30.
VFEND TM New York, Pfizer Inc. 2002.
31. Murphy M, et al. Activity of voriconazol against clinical isolates of
species and its effectiveness in an experimental model of invasive
pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents
Chemother 1997; 41:696-8.
32. Denning DW, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the
treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;
34:563-71.
33. Patterson TF, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum,
treatment practices and outcomes. Medicine 2000; 79:250-60.
34. Herbrecht R, et al. Voriconazole versus amphotericin B for
primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;
347:408-15.
35. Ostrosky- Zeichner, et al. Voriconazole salvage treatment of
invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;
22:651-5.
36. Stone EA, et al. Caspofungin: an echonocandin antifungal agent.
Clin Ther 2002; 24:351-77.
37. Sable C, et al. Safety and tolerability of caspofungin acetat in
the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis 2002; 4:2530.
38.
Cancidas TM Whitehouse Station, NJ:Merck&Co Inc, 2001.
39. Mora-Duarte, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin
B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002; 347:2020-9.
40. Villanueva, et al. A randomized double blind study of caspofungin
vs fluconazol for the treatment of esophageal candidiasis.Am J
Med 2002; 113:294-9.
41. Villanueva, et al. A randomized double blind study of caspofungin
vs amphotericin B for the treatment ofl candidal esopha-gitis.Clin
Infect Dis 2001; 33:1529-35.
42. Maertens J, et al. Update of the multicenter comparative study of
caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory
or intolerant to other antifungal agents: analisis of 90 patients.
Presented at the 42-nd Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy San Diego, 2002.
43. Walsh TJ, et al. Caspofungin vs liposomal amphotericin B for
empirical antifungal therapy in patients with persistent fever
and neutripenia. New Engl J Med 2004; 351:1391-402.
44. Streinu- Cercel A. Dezescaladarea in infectiile sistemice severe.
Rev. Microb Cl si Boli Infect 2005; 1:4-7.
45. Pizzo, et al. Empiric antibiotics and antifungal therapy for cancer
patients with prolonged fever and granulocytopenia.
Am J Med 1982; 72:101-11.
46. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.
EORTC Internatinal Antimicrobial Therapy cooperative Group.
Am J Med 1989; 86:668-72.
47. Walsh TJ, et al. Empiric therapy with amphotericin B in febrile
granulocytopenic patiens.Rev Infect Dis 1991; 13:496-503.
48. Balkis MM, et al. Mechanism of fungal rezistance, an overview.
Drugs 2002; 62(7):1025-40.
49. Canuto, et al. Antifungal drug resistence to azoles and polyenes.
The Lancet, Infectious Disease 2002; 8:550-63.
50. Cha Raymond, Sobel JD. Fluconazole for treatement of
candidiasis: 15 years experience. Expert Rev Antiinfect Ther
2004; 2:3.
51. Phaller MA. Twelve years of fluconazole in clinical practice:
global trends in species distribution and fluconazol susceptibility
of bloodstream isolates. European Soc Of Clin Microb and Infect
Dis 2004; 10(supl. 1):11-23.
52. Martins MD. Resistance to antifungal agents in the critical

232 Timi[oara, 2005

53.
54.
55.
56.

57.
58.

59.
60.

61.
62.
63.

64.
65.

66.

67.
68.

69.
70.
71.

72.
73.

74.

75.
76.
77.

care setting: problems and perspectives. New Horizonts


1996;4:338-44.
Stevens DA , Holmberg K. Resistance to antifungal drugs: current
status and clinical implications.
Ghannoum MA. Susceptibility testing of fungi: current status of
correlation of in vitro data with clinical outcome. J.
Clin.Microbiol 1996; 34:489-95.
Ghannoum MA. Antifungal agents: mode of action, mechanism of
resistance and correlation of the mechanism with bacterial
resistance. Clinical Microbiol. Rev, 1992; 12:501-17.
Klaserski J. Antifungal therapy in patiens with fever and
neutropenia- more rational and less empirical? N Engl J Med
2004; 351:1445-7.
Marr KA. Empirical antifungical therapy- new options, new
tradeoffs. N Engl J Med 2002; 346:278-80.
Hossais Ma, et al. Efficacity of caspofungin combined with
amphotericin B against azole- resistant Candida albicans. J
Antimic Chem 2003; 51:1427-9.
Kuhn DM, et al. Antifungal susceptibility of Candida biofilms:
unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins. Antimicrob Agents and Chemoth 2002:1773-80.
Walsh TJ, Groll AH. Emerging fungal pathogens: evolving
challenges to immunocompromised patiens for the twentycentury. Transpl Infect Dis 1999; 1:247-61.
Blumberg, et al. Risk factors for Candidal bloodstream infections
in surgical intensive care unit patients: the Nemis prospective
multicenter Study. Clin Infect Dis 2001; 33:177-86.
Diekema DJ, et al. Epidemiology of candidemia: 3- years results
from emerging infections and the epidemiology of Iowa
organisms study. J Clin Microb 2002; 4:1298-302.
Wanke B, et al. Fungal infections in the immunocompromisd host.
Mem Inst Oswaldo Cruz 2000, Rio de Janeiro, vol 95,
supl 1:153-8.
Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial candiduria: a review. Clin
Infect Dis 2001; 32:1602-7.
Vincent JL, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of
systemic Candida infection in surgical patients under intensive
care. Intensive Care Med 1998; 24:206-16.
Moudgal V, et al. Multiechinocandin- and multiazole- resistant
Candida parapsilosis isolates serially obtained during therapy for
prosthetic valve endocarditis. Antimicr Agents and
Chemotherapy 2005;767-69.
Rex JH, Sobel J. Prophylactic antifungal therapy in the intensive
care unit. Clin Infect Dis 2001; 32:1191-200.
Chryssanthou E, Cuenca- Estrella M. Comparison of the
antifungal susceptibility testing subcommittee of the european
committee on antibiotic susceptibility testing proposed standard
and the E - test with the NCCLS broth microdilution method for
voriconazole and caspofungin susceptibility testing of yeast
species. J Clin Microb 2002: 3841-4.
McKinnon P, et al. Temporal assessment of Candida risk factors in
the surgical intensive care unit. Arch Surg 2001; 136:1401-8.
Kollef MH. Appropriate empirical antibacterial therapy for
nosocomial infections. Drugs 2003; 63:2157-68.
Edwards JE. International Conference for the development of a
consensus on the management and prevention of severe
candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43-59.
Ullmann AJ. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofungin and voriconazo-le.
Current Medical Research and Opinion 2003; 19(4):263-71.
Leather HL, Wingard JR. Prophylaxis, empirical therapy, or
pre-emptive therapy of fungal infections in immunocompromised patients: which is better for whom? Curr Opin in
Infect Dis 2002; 15:369-75.
Eggimann P, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high- risk surgical patients. Crit Care
Med 1999; 27(6):1066-72.
M. Balkis, et al. Mechanisms of fungal resistance. Drugs 2002;
62(7):1025-40.
Canuto MM, Rodero FG. Antifungal drug resistence to azoles and
polyenes. The LANCET Infectious Disease 2002.
Walsh TJ, et al. Voriconazole vs liposomal amphotericin B for
empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and
neutropenia. New Engl J Med 2002; 351:1391-402.

MANAGEMENTUL PERIOPERATOR AL PACIENTULUI


TOXICOMAN
C\lin Mitre

Exist numeroase situaii n care anestezistul


vine n contact cu persoane care manifest unul sau
mai multe simptome caracteristice consumului
abuziv de medicamente.
Toxicomania este o modalitate ilegal, din
pcate frecvent ntlnit, de a depi stressul
cotidian i de adaptare la condiiile socioeconomice
externe.
Incidena
persoanelor
dependente n SUA este de 14% pentru alcool i
respectiv 7% pentru abuzul de medicamente.
Incidena mare se datoreaz pe de-o parte
relativei simpliti n procurarea drogurilor i pe de
alt parte lipsei de alternativ a persoanei dezorientate
i cu labilitate psihic. Urmarea este o serie ntreag
de modificri fizicopsihice i sociale ale individului
care uneori sunt ireversibile ducnd la degradarea sa.
1. Medicamentele din categoria celor susceptibile la abuz pot fi mprite n funcie de
intensitatea efectului lor n trei categorii 1
2. Efect substanial = un medicament care n
toate studiile este indicat ca fiind susceptibil de abuz.
3. Efect minim = un medicament care n
literatura de specialitate este considerat ca avnd o
susceptibilitate neglijabil.
4. Efect echivoc = un medicament care are o
susceptibilitate controversat n literatur.
n practic consumul de medicamente este
multiplu, toxicomanii asociind dou sau chiar trei
medicamente care se poteneaz reciproc.
De la nceput consider util s definim civa
din termeni pe care i vom ntlni n continuare.

Universitatea de Medicin\ [i Farmacie I. Ha]ieganu Cluj-Napoca

DEFINIII
1. Abuzul de medicamente (Abuse liability)
posibilitatea ca un medicament sau derivaii acestuia
utilizai sau acceptai n utilizarea medical s fie auto-

administrai din proprie iniativ n scop nemedical


(recreativ) i care n administrare prelungit pot
duce la dependen fizic sau psihic. 1
2. Dependena (Drug addiction) = pierderea
controlului asupra unei substane, de ctre o persoan, cu
preocuparea obsesiv pentru obinerea sa i utilizarea n
continuare n pofida consecinelor adverse fizice, psihice
sau sociale asupra utilizatorului.

a. Dependena fizic = prezena medicamentului


n organism este necesar pentru o funcie normal
fiziologic i pentru prevenirea simptomelor care apar
la oprirea medicamentului (sevraj).
b. Dependena psihic = starea emoional de
dorin imperioas a individului de a-i
administra un medicament, fie pentru efectele sale
pozitive, fie pentru a evita efectele negative
asociate absenei sale.2
Dependena apare ca o interrelaie ntre
predispoziia genetic, mediul nconjurtor, factori
psihosociali i expunerea la medicament, i are o
evoluie clinic imprevizibil.
Utilizarea iniial este voluntar i pentru
majoritatea
medicamentelor
nu
produce
dependen. Utilizarea repetat ns va duce la
alterarea funciilor cerebrale i apariia dependenei.
Chiar dac pacientul intr ntr-un program de
renunare la medicament, totui afeciunile pe care
le-a produs consumul de toxic pot rmne.
Fiziopatologia producerii dependenei i recderilor se bazeaz pe sistemul dopaminergic mezocorticolimbic. Acest circuit implic aria ventral a
mezencefalului, nucleii bazali i amigdala pe care
aceti neuroni se proiecteaz. Toate tipurile de

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

233

dependen medicamentoas interacioneaz cu


aceast arie.
Aceasta presupune c medicamentele utilizate
n anestezie pot reactiva dependena indiferent de
timpul abstinenei.
Neurobiologia dependenei este sumat n trei
principii neurobiologice:
1. permanenta inducere a plcerii i ntrire a
efectului medicamentului
2. dependen ncruciat expunerea la un
drog poate mima efectul altuia
3. dorin permanent de utilizare - exist o
permanent stimulare a circuitului dopaminergic,
chiar n lipsa medicamentului i a unei perioade lungi
de abstinen. Aceasta duce la concluzia clinic c
dependena este o afeciune cronic i incurabil.
Diagnosticul de dependen se pune atunci
cnd subiectul prezint cel puin trei din
urmtoarele nou simptome caracteristice i care
persist sau se repet cel puin o lun.3
Medicamentul se ia n doze mai mari sau un
timp mai ndelungat dect s-a dorit
Insuccesul de a reduce utilizarea unui medicament

Creterea timpului dedicat pentru obinerea


efectului medicamentului
Intoxicaie frecvent
Modificarea cu limitarea activitilor sociale i
profesionale datorate utilizrii medicamentului
Continuarea utilizrii medicamentului n pofida
problemelor sociale i fizice date de utilizarea acestuia

Punerea n eviden a toleranei ca urmare a


efectului medicamentului
Prezena simptomelor caracteristice la oprirea
medicamentului (sevraj)
Utilizarea medicamentului pentru evitarea
simptomelor de sevraj
3. Toleran = starea n care organismul s-a
obinuit cu doza de medicament astfel c pentru a
obine un efect asemntor cu cel iniial obinut cu
doze mai mici este necesar o cretere a dozelor.
Pacienii cu abuz de medicamente pot prezenta
toleran ncruciat la medicamente, astfel c este
dificil de evaluat necesarul de analgezice i de
anestezic.
De cele mai multe ori, folosirea cronic de
medicamente duce la o cretere a necesarului analgetic i anestezic n timp ce la cei cu consum acut
apare doar un efect sinergic sau aditiv.
4. Sindromul de sevraj = const n semne i
simptome ce apar dup ntreruperea brusc a
administrrii medicamentului la o persoan cu
dependena fa de acesta.

234 Timi[oara, 2005

Practic, simptomele de sevraj reprezint revenirea (rebound) sistemelor fiziologice modificate de


medicament.
Intensitatea sindromului de sevraj depinde de
personalitatea pacientului i de farmacocinetica
medicamentului. Medicamentele cu timp de njumtire scurt i metabolii inactivi duc la sindroame
de sevraj violente i scurte. Medicamentele cu timp de
njumtire lung i metabolii activi duc la sindroame
de intensitate redus i timp mai lung.
Este important s recunoatem simptomele
sevrajului n timpul perioadei preoperatorii.
!!! Nu se face sevrajul de medicament n mod
brusc n perioada preoperatorie imediat.
5. Perioada de detoxifiere (recovery) = Este o
perioad complex care presupune un efort
permanent, intens, de abstinen i modificri
comportamentale.
Detoxificarea este prezent la peste 50% dintre
alcoolici i ntre 30% - 50% dintre toxicomani (opioizi
i cocain) ceea ce nseamn c sunt cteva milioane.4
Incidena recderilor este invers proporional cu
perioada de detoxifiere.
Abstinena singur nu este detoxifiere. Tratamentul este complex n echip i conine n plus
me-dicaia adjuvant psihoactiv care s previn
rec-derile. Astfel se ncearc evitarea efectelor
metabo-liilor
medicamentului,
reducerea
satisfaciei produse de medicament, antagonizarea
receptorilor (ex. naltrexone pentru opioizi), i
terapie substitutiv (metadon).
Medicamentele utilizate n detoxifiere sunt
importante pentru anestezist.
Complicaiile cele mai frecvente ale perioadei
de detoxifiere sunt: anxietatea, modificrile psihice
i afective.

INTERRELAIA ANESTEZIST
TOXICOMANIE
Avnd n vedere numrul mare de persoane care
sunt afectate de consumul abuziv de medicamente,
posibilitatea ca acetia s aib nevoie de tratament
chirurgical este foarte crescut. Poate cel mai bun
exemplu l constituie studiul lui Kain Z N et. al., care
a gsit c 7.5-45% dintre parturientele din SUA sunt
consumatoare de cocain.5
Interveniile chirugicale pot fi elective (programate) sau de urgen.
De asemena pacienii pot face parte n una din
urmtoarele stri:
a. Consum acut

b. Consum cronic
c. Sevraj
d. Detoxifiere.
Fiecare din aceste perioade are caracteristici
proprii pe care anestezistul trebuie s le cunoasc.

DIAGNOSTICUL
Stabilirea diagnosticului de abuz de
medicamente este obligatoriu, dar nu ntotdeauna
foarte simplu. Aceasta deoarece pacienii sunt
susceptibili sau chiar anxioi, refuznd s
recunoasc consumul de medicamente fie datorit
cauzelor legale sau fricii de consecine (analgezie
necorespunztoare, sau tratament discriminator).
Abuzul de medicamente este de multe ori
suspectat sau recunoscut n timpul tratamentului
pentru o alt afeciune (hepatit, SIDA) sau n sarcin.
Pacienii toxicomani prezint concomitent un
comportament social modificat i modificri de personalitate. Caracterul sociopat mai degrab predispune
la abuzul de medicamente dect este un efect.
Supradozarea de medicamente este prima
cauz la pacienii comatoi adui n urgen i
adeseori sunt incriminate mai multe categorii de
medicamente i alcool.
Anamneza trebuie s fie efectuat minuios pentru a
stabili cu exactitate tipul de medicamente utilizate i
dozele, precum i gradul de dependen. Att n timpul
examinrii ct i ulterior n toat perioada inter-nrii
comportamentul personalului medical cu aceti pacieni
trebuie s fie foarte atent controlat. Tratamentul negativ,
discriminator, cinismul i lipsa de compasiune pot duce
la scderea propriei consideraii la pacieni.

Diagnosticul de laborator:
Examenul de urin este cel mai frecvent utilizat
i se face prin metode enzimatice prin care se
ncearc depistarea metaboliilor celor mai
frecvente substane. Astfel se depisteaz:
1. benzoylecgonine(BE), metabolit al cocainei
2. tetrahydracannabinol (metabolit al THC i
marijuana)
3. benzodiazepine
(oxazepam,
clorodiazepoxide, diazepam)
4. opioizi (morfin, codein, hidromorfon,
hidrocodon).
Dac la metoda screening apar rezultate
pozitive atunci se face cromatografie pentru opioizi
i cocain sau imunofluorescen polarizat pentru
marijuana i benzodiazepine (Graham-Massey).
!!! Toate rezultatele i datele pacienilor sunt
secrete i confideniale.

A. Alcoolismul
Definiie: Afeciune cronic multifactorial:
genetic, psihosocial, factori nconjurtori.
Alcoolismul afecteaz 10 milioane de americani
i este responsabil pentru 200000 de decese /an.6.
Alcoolul produce modificri n membranele
celulare fiind demonstrat c multe din efectele sale
neurologice sunt mediate de aciunea pe receptorii
GABA. Alcoolul, ca i benzodiazepinele i barbituricele, crete conductana pentru clor prin canalul
receptorilor GABA hiperpolariznd neuronul.
1/3 din pacienii aduli au probleme medicale
datorate consumului de alcool (tabel 1.)
Tabelul 1. Cele mai frecvente afeciuni secundare consumului de
alcool6

1. SNC
a. Bol psihiatrice (depresii, comportament antisocial)
b. Boli de nutriie (Wernicke-Korsakoff)
c. Sindromul de sevraj
d. Degenerescen cerebeloas
e. Atrofie cerebral
2. Aparatul cardiovascular
a. Cardiomiopatie dilatativ
b. Disritmie cardiac
c. Hipertensiune sistemic
3. Sistemul gastrointestinal i hepatobiliar
a. Esofagit
b. Gastrit
c. Pancreatit
d. Ciroz hepatic
4. Tegumente i sistemul musculoscheletic
a. Miopatii
b. Osteoporoz
c. Angioame
5. Sistemul endocrin
a.Scderea concentraiei serice de testosteron
(impoten)
b. Scderea gluconeogenezei (hipoglicemie)
c. Hipoalbuminemie
d. Hipomagnezemie
6. Hematologice
a. Trombocitopenie
b. Leucopenie
c. Anemie

Intoxicaia cu alcool depinde de concentraia


sa sanguin.
1. Concentraie sanguin 25mg/dl = afectarea
cognitivitii i necoordonarea micrilor.
2. Concentraia de 100mg/dl = semne de afectare
vestibular i cerebeloas (nistagmus, disartrie,
ataxie). Se produce i o disfuncie a sistemului nervos
autonom (hipotensiune, hipotermie, stupor, com)
3. Concentraia sanguin ntre 80 - 100mg/dl. =
Intoxicaie acut cu alcool.
4. Concentaiile peste 500mg/dl sunt de obicei
fatale.
Pacienii cu consum cronic de alcool pot rezista
mai mult la concentraii crescute.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

235

Diagnostic:
Anamneza relev consumul de alcool. Semnele
clinice cele mai des ntlnite sunt:
gastrit, tremor, episoade inexplicabile de amnezie,
istoric de cdere.
Pacienii aflai n perioada de detoxifiere de
obicei sunt supui abstinenei complete i unui
tratament medicamentos cu:

greuri, vrsturi, insomnie i stare confuzional


medie nsoit de agitaie
b. Delirium tremens: 5% din pacienii la care s-a
oprit alcoolul prezint delirium tremens. Acesta este o
urgen amenintoare de via. Apare la 2-4 zile dup
oprirea administrrii de alcool i se manifect cu
halucinaii, agresivitate, hipertermie, tahicardie,
hipertensiune, hipotensiune i convulsii tip grand mal.

1. Disulfiram - prin inhibiia aldehiddehidrogenazei produce acumularea de acetaldehid i


produce o puternic aversie fa de alcool (diaforez,
ameeli, greuri, vrsturi, roea, transpiraii care apar
la consumul de alcool n prezena disulfiramului). Efecte
secundare: Inhib i alte enzime sulfhidril responsabile
pentru metabolismul medicamentului. Inhibarea
dopamin b-hidroxilazei reduce sinteza presinaptic de
noradrenalin i produce un efect redus al sistemului
cardiovascular
la
administrarea
de
amine
simpaticomimetice indirecte. De asemenea reduce
clearence-ul
pentru
diazepam,
midazolam,
clordiazepoxid. Prin inhibarea enzimelor microzomale
hepatice interfereaz cu metabolismul barbituricelor,
antidepresantelor triciclice, fenitoinei i warfarinei.
2. Calciu-carbamid inhib alcooldehidrogenaza
i are o mai redus interaciune medicamentoas.

Tratament:
Simptomele pot fi tratate prin adminstrare de
alcool sau administrare de benzodiazepine, -antagoniti sau 2-agoniti. Se administreaz Diazepam 510mg i.v. la fiecare 5 min. pn cnd pacientul este
sedat dar treaz. inta terapiei cu -antagoniti este de
a reduce frecvena cardiac sub 100 bti/min.
Uneori este necesar protecia cii respiratorii
superioare i se vor corecta echilibrul hidroelectrolitic
(magneziu, potasiu) i metabolic (tiamina).
Lidocaina este util n tratamentul disfunciilor
cardiace, iar pacientul uneori trebuie imobilizat spre
binele su, spre a se evita autoagresiunea.
Cu toate acestea, mortalitatea din delirium
tremens atinge 10 % mai ales prin hipotensiune,
disritmii cardiace i convulsii.

3. Antagonitii receptorilor miu - opioizi


(naltrexon i nalmefene) pot de asemenea s fie
utilizai n alcoolism.
Efecte secundare: Cresc doza prag pentru opioizi.
4. Acamprosate (aminoacid care reduce
hiperexcitabilitatea produs de consumul cronic de
alcool)- nu se cunoate efectul asupra anesteziei.
5. Antiepileptice (carbamazepin, valproat,
gabapentin) sunt utilizate n alcoolism. Efecte
secundare:
grbesc
aciunea
miorelaxantelor
nedepolarizante cu aciune lung i medie, cresc
concentraia plasmatic de 1 ac-glicoproteic i produc
proliferarea receptorilor acetilcolinici postsinaptici.

6. Inhibitorii selectivi ai reabsorbiei


serotoninei reduc dorina de a bea.
a. Efecte secundare: produc bradicardie i
hipotensiune n timpul anesteziei.

SINDROMUL DE SEVRAJ
Se manifest clinic la 6-8 ore dup scderea
substanial a concentraiei de alcool n snge i
este pronunat la 24 36 de ore.
Sindromul de sevraj trebuie evitat la pacientul
supus interveniei chirurgicale.
Semne clinice:
a. Manifestri precoce: tremor generalizat,
halucinaii, comaruri, hiperactivitatea sistemului
autonom(tahicardie, hipertensiune, disritmie cardiac),

236 Timi[oara, 2005

ALCOOLUL I SARCINA
Alcoolul traverseaz placenta determinnd
hipotrofie fetal. Concentraiile crescute de alcool
n snge (peste 150mg/dl) pot produce sindromul
alcoolic la ft caracterizat prin dismorfism
craniofacial i multiple alte malformaii.
Conduita anestezic:
1. Tratamentul cu disulfiram:
a. se ia n considerare posibilitatea sedrii
induse de disulfiram sau hepatotoxicitatea.
b. potenarea efectului benzodiazepinelor.
c. apariia hipotensiunii acute n timpul anesteziei
generale datorit inhibrii dopamin -hidroxilazei i
scderea depozitelor de noradrenalin. Aceast
hipotensiune rspunde la administrarea de efedrin,
dar simpaticomimeticele directe cum este fenilefrina
pot produce un rspuns mult mai bun i predictibil.
2. Anestezia regional este discutabil datorit
polineuropatiei pe care pacienii alcoolici o au.
3. Substanele de dezinfecie tegumentar care
conin alcool trebuie evitate la pacienii sub
tratament cu disulfiram.
4. La cazurile de intoxicaie acut aspectul
critic al tratamentului l reprezint uneori asigurarea
permeabilitii cii respiratorii superioare i al
ventilaiei.

5. Hipoglicemia poate fi profund dac la


consumul de alcool se asociaz i lipsa mncrii.

INTOXICAIA CU COCAIN
Cocaina: utilizarea cocainei pentru scopuri
nemedicale reprezint o problem de sntate public.
Mecanism de aciune: blocheaz reabsorbia de
noradrenalin i dopamin crescnd astfel foarte
mult concentraia postsinaptic. Datorit acestui
efect, dopamina rmne n concentraie mare n
sinapse producnd efectul de cocaine high .
Manifestri clinice n administrarea acut :
vasospasm coronarian, ischiemie miocardic (pn
la 6 sptmni dup ntrerupere, 7 infarct miocardic,
disritmii ventriculare, fibrilaie ventricular. La
acestea se asociaz hipertensiunea i tahicardia.
Afeciuni pulmonare i edem pulmonar pot
apare la cei care fumeaz cocain.
La gravide cocaina produce scderea fluxului
sanguin uterin doz dependent i poate produce
hiperpirexia care st la baza convulsiilor.
Greurile au fost mai frecvente la lotul cu
cocain (16% comparativ cu 6%).
De asemenea exist o relaie temporal ntre
utilizarea cocainei i accidentele cerebrovasculare.
Administrarea cronic de cocain = atrofia
septului nazal, comportament agitat, gndire
paranoid i hiperreflexie.
Sevrajul de cocain = oboseal, depresie
mental i creterea apetitului.
Moartea produs de consumul de cocain este
posibil indiferent de calea de administrare
(intranazal, oral, intravenos, inhalator, fumat) i este
dat de apnee, convulsii sau disritmii cardiace.

Tratament:
1. Nitroglicerin, care s poat trata ischiemia
miocardic8
2. Esmololul este recomandat pentru tratamentul
tahicardiei dar exist dovezi c beta blocarea

andrenergic accentueaz vasospasmul coronarian 9


3. Blocajul alfa adrenergic poate fi util pentru
vasospasmul coronarian dar dac este prezent i
hipotensiunea atunci utilizarea sa este discutabil.
4. Administrarea de benzodiazepine i.v. este util

pentru controlul convulsiilor.


5. Pot fi necesare tehnici de rcire dac
hipertermia este prezent.
Conduita anestezic:
1. Cocaina se metabolizeaz rapid i astfel
riscul unei intoxicaii acute de a intra n sala de
operaie este redus.

2. Pe primul loc la pacientul intoxicat acut cu


cocain trebuie pus vulnerabilitatea miocardului la
ischemie i disritmiile cardiace. Orice eveniment sau
medicament care poate crete mai mult activitatea
sistemului vegetativ simpatic trebuie s fie evitat.
3. Nitroglicerina se va pregti pentru a trata
semnele de ischemie miocardic asociate cu
tahicardie i hipertensiune sistemic.
4. La cei care consum acut cocain poate exista
o cretere a necesarului de anestezice datorit
creterii concentraiei de catecolamine n SNC.
5. Dac este prezent, trombocitopenia poate fi
un element important n alegerea anesteziei
regional/ general.
6. Consumul cronic nu s-a dovedit a fi cu probleme
anestezice dar posibilitatea disritmiei cardiace rmne.
7. Utilizarea cocainei ca medicament la pacienii
cu hipertensiune sistemic sau coronarieni sau la cei
care primesc medicamente care poteneaz efectul
catecolaminelor cum sunt IMAO trebuie evitat.
8. Administrarea de cocain topic + efedrin
trebuie evitat la persoanele la care se face o anestezie
cu anestezice volatile, deoarece acestea vor sensibiliza
i mai mult miocardul la efectul cocainei.
9. n cazul parturientelor s-a observat creterea
tensiunii diastolice imediat dup intubaie.
10. n contrast anestezia regional a fost asociat
cu hipotensiune semnificativ mai frecvent asociat

cu consumul de cocain.5

INTOXICAIA CU OPIOIZI
Calea de administrare n abuzul de opioizi este
oral, subcutanat sau i.v. .
Administrarea se face pentru efectul euforic i
analgezic.
Dependena dup administrarea postoperatorie
a opioizilor este extrem de rar ntlnit. Este totui
posibil s apar n primele 14 zile de administrare
zilnic n doze crescnde.
Printre preparatele cele mai des utilizate sunt:
heroina, morfina, petidina, dar i fentanylul (0.125 0.250 mg/70 kg), alfentanylul (1 -2 mg/70 kg, i.v),
mai ales utilizate de personalul medical, 10
sufentanilul i remifentanilul.11
n Anglia heroina este cel mai utilizat opioid de
ctre toxicomani, fiind chiar legal utilizat n
practica anestezic.
Morfina i heroina produc euforie la persoanele
toxicomane, cu minim dependen la cele care nu
consum opioizi.
Meperidine (pethidine) are acelai potenial de
a produce dependen ca i morfina i heroina, dar
cu un grad mai crescut de sedare.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

237

Codeina are aceleai efecte ca i morfina.


Agontii-antagoniti (nalbufina, butorfanol,
pentazocina) nu sunt foarte utilizai de ctre
persoanele dependente deoarece produc sedare i
disforie.
Buprenorfina, un opioid cu aciune parial
agonist este considerat ca un medicament care
poate da dependen, aceasta fiind semnalat n ri
ca Anglia, Noua Zeeland i India.1
n cazul abuzului de opioizi administrai i.v.
pot apare mai multe afeciuni secundare:
1. SIDA
2. Hepatit
3. Celulite
4. Abcese superficiale ale tegumentelor
5. Tromboflebite septice
6. Tetanos
7. Endocardite cu sau fr embolie pulmonar
8. Embolie sistemic septic i infarct
9. Pneumonie de aspiraie
10. Disfuncii adrenale
11. Malarie
12. Malnutriie
13. Serologie pozitiv sau fals pozitiv
Poate apare toleran la unele din efectele opioizilor
(analgezie, sedare, emezis, euforie, hipoventilaie), dar
nu i la altele (mioz, constipaie,).

Tolerana la opioizi crete n paralel cu doza


letal de opioid i descrete rapid cnd scade
consumul de opioizi.
Supradozarea de opioizi - semne clinice:
Supradozarea opioizilor este dat fie de
puritatea produsului sau de combinaii de opioizi cu
alte depresante ale sistemului nervos central.
Cel mai frecvent utilizat opioid este heroina,
iar cel mai des ntlnit semn de supradozaj este
modificarea ventilaiei cu scderea frecvenei i
creterea volumului curent.
Pupilele sunt de obicei miotice dar i midriaza
poate s apar dac hipoventilaia duce la hipoxie
sever.
Manifestri SNC: disforie, pn la incontien .
Edemul pulmonar apare la un mare numr de cazuri,
se pare, datorit hipoxiei arteriale, hipotensiunii
i afectarea endoteliului pulmonar de ctre drog.
Atonia gastric este prezent ntotdeauna.
Sindromul de sevraj:
Sindromul de sevraj este arareori amenintor de
via, dar este neplcut i complic tratamentul din
perioada perioperatorie. Este util s cunoti debutul,
intensitatea maxim i durata manifestrilor de sevraj
pentru diferite opioizi (tabel 2).

238 Timi[oara, 2005

Tabelul 2. Durata debutului, intensitii i a efectului n


intoxicaia cu opioizi 6

Medicament

Debut
(ore)
2-6

Meperidin,
Dihidromorfin
Codein, Morfin, 6-18
Heroin
Metadon
24-48 ore

Intensitate
max. (ore)
8-12

Durat
zile/spt.
4-5 zile

36-72

7-10 zile

3-21 zile

6-7 spt

Manifestrile
clinice:
hiperactivitatea
sistemului vegetativ simpatic (disforie, midriaz,
HTA, tahicardie).
Dorina de a lua drogul este urmat de repulsie
cu lcrimare, rinoree, piloerecie, tremor,
discomfort muscular, dureri osoase, anorexie,
spasme musculare i colaps cardiovascular.
n timpul detoxifierii rapide, creterea profund a
nivelului seric de catecolamine intraanestezic induce
modificri ale tensiunii sistolice i tahicardie.12
Sindromul de sevraj apare n cteva secunde
dup administrarea i.v de naloxon un antagonist
pur i poate fi antagonizat prin reluarea
administrrii de opioid sau prin administrarea de
metadon (2.5mg echivalent a 10mg de morfin).
De asemenea administrarea de clonidin poate
atenua simptomele.
Tratament:
1. n urgen se utilizeaz doze mari de antago-niti
opioizi cum este nalmefene administrat pacien-tului n
timpul anesteziei generale urmat de meninere cu
naltrexon. Avantajul acestei metode comparativ cu
detoxifierea clasic realizat prin reducerea progre-siv a
dozelor de opioid, este c neplcerile sevrajului dispar n
cteva ore n timp ce pacientul este n anestezie general,
ceea ce crete rata de succes

2. Administrarea de clonidin preanestezic este


favorabil prin reducerea reaciei produse de
antagonitii opioizi asupra tensiunii i pulsului.
3. Intraanestezic hiperactivitatea simpatic poate fi
tratat prin administre de antagoniti beta- adrenergici.

4. ntotdeauna se va face paralizia musculaturii


i controlul ventilaiei.
5. Anestezia general este bine tolerat cu toate
c exist unele suspiciuni n ceea ce privete
prelungirea QT i mortalitatea postoperatorie. 13
6. Naltrexona este adeseori administrat n TI
postoperator asociat cu medicaia adjuvant
(midazo-lam, ketorolac, clonidin).
7. Metadona, miu-agonitii levoametadil cu
aciune de lung durat(LAAM) i buprenorfina
sunt utilizate n tratamentul dependenei de opioizi.
Conduita anestezic:
1. Anamneza i examenul clinic preoperator

trebuie fcut foarte minuios pentru evidenierea


tuturor posibilelor afeciuni secundare.
2. Naloxonul este un antagonist specific care se
administreaz n doza necesar pentru a menine o
frecven respiratorie suficient (12 respiraii/min.)
3. La pacienii dependeni care folosesc opioizi n
perioada perioperatorie, pentru analgezia intra i
postoperatorie se recomand tot opioizi sau metadon.
4. Agonist/antagonitii nu sunt recomandai
deoarece pot precipita sevrajul.
5. Administrarea cronic de opioizi duce la
toleran ncruciat cu alte depresante ale SNC, astfel
c pot manifesta o scdere a rspunsului analgetic
la anestezicele inhalatorii (N2O).
6. Administrarea acut de opioizi scade
necesarul anestezic.
7. Pacienii care se gsesc n perioada de
detoxificare i care primesc un antagonist opioid, n
perioada perioperatorie vor avea un necesar crescut
de analgezie (up-regulation).
8. Meninerea anesteziei se va face cu anestezice inhalatorii.
9. Hipotensiunea perioperatorie reflect o umplere vascular inadecvat, secundar infeciilor cronice, febrei, malnutriiei, insuficienei adreno-corticale.
10. Anestezia regional este util la unii pacieni dar este
important s ne reamintim tendina la hipotensiune,
creterea incidenei la serologie pozitiv,

nevritele periferice posibile.


11. Se vor folosi analgetice care nu prezint
risc de dependen. Utilizarea opioizilor va fi dat
de indicaiile clinice. Nu este necesar selectarea
unui anume tip de opioid sau calea de administrare.
12. Administrarea neuraxial a opioizilor este
teoretic avantajoas deoarece reduce incidena
euforiei i poteniala apariie a dorinei de a consuma
drogul, dar aceast ipotez nu a fost suficient studiat.
13. Analgezia postoperatorie:
a. Levometadilul este un opioid agonist miu cu
aciune de lung durat datorat metaboliilor si. Avantajul utilizrii acestuia este c trebuie administrat rar.
b. Anestezia regional continu cu anestezice
locale, administrarea neuraxial de opioizi i stimularea
nervoas electric transcutanat reprezint o bun

alternativ.
c.Reducerea medicaiei antialgice din dorina
de a nu provoca recdere nu este justificat.
d. PCA este controversat.
e. Majoritatea pacienilor trebuie s nu mai fie
sub influena opioizilor la plecarea din spital. Utilizarea
analgeticelor opioide la domiciliu nu este recomandat.
Se va recomanda eventual o singur doz care nu va
produce euforie sau sedare. De asemenea nu este
recomandat ca pacientul s aib acces nerestricionat

la opioizi. Eventual un membru obiectiv al familiei va


ine evidena i controlul administrrii de opioizi.

BARBITURICELE
Abuzul cronic de barbiturice nu este asociat cu
modificri fiziopatologice majore.
De obicei sunt luate pe cale bucal, pentru efectul
euforic, pentru tratamentul insomniei i s antagonizeze efectul stimulent al altor medicamente.
Exist
toleran
ncruciat
cu
alte
medicamente depresoare ale SNC.
Dozele de barbiturice trebuie permanent
crescute pentru a produce euforie sau sedare.
Preparatele utilizate n anestezie, metohexitalul
i tiopentalul, nu au fost studiate foarte bine pentru
capacitatea lor de a produce dependen.
Incidena abuzului de barbiturice a atins un
vrf n anii 70, dar n prezent este n scdere.
Manifestrile clinice ale supradozrii sunt:
1. Depresia SNC. Nivelul seric de barbiturice
corespunde cu gradul depresiei centrului nervos
(pronunie neclar, ataxie, iritabilitate), pierderea
reflexului faringeal, a reflexelor tendinoase
profunde i debutul comei.
2. Nu exist un antagonist specific care s
reverseze depresia central produs de barbiturice.
3. Depresia ventilaiei poate fi profund.
Protecia cii aeriene superioare i ventilaia
plmnului poate fi necesar.
4. Poate apare hipotensiune prin depresia
central a centrilor vasomotori, depresie miocardic
direct i creterea capacitanei venoase. Hipotensiunea rspunde la infuzia de fluide.
5. Hipotermia este frecvent i poate necesita
msuri agresive pentru a reveni normotermia.
Tratament:
1. Forarea diurezei i alcalinizarea urinii
favorizeaz eliminarea de fenobarbital dar sunt de
mic valoare fa de alte barbiturice.
2. Dac ingestia s-a fcut n primele 6 ore,
inducerea de vrsturi i lavaj gastric precum i
administrarea de crbune activ este util.
Sindromul de sevraj
Oprirea brusc a barbituricelor este asociat cu
un rspuns amenintor de via (vezi tabelul3).
Tabelul 3. Debutul, intensitatea i durata sevrajului de barbiturice 6

Medicament

Debut ore

Pentobarbital
Secobarbital
Fenobarbital

12-24
12-24
48-72

Intensitate
maxim (zile)
2-3
2-3
6-10

Durat
(zile)
7-10
7-10
10+

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

239

Simptomele de sevraj sunt: anxietatea, frisonul,


hiperreflexia,
transpiraiile,
tahicardia
i
hipotensiunea ortostatic. Colapsul cardiovascular i
hipertermia sunt de asemenea ntlnite. Convulsiile tip
grand mal pot fi prezente i sunt dificil de cupat.
Dac apar semne de sevraj se va administra
pentobarbital n doze iniiale de 200-400 mg per os.
Conduita anestezic
1. n abuzul cronic de barbiturice apare o
toleran ncruciat cu drogurile anestezice.
2. Nu exist rapoarte care s arate o cretere a
necesarului de anestezic (MAC) la cei cu consum
cronic.
3. De asemenea, consumul cronic induce enzimele hepatice microzomale i crete metabolismul altor
medicamente (warfarina, digitala, anestezicele volatile).
4. Administrarea acut de barbiturice va scdea
necesarul de anestezice.

Atenie la abordul venos - alcalinitatea


substan-elor duce la scleroz venoas.

BENZODIAZEPINELE
Exist
puine
dovezi
a
utilizrii
benzodiazepinelor la persoanele cu dependen.
Pentru a produce dependen este nevoie de doze mari
(diazepam 80-120mg pentru cel puin 40-50 de zile).
Cei care utilizeaz benzodiazepinele o fac n
combinaie cu alte medicamente pentru potenarea
efectului acestora (ex. metadon+benzodiazepin),
sau n timpul sevrajului de alte medicamente ct i
pentru a reduce anxietatea.
Cea mai frecvent combinaie i totui
insuficient studiat o reprezint cea dintre alcool i
benzo-diazepine.

Simptomele de sevraj apar mai trziu dect n


cazul barbituricelor i sunt mai puin severe dei
benzodiazepinele au un timp de eliminare prelungit.
Tratamentul suportiv este de obicei suficient,
n timp ce antagonistul specific flumazenil este util
n tratamentul formelor grave.
Conduita anestezic este asemntoare cu cea
de la barbiturice n cazul benzodiazepinelor
adminis-trate cronic.

AMFETAMINELE
Stimuleaz eliberarea de catecolamine avnd
ca rezultat augumentarea vigilenei corticale, cu
supresia apetitului i scderea necesarului de somn.
Abuzul cronic de amfetamine va duce la epuizarea
rezervelor de catecolamine.

240 Timi[oara, 2005

1. Sunt utilizate legal pentru tratamentul


narcolepsiei, deficienelor de atenie, hiperactivitatea
asociat cu minim disfuncie cerebral la copil.
2. Dependena psihic de amfetamine este
profund i doza zilnic poate s creasc de cteva
sute de ori fa de doza terapeutic.
3. Calea de administrare este de obicei oral
sau n cazul metamfetaminei i.v.

Manifestrile clinice ale supradozrii:


Simptome: anxietate, psihoze, iritabilitatea
progresiv a SNC manifestat prin hiperactivitate,
hiperreflexie i ocazional convulsii.
Modificri cardiace: creterea tensiunii
sistemice, a frecvenei cardiace, disritmii cardiace,
scderea mo-tilitii gastrointestinale, midriaz,
transpiraii i hipertermie.
Tratamentul supradozajului acut:
a. inducerea de vrsturi i spltur gastric +
administrarea de crbune activ.
b. fenotiazinele pot antagoniza multe din efectele
centrale ale administrrii acute de amfetamine.
c. diazepamul poate fi utilizat n controlul
convulsiilor produse de amfetamine.
d. acidifierea urinii favorizeaz eliminarea.
Sindromul de sevraj:
Manifestri clinice: letargie extrem, depresie
mental, tendine de suicid, apetit crescut, ctigare
n greutate.
Depresia postamfetamine poate ine cteva luni i se
trateaz cu antidepresive triciclice (imipramina i
desimipramina) care au efect mai ales pe norepinefrin.

Conduita anestezic
1. administrarea cronic de amfetamine nu
trebuie oprit nainte de chirurgia electiv.
2. Pacienii care necesit chirurgie de urgen i
care sunt intoxicai acut prin ingestie de amfetamine,
pot avea hipertensiune, tahicardie, creterea
temperaturii, i creterea necesarului pentru
anestezice volatile. Pot fi ntlnite chiar oprire
cardiac i hipertensiune intracranial. 14
3. Se va monitoriza temperatura n timpul
perioadei perioperatorii.
4. Abuzul cronic de amfetamine este asociat cu
o scdere marcat a necesarului anestezic care rezult
din depleia de catecolamine n sistemul nervos central.

5. Poate apare hipotensiune care rspunde la


vasopresoarele cu aciune direct (fenilefrina i
adrenalina) i mai puin la cele cu aciune indirect
(efedrina).
6. Monitorizarea intraoperatorie a presiunii
arteriale sngernde trebuie luat n considerare.

7. Postoperator exist
hipotensiune ortostatic.

posibilitatea

de

HALUCINOGENELE
1. Sunt reprezentate de lysergic acid diethylamine (LSD) i phencyclidine (PCP) . Aceste
substane diminu abilitatea creierului de a inhiba
stimulii neimportani i stimuleaz sistemul
vegetativ simpatic.
2. Administrarea se face pe cale oral.
3. Produc un mare grad de dependen psihic.
4. Nu exist dependen fizic sau sevraj dup
ntreruperea brusc.
5. Utilizarea cronic a halucinogenelor este
neobinuit.
6. Efectul acestor medicamente este de la 1-2
ore pn la 8-12 ore.
Semne clinice: halucinaii vizuale, tactile i auditive

i imagini distorsionate ale mediului nconjurtor i


ale corpului, midriaz, hipertermie, hipertensiune
sistemic, tahicardie.
Supradozarea:
1. Nu este asociat cu moartea ,
2. Poate apare atac de panic caracterizat prin
hiperactivitate, labilitate i
psihoze. Tratament:
1. Nu exist antidot.
2. Pacienii trebuie plasai ntr-un mediu calm
cu stimuli externi minimali.
3. Administrarea de benzodiazepine poate fi
util pentru controlul agitaiei i anxietii.
4. Suport ventilator cu protezare respiratorie,
tratamentul convulsiilor i controlul sistemului
nervos simpatic sunt de dorit.
5. Diureza forat i acidifierea urinii
favorizeaz eliminarea
Conduita anestezic:
1. Anestezia i chirurgia precipit atacul de
panic. Dac atacul se produce, se va administra
diazepam.
2. Poate apare un rspuns exagerat la medicamentele simpatomimetice.
3. Efectul analgezic i de depresie respiratorie
produs de opioizi poate fi prelungit de LSD.

CANNABINOIZII
1. Incidena consumului de cannabis n Anglia
este foarte ridicat. 40% dintre tinerii de 1516 ani i
59% dintre cei cu vrsta de pn la 18 ani au fumat
cannabis. Dintre studenii la medicin 50% au

recunoscut consumul cel puin ocazional, iar 20%


consumul periodic. ntre 10-30% dintre pacienii cu
vrsta ntre 20-30 ani au utilizat cannabis cu o
sptmn naintea unei operaii.15
2. Sunt rare raportrile de efecte secundare
consumului de canabis.

MARIJUANA
1. Tetrahydrocannabinolul (THC) reprezint
unul din cei 60 de cannabinoizi i este utilizat n
SUA pentru tratamentul durerii cronice. Calea de
administrare este de obicei prin fumat ceea ce crete
biodisponibilitatea
componentei
psihoactive
tetrahy-drocannabinol (THC).
2. Inhalarea produce anxioliz, euforie,
hipnoz, efect antidepresiv i un dezechilibru
simpatic/ parasimpatic cu semne de cretere a
activitii sistemului nervos simpatic i scderea
activitii sistemului parasimpatic.
3. Prezint efect antialgic, antiinflamator i
musculorelaxant
4. Cardiac se produce o cretere a frecvenei
cardiace de repaus i hipotensiune ortostatic.
5. Abuzul cronic de marijuana duce la scderea
funciei pulmonare i a mecanismelor de aprare
pulmonare cu creterea sensibilitii la infecii a
tractului respirator.
6. Nu se observ dependen fizic, iar oprirea
brusc este caracterizat printr-un sindrom de sevraj uor
cu insomnie, transpiraii, greuri, vrsturi, diaree.

7. Metaboliii si se pot pune n eviden n


urin la o lun de la ntreruperea administrrii.
Semne clinice: conjunctivele ochilor sunt de
culoare roie datorit dilataiei vaselor eferente din
iris, somnolen.
Utilizarea medical terapeutic a marijuanei
este n chimioterapia din cancer ca i antiemetic
(Nabilone i Dronabinol). Efectul farmacologic
apare n cteva min. dup inhalare i ine 2-3 ore,
astfel reducnd posibilitatea observrii consumului
acut n sala de operaie .
Conduita anestezic:
1.Scderea dozelor de anestezic inhalator dup
administrare i.v. de TCH la animale 16
2. Barbituricele i ketamina au timpul de
aciune prelungit.
3. Este potenat depresia respiratorie dat de
opioizi.
4. Poteneaz efectul barbituricelor, benzodiazepinelor, opioizilor i fenotiazinelor.
5. Fumatul de cannabis produce orofaringite i
favorizeaz apariia edemului uvular care poate duce

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

241

la obstrucie respiratorie superioar. Se consider


c operaiile de elecie n anestezie general ar
trebui amnate la pacienii care au consumat
cannabis de curnd.
6. Interacioneaz cu alte medicamente
(propra-nolol) afectnd frecvena cardiac i
tensiunea arterial.
7. Teoretic este posibil ca reaciile psihice i
vegetative s interfereze cu inducia i trezirea din
anestezie.
8. Utilizarea sa ca analgetic musculorelaxant i
antiinflamator trebuie n continuare studiate. 17

BIBLIOGRAFIE:
1. Fisher DM, Zacny JP, Galinkin JL. Psychotropic drugs used in
anesthesia practice : abuse liability and epidemiology of abuse.
Anesthesiology 1999; 90:269-88.
2. Chioreanu M, Copotoiu S, Ghiescu I. Anestezia n raport cu
afeciunile coexistente n Anestezia clinic. I. Acalovschi (ed),
ediia aIIa, ed. Clusium Cluj-Napoca, 2005, p.339-82.
3. Hyman SE. Drug abuse and addiction. Sci Am Med 1998:1-7.
4. May JA, White HC, Leonard-White A, et al. Patient recovering
from alcohol or drug addiction: special issues for the
anesthesiologist. Anesthesia and Analgesia 2001; 92:1601-8.
5. Kain ZN, Mayes LC, Ferris CA, et al. Cocaine-abusing parturients
undergoing cesarean section: a cohort study. Anesthesiology
1996; 85:1028-35.

242 Timi[oara, 2005

6. Stoelting RK, Dierdorf F. Anesthesia and co-existing disease. Fourth


edition, Churchill Livingstone Philadelphia, Psyhiatric Diseases
and Substance Abuse, 2002, p.629-54.
7. Lange RA, Hillis D. Cardiovascular complications of cocaine use.
N Engl J Med 2001; 345:351-8.
8. Hollander J, Hoffman R, Gennis P, et al. Nitroglycerine in the
treatment of cocaine associated chest pain clinical safety and
efficacy. Clin toxicol 1994; 32: 243-56.
9. Lange R, Cigarroa R, Flores E, et al. Potentiation of cocaine
induced coronary vasoconstriction by beta adrenergic blockade.
Ann Intern Med 1990; 12:897-903.
10. Greenwald MK, June HL, Stitzer ML, Marco AP. Comparative
clinical pharmacology of short-acting mu opioids in drug abusers.
J Pharmacol Exp. 1996:1228-36.
11. Baylon GJ, Kaplan HL, Gorthy L, et al. Comparative abuse
liability of fentanyl and remifentanil, in: Problems of Drug
Dependence, Rockville, U. S. Department of Health and
Human Services, 1996, p.275.
12. Gold CG, Cullen DJ, Gonzales S, et al. Rapide opioid
detoxification during general anesthesia. A review of 20 patients.
Anesthesiology 1999; 91:1639-47.
13. Whittington RA, Collins ED, Kleber HD. Rapid opioid
detoxification during general anesthesi: is death not a significant
outcome? Anesthesiology 2000; 93:1363-4.
14. Fischer SP, Healzer JM, Brook MW, et al. General anesthesia in a
patient on long-term amphetamine therapy : is there cause for
concern? Anesth Analg 2000; 91:758-9.
15. Holdcroft A, Ashton CH. Adverse effects of cannabis and
cannabinoids. Br J Anaesth 2000; 84:419-20.
16. Stoelting RK, Martz RC, Gartner J, et al. Effects of delta 9tetrahydrcannabinol on halothane MAC in dogs. Anesthesiology
1973; 38:521-4.
17. Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids. Br J
Anaesth 1999; 83:637-49.

BELGIAN GUIDELINES CONCERNING DRUG INDUCED


ALTERATION OF COAGULATION AND CENTRAL (AND
PERIPHERAL) NERVE BLOCKS : AN UPDATE
Marcel Vercauteren

Despite a well-functioning European Society of


Regional Anesthesia there are no European guidelines with respect to neuraxial anesthesia and the
use of drugs affecting coagulation.
The first belgian guidelines on anticoagulants and
central neuraxial anesthesia were published in the year
2000 and tried to give the belgian anesthesiologist a
framework to hold on to when confronted to patients
treated with anticoagulant drugs.1 These guidelines
appeared to be quite comprehensible and handsome.
They have been used as an example for other countries in their search for national guidelines.
Three years after the first publication of the
Belgian guidelines, the time has come to revise
these guidelines in view of new information on
existing anticoagulants and the appearance of new
compounds on the market. The problem posed by
the use of anticoagulant drugs in patients receiving
central neuraxial anesthetic techniques remains
pertinent. In our aging patient population the use of
antithrombotic and anticoagulant drugs for prevention of arterial and venous thrombosis and/or embolism has not stopped increasing, and in some cases
the indications for these drugs have widened.
Finally, the risk of a spinal hematoma cannot be
ignored as case reports continue to appear in the
anesthesiological literature at regular intervals,
demonstrating the need for such guidelines.

University of Antwerpen
On behalf of the Central Blocks Working Party of the Belgian Association for Regional

Anesthesia (BARA).

GENERAL RECOMMENDATIONS
Timing of prophylaxis
At the present time, there still are insufficient data
to confirm that in case of elective surgery postopera-tive
initiation is less effective than the preoperative administration of these drugs and viceversa. 2-4 In the case
of fondaparinux, the preoperative administration may
even increase the risk of intraoperative bleeding with-out
improving its thrombo-prophylactic efficacy.5

Regional anesthesia itself has protective effects


against the occurrence of thromboembolic complications by improved mobilisation due to better pain
relief, inhibition of the surgical stress reaction, and by
the ef-fect of local anesthetics on clotting and
fibrinolysis,6,7 although it has never been shown that
regional anes-thesia by itself increases bleeding
tendency 8 or has a thromboprophylactic activity
equivalent to or exceed-ing that of modern
pharmacological thromboprophy-lactic compounds.9

Contributing factors
Routine laboratory investigations do not always
reveal an impaired coagulation status. A thorough
patient history and clinical examination are mandatory to detect an increased bleeding tendency.
Various risk factors (such as hemostatic abnormalities, puncture difficulties, anatomic abnormalities
of the vertebral canal or the spinal cord, and vascular
malformations in the vicinity of the spinal cord) have
been identified in the formation of a compressing spinal hematoma following central neuraxial block.10,11
Several conditions may be associated with altered
coagulation, such as the perioperative use of various
anticoagulant drugs, a low platelet count, renal and/or
hepatic failure, chronic alcoholism, chronic steroid
therapy, and the perioperative infusion of dextrans.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

243

The use of large-bore needles, the insertion and removal of catheters, technical difficulties, and bloody
or repeated punctures may contribute to a higher risk
of spinal hematoma formation than a simple uncomplicated puncture with a smaller, less traumatic
needle. Therefore, if the performance of neuraxial
blockade is felt to be beneficial for a given patient,
current data from the literature may suggest that
spinal anesthesia may be associated with a lesser risk
of spinal he-matoma than epidural anesthesia.12

Spinal hematoma
After neuraxial blockade, all patients should be
monitored for the occurrence of a spinal hematoma. A
slow regression of motor- and/or sensory block, back
pain, urinary retention, and the reoccurrence of
sensory and motor deficit after a previous complete
regression of the block, alone or in combination, may
all suggest a developing spinal hematoma. The use of
low concentrations and/or low doses of local anesthetics for postoperative analgesia will facilitate the
detection of a developing hematoma in these patients.
Both the patients and the nurses should be taught the
signs of a spinal hematoma and instructed to contact
an anesthesiologist immediately.
When a clinical suspicion of spinal hematoma
formation arises, an aggressive diagnostic and
thera-peutic approach is mandatory. This includes
emer-gency MRI or a CT scan and surgical
intervention when necessary. A decompressive
laminectomy should be performed no longer than 6
12 h after the appearance of the first symptoms of
medullary com-pression.10,13
Guidelines
These guidelines are not intended to bypass the
clinical judgment of the anesthesiologist. When it is
decided not to follow these guidelines, the motivation
to do so should be recorded in the patients chart and
informed consent obtained from the patient.
The perioperative cessation of anticoagulant
drugs to perform a regional block should be
discussed with the physician who initiated this
therapy in the first place and the surgeon. If
cessation is considered not to be an option, an
alternative anesthetic tech-nique should be selected.
The delays mentioned in the guidelines
hereafter are only valid in patients with a normal
pharmaco-logical profile.
In the following guidelines, the simultaneous administration of different anticoagulant drugs is not
considered. Such combinations may increase the risk
of perioperative hemorrhagic complications. The
agents that will discussed in detail hereafter are :

244 Timi[oara, 2005

- Low Molecular Weight Heparins


- Unfractionated Heparin
- Direct Factor Xa-inhibitors
- Anti Vitamin K agents
- NSAIDs
- Antiplatelet agents
- Fibrinolytic/thrombolytic agents
- Direct thrombin inhibitors

LOW MOLECULAR WEIGHT


HEPARINS (LMWH)
Prophylactic use
Low-molecular weight heparins (LMWH) are
fragments of unfractionated heparin that cause an
anti-thrombin III-dependent inhibition of factors IIa
and Xa formation. Because of a bioavailability of
al-most 100% and a half-life of 47 h, a once daily
dos-ing will sufficient.
Prophylactic regimens of the different available
LWMHs are mentioned in table1.
Since the appearance of the first guidelines in
2000, the attitude towards LMWH has not changed.
An interval of at least 12 hours between the last
pro-phylactic dose of LMWH and subsequent
neuraxial blockade should be observed. When
prophylaxis is initiated after the procedure, an
interval of at least 4 hours should be observed
between the performance of the neuraxial technique
and the subsequent admin-istration of LMWH.
A neuraxial catheter should be removed no earlier than 12 hours after LMWH administration or at
least 4 hours before the injection of the subsequent
dose.
Therapeutic use
The doses of LMWH used in therapeutic regimens are also mentioned in Table 1. An interval of at
least 24 hours should be respected after the last therapeutic dose of LMWH before performing a neuraxial
block. If LMWH treatment is to be maintained following the surgical procedure, only prophylactic doses
should be used as long as a neuraxial catheter is maintained. A neuraxial catheter should be removed no
earlier than 12 hours after LMWH administration or at
least 4 hours before the injection of the subsequent
dose. The first dose of LMWH following neuraxial
catheter removal should be prophylactic but subsequent doses can again be therapeutic
Low-molecular weight heparins can induce
thrombocytopenia. A platelet count in patients that
have been on LMWHs for at least 5 days is indicated.

UNFRACTIONATED HEPARIN
(UH) THERAPY
Unfractionated heparin (UH) produces an
anticoagualnt effect via an anti-thrombin III-dependent inhibition of factor IIa formation.
Therapeutic use
Preoperative use
Cessation of ongoing UH-therapy should always
be discussed with the treating physician(s). Previous
to the insertion of an epidural and/or spinal needle/
catheter, the normalisation of coagulation parameters
must be documented by laboratory investigation and
should be within normal ranges (Table 2).
Intraoperative use
Heparin should be initiated no earlier than 1
hour after performance of the neuraxial technique.
Although in case of a bloody puncture it may
be theoretically safer to postpone surgery, there are
no data to support this attitude.
The anesthesiologist should discuss with the
sur-geon whether to continue, stop, or temporarily
antagonise therapeutic heparin anticoagulation in
or-der to determine the optimal timing for catheter
re-moval.
At all times catheters should be removed when
clotting tests such as the activated partial thromboplastin time (aPTT) or the activated clotting time
(ACT) are within the local normal range and at least
1 hour before any subsequent heparin
administration Table 2.
When higher (full therapeutic) doses are used
(as in cardiac surgery), neuraxial techniques remain
experimental.

SELECTIVE FACTOR X-INHIBITORS


Fondaparinux is an entirely synthetic selective
inhibitor of factor Xa formation. The elimination
half-life of 17-18 h will be prolonged to 36 42 h if
the creatinin clearance is below 50 ml/min. It is
adminis-tered subcutaneously once daily in a dose
of 2.5 mg and should be started 6-12 h
postoperatively.14 As this compound is new, there
are insufficient data to make recommendations
concerning the routine use of epi-dural or spinal
techniques in patients treated with fondaparinux.
As fondaparinux is started postoperatively there
should be no problem with the preoperative introduc-tion
of an epidural/spinal needle for a single-shot an-esthetic
technique. However, the catheter should be removed. In
case of a bloody tap, an alternative method of
thromboprophylaxis should be considered as insuf-

ficient data are available. With the available current


knowledge, removal of indwelling catheters should
only be performed under conditions used in clinical
trials i.e. respecting an interval of 36 h after the last
dose of fondaparinux.15 The next dose of fondaparinux should only be administered 12 h later.

ANTI-VITAMIN K AGENTS
The anti-vitamin K agents cause the production
of deficient coagulation factors II, VII, IX; and X
which are no longer capable of chelating calcium,
essential for their binding to phospholipid
membranes during coagulation.
Uninterrupted chronic and effective therapy with
these medications is an absolute contraindication for
neuraxial anesthesia. When regional anesthesia is
deemed necessary, anti-vitamin K therapy has to be
stopped with a delay depending on the half life of the
oral anticoagulant used, the initial International Normalized Ratio (INR), and the patients general condition . However, most of these patients will temporarily be converted to another type of anticoagulant
(i.e. LMWH, unfractionated heparin or an antiplatelet
agent) during the pre-, per, and postoperative phase. In
these conditions the specific recommendations for that
type of therapy should be applied.
With respect to timing of neuraxial anesthesia
and catheter removal, INR values should be equal
or below.1,4

NON-STEROIDAL ANTIINFLAMMA-TORY DRUGS


Non-steroidal
anti-inflammatory
drugs
(NSAIDs) cause a reversible inactivation of both
cyclooxygenase I and II, thereby causing platelet aggregation inhibition. The duration of this effect is depending entirely on the half-life of the NSAIDs used.
The new specific -cyclooxygenase II-inhibitors do not
possess any significant effect on platelet activity.16
If NSAIDs are used as sole agents interfering
with normal coagulation there are no data to suggest
that there is an increased risk of spinal hematoma
formation in patients receiving neuraxial blockade.
There are no data in the literature suggesting
that a combination of these drugs increases the risk
of a spinal hematoma because they all affect the
same clotting mechanism.

ANTIPLATELET THERAPY
Dipyridamole administration
No specific precautions have to be considered.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

245

Low dose acetyl-salicylic acid (i.e. Aspirin)


There are no data suggesting that anti-platelet
therapy with only low dose is associated with an increased risk of spinal hematoma in the presence of a
normal platelet count. This is also valid for the combination of low-dose aspirin with dipyridamole.
Ticlopidine/Clopidogrel
The thienopyridines ticlopidine (Ticlid) and clopidogrel (Plavix) inhibit adenosine diphosphate (ADP)induced platelet aggregation and interfere with plate-letfibrinogen binding. Because of their long half-lives, their
platelet aggregation inhibiting effect will persist for 7
10 days after cessation of administration.
There are still insufficient data to assess the safety
of combining this therapy with neuraxial techniques.
Central nerve blocking techniques should only be used if
ticlopidine or clopidogrel are no longer active: i.e.
administration was stopped at least 7 days in advance in
the case of clopidogrel and 10 days for ticlopidine.

Glycoprotein IIb-IIIa receptor antagonists


This category of drugs includes abciximab
(Reopro), eptifibatide (Integrilin) and tirofiban
(Aggrastat) and represents the strongest form of
platelet aggregation inhibiting therapy. They not only
cause an inhibition of ADP-dependent platelet aggregation inhibition, but also of the platelet-fibrinogen
and platelet-von Willebrand factor binding. The
antico-agulant effects can be quantified with the aPTT
or the ecarin bleeding time (ECT), are reversible and
will disappear about 8 h and 24 - 48 h after discontinuing eptifibatide/tirofiban and abciximab administration, respectively. Abciximab may also cause a pro-

found thrombocytopenia which may appear within 1


24 h after its first administration. Finally these drugs
are of-ten combined with UH and acetyl-salicylic acid
in an emergency catheterisation setting
There are still insufficient data to assess the safety
of combining this therapy with neuraxial techniques. Major regional anesthetic should be precluded in patients
treated with these drugs until the anticoagulant effects
have disappeared. Based on the pharmacological profile
of these compounds epidural and /or spinal needle/catheters insertion or catheter removal should only be performed when these drugs are no longer active: i.e. at
least 8 10 h after the last dose of these drugs and 2 4
h prior to the next administration.

ANTI - THROMBOTIC/FIBRINOLYTIC
THERAPY
Thrombolytic/fibrinolytic therapy dissolves already formed clots through activation of the endogenous proteolytic plasmin system and represents the
strongest form of anticoagulant theray available. Although the half-lives of thrombolytic/fibrinolytic
drugs are relatively short lasting, there
anticoagulant effects may persist for several days.
Therapy with these agents is an absolute contraindication for neuraxial blockade. When sur-geons
or other practitioners insist on the use of these agents
when neuraxial techniques have been per-formed less
than 10 days before their administra-tion, this should
be documented by all parties in the patient records.
When a catheter has been inserted, laboratory values,
including
fibrinogen
content
(and
perhaps
thromboelastography) should be docu-

Table 1. Prophylactic and therapeutic doses of Low-Molecular Weight Heparins.

Clexane (enoxaparine)

Prophylactic doses - SC
1 x 20-40 mg/24 h

Fragmin (dalteparine)

1 x 2500-5000 IE*/24 h

Fraxiparine (nadroparine)

1 x 2850-5700 IE*/24 h
(1 x 0.3-0.6 ml/24 h)
Innohep (tinzaparine)
1 x 50 IE*/24 h

Fraxodi (nadroparine)
/
*
Expressed as International Units anti-Xa activity Ph. Eur.

Therapeutic doses - SC
2 x 40-80 mg/24 h
(2 x 0.5-1 mg/kg/d SC)
2 x 5000-7500 IE*/24 h
(2 x 100-120 IE*/kg/24 h)
2 x 7500 IE*/24 h
(2 x 100 IE*/kg/24 h)
175 IE*/kg/24 h
1 x 11400-19000 IU/24 h

Table 2. Laboratory investigations and safety of neuraxial techniques.

Prothrombin Time (PT)


Activated Partial Thromboplastin
Time (APTT)
Platelets
INR, International Normalized Ratio

Without problems
> 50% (INR<1.4)
upper limit of normal

After individual evaluation


40-50% (INR 1.4-1.7)
exceeding upper limit of normal by 1-4 sec.

>80,000/l

50,000-80,000/l

246 Timi[oara, 2005

mented to have returned to safe local limits before


removal.

derline conditions the placement of a catheter


should be questioned.

Direct Thrombin-inhibitors
Hirudin and (Xi)melagatran
Hirudins directly inhibits free and bound thrombin. These compounds are anticoagulants that were
originally extracted from leeches and now are commercially available as the recombinant lepirudine
(Refludan). Melagatran and its prodrug ximelagatran
are synthetic compounds that are not commercially
available yet. The elimination half-lives of lepirudine
(i.v.), melagatran (s.c.) and ximelagatran (p.o.) are 2
3 h, 2 3 h and 4 5 h, respectively. Half-lives will
be longer in the presence of renal insufficiency. The
anticoagulant effect can be quantified using the aPTT.
Up to date there are insufficient data to make any
recommendations concerning the use of major nerve
blocking techniques in patients treated with lepirudine
or (xi)melagatran. Based on the pharma-cological
profile of these compounds epidural and /or spinal
needle/catheters insertion or catheter removal should
only be performed when these drugs are no longer
active: at least 810 h after last dose of these drugs
and 24 h prior to the next administration.

REFERENCES

WHAT ABOUT PERIPHERAL


NERVE BLOCKS ?
We have focused for this on the French guidelines as there is a lack on literature regarding possible
complications of peripheral blocks under anticoagulated conditions. Major problems are rare while there
are several reasons for this. Some blocks are superficial and a bleeding will be detected rather fast while
compression is posible. In the most problematic case a
surgical intervention for decompression may be
necessary. In several blocks the distance between the
nerve and the blood vessel is at least 1cm but when in
case of bleeding most of the time a rather large vessel
is involved. The long duration of the block may make
the differential diagnosis with nerve com-pression
troublesome. Of course therapeutic antico-agulation
precludes peripheral nerve blocks. In bor-

1. Anonymous. Belgian guidelines concerning drug induced alteration


of coagulation and central neuraxial anesthesia. Acta
Anaesthesiologica Belgica 2000;51:101-4.
2. Raskob GE, Hirsh J. Controversies in timing of the first dose of
anticoagulant prophylaxis against venous thromboembolism after
major orthopedic surgery. Chest 2003; 124:379S-85S.
3. Zufferey P, Laporte S, Quenet S et al. Optimal LMWH regimen in
major orthopaedic surgery. A meta-analysis of randomised trials.
Thromb Haemost 2003; 90:654-61.
4. Hull RD, Pineo GF, Stein PD et al. Timing of initial administration
of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein
thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a
systematic review. Arch Intern Med 2001;161:1952-60.
5. Kwong LM, Muntz JE. Thromboprophylaxis dosing: the
relationship between timing of first administration, efficacy, and
safety. Am J Orthop 2002; 31:16-20.
6. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical
outcome. Br J Anaesth 2001; 87:62-72.
7. Rodgers A, Walker N, Schug S et al. Reduction of postoperative
mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia:
results from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321:1493.
8. Modig J, Borg T, Karlstrm G, al e. Thromboembolism after total
hip replacement: Role of epidural and general anesthesia.
Anesthesia and Analgesia 1983; 62:174-8.
9. Prins MH, Hirsh J. A comparison of general anesthesia and
regional anesthesia as a risk factor for deep vein thrombosis
following hip surgery: a critical review. Thrombosis and
Haemostasis 1990; 64:497-500.
10. Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J. Anticoagulants and
spinal-epidural anesthesia. Anesthesia & Analgesia 1994;
79:1165-77.
11. Horlocker TT, Wedel DJ. Neurologic complications of spinal and
epidural anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2000;25:83-98.
12. Schroeder DR. Statistics: detecting a rare adverse drug reaction
using spontaneous reports. Reg Anesth Pain Med 1998; 23:1839.
13. Lawton MT, Porter RW, Heiserman JE et al. Surgical management
of spinal epidural hematoma: relationship
between surgical timing and neurological outcome. J Neurosurg
1995; 83:1-7.
14. Boneu B, Necciari J, Cariou R et al. Pharmacokinetics and
tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/Org31540)
with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost
1995; 74:1468-73.
15. Sanofi-Synthelabo. The EXPERT Study: Evaluation of AriXtra
for the Prevention of VEnous ThRomboembolism in daily
PracTice. 2004, In Progress.
16. Leese PT, Hubbard RC, Karim A et al. Effects of celecoxib, a
novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy
adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000;
40:124-32.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

247

ABORDAREA INTEGRAT| A DURERII ACUTE


POSTOPERATORII
Cristina Berteanu

DEZVOLTAREA SERVICIILOR
DE TERAPIE A DURERII ACUTE
n cursul ultimilor 10-15 ani s-au dezvoltat noi
protocoale de tratament i noi metode mult mai
eficiente de administrare a medicamentelor, cu un
control optim al durerii. Pentru a se asigura o
eficacitate i o siguran mai mare a terapiei
analgetice, responsabilitatea administrrii medicaiei a
fost atribuit specialitilor cu nivel nalt de pregtire.1
n rapoartele de pionierat ce descriu serviciul de
terapie a durerii bazat pe anesteziologie, Ready i
colaboratorii au enumerat o varietate de motive pentru
care aceast specialitate trebuie s ocupe locul de vrf
n cadrul managementului durerii acute: cunoaterea
extins a fiziologiei durerii, farmacologiei
analgezicelor i a cilor anatomice implicate n
transmiterea i modularea durerii.1 Anestezitii
realizeaz de rutin controlul durerii n sala de
operaie, n slile de obstetric i n cazurile de durere
cronic avnd experien n blocurile de nervi
periferici i n administrarea epidural de analgezice.
n plus, ei sunt familiarizai cu aparatura electronic
utilizat pentru monitorizare i terapie. n USA,
majoritatea serviciilor de terapie a durerii acute, din
centrele academice i din spitalele comunitare, sunt
conduse de ctre departamentele de anestezie. 1,2 O
organizare similar este ntlnit i n alte ri, precum
Canada, Australia i Noua Zeeland.70

SERVICIILE COORDONATE
DE SPECIALITI
Serviciile de terapie a durerii au fost clasificate
dup complexitatea terapiei pe care o pot asigura, fie
bazat pe anestezie, fie de tip multi-departamental i

Spitalul Universitar de Urgen]\ Bucure[ti

248 Timi[oara, 2005

dup asocierea cu un centru medical universitar sau


cu unul privat.
Fiecare instituie trebuie s-i dezvolte
resursele necesare asigurrii unui control eficient i
adecvat al durerii, pentru pacienii si, cu
desemnarea unui departament caruia i va reveni
responsabilitatea conducerii acestui serviciu.
Spitalele universitare i cele academice tind a
atribui conducerea acestor servicii departamentului de
anestezie, ns pot include i specialiti cu diverse
pregtiri educaionale i profesionale, ce pot facilita
cercetarea i instruirea, sau care pot asigura chiar
activitatea clinic.1,2 Membrii acestui serviciu sunt
reprezentai de directorul serviciului, medicii
specialiti, rezideni, coordonatorul sectorului de nursing, specialiti n nursing, un asistent de cercetare i
un farmacist. Farmacistul pregtete medicaia
utiliznd tehnici strict aseptice i soluii saline
normale, lipsite de conservani. Aceste soluii au un
termen de garanie de 7 zile n condiii de refrigerare
i de 24-36 ore din momentul n care devin disponibile
la patul pacientului. Farmacistul mai are i atribuia de
a da informaii despre medicament i de a educa
pacientul, precum i de a realiza un sistem de control
care s identifice o potenial utilizare greit.
Centrele medicale universitare au obligaia
major de a asigura pregtirea de rezideni, n acest fel
specialitii fiind implicai n cercetare i oferind
protocoale flexibile de management al durerii.69,72,73 n
aceast privin, departamentul de anestezie a
dezvoltat i a optimizat o varietate de tehnici
analgezice, incluznd administrarea neuraxial de
opioide, analgezia intravenoas controlat de pacient
i blocurile de nervi periferici. Rezidenii sunt instruii
s iniieze terapia, s determine i s optimizeze
efectele analgetice i s trateze eventualele efecte
adverse.1,69 n plus la managementul disconfortului
postoperator, serviciul de terapie a durerii este
responsabil i pentru controlul durerii secundare
procedurilor medicale invazive, exacerbrilor durerii

maligne, dar i benigne, managementului crizei de


siclemie, precum i alte dureri medicale acute.
Hubbard i colaboratorii1 au nominalizat civa
numitori comuni pentru serviciile de terapie a
durerii, ce funcioneaz cu succes:
- nominalizarea unui director pregtit n
managementul durerii i apt s i asume un palier larg
de responsabiliti. n acest sens, el trebuie s-i
asume rolul de clinician, de negociator, de educator,
precum i de ef de secie. 69,75 mpreun cu
coordonatorul sectorului de nursing este responsabil
pentru introducerea i meninerea terapiei specializate,
dezvoltarea de protocoale standardizate, educaia tip
nursing i interaciunile cu farmacia
- controlul durerii este centralizat vertical n jurul
pacientului din momentul screeningului de dinaintea
internrii i pn la externare.69,70,75 Consultul
chirurgical trebuie efectuat din timp i de asemenea se
va completa un formular standardizat de consultaie.
Zilnic se completeaz o list de manage-ment, ce va
circula ctre farmacie, ctre personalul serviciului
postoperator (postanestezie) i ctre membrii
serviciului de terapie a durerii. Pompele epidurale i
cele pentru analgezia controlat de pacient sunt inute
n depozitul central i eliberate pentru unitatea de
ngrijire postanestezie, unde este iniiat terapia. n
unele instituii, infuziile epidurale sunt iniiate
intraoperator.
- Standardizarea este una dintre cele mai
importante componente ale unui serviciu eficient. O
secven clar de gesturi va da profesionitilor
oportunitatea de a trata o analgezie inadecvat,
precum i efectele adverse ale terapiei durerii.
Numrul de analgezice, concentraia medicamentului
i dispozi-tivele necesare infuzrii, trebuie limitate
pentru a diminua confuziile i erorile de administrare.
- Educarea personalului de nursing i utilizarea
de programe de standardizare, vor reduce semnificativ
numrul de asisteni medicali chemai pentru
asisten; totui, pentru situaiile de urgen trebuie s
fie disponibil un numr de contact cu medicii
- mbuntirea calitii procedurilor prin
evaluarea zilnic a scorului de durere i a efectelor
adverse de ctre asisteni, ceea ce va ajuta la
stabilirea eficacitii terapiei i a frecvenei
morbiditii legate de tratament. Cnd o deficien
este identificat, terapia trebuie modificat rapid
pentru a corecta problema i pentru a diminua
insatisfacia pacientului i a personalului. 69,75
- Serviciul de management al durerii este privit
ca funcionnd precum o resurs instituional,
astfel nct cunotiinele de baz ale controlului
durerii pot fi transmise i altui tip de personal
medical din instituie.48,53

SERVICIUL COORDONAT DE
CTRE PERSONALUL
SPECIALIZAT N NURSING
n contrast cu modelul bazat pe specialist,
serviciile de terapie a durerii din spitalele comunitare
mici pun un accent redus pe responsabilitatea
medicului i se bazeaz n schimb pe protocoale nalt
standardizate. Multe secii de anestezie cu activitate
privat nu se pot lipsi de un anestezist n cursul zilei
pentru ca acesta s acopere serviciul de terapie a
durerii i nici nu pot asigura un sprijin intern imediat
n cursul schimbului de noapte. n aceste situaii au
fost dezvoltate modele simple i mai puin
costisitoare, supervizate de personalul farmaceutic i
de profesioniti ai serviciului de nursing. Un astfel de
serviciu coordonat de personalul medical este ntlnit
n 25% din spitale din Suedia i a fost prezentat recent de Rawal.1 n acest model, anestezitii nu
supervizeaz managementul durerii acute ci
acioneaz ca profesori, experi n durere i specialiti
care iniiaz blocul regional i analgezia epidural.
Exist ns o echip constituit din personalul medical mediu, instruit pentru terapia durerii acute i care,
mpreun cu chirurgii, anestezitii i managerii
departamentului de nursing, stabilesc protocoale
pentru selectarea pacienilor, evaluarea intensitii
durerii, monitorizarea de rutin i realizarea ghidurilor
medicamentoase i de dozare.
Aceast echip evalueaz zilnic toi pacienii
postchirurgicali i coopereaz cu personalul desemnat
s reprezinte serviciul de terapie a durerii din fiecare
salon, precum i identificarea problemelor tehnice.
Asistenii ce reprezint serviciul de terapie a durerii i asistenii de salon sunt responsabili pentru implementarea ghidurilor de management, monitorizarea de
rutin i pentru iniierea i ajustarea terapiei analgezice.
Majoritatea pacienilor din acest serviciu nu necesit supravegherea de ctre specialist, primind doze
standardizate i.m. sau i.v. de analgezice i nefiind necesar analgezia i.v. controlat de pacient sau anal-gezie
epidural. Dei ofer un control eficient al durerii pentru
pacienii sntoi aflai n recuperare dup o intervenie
chirurgical necomplicat, eficiena mana-gementului
durerii condus de asistenti poate fi compro-mis n
cazurile de nalt risc, deoarece acestia sunt mai puin api
s administreze doze de ncrcare de opioid, s ajusteze
medicaia sau s adauge terapii analgezice adjuvante,
comparativ cu specialitii n terapia durerii.1

ROLUL ASISTENTULUI DE TERAPIE


A DURERII ACUTE (ATDA)
Att n centrele medicale academice ct i n

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

249

spitale comunitare mici, poziia ATDA este a doua


ca importan dup cea de manager al serviciului de
terapie a durerii. Responsabilitile sale clinice i
ad-ministrative sunt extinse. Cel care aplic pentru
aceast funcie trebuie s fie un asistent cu responsabiliti de tip management, preferabil absolvbent
al unui masterat i care a lucrat n mod intensiv n
cadrul spitalului.
Evaluarea aplicantului de ctre o structur
politic unic a instituiei, faciliteaz relaiile de
lucru cu administratorii spitalului, managerii
departamentului de nursing i personalul acestuia.
Astfel selectarea celei mai calificate persoane
devine cheia unui serviciu de succes.
n instituiile private aceast funcie n general este
subvenionat de ctre spital, n timp ce n centrele
academice subvenia este dat de ctre departamentul de
anestezie. Ca i membru al echipei de anestezie, ATDA
poate
beneficia
mult
mai
rapid
interesele
departamentului, incluznd educaia rezidenilor i
cercetarea, precum si facilitarea introducerii i acceptrii noilor tehnici analgezice. Cnd este subvenionat de
spital, ATDA asigur supravegherea pacienilor
chirurgicali i a celor ce necesit ngrijire medical.
Responsabilitile activitii de nursing i sigurana
pacientului au ntotdeauna cea mai nalt prioritate.

naintea introducerii unor noi forme de terapie


trebuie s se stabileasc politici i proceduri clare,
programe standardizate i educarea echipei de
asisteni. Aceasta trebuie s cunoasc principiile de
baz ale analgeziei i.v. controlate de pacient, ale
farmacologiei opioidelor neuraxiale i a anestezicelor
locale, s cunoasc dispozitivele de infuzie, s
evalueze analgezia i s trateze efectele adverse.

MODELUL SERVICIULUI MULTIDISCIPLINAR DE TERAPIE A DURERII


Acest model combin cele mai bune aspecte
ale celor 2 modele prezentate anterior.
Optimizarea terapiei durerii acute. Noi
concepte: preemptive analgesia
n urm cu 70 ani a fost propus ideea blocrii
transmiterii aferenelor dureroase naintea inciziei
chirurgicale care reduce morbiditatea/mortalitatea
postoperatorie. Crile i Lower 2,75 au sugerat c
stimulii
nocivi
ncetinesc
recuperarea
postoperatorie i c SNC poate fi protejat prin
combinarea unei preme-dicaii adecvate i a unui
bloc nervos, cu anestezia general.
n 1980, Wall1 a introdus conceptul de analgezie
preoperatorie preemptiv, sugernd c intervenia
analgezic este mult mai eficient atunci cnd este

250 Timi[oara, 2005

fcut nainte producerii stimulului dureros, dect


ca reacie la acesta.
Este cunoscut acum c injuria periferic
declaneaz un status de excitabilitate n cornul dorsal, denumit facilitare central sau wind-up.6,21,25
Facilitarea central poate fi prevenit prin administrarea preventiv de analgezice i prin bloc nervos, n
timp ce aceast terapie devine mai puin eficient
aplicata dup producerea injuriei.1,2,22,25,26,27,28
Unul dintre primele trialuri clinice desemnate s
deceleze beneficiile blocului pre versus cel postchirurgical, a fost realizat de ctre Rignose i Cross. Ei au
notat c pacienii care au beneficiat de bloc de nerv
femural
nainte
de
intervenia
chirurgical
artroscopic la nivelul genunchiului, au necesitat cu
50% mai puin analgezie n primele 24 ore
postoperatorii, comparativ cu pacienii crora li s-a
efectuat un bloc similar la terminarea interveniei.
ntr-un studiu care a evaluat durerea postherniorafie
inghinal, pacienii crora li s-a efectuat infiltraie cu
un anestezic local la nivelul inciziei i al esuturilor
fasciale, naintea induciei anesteziei generale, au
experimentat o reducere semnificativ a disconfortului
postoperator, necesitnd doze mai mici de opioide,
comparativ cu pacienii la care s-a realizat anestezie
general sau anestezie spinal.
Dierking i colaboratorii1 nu au putut s stabi-leasc
diferene ntre infiltraia cu lidocain pre- i
postincizional, privitor la controlul durerii dup herniorafie. n acest studiu, beneficiile preemptive posibil c au
fost obscurizate de faptul c ambele grupe de pacieni au
primit o infuzie continu de fentanyl n cursul
interveniei chirurgicale. ntr-un editorial recent, Kissin1
a subliniat cteva motive pentru care bene-ficiile
preemptive nu pot fi detectate n cazurile clinice,
incluznd durata insuficient sau gradul insuficient al
blocului preemptiv, un efect preemptiv parial n grupul
de control i utilizarea de modele chirurgicale asociate cu
stimulare noxic de mic intensitate.

Administrarea preoperatorie de opioide cu


aciune anatagonist asupra receptorilor NMDA 2 ,3
i de antiinflamatoare nesteroidiene, 4,114 ofer o
form alternativ de terapie preemptiv ce poate fi
util n mod special pentru cazurile n care blocul
nervos periferic poate fi tehnic dificil sau inadecvat.
McQuay i colaboratorii2,18 au raportat mari variaii
ale necesarului de analgezice dup interveniile
chirurgicale ortopedice. Timpul mediu pn la prima
cerere, care n principiu este sub 2 ore pentru pacienii
netratai, a fost extins la peste 5 ore pentru pacienii ce au
primit premedicaie cu opioide. Tverskol a notat c
pacienii ce au primit preincizional fentanyl (5mg/ kgc)
sau antagoniti necompetitivi ai receptorilor NMDA,
ketamin 2mg/kgc, au experimentat o

hiperalgezie de plag redus, dup histerectomie


abdominal.2,82
ntr-un studiu ulterior, Roytblat i colaboratorii
au raportat c dozele mici de ketamin (0,15 mg/kgc
i.v.) administrate nainte de realizarea inciziei, au
ntrziat prima cerere pentru administrarea de
analgezice, au redus scorurile de durere postoperaotrie
i au redus necesarul de morfin i.v.-PCA.
Beneficiile analgeziei preemptive au fost
observate i pentru opioidele administrate epidural.
Katz i colaboratorii4 au artat c administrarea de
fentanyl (4mg/kgc) naintea efecturii inciziei, a avut
eficien mai mare dect postincizional, n reducerea
scorurilor de durere i a necesarului de morfin i.v.PCA, pentru primele 12-24 ore dup toracotomie.
ntr-un raport mult mai recent5 administrarea
epidural de morfin-mepivacain, nainte de
incizia chirurgical, a redus necesarul i.v.-PCA
postoperator, comparativ cu administrarea acestor
ageni dup terminarea interveniei chirurgicale sau
cu lipsa administrrii lor.
Dozele unice de opioid/anestezic local adminis-trate
epidural
blocheaz
nocicepia
asociat
cu
disecie/manipularea chirurgical, ns nu pot preveni
facilitatea central postoperatorie ce rezult din
inflamaie, mobilizare i traciunea situsului de injurie.
Woolf6 a propus faptul c o analgezie preemptiv optim trebuie s includ o iniiere preoperatorie, precum i
o meninere postoperatorie a unei terapii eficiente.

Dahl i colaboratorii5 nu au putut decela nici o


diferen n durerea postoperatorie printre pacienii
cu intervenie chirurgical pe colon ce au primit
infuzie epidural cu bupivacain-morfin, iniiat
fie nainte, fie dup terminarea interveniei. Aceste
rezultate au fost ns criticate, deoarece gradul de
bloc aferent din grupul cu terapie preemptiv a fost
insuficient pentru a preveni sensibilizarea central.
Pryl i colaboratorii au evaluat beneficiile
blocului epidural preemptiv, urmat de o infuzare
continu, la pacienii cu intervenie chirurgical pe
regiunea abdomenului inferior. Ei au raportat faptul c
grupul preincizional a experimentat scoruri mai
mici ale durerii induse de mobilizare, n intervalul
postoperator imediat, ns n timp, nu au putut i
detectate beneficii adiionale, deoarece ambele grupuri
au raportat scoruri foarte mici de durere.
Eforturile de a reduce costurile de spitalizare
au condus la o cretere larg a interveniilor
chirurgicale n aceeai zi, precum i la externarea
precoce a pacienilor.
Acest fapt a dus la subevaluarea importanei
analgeziei preemptive, care asigur beneficiile ce
depesc durata farmacologic a terapiei aplicate,
minimaliznd disconfortul pacientului de dup

externarea acestuia. Anestezistul poate juca un rol


cheie prin utilizarea preoperatorie i intraoperatorie
de ageni i tehnici care vin n completarea
managementului durerii postopertorii.
Liderii n domeniul terapiei durerii au criticat tehnicile anestezice care, n efortul de a acoperi o situaie
de urgen, folosesc un bloc neuromuscular intens i
cantiti relativ mici de anestezic.6 ,7 Cnd intervenia
chirurgical se realizeaz n condiiile unei asemenea
anestezii superficiale, neuroaxisul este expus unor
nivele nalte de aferene nociceptice, 25 iar durerea
postoperatorie va fi mult mai dificil de controlat.66
Nivele nalte de aferene noxice se asociaz cu
fenomenul de facilitare central i cu activarea receptorilor NMDA i a celor pentru neurokinin (NK).
Aceasta conduse n mod inevitabil la memorarea durerii, ceea ce poate cauza durere persistent. 8 Aceast
memorare a durerii ncepe n cornul dorsal medular i
se deplaseaz central, surprinztor de rapid dup o
injurie acut. Astfel, durerea acut, subacut i cea
cronic, trebuie privite ca un continuum. Pare evident
astfel faptul c noile medicamente cu aciune asupra
receptorilor NMDA i NK i a mecanismelor asociate
pot bloca procesul de sensibilizare central i cel de
memorare a durerii.
Analgezia preemptiv poate reduce severitatea
durerii din perioada de covalescen 29 i poate asigura
beneficii pe termen lung, prin prevenirea sau
minimalizarea sindroamelor dureroase persistente.9
Nevralgiile, durerea membrului fantom li
sindroamele de dezaferentare sunt comune dup
amputaie. Analgezia preemptic realizat prin
blocarea epidural perioperatorie a conducerii poate
preveni dezvoltarea durerii membrului fantom la
pacienii cu amputaii efectuate sub genunchi.
Acelai lucru prezint i un alt studiu care
noteaz c gradul de durere acut de dup
intervenia chirurgical pe torace, prezice durerea
postto-racotomie pe termen lung.
Pentru un control optim al durerii n perioada
de recuperare de dup amputaii sau alte intervenii
chirurgicale ample, pot fi necesare la domiciliu, i.v.
sau Epi-PCA i un sistem de monitorizare a
statusului pacientului.
Analgezia multimodal
Abolirea complet a durerii postoperatorii
(prevenirea durerii) este dificil de realizat cu un
singur medicament sau tehnic analgezic. 9,10 n
ncercarea de a reduce necesarul medicamentos i
toxicitatea potenial asociat utilizrii unei singure
substane medicamentoase, au fost dezvoltate
regimuri analgezice balansate sau multimodale.
Analgezia multimodal se bazeaz pe cteva

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

251

principii: o ameliorare eficient a durerii poate fi


obinut prin activitatea a dou sau mai multe
analgezice88; prin reducerea cantitii administrate
pentru fiecare substan medicamentoas, se reduce
incidena i severitatea potenialelor efecte adverse
Terapia analgezic multimodal utilizeaz o
varietate de ageni care interfereaz cu transmiterea
impulsurilor noxice i cu percepia durerii la diferitele
nivele ale sistemului nervos periferic i central.
Antiinflamatoarele
nesteroidiene
(AINS)
amplific analgezia i.v. i neuroaxial bazat pe
opioide, fr s creasc riscul pentru sedare, prurit i
deprimare
respiratorie.9,10,11,12,13,14
Combinarea
multimodal a administrrii epidurale de fentanyl cu
administrare i.v. de ketorolac, reduce durerea la
mobilizare i permite o recuperare mult mai rapid a
funciei gastrointestinale dect dac s-ar administra
numai fentanylul. Rezultate similare au fost notate i
pentru combinaia hidromorfon administrat epidural i ketorolac i.v., la pacienii cu toracotomie.
Combinaia dintre blocul nervos (precum
blocul de nerv femural i infiltrarea unui analgezic
local) i administrarea i.v. a unui opioid sau a unui
AINS, determin o prelungire semnificativ a
intervalului de timp postoperator, pn la prima
cerere pentru analgezie, comparativ cu utilizarea
numai a uneia dintre cele dou forme de terapie.
La pacienii care au suferit intervenii chirurgicale
deosebit de dureroase, blocul continuu de plex poate
reduce necesarul de opioid i.m. i i.v.-PCA.

Potenarea analgezic se obine, de asemenea i


prin administrarea epidural a unei combinaii opioidanestezic local.15,16,17,18,19,97 Infuzarea epidural de
morfin puls bupivacain ofer o ameliorare mult mai
eficient a durerii comparativ cu administrarea numai
a anestezicului local, la pacienii cu intervenie
chirurgical pe abdomen20 sau pe torace.21
Este mai puin evident dac analgezia obinut
prin combinarea unui opioid cu un anestezic local,
este superioar celei obinute prin administrarea
epidural numai a opioidului.21
Administrarea neuroaxial de opioide, agoniti
alfa2 adrenergici, agoniti gaba beta i ageni
anticolinergici, fie imit, fie accentueaz activitatea
modulatorilor endogeni de la acest nivel.16,21,22,23,24
Administrarea epidural a unei combinaii
opioid plus clonidin sau neostigmin induce o
ameliorare eficient a durerii postoperatorii,
reducnd necesarul de analgetice i d o nalt
siguran pentru pacient.25 ,26
Facilitarea transmisiei impulsurilor dureroase n
cornul medular dorsal, este mediat prin activarea
receptorilor NMDA i a celor pentru substana P
(NK1).6 Ketamina n doze mici blocheaz nespecific

252 Timi[oara, 2005

receptorii NMDA; augmentnd semnificativ


analgezia dat de opioide.27
Rspunsurile motorii i vegetative la stimulii
noxici pot induce instabilitate cardiovascular i
spasme musculare i de asemenea cresc
invaliditatea dat de durerea acut. 28
Benzodiazepinele
augmentez
analgezia
obinut prin administrarea i.v. de opioide, prin
diminuarea spasmului muscular scheletal i a
disconfortului asociat de la nivelul dermatoamelor
adiacente situsului de injurie.
Metoclopramidul reduce durerea visceral,
spasmodic i astfel senzaia de grea indus de
aceasta, fiind util ca supliment la administrarea de
morfin i.v.-PCA.
Administrarea i.m. i i.v.-PCA de opioide, n
gen-eral nu influeneaz localizarea durerii, ns
diminueaz integritatea acesteia, suferina i alte
manifestri comportamentale legate de durere.
Rspunsurile emoionale la durere, incluznd
anxietatea, frica i neputina, pot fi controlate prin
administrarea de benzodiazepine.
Clonidina i antagonitii b adrenergici, au fost
inclui n regimurile analgezice multimodale, n
scopul de a controla rspunsurile simpatice care
acompaniaz trauma chirurgical.
Infuzarea epidural a unui opioid plus bupivacain
poate suprima rspunsurile hormonale declanate de o
intervenie chirurgical pe regiunea abdominal
inferioar sau pe membre. Aceste rspunsuri sunt mai
dificil de controlat n cazul interveniei chirurgicale pe
regiunea abdomenului superior sau pe torace. 7,10,11,14,43
Administrarea de substane nutritive (glucoz,
aminoacizi ramificai) precum i administrarea sistemic
de glucocorticoizi pot compensa rspunsurile hormonale
catabolice i balana negativ de azot.8,14 Rmne de
stabilit ce anume st la baza benefi-ciilor tehnicii
analgezice multimodale: interac-iunile aditive sau cele
sinergice ale combinaiilor medica-mentoase. De
asemenea rmne de clarificat care combinaie de
analgezic, care doz i care interval de administrare,
ofer cele mai nalte beneficii clinice.6

CONTROLUL DURERII I
EVOLUIA POSTOPERATORIE
Dei i.v.-PCA asigur o analgezie uniform i o
nalt satisfacie a pacientului, aceast terapie nu
elimin complet perceperea durerii i rspunsurile
fiziologice aferente acesteia.
Scorurile de durere, utiliznd scala analog vizual,
msurate la pacienii care utilizeaz cu succes PCA se
ncadreaz ntre 2 i 4 din 10, ceea ce indic un
disconfort uor pn la moderat. Aceast intensitate

a durerii poate s dea instabilitate hemodinamic i


un anumit grad de compromitere respiratorie. 7,29 ,30
I.V.-PCA nu suprim eliberarea de catecolamine
i de cortisol ca rspuns la durere i deci nici
tahicardia postoperatorie, la pacienii cu risc nalt,
dup interveniile chirurgicale majore.7 Au fost fcute
cteva evaluri controlate ale i.v.-PCA, cu accent pe
efectul asupra evoluiei postoperatorii.31,32 ntr-o
evaluare randomizat a pacienilor cu risc nalt, cei
care au utilizat i.v.-PCA au avut un control mai bun al
durerii i o stare confuzional mai redus, comparativ
cu cei care au primit narcotice i.m.. Totui, durata
spitalizrii nu a diferit.
Comparativ cu i.v.-PCA, administrarea
epidural de anestezice locale analgezice opioide
sau de combinaie a acestora, ofer un control
superior al durerii i o mbuntire a evoluii
postoperatorii, ns aceste avantaje trebuie atent
cntrite pentru fiecare pacient, punnd n balan
efectele adverse legate de doz, precum i
invazivitatea mai mare a unei asemenea terapii.
Cu toate acestea, rmne cert c infuzarea
epidural continu, asigur o analgezie de nalt
calitate, prevenind instabilitatea cardiovascular i
alterarea funciei pulmonare, n perioada imediat
postoperatorie.8,90,33,34
Beneficiul terapeutic este evident la pacienii
cu boli cardiovasculare i pulmonare, precum i la
cei cu intervenii chirurgicale de mare amploare.
Avantajele sunt mai puin evidente la indivizii
sntoi, supui unor intervenii invazive minime.
Tehnicile
analgezice
epidurale
reduc
semnificativ durerea la mobilizare i o conservare
mai mare a funciei pulmonare.35 Utiliznd efortul
respirator ca i index al analgeziei postoperatorii,
Bromage i colaboratorii au notat c pacienii
crora li s-a administrat morfin epidural, au
meninut 67% din FEV1 bazal. Pacienii tratai cu
doze standard de morfin, au prezentat reduceri mai
ample ale capacitii efortului respirator, meninnd
numai 45% din FEV1 bazal.
Pacienii care au primit morfin epidural, dup
o rezecie pulmonar, au raportat o durere de
intensitate mai mic la 2 i la 8 ore, precum i o
reducere mai mic a FEV1 i a capacitii reziduale
funcionale, n primele 24 ore, comparativ cu
pacienii tratai cu morfin i.v. .
Salomaki i colaboratorii au comparat infuzarea
epidural cu cea i.v. fentanyl pentru analgezia
postoracotomie, ntr-o modalitate randomizat dubluorb. Pacienii din grupul epidural au beneficiat de o
puncie respiratorie mbuntit, o inciden mai
sczut a suprasedrii i de o reducere a rspunsului
neuroendocrin. Acestea au for confirmate de ctre

Jayr i colaboratorii care au notat scoruri de durere


postoperatorie i valori ale SaO2 i ale capacitii
vitale forate, superioare pentru pacienii la care s-a
administrat morfin epidural, comparativ cu cei la
care morfina s.a administrat parenteral. n ciuda
acestor mbuntiri, nu au fost observate
diferenele n morbiditatea pulmonar, posibil ns
pentru c pacienii evaluai aveau riscuri mici.
n aceast privin, Rawal i colaboratorii au
raportat c pacienii obezi aflai la risc nalt, la
administrarea epidural de morfin au beneficiat de
o mobilizare mai porecoce, o morbiditate
pulmonar mai redus i o spitalizare mai scurt.
Administrarea epidural de anestezice locale
poate reduce complicaiile tromboembolice la
pacienii cu intervenie chirurgical pe old 44,45 i la
cei cu prostatectomie radical. Aceast reducere a
riscului tromboembolic a for atribuit creterii
fluxului sanguin venos indus de blocul simpatic,
atenurii hiper-coagulabilitii induse de stres i
efectului inhibitor al anestezicelor locale (absorbite)
asupra agregrii plachetare induse de ADP.43,45,36
Opioidele administrate epidural par mai puin
eficiente dect anestezicele locale n reducerea
complicaiilor tromboembolice.45
Administrarea epidural de morfin plus
bupivacain diluat, permite o recuperare mai
rapid a funciei G.I. dup intervenia chirurgical
pe abdo-men, comparativ cu morfina i.v.-PCA, i d
o siguran mai mare dect soluiile mai concentrate
de bupivacain.
Administrarea epidural de opioide este mult
mai eficient dect administrarea i.v.-PCA, n
reducerea concentraiei plasmatice de catecolamine
i a rspunsurilor hipertensive dup interveniile
chirur-gicale vasculare majore.7,37
Reiz i colaboratorii au observat o reducere a
incidenei ischemiei miocardice la pacienii la care
s-a asociat administrarea epidural a unui anestezic
lo-cal cu anestezie general superficial. Acest
lucru are o semnificaie special deoarece ischemia
n primele 24-48 ore dup o intervenie chirurgical
este cel mai important factor de prognostic al
evoluiei cardiace postoperatorii.33
ntr-un studiu efectuat pe pacieni aflai n stare
critic dup o intervenie chirurgical major, Yeager
i colaboratorii16 au notat c pacienii cu anestezie
epidural i cu analgezie postopertorie prin administrarea epidural de morfin, au prezentat o inciden
mai sczut a insuficienei cardiace i respiratorii,
precum i a infeciilor majore, comparativ cu pacienii
care au primit anestezie general urmat de
administrarea i.v. de opioide. 76% din pacienii cu
anestezie general au dezvoltat o anume form de

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

253

insuficien de organ, fa de procentul de 32%


pentru cei cu analgezie epidural. De asemenea,
mortalitatea perioperatorie a fost mai mare (4
decese versus 0 pentru grupul cu epidural).
Tuman i colaboratorii15 au evaluat interaciunea
dintre anestezia epidural, statusul coagulrii i evo-luia
de dup intervenia chirurgical de revasculare a
membrelor inferioare; la unii pacieni s-a aplicat
anestezie general i analgezie epidural postoperatorie,
iar la alii s-a aplicat anestezie general i i.v.-PCA.

Grupul cu epidural a beneficiat de o durat mai


scurt de edere n STI i de o reducere a complicaiilor cardiovasculare i infecioase. De asemenea,
pacienii cu analgezie epidural au prezentat o
inciden mai redus a interveniilor chirurgicale
repetate pentru perfuzie tisular inadecvat.
n concluzie, se poate statua c anestezia i
analgezia epidural au un efect favorabil asupra
evoluiei postoperatorii.

BIBLIOGRAFIE
1. Rawal N. 10years of acute pain service achievements and
challenges. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:68-73.
2. Sinatra R. Acute pain management and acute pain service. In:
Cousins M, Bridenbaugh P, eds. Neural Blockade in Clinical
Anesthesia and Management of Pain, Philadelphia,
USA,Lipicontt-Raven, 1998, p.793-835.
3. Kehlet H, Wilmore DW. Multi-modal strategies to improve
surgical outcome. Am J Surg 2002; 183:630-41.
4. Macrae WA, Davies HTO. Chronic postsurgical pain,
in:Epidemiology of Pain, Crombie IK, et al. (eds), IASP Press
1999, Seattle, p.125-42.
5. Perkins KM, Kehler H. Chronic pain as outcome of surgery. A
review of predictive factors. Anesthesaiology 2000; 93:1123-33.
6. Macrae WA. Chronic pain after surgery. Br J Anesth 2001; 87:8898.
7. Blyth FM, March LM, Barnabie AJM, et al. Chronic pain in
Australia: a prevalence study. Pain 2001; 89:127-34.
8. NHMRC. Acute pain management: scientific evidence. NHRMC:
Government Printing Office, 1998.
9. Siddall PJ Taylor DA, McClelland JM, Rutkowski SB, et al. Pain
report and the relationship of pain to physical factors in the first
6 month following spinal cord injury. Pain 1999; 81:187-97.
10. Siddall PJ Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB,
Cousins MJ. Efficacy of intrathecal morphine and clonidine in the
treatment of pain following spinal cord injury. Anesth
Analg 2000;91:1493-8.
11. Gehling M, Scheidt C, Nichergall H, et al. Persistent pain after
trauma surgery. Acute Pain 1999; 2:110-4.
12. Basbaum AI. Spinal mechanism of acute and persistent pain. Reg
Anesth Pain Med 1999; 24:59-67.
13. Sandkuhler J. Learning and memory in pain pathways. Pain 2000;
88:113-8.
14. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog
Neurobiol 1998; 57:1-164.
15. Linton SJ. A review of psychological risk factors on back and
neck pain. Spine 2000; 25:148-56.
16. Callesen T, Bech K, Kehlet H. Prospective study of chronic pain
after groin hernia repair. Brit J Surg 1999; 86:1528-31.
17. Chapman CR, Gavrin J. Suffering: the contributions of persistent
pain. Lancet 1999; 353:2233-7.
18. Nielson WR, Mior S. Prevention of chronic pain: The unexplored
frontier. The Clinical Journal of Pain 2001; 17:S68-S69.

254 Timi[oara, 2005

19. Carr DB, Goudas LC. Acute pain. Lancet 1999; 353:2051-58.
20. Katz J, Jakson M, Kavanagh BP, et al. Acute pain after thoracic
surgery predicts long-term post-thoracotomy pain. Clin J Pain
1996; 12:50-55.
21. Tasmuth T, Kataja M, Blomqvist C, et al. Treatment related factors
predisposing to chronic pain in patients with breast cancer a
multivariate approach. Acta Oncologica 1997;
36:625-30.
22. Gehlin M, Scheidr CE, et al. Persistent pain after trauma surgery.
Acute Pain 1999; 2:110-14.
23. Callesen, Bach, Kehler H. Prospective study of chronic pain after
hernia repair. British J Surgery 1999; 86:1528-615.
24. Nikolajen L, Ilkjaer S, Kroner K, et al. The influence of
preamputation pain on postamputation stump and phantom pain.
Pain 1997;72:393-405.
25. Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL, et al. Contribution of central
neurolpasticity to pathological pain: review of clinical and
experimental evidence. Pain 1993; 52:259-85.
26. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in
pain. Science 2000; 288:1765-9.
27. Watkins JR, Miligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving
force for pathological pain. Trends in Neuroscience 2001;
24:450-5.
28. Kiddd BL. Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain. Br J
Anesth 2001; 87:3-11.
29. Cousins MJ, Power I, Smith G. Pain - A persistent Problem. Reg
Anesth Pain Med 2000; 25:6-21.
30. Carr DB, Cousins MJ. Spinal route of analgesia: oipiods and future
options. In: Cousins MJ, Bridenbaugh PO (Eds). Neural Blockade
in Clinical Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed.
Philadelphia: Lippicott-Raven, 1998.
31. Basbaum AI. Spinal Mechanism of acute and persistent pain.
Reg Anesth Pain Med 1999; 24:56-67.
32. Samad TA, et al. Trends Mol Med 2002; 8:390-6.
33. Woolf CJ, Costagian M. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:772330.
34. Woolf CJ, Salter MW. Science 2000; 288:1765-9.
35. Samad TA, et al. Nature 2001; 410:471-5.
36. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog
Neurobiol 1998; 57:1-164.
37. Linton SJ. A review of psychological risk factors on back and
neck pain. Spine 2000; 25:1148-56.
38. Ec. Patient education and counselling 1992; 19:129-42.
39. Jensen TS, Gottrup H, Gottrup J, et al.The clinical picture of
neuropathie pain. European Journal Pharmacology 2001; 429:111.
40. Stanos SP, Harden RH, Wagner-Raphael R, et al. A prospective
clinical model for investigating the development of CRPS, in:
Harden RN, Baron R, Janig W eds. Complex Regional Pain
Syndrome. Progress in Pain Research and Management, Seattle,
IAPS-press, 2001, p.151-64.
41. Kehlet H, Holte K. Effect of postoperative analgesia on surgical
outcome. Br J Anaesth 2001; 87:62-72.
42. Kehlet H. A multimodal approach to control postoperative
patophysiology and rehabilitation. BrJ Anaesth 1997; 78:606-17.
43. Bisgard T, Kehlet H. Early oral feeding after elective abdominal
surgery. What are the issues? Nutrition 2002; 18:944-8.
44. Kehlet H, Wilmore DW. Multimodal strategies to improve surgical
outcome. Am J Surg 2002; 183:30-641.
45. Holte K, Kehlet H. Postoperative epidural analgesia and
outcome a research agenda, in:Tramer M (ed). Evidence-based
results in anaeshesia and analgesia, 2nd ed., BMJ Medical Books
2003.
46. Kehlet H, Dahl JB. The value of multimodal or balanced analgesia
in postoperative pain treatment. Anest Analg 1993;
77:1048-56.
47. Niv D, Devor M. Transition from acute chronic pain, in: Aronoff
GM edt., Evaluation and treatment of chronic pain, 3rd ed.,
Baltimore, Williams & Wilkins, 1998.
48. Kissin I. Preemptive analgesia. Anesthesiology 2000; 93:113843.
49. Carr DB. Preemptive analgesia implies prevention.
Anesthesiology 1996;85:1498-1499

50. Kissin I. Preemptive analgesia: Why its effect is not allways


obvious. Anesthesiology 1996; 83:1015-19.
51. Rodgers A, Walker N, Schug S, et al. Reduction of postoperative
mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results
from overview of randomised trials. BMJ 2000; 321:1493-7.

75.
76.

52. Matsunaga M, Dan K, Manabe FY, et al. Regional pain of


thoracotomy patients with malignancy and nonmalignacy. Pain
1990; Suppl.5:S148.
53. Kalso E, Perttunen K, Kaasinen S. Pain after thoracic surgery. Acta
Anaesthesiol Scand 1992; 36:96-100.
54. Aguilar IL, Cubells C, Rincon R, et al. Pre-emptive analgesia
following epidural 0,5% bupivacaine in thoracotomy. Reg Anesth
1994; 19:72.
55. Ringrose NH, Cross MJ. Femoral nerve block in knee joint
surgery. Am J Sports Med 1984; 12:398-402.
56. Rosaeg OP, Krepski B, Cicutti N, et al. Effects of preemptive
multimodal analgesia for arthroscopy knee ligament repair. Reg
Anesth Pain Med 2001;26:125-30.
57. Bach S, Noreng MF, Tjellden UN. Phamton limb pain in am-putees
during the first 12 month following limba amputation after
preoperative lumbar epidural blockade. Pain 1988; 33:297-301.
58. Gottschalk A, Smith DS, et al. Preemptive epidural analgesia and
recovery from radical prostatectomy controlled trial. JAMA
1998;279:1076-82.
59. Brodner G, Van Aken H, Hertle L, et al. Multimodal pe-rioperative
management combining thoracic epidural anal-gesia, foreed
mobilization and oral nutrition reduces hormonal and metabolic
stress and improves convalescence after major urologic surgery.
Anesth Analg 2001; 92:1594-600.
60. Richmond CE, Bromley LM, Woolf CJ. Preoperative Morphine
pre-empts postoperative pain. Lancet 1993; 432:73-5.
61. Bunemann L, ThorshaugenH, Herlevsen P, et al. Analgesia for
outpatient surgery:placebo versus sodium (a non-steroid antiinflammatory drug) given before or after surgery. Eur J
Anaesthesiol 1994; 11:461-4.
62. Pattrignani P, Sciukli M, Manarini S. COX-2 is not involved in
thromboxane biosyntesis by activated human platelets. J Physiol
Pharmacol 1999;50:661-667.
63. Beiche F, Scheuerer S, Brune K, et al. Up-regulation of
cyclooxygenase-2 mRNA in the spinal cord following peripheral
inflammation FEBSA Latt 1996; 390:165-9.
64. Kelly DJ, Ahmad M. Preemptive analgesia: physiological
pathways and pharmacological modalities. Can J Anaesth 2001;
48:1000-10.
65. Rosenblum M, Weller RS, Conrad Pl, et al. Ibuprofen provides
longer lasting analgesia than fentanyl after laparoscopic surgery.
Anesth Analg 1991;73:255-9.
66. Vane JR, Bakhle Y, Botting R. Cyclooxigenases 1 and 2, Ann Rev
Pharmacol Toxicol 1998;39:7-120.
67. Needelman P, Isakson PC. The discovery and function of COX2. J Rheumatol 1997; 24:6-8.
68. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L, et al. Cyclooxigenases in
biology and disease. FASEB J 1998;12:1063-73.
69. Huang Z, Massey J. Differential regulation of cyclooxigenases2 (COX-2) mRNA stability by interleukin-1 beta (IL-1 beta) and
tumor necrosis factor-alpha (YNF-alpha) in human in vitro
differentiated macrophages. Biocherm Pharmacol 2000; 59:18794.
70. Porreca E, Reale M, Febbo CD, et al. Down-regulation of
cyclooxigenase-2 (COX-2) by interleukin-receptor antagonist in
human monocytes. Immunology 1996; 89:421-29.
71. Kang RY, Freire-Moar, Sigal E, et al. Expression of
cyclooxigenase-2 in human an animal model of rheumatoid
arthritis. Be J rheumatol 1996; 35:711-8.
72. Vanegas H, Schaible HG. Prostaglandins and cyclooxigenases in
the spinal cord. Progr Neurobiol 2001; 64:327-63.
73. Smith CJ, Zhang Y, Koboldt CM, et al. Pharmacological analysis
of cyclooxigenase-1 in inflammation. Proc Natl Acad Sci USA
1998; 95:13313-8.
74. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofe-

77.
78.

79.
80.
81.

82.
83.
84.

85.
86.
87.
88.
89.
90.

nac in long-term management of rheumatoid arthritis: a randomised double-bling comparison. Lancet 1999; 354:2106-11.
McKenna F, Borenstein D, Wendt H, et al. Celecoxib versus
diclofenac in management of osteoarthritis of the knee. Scand J
Rheumatol 2001; 30:11-8.
Sisson C. Tramadol, in: Benzon H, Raja S, Molloy RE, Strichartz G
eds. Essential of Pain Medicine and Regional Anesthesia. New
York, USA, Churchill Livingstone 1999, p.59-62.
Liu S. Local anesthetics and analgesia, in: Ashburn M, Rice L, eds.
The Management of Pain, Philadelphia, USA, Churichill
Livingstone, 1998, p.141-69.
Schnitzer TJ, Truitt K, Fleischmann RM, et al. The safety profile,
tolerability and effective dose range of rofecoxib in the tratment
of rheumathoid arthritis. Phase II rofecoxib rheumatoid study
group. Clin Ther 1999; 21:1688-702.
Daniels S, Kuss M, Mehlisch D, et al. Pharmacokinetic and
efficacy evaluation of intravenous parecoxib in a postsurgical
dental pain model. Gastroenterology 2000; 67:PIII-8.
Rasmussen GL, Steckner K, Houge C, et al. Intravenous parecoxib
sodium for acute pain after postortophedic knee surgery. Am J
Orthop 2002; 31:334-43.
Barton SF, Langeland FF, Snabes MC, et al. Efficacy and safety of
intravenous parecoxib sodium in relieving acute postoperative
pain fallowing orthopedic surgery. Anesthe-siology 2002;9 7:30614.
Tverskoy M, Oz Y, Isakon A, et al. Preemptive effect of fentanyl
and ketamine on postoperative pain and wound hyperalgesia.
Anesth Anlag 1994; 78:205-9.
Apfelbaum J, Gan T, Chen C. Current hospital acute pain management practices: patient education and postdischarge follow-up.
American Pain Society. J Pain 2000:1.
Apfelbaum J, Gan T, Chen C. Patient postoperative pain
experience: outpatient surgery survey. American Society of
Anesthesiologists Annual Congress. Anesthe-siology 2000 (on
line:http://www.asa-abstract.com)
Harrison D, Sinatra RS, Morgese L, et al. Epidural narcotic and
patient-controlled analgesia for post-cesarean section pain relief.
Anesthesiology 1988; 68:454-7.
Eisenach J, Grice S, Dewan D. Patient-controlled analgesia
following Cesarean section: a comparison with epidural and
intramuscular narcotivs. Anesthesiology 1988; 68:444-8.
Miaskowski C, Crews J, Ready B ,et al. Anesthesia-based pain
service improve the quality of postoperative pain mana-gement.
Pain 1999; 80:23-9.
Wong HY, Benzon H, Raja S, et al. Essentials of pain medicine and
regional anesthesia, New Work, USA, Churchill Livingstone,
1999, p.167-70.
Buggy DJ, Wall C, Carton EG. Preoperative or postoperative
diclofenac for laparoscopic tubal ligation. Br J Anaesth 1994;
73:67-770.
Sevarino FB, Sinatra RS, Paige D, et al. Intravenous ketorolac as
an adjunct to patient-controlled analgesia (PCA) for mana-gement
of postgynecologic surgical pain. J Clin Anesth 1994; 6:23-7.

91. Sevarino FB, Sinatra RS, Paige D, et al. The efficacy of intramuscular ketorolac in combination with intravenous PCA morphine for postoperative pain. J Clin Anesth 1992; 4:285-8.
92. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organization. Jt
Comm Perspect 1999; 19:412-3.
93. Maier C, Kibbel K, Mercker S, et al. Postoperative pain therapy at
general nursing station. An analysis of eight years experience at
an anesthesiological acute pain service. Anaesthesist 1994;
43:385-97.
94. Warfield CA, Kahn CH. Acute pain management.Programs in US
hospitals and experiences and attitudes among US adults.
Anesthesiology 1995; 83:1090-4.
95. Rawal N. Acute Pain Service in Europe A 17-nation survery. Reg
Anesth 1995; 20:85.
96. Wheatley RG, Samaan AK. Br J Surg 1995; 82:292-4.
97. Schug SA, Haridan RP, Aust NZ. J Surg 1993; 63:8-13.
98. Cousins MJ, Power I, Smith G. 1996 Labat Lecture: Pain-A
persistent problem. Reg Anesth Pain Med 2000;25(1):6-21.

Actualit\]i <n anestezie, terapie intensiv\ [i medicin\ de urgen]\

255