Curs 7 FARMACOTERAPIA DISLIPIDEMIILOR

ABREVIERI
Col: colesterol HDL: High Density Lipoproteins Col-HDL: colesterol HDL LDL: Low
Density Lipoproteins Col-LDL: colesterol LDL VLDL: Very Low Density Lipoproteins
IDL: Intermediate Density Lipoproteins Apo: apoprotein

TG: trigliceride LHS: lipaza hormonosensibil

LPL: lipoproteinlipaza ATP III: Adult Treatment Panel III

OBIECTIVELE CURSULUI

Sublinierea unor aspecte ale fiziologie

i fiziopatologiei lipoproteinelor

elegerea impactului epidemiologic, biologic, economic al dislipidemiei - factor de risc

cardiovascular.

Principii ale tratamentului n dislipidemii: optimizarea stilului de via

i tratament medicamentos.

Particularit

i ale tratamentului n cazuri speciale

Sublinierea rolului farmacistului n asisten

a pacientului
DEFINI

II. FIZIOPATOLOGIE
Dislipidemii -

totalitatea modific

rilor calitative

i cantitative ale lipidelor din snge (cre

teri sau sc

deri) n practica medical

termenul este restrns la hiperlipidemiile care sunt nso

ite

i de sc

derea Col-HDL Hiperlipidemii cre

terea n snge a colesterolului

i/sau trigliceridelor peste valorile normale Valorile normale reprezint

o medie statistic

popula

ional

i corespund la cea mai sc

zut

mortalitate

i morbiditate cardiovascular

. Colesterolul circulant are rol central in patogeneza aterosclerozei. Principalele lipide

plasmatice sunt: colesterolul (n cea mai mare parte esterificat, forma de depozit a
colesterolului), trigliceridele, acizii gra

i (particip

la esterificarea colesterolului, la formarea trigliceridelor)

i fosfolipidele. Colesterolul este esen

ial pentru formarea membranelor celulare, sinteza hormonilor steroizi, sinteza s

rurilor biliare. Trigliceridele reprezint

sursa de acizi gra

i liberi. Acizii gra

i constituie rezerv

de energie la nivelul

esutului adipos

i pot fi utiliza

i direct de c

tre mu

chi ca surs

de energie. Sursele de lipide n organism sunt exogene (alimente) sau endogene (sintez

hepatic

) Transportul lipidelor plasmatice n snge este asigurat de c

tre lipoproteine. Lipoproteinele au structura de baz

constituit

din lipide

i proteine. Au form

sferic

i sunt constituite din dou

i: un nucleu hidrofob (trigliceride, colesterol esterificat)

i un nveli

hidrofil (fosfolipide, colesterol liber, apoproteine). Principalele clase de lipoproteine

sunt:

Chilomicronii forma major

de transport a trigliceridelor

i colesterolului exogen din intestin n snge.

VLDL (Very Low Density Lipoproteins) transport

lipide endogene, n special trigliceride spre

esuturi. VLDL sunt sintetizate n ficat, pornind de la acizi gra

i apoproteine.

IDL (Intermediate Density Lipoproteins) transport

trigliceride

i esteri ai colesterolului; au rol aterogen.

LDL (Low Density Lipoproteins) reprezint

forma major

de transport a esterilor colesterolului (con

inutul n colesterol reprezint


aproximativ 70% din colesterolemia total

); au rol aterogen.

HDL: High Density Lipoproteins transport

colesterolul de la

esuturi, inclusiv artere, spre ficat. Apoproteinele reprezint

componenta proteic

a lipoproteinelor. Au rol: structural (asigur

stabilitatea macromoleculei lipoproteice), func

ional (asigur

legarea de receptorii de pe suprafa

a celular

i activitatea enzimatic

) Apo B (din LDL) este principala Apo aterogen

, iar Apo A (din HDL) este antiaterogen

. Apoproteinele se g

sesc sub diferite variante, fiecare avnd func

ii diferite. C

i metabolice

Metabolismul colesterolului Sinteza colesteroluluiare loc n ficat, pornindu-se de la

acetat, enzima de control fiind beta-hidroxi-beta-metilglutaril coenzima A reductaza
(HMG-CoA reductaza)

i care este inhibat

de produsul final.
HMG-CoA reductaza Acetil-CoA
HMG-CoA Acid mevalonic
Colesterol Catabolizarea colesterolului are loc exclusiv n ficat prin formarea acizilor
biliari. Eliminarea colesterolului

i acizilor biliari n intestin este urmat

de reabsorb

ia lor n propor

ie de 50% pentru colesterol, respectiv 97% pentru acizii biliari

i rentoarcerea la ficat prin sistemul port, n cadrul circuitului enterohepatic.

Metabolismul acizilor gra

i La solicit

ri energetice, trigliceridele din adipocite sunt hidrolizate sub influen

a lipazei hormonosensibile, rezultnd acizi gra

i care sunt transporta

i n snge lega

i de albumin

. Sunt folosi

i de mu

chi ca surs

de energie. La nivelul ficatului pot fi utiliza

i la sinteza colesterolului, trigliceridelor

i corpilor cetonici. Trigliceridele din chilomicroni


i VLDL sunt hidrolizate sub influen

a lipoproteinlipazei. Acizii gra

i forma

ip

trund n adipocite. Principalii factori lipolitici (de mobilizare a acizilor gra

i) sunt catecolaminele, care stimuleaz

LHS. Insulina induce sinteza

i activarea LPL.

Sistemul de transport exogen Lipidele alimentare sunt emulsionate, n prezen

as

rurilor biliare, hidrolizate

i absorbite la nivelul mucoasei intestinale, apoi reesterificate, formnd chilomicroni. Ajun

i n circula

ia sistemic

primesc Apo C

i E de la HDL

i sunt apoi sunt hidroliza

i de LPL din endoteliul vascular al capilarelor

esutului adipos

i mu

chilor, care ac

ioneaz

asupra trigliceridelor. Acizii gra

i rezulta

i sunt capta

i de adipocite (formeaz

trigliceride), artere

i alte

esuturi.. Prin hidroliza trigliceridelor, chilomicronii devin resturi chilo, bogate n

colesterol, care sunt captate de celulele hepatice

i transformate n colesterol

i acizi biliari. Pe aceast

cale colesterolul este eliminat din circula

ia sistemic

Sistemul de transport endogen VLDL sunt sintetizate n ficat, pornindu-se de la acizi gra

i Apo. Trigliceridele con

inute de VLDL sunt hidrolizate, la fel ca n cazul chilomicronilor, de c

tre LPL din endoteliul vascular. Acizii gra

i liberi sunt distribu

esutului adipos

i celui muscular. Resturile de VLDL sunt IDL, bogate n colesterol

i cu poten

ial aterogen cert. IDL pot fi captate de celula hepatic

i eliminate din circula

ia sistemic

sau hidrolizate de c

tre lipaza hepatic

i transformate n LDL, principalul transportor al colesterolului n snge. LDL sunt

recunoscute, datorit

ApoB, de c

tre receptorii celulari (de la suprafa

a membranelor celulare) de la nivelul tuturor

esuturilor, dar mai ales din ficat. Complexul LDL-receptor p

trunde n celul

, prin endocitoz

, unde este scindat, iar colesterolul transferat rezervor intracelular

Sistemul de retransport al colesterolului de la periferie spre ficat HDL, sintetizate de c

tre ficat

i intestin, extrag colesterolul liber din

esuturile extrahepatice, inclusiv artere

i n prezen

a lecitin-colesterol-acil-transferazei l esterific

formndu-se HDL3, apoi HDL2 bogat n colesterol esterificat. Ace

tia sunt principalii transportori ai colesterolului esterificat spre ficat, unde este
catabolizat. n consecin

, un individ cu nivele sc

zute ale HDL prezint

un risc crescut de boli cardiovasculare, datorit

capacit

ii diminuate de eliminare a excesului de colesterol circulant. n acest proces are loc un

permanent schimb de colesterol esterificat

i trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni

i resturile chilo.
CLASIFIC

RI
Aparitia dislipidemiilor poate fi determinata de unele defecte genetice, stil de viata
nesanatos, sau combinarea acestora, prin urmatoarele mecansime: Cresterea sintezei, sau productiei lipoproteice, indusa de: dieta hipercalorica,
hiperlipidica, hipercolesterolica, bogata in glucide simple Diminuarea catabolismului lipoproteic in special prin: scaderea activitatii LPL, absenta
receptorilor LDL sau scaderea activitatii lor etc 1.
Dislipidemia primar

(determinat

genetic)
a.
Izolat

Hipercolesterolemia izolat

Nivelul plasmatic a jeun crescut al colesterolului total (> 200 mg/dl sau 5.2 mmol/l) n
prezen

a nivelului plasmatic normal al trigliceridelor; este nso

it ntotdeauna de valoare mare a Col-LDL.

Hipercolesterolemia familial

(IIa): tulburare genetic

codominant

datorat

unei muta

ii la nivelul genei receptorului LDL; LDL este crescut la na

tere

ir

mne astfel toat

via

a. Heterozigo

ii, n special b

rba

ii, sunt predispu

i la ateroscleroz

accelerat

i boal

coronarian

instalat

prematur.

Defectul familial de ApoB (IIa): afec

iune autozomal dominant

caracterizat

prin deficitul de sintez

i/sau activitate a ApoB, reducnd catabolismul LDL.

Hipercolesterolemia poligenic

(IIa): apare ca urmare a interac

iunii ntre defectele genetice multiple

i factorii de mediu (alimenta

ie, vrst

, activitate fizic

). Hipertrigliceridemia izolat

Cre

terea izolat

a valorii trigliceridelor plasmatice (> 200 mg/dl sau 2.3 mmol/l) indic

o cre

tere a valorii chilomicronilor

i/sau a VLDL.

Hipertrigliceridemia familial

(IV): afec


iune cu transmitere autozomal dominant

, n care cre

terea VLDL plasmatice determin

cre

teri semnificative ale trigliceridelor; asociat

cu risc crescut de boal

cardiovascular

Deficitul familial de LPL (I, V): afec

iune rar

, cu transmitere autozomal recesiv

, datorat

absen

ei sau deficitului de LPL, care determin

ntrzierea metaboliz

rii chilomicronilor. Poate fi asociat

cu pancreatit

; nu este caracteristic

ateroscleroza accelerat

Deficitul familial de ApoC-II (I, V): afec

iune rar


, cu transmitere autozomal recesiv

, datorat

absen

ei ApoC-II, cofactor esen

ial pentru LPL. n consecin

, se acumuleaz

chilomicronii

i trigliceridele, producnd tulbur

ri similare cu cele din deficitul de LPL.

b.
Mixt

Cre

terea trigliceridelor

i a colesterolului este provocat

de cre

terile VLDL

i LDL sau a particulelor restante de VLDL.

Hiperlipidemia combinat

familial

(IIb): afec

iune genetic

ce poate determina anomalii ale lipoproteinelor, incluznd hipercolesterolemie,

hipertrigliceridemie sau ambele; ateroscleroza este accelerat

Disbetalipoproteinemia (III): afec

iune rar

asociat

cu starea de homozigot pentru ApoE2, dar apari

ia bolii necesit

factori adi

ionali de mediu

i/sau genetici. Colesterolul plasmatic

i trigliceridele sunt crescute, datorit

acumul

rii de particule restante derivate din VLDL; risc de ateroscleroz

sever

. 2.
Dislipidemia secundar

(ca urmare a unor boli, factori de mediu, medicamente) Hipercolesterolemii:

sarcin

boli: hipotiroidism, sindrom nefrotic, colestaz

medicamente: ciclosporin

Hipertrigliceridemii:

obezitate,

sedentarism,

fumat,

consum excesiv de alcool,

consum crescut de carbohidra

i,

boli: diabet zaharat necontrolat, insuficien

renal

cronic

, sindrom nefrotic,

medicamente: corticosteroizi, inhibitori de proteaz HIV, betablocante, estrogeni,

retinoizi
Hiperlipidemie mixt

boli: diabet zaharat necontrolat, sindrom nefrotic, insuficien renal

cronic
,


medicamente: diuretice tiazidice si de ans

, corticosteroizi, contraceptive orale Programul na

ional de educa

ie privind colesterolul elaborat de exper

i din SUA, n anul 2002 (Third Report of the Expert

Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults, Adult Treatment Panel III, ATP III) stabile

te o nou

clasificare a valorilor colesterolului total, Col-LDL, Col-HDL

i trigliceridelor (tabel nr. 1), enun

nd n acela

i timp

i principiile orientative de tratament al dislipidemiilor

i prevenire a complica

iilor aterosclerozei Tabel nr.1: Clasificarea ATP III a parametrilor lipidici Valori ale
parametrilor lipidici (mg/dl) Clasificare
Col-LDL
<100
100129
130159
160189

190
Optim Normal crescut De grani

(la limita superioar

) Crescut Mult crescut

Col-HDL <40

60
Sc


zut Crescut
Colesterol total <200 200239

240
Optim (de dorit) De grani

(la limita superioar

) Ridicat
Trigliceride <150 150199 200499

500
Normal De grani

(la limita superioar

) Crescut Mult crescut

IMPORTAN

A DISLIPIDEMIILOR
Rezult

din impactul lor epidemiologic, biologic, economic. 1.

Impactul epidemiologic Avnd o prevalen

ridicat

n popula

ia general

, dislipidemiile pot fi considerate boli popula

ionale. n Romnia, se estimeaz

aproximativ 55 % din popula

ia cu vrst

ntre 20-60 de ani prezint

:valori crescute (>200 mg/dl) ale colesterolului

i/sau trigliceridelor valori sc

zute (<40 mg/dl) ale Col-HDL 2.

Impactul biologic Dislipidemiile reprezinz

un important factor de risc cardiovascular. Parametrii considera

i cei mai semnificativi pentru aterogenez

sunt: cre

terea colesterolului total,

cre

terea Col-LDL, sc

derea Col-HDL, cre

terea trigliceridelor. 3.
Impactul economic Costurile terapiei sunt semnificative, att pentru indivizi, ct

i pentru sistemul sanitar. Sunt reprezentate de costurile pentru: tratamentul bolilor cardiovasculare, screening, tratamentul indivizilor cu factori de risc.
TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
Cuprinde totalitatea metodelor prin care se controleaz


:valorile lipidelor serice, al

i factori de risc pentru boli cardiovasculare, bolile cardiovasculare prezente. EVALUAREA PROFILULUI LIPIDIC Analiza
standard a parametrilor lipidici evalueaz

colesterolul total, Col-HDL

i trigliceridele. Valoarea Col-LDL poate fi calculat

utiliznd formula Friedwald (cnd valoarea trigliceridelor plamatice este < 400 mg/dl sau
4.5 mmol/l): Col-LDL (mg/dl) = colesterol total Col-HDL trigliceride/5 sau ColLDL (mmol/l) = colesterol total Col-HDL trigliceride/2.1 Evaluarea profilului lipidic
ar trebui s

se efectueze la fiecare adult cu vrst

peste 20 de ani, o data la fiecare 5 ani. EVALUAREA RISCULUI

CARDIOVASCULAR Riscul cardiovascular este reprezentat de totalitatea ac

iunii factorilor care produc boli cardiovasculare aterosclerotice. Prin controlul acestor
factori pot fi influen

ate aterogeneza

i consecin

ele ei clinice: cardiopatia ischemic

, boala cerebrovascular

i arteriopatia periferic

. Factorii de risc cardiovascular: 1.

Stilul de via


Diet

aterogen

(bogat

n gr

simi saturate, colesterol

i calorii)

Fumatul (> 10

ig

ri/zi)

Excesul de alcool

Sedentarismul

Stresul psiho-social 2.
Vrsta

rba

i > 45 ani

Femei > 55 ani sau postmenopauz

3.
Istoric familial de cardiopatie ischemic

sau alte boli cardiovasculare cu instalare precoce (< 55 ani pentru tat


sau frate

i < 65 ani pentru mam

sau sor

) 4.
Caracteristici biochimice

i fiziologice

Hipercolesterolemie (cre

terea Col-LDL)

Col-HDL < 40 mg/dl (< 1 mmol/l)

Hipertrigliceridemie

Hipertensiune arterial

(chiar controlat

medicamentos)

Diabet zaharat

Obezitate La evaluarea riscului cardiovascular poate fi eliminat un factor de risc n cazul

n care Col-HDL > 60 mg/dl (1,6 mmol/l). Pacien

ii cu boli cardiovasculare aterosclerotice

i diabeticii sunt considera

i pacien

i cu risc crescut (peste 20% n urm

torii 10 ani). Pentru pacien

ii f

boli cardiovasculare aterosclerotice diagnosticate sau diabet zaharat, riscul pe termen

scurt (10 ani) poate fi estimat cu ajutorul unor diagrame elaborate pe baza rezultatelor
studiului prospectiv Framingham. Func

iile acestor diagrame sunt: estimarea riscului absolut al unei persoane de a face un eveniment coronarian ischemic n
urm

torii 10 ani,

innd cont de factorii de risc majori, eviden

ierea riscului relativ prin compararea unei categorii de risc cu o alta de aceea

i vrst

,evaluarea efectului vrstei asupra factorilor de risc, demonstrarea efectului modific

rilor factorilor de risc asupra riscului absolut. Pacien

ii al c

ror risc calculat cu ajutorul acestor diagrame este mai mare de 20%, sunt considera

i cu risc cardiovascular crescut. OBIECTIVELE TERAPIEI Se stabilesc pentru fiecare

clas

clinic

de risc

i se refer

la: controlul dislipidemiilor controlul celorlal

i factori de risc Obiectivul principal este reprezentat de sc

derea valorilor Col-LDL. Studiile clinice au eviden

iat reducerea cu 1% a riscului cardiovascular pentru fiecare sc

dere cu 1% a Col-LDL. Valorile

int

pentru Col-LDL stabilite de ATP III, n func

ie de clasa de risc sunt prezentate n tabelul 2. Tabel 2 Valori

int

pentru Col-LDL Clasa de risc Valoare

int

pentru Col-LDL
Pacien

i cu boli cardiovasculare (infarct miocardic, cardiopatie ischemic

) sau risc echivalent (arteriopatii periferice, anevrism de aort

abdominal

, arteriopatie carotidian

simptomatic

, diabet zaharat)
< 100 mg/dl (op

ional < 70 mg/dl, la risc foarte crescut)

Pacien

i cu 2 sau mai mul


i factori de risc < 130 mg/dl
Pacien

i cu 0-1 factori de risc < 160 mg/dl

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT (ATP III) A.
Terapie (n func

ie de clasa de risc ATP III: tabele 3-5) nemedicamentoas

(optimizarea stilului de via

)medicamentoas

B.
Educa

ie aderen

a la terapie automonitorizare C.
Monitorizare (3 s

pt

mni-3 luni/nelimitat) D.
Evaluare (anual

) Tabel 3 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien

iii cu boli cardiovasculare sau risc echivalent (ATP III) Valoare Col-LDL Valoare

int

pentru Col-LDL

Atitudine terapeutic

130 mg/dl < 100 mg/dl Ini

ierea terapiei medicamentoase simultan cu optimizarea stilului de via

100-129 mg/dl < 100 mg/dl Optimizarea stilului de via

Poate fi luat

n considerare terapia medicamentoas

< 100 mg/dl < 100 mg/dl Optimizarea stilului de via

Nu este necesar

terapie medicamentoas

Tabel 4 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien

i cu 2 sau mai mul

i factori de risc (ATP III) Riscul cardiovascular n urm

torii 10 ani
Valoare

int

pentru Col-LDL
Valoarea Col-LDL la care se recomand

ini

ierea terapiei nemedicamentoase (optimizarea stilului de via

)
Valoarea Col-LDL la care se recomand

ini

ierea terapiei medicamentoase (dup

terapia nemedicamentoas

)
> 20 % < 100 mg/dl

100 mg/dl

100 mg/dl
10 20 % < 130 mg/dl

130 mg/dl

130 mg/dl dup

trei luni de la ini

ierea terapiei nemedicamentoase

< 10 % < 130 mg/dl

130 mg/dl

160 mg/dl
Tabel 5 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien

i cu 0-1 factori de risc Valoare

int

pentru Col-LDL
Valoarea Col-LDL la care se recomand

ini

ierea terapiei nemedicamentoase (optimizarea stilului de via

)
Valoarea Col-LDL la care se recomand

ini

ierea terapiei medicamentoase (dup

terapia nemedicamentoas

)
< 160 mg/dl

160 mg/dl 160 189 mg/dl op

ional

190 mg/dl obligatoriu

La ace

ti pacien

i riscul cardiovascular pentru urm

torii 10 ani este estimat < 10 %.

OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA

1.
Dieta: permite sc

derea n greutate

i reducerea col-LDL adaptarea aportului caloric n func

ie de necesit

i greutatea corporal

reducerea aportului de gr

simi saturate

i colesterol cr

terea aportului de fibre solubile cre


terea aportului de fitosteroli

i fitostanoli (soia) cre

terea aportului de antioxidan

i (fructe, legume) 2.
Exerci

iul fizic regulat: are efect benefic asupra sc

derii trigliceridelor

i cre

terii Col-HDL. exerci

ii aerobice de intensitate moderat

(gimnastic

, alergare, not, mers pe biciclet

)mersul zilnic pe jos, 30-60 de minute, este o solu

ie pentru marea majoritate a pacien

ilor 3.
Consumul de alcool evitarea excesului de alcool ntreruperea consumului de alcool la pacien

ii cu hipertrigliceridemie 4.

Fumatul - evitarea fumatului TRATAMENT MEDICAMENTOS Deoarece majoritatea

dislipidemiilor ntlnite n practica clinic

au origine multifactorial

i poligenic

, stabilirea terapiei medicamentoase se bazeaz

n primul rnd pe dovezile clinice privind reducerea morbidit

ii

i mortalit

ii n profilaxia primar

i secundar

a bolilor cardiovasculare. Principalele clase de medicamente hipolipemiante

i efectele lor asupra parametrilor lipidici sunt prezentate n tabelul 6. Tabel 6

Medicamente hipolipemiante Medicament Col-LDL Col-HDL TG
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)

1855%

515%

730%
R

ini schimb

toare de ioni (sechestran

i ai acizilor biliari)

1530%

35%
F

efect sau

10%
Acid nicotinic

i deriva

525%

1535%

2050%
Deriva

i ai acidului fibric (fibra

i)

520% la indivizi f

hipertrigliceridemie poate

la indivizi cu hipertrigliceridemie

1035%

2050%
Ezetimibe

17-20%

3%

8-11%
INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI (STATINE)
Mecanism de ac

iune principal: la nivel hepatic, inhibnd HMG-CoA reductaza, enzim

responsabil

de transformarea intracelular

a HMG-CoA n mevalonat, etap

cheie a sintezei endogene de colesterol. Consecin

e:

reducerea nivelelor intracelulare de colesterol,

cre

terea num

rului de receptori celulari pentru Col-LDL

stimularea catabolismului

i clearance-lui Col-LDL din circula

ie. Efecte pleiotrope:

stabilizarea pl

cii ateromatoase,

inhibarea form

rii trombilor,

reducerea vscozit

ii plasmei,

efect antiinflamator

i antioxidant. Reduc morbiditatea

i mortalitatea cardiovascular

, riscul de infarct miocardic, procedurile de revascularizare, accidentele cerebrovasculare

i arteriopatiile periferice. Indica

ie principal

: reducerea nivelelor Col-LDL, reprezentnd terapia de elec

ie. Farmacocinetic

: reprezint

un grup heterogen, c

ile de metabolizare fiind variate (tabel nr. 7) Tabel nr. 7 Propriet

i farmacocinetice ale statinelor Medicament Legare de proteine plasmatice (%)

Metabolizare la nivelul CYP450
Eliminare hepatic

(%)
Atorvastatin 80 3A4 ?
Fluvastatin 98 2C9 95
Lovastatin 95 3A4 70
Pravastatin 50 nesemnnificativ

50
Simvastatin 95 3A4 70
Rosuvastatin 50 2C9, 2C19 50
-R

spunsul la terapie (sc

derea valorilor Col-LDL) depinde de tipul statinei (poten

i doza utilizat

Ex. Metaanaliza a 164 studii clinice placebo controlate (BMJ 2003;326:1423-27):

Statina Doza (mg) Sc

derea Col-LDL (%)

Atorvastatin 20 43
Fluvastatin 20 21
Lovastatin 20 29
Pravastatin 20 24
Rosuvastatin 20 48
Simvastatin 20 32
Simvastatin Doza (mg) 5 10 20 40 80
Sc

derea Col-LDL (%)

23 27 32 37 42
- Prevenirea reac

iilor adverse a.
tulbur

ri hepatice

cre

terea persistent

a transaminazelor serice (ASAT, ALAT), f

fie asociat

cu icter sau alte semne clinice

i simptome

apare, de obicei, la 3 -12 luni de la nceperea tratamentului; dispare treptat, dup

ntreruperea tratamentului

este necesar

evaluarea func

iei hepatice nainte de nceperea tratamentului

i periodic, n timpul acestuia, mai ales la administrarea de doze mari sau n cazul
antecedentelor de boli hepatice

dac

se nregistreaz

cre

teri ale transaminazelor mai mari de 3 ori dect limitele normale, se impune ntreruperea
tratamentului b.
miopatii

cre

teri u

oare

i tranzitorii ale creatinfosfokinazei serice de origine muscular

(CPK) sunt frecvent nregistrate n cursul tratamentului cu statine

pacien

ii trebuie aten

iona

i la nceperea terapiei asupra riscului de miopatii, recomandndu-se prezentarea la medic

n cazul apari

iei durerilor musculare inexplicabile, a st

rii de sl

biciune muscular

valori ale CPK mai mari de 10 ori dect limita normal

indic

prezen

a miopatiei, impunnd ntreruperea tratamentului

inciden

i severitatea miopatiei cre

te la administrarea concomitent

a statinelor cu alte medicamente capabile s

produc

acest efect advers (fibra

i, acid nicotinic) sau cu inhibitoare ale metaboliz

rii hepatice (ciclosporin

, itraconazol, ketoconazol, eritromicin

, claritromicin

inhibitoare ale CYP3A4)

biodisponibilitatea statinelor, dup

administrare oral

, cre

te semnificativ n cazul administr

rii concomitente cu suc de grapefruit; componente ale sucului de grapefruit inhib

izoenzima CYP3A4 din enterocite, responsabil

de metabolizarea statinelor la nivelul primului pasaj intestinal. Datorit

alter

rii farmacocineticii

i cre

terii riscului de reac

ii adverse (miopatii) se recomand

evitarea consumului de grapefruit ca atare sau sub form

de suc, n cantit

i mari, mai ales la nceputul tratamentului cu statine sau n cazul administr

rii de doze mari. c.

tulbur

ri gastrointestinale

constipa

ie, flatulen

, dispepsie, dureri abdominale, grea

, diaree

pot s

apar

is

dispar

n cursul tratamentului, avnd caracter tranzitoriu - Administrarea statinelor se face

seara, la culcare, pentru un efect maxim asupra HMG-CoA reductazei, cu excep

ia lovastatinei, care se administreaz

n timpul mesei de sear

, pentru cre

terea biodisponibilit

ii. -Simvastatin 10 mg (ZOCORHEART-PRO), prima statin

OTC 2004 Marea Britanie

R

INI SCHIMB

TOARE DE IONI (SECHESTRAN

I AI ACIZILOR BILIARI)
colestiramina, colestipol, colesevelam Sunt s

ruri cuaternare de amoniu, care interfer

cu ciclul enterohepatic al acizilor biliari, formnd cu ace

tia un complex insolubil, neabsorbabil, care este excretat n fecale. Crescnd eliminarea
digestiv

a acizilor biliari, determin

intensificarea sintezei hepatice de acizi biliari din colesterol. Consecin

e:

intensificarea activit

ii receptorilor Col-LDL,

cre

terea capt

rii hepatice a Col-LDL,

diminuarea nivelelor circulante ale Col-LDL Reduc riscul de boli cardiovasculare, mai ales n asociere cu alte hipolipemiante Indica

ii:

cre

teri moderate ale Col-LDL

tineri, gravide

n asociere cu alte hipolipemiante n cazul valorilor foarte mari ale Col-LDL - Prevenirea
reac

iilor adverse: survin mai ales la doze mari

i n cazul pacien

ilor vrstnici. a. constipa

ie

poate fi u

oar

i tranzitorie sau sever

se recomand

cre

terea aportului de fibre alimentare

i lichide, intensificarea activit

ii fizice, administrarea unui laxativ emolient sau osmotic b. balonare, flatulen

se recomand

ingerarea de volume mici la o nghi

itur

- Interac

iuni medicamentoase:

interfer

cu absorb

ia unor medicamente administrate simultan (digoxin, diuretice tiazidice, levotiroxin

, raloxifen, valproat, statine, anticoagulante orale, vitamine etc)

se recomand

administrarea oric

rui medicament cu cel pu

in 1 or

nainte sau la 4-6 ore dup

administrarea colestiraminei/colestipolului

se evit

utilizarea sechestran

ilor acizilor biliari la pacien

i cu politerapie - Administrare: granulele se amestec

nainte de administrare (chiar cu o zi nainte, pentru diminuarea aspectului granulos) cu

suc de fructe sau alt lichid sau cu un aliment semisolid (iaurt, pulp

de fructe), care asigur

ameliorarea gustului nepl

cut. Se administreaz

n priz

unic

sau doze frac

ionate, 2-4/zi
ACIDUL NICOTINIC

I DERIVA

I
- Mecanism principal de ac

iune: reducerea eliber

rii de Col-VLDL, care determin

reducerea nivelelor de Col-IDL

i Col-LDL. - Alte efecte:

reducerea eliber

rii de acizi gra

i din

esutul adipos n circula

ia general

, diminund astfel substratul disponibil pentru sinteza trigliceridelor.

cre

terea col-HDL; mecanism necunoscut - Acidul nicotinic este cel mai eficient agent
normolipemiant prin cre

terea Col-HDL, dar utilizarea sa este limitat

de efectele adverse. - Acipimox, derivat structural al acidului nicotinic prezint

efecte similare acidului nicotinic, cu reac

ii adverse mai reduse, dar are o poten

mai redus

. - Indica

ii: la indivizi cu dislipidemie aterogen

i risc cardiovascular crescut, n monoterapie sau n asociere cu alte hipolipemiante. Prevenirea reac

iilor adverse: a. vasodilata

ie cutanat


congestie cutanat

, nso

it

de senza

ie nepl

cut

de c

ldur

i prurit

mediat

de prostaglandine: poate fi redus

prin administrarea a 75 mg acid acetilsalicilic, cu 30 minute nainte de administrarea

acidului nicotinic b. gastralgii

se administreaz

n timpul sau dup

mas

este contraindicat la pacien

i cu antecedente de ulcer gastroduodenal c. hiperglicemie, hiperuricemie

i gut


, hepatotoxicitate

efecte dependente de doz

se recomand

evitarea dozelor mai mari de 2 g/zi, mai ales la pacien

i cu susceptibilitate crescut

(diabet zaharat)
DERIVA

I AI ACIDULUI FIBRIC (FIBRA

I)
- bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat - Mecanisme de ac

iune multiple:

activeaz

LPL, reducnd nivelelor de trigliceride circulante

i, ntr-o mai mic

sur

Col-LDL

transform

particulele de Col-LDL mici

i dense n particule de dimensiuni normale

probabil inhib


biosinteza colesterolului prin modularea activit

ii HMG-CoA reductazei

influen

eaz

procesele de fibrinoliz

i coagulare - Indica

ii:

au demonstrat eficien

moderat

n prevenirea bolilor cardiovasculare.

sunt eficien

i n dislipidemia aterogen

, n special prin reducerea nivelelor trigliceridelor

produc o cre

tere u

oar

a Col-HDL

eficien

i n disbetalipoproteinemie (caracterizat

prin cre

teri ale valorilor Col-VLDL)

n asociere cu statine, pot mbun

i profilul lipidic n dislipidemii mixte

la pacien

i cu valori foarte mari ale trigliceridelor, pentru reducerea riscului de pancreatit

- Farmacocinetic

alimentele cresc biodisponibilitatea fibra

ilor

fenofibratul are biodisponibilitate redus

(33 %); m

rit

prin micronizare

sunt puternic lega

i de proteinele plasmatice

eliminare renal

i biliar

sub form

de metaboli

necesit

ajustarea posologiei n insuficien

a renal

(excep

ie gemfibrozil) - Prevenirea reac

iilor adverse a. miopatii

mai frecvente n caz de insuficien

renal

sau hipoalbuminemie

i la asociere cu statine

trebuie suspectate n cazul pacien

ilor care acuz

mialgii difuze sau sl

biciune muscular

cre

teri ale CPK-M de peste 5 ori fa

de valorile normale, impun ntreruperea tratamentului b. tulbur

ri digestive dispeptice

de obicei se instaleaz

toleran

la aceste efecte dup

primele luni de tratament

pot fi reduse prin administrarea n timpul mesei c. litiaz

biliar

calculi de colesterol - Interac

iuni medicamentoase: prin deplasarea altor medicamente de pe proteinele plasmatice

warfarina- cre

te riscul hemoragic
DIVERSE

ulei de pe

te: datorit

con

inutului n acizi gra

-3 nesatura

i reduce semnificativ nivelul seric al TG, prin reducerea sintezei Col-VLDL, reducnduse, n consecin


i nivelul Col-LDL

inhibitori ai acil-coenzima A-colesterol-acil-transferazei (ACAT), enzim

responsabil

de esterificarea excesului de colesterol intracelular previn transportul colesteroluluin

peretele arterial: avasimibe

inhibitori ai absorb

iei intestinale a colesterolului din diet

i bil

: ezetimibe (EZETROL)
ASOCIERI MEDICAMENTOASE
- efect simultan al medicamentelor la nivelul mai multor etape ale metabolismului lipidic
- eficien

crescut

(efect aditiv) - indicate la pacien

i cu dislipidemii rezistente la monoterapie - dezavantaj: cre

te riscul reac

iilor adverse

statine sechestran

i ai acizilor biliari (

Col-LDL 70 %)

statine eztetimibe ((

Col-LDL cu 16-18 %): INEGY (ezetimib 10 mg/simvastatin


doze variabile)

statine acid nicotinic - n hipercolesterolemii familiale severe, rezistente la tratament cu

statine - doze moderate de statin

i sechestran

i ai acizilor biliari pot fi mai eficiente dect doze mari de statine

statine-fibra

i - n dislipidemii mixte - poate cre

te riscul miopatiilor (evaluarea contraindica

iilor, monitorizare)

fibra

i acid nicotinic - poate fi util

n dislipidemii aterogene - nu exist

suficiente dovezi clinice

STRATEGII DE TRATAMENT N CAZURI PARTICULARE
VRSTNICI n general beneficiaz

de acelea

i recomand

ri terapeutice ca

i adul

ii tineri. Datorit


susceptibilit

ii crescute pentru reac

ii adverse, terapia medicamentoas

trebuie ini

iat

cu doze mici, care se cresc treptat. FEMEI Valoarea colesterolulului total, ca factor de risc cardiovascular, are semnifica

ie mai redus

la femei dect la b

rba

i; Col-HDL reprezint

un factor predictiv cu valoare mai important

.Obezitatea factor de risc important la femei Menopauza terapia hormonal

de substitu

ie nu reprezint

o op

iune de tratament pentru reducerea riscului cardiovascular. Sarcina valorile colesterolului

i trigliceridelor cresc progresiv, dar nu se recomand

instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase dect n czurile cu risc

cardiovascular crescut. n aceste situa

ii se prefer

ini schimb

toare de ioni, care nu au efect sistemic sau ezetimibe, inclus n categoria de risc C (FDA);
statinele sunt contraindicate (categoria de risc X). M

surile dietetice reprezint

principala m

sur

terapeutic

. COPII Nu se recomand

terapie medicamentoas

naintea vrstei de 10 ani. n general, se recomand

modificarea stilului de via

i, eventual r

ini schimb

toare de ioni, care nu au efecte sistemice. Formele severe (hipercolesterolemie familial

) pot necesita tratament mai agresiv.

BOLI ASOCIATE Hipertensiune arterial

se recomand

evitarea medicamentelor care altereaz

metabolismul lipidic (diuretice, beta-blocante);

acidul nicotinic poate poten

a efectul vasodilatatoarelor. Diabet:

sunt caracteristice hipertrigliceridemia, valori sc

zute ale Col-HDL, valori u

or crescute ale Col-LDL.

valoarea

int

recomandat

pentru Col-LDL < 100 mg/dl (ATP III)

statinele reprezint

medicamentele de elec

ie, de

i efectul de sc

dere a trigliceridelor este mai redus dect n cazul administr

rii fibra

ilor, dar a fost demonstrat

sc


derea mai important

a riscului cardiovascular