PSIHOFARMACOLOGIA SCHIZOFRENIEI

1. Criterii de diagnostic (DSM IV TR)

Simptome caracteristice: cel puin dou criterii, fiecare din acestea fiind prezent
o perioad semnificativ, pe parcursul a cel puin 4 sptmni (sau mai puin dac
pacientul a fost tratat cu succes)
-idei delirante
-halucinaii
-limbaj dezorganizat
-comportament dezorganizat/catatonic
-simptome negative
Deteriorare n funcionarea socio-profesional
Durata: simptomele persist cel puin 6 luni.
Excluderea altor diagnostice: tulburarea schizoafectiv, tulburrile afective,
condiii medicale generale, abuzul de substane

Subtipuri de schizofrenie
PARANOID
-preocupare legat de una sau mai multe idei delirante sau halucinaii auditive
frecvente
-urmtoarele manifestri nu sunt proeminente: vorbire dezorganizat, comportament
dezorganizat sau catatonic, afect plat sau inadecvat
DEZORGANIZAT
-limbajul dezorganizat, comportamentul dezorganizat i afectul plat sau inadecvat
sunt proeminente
-nu exist criterii suficiente pentru forma catatonic
CATATONIC
-imobilitate motorie sau activitate motorie excesiv,
-negativism extrem
-particulariti ale micrilor voluntare, micri stereotipe, manierisme, grimase
-ecolalie, ecopraxie
NEDIFERENIAT
-nu exist suficiente criterii pentru un alt subtip- paranoid, catatonic sau dezorganizat,
dar sunt criterii pentru stabilirea diagnosticului de schizofrenie
REZIDUAL
-absena delirului, halucinaiilor, dezorganizrii limbajului sau a comportamentului,
ori comportament catatonic
-exist manifestri continue ale patologiei, cum ar fi unul sau mai multe simptome
negative, ori simptome pozitive ntr-o form atenuat

2. Neurobiologie
I. Substratul neuro-biochimic al tulburrilor din schizofrenie - conform ipotezei
dopaminergice (cea mai studiat): scderea transmisiei dopaminergice n cortexul

prefrontal= simptome negative creterea dopaminei n zonele subcorticale=

simptome pozitive
Cinci tracturi neuronale (4 dintre ele cu funcii binecunoscute)
Neuroanatomia lor i variaiile nivelului neuromediatorilor la nivelul sinapselor
explic:
-Simptomatologia n schizofrenie
-Efectele terapeutice
-Efectele secundare ale medicaiei
Tractul nigrostriat: responsabil de controlul motor
Tractul mesolimbic: responsabil de controlul comportamental (senzatia de
placere, euforia determinata de abuzul de droguri)
Tractul mesocortical: responsabil de functia cognitiv & de execuie
(tulburrile cognitive si afective ale tabloul simptomatic n schizofrenie)
Tractul tuberoinfundibular: moduleaz secreia de prolactin
Targetarea nespecific a celor 4 circuite dopaminergice determin efectele secundare
de tip extrapiramidal i creterea prolactinemiei.
Al Vlea circuit neuronal - conecteaza substanta gri periapeductal i nucleii
hipotalamici cu talamusul rolul su nu este bine cunoscut.
Tractul nigrostriat activitate dopaminergic normal n schizofrenia
netratat
Tractul mesolimbic hiperactivitate dopaminergic delir, halucinaii
comportament dezorganizat, agitaie psihomotorie i alte simptome pozitive
n schizofrenie
Tractul mesocortical hipoactivitate dopaminergic tulburrile cognitive i
afective n schizofrenie netratat)
Tractul tuberoinfundibular activitatea dopaminergic normal
schizofrenie netratat

II. Ipoteza GABA-ergic a schizofreniei

n schizofrenia netratat receptorii de NMDA din proieciile glutamatergice
corticomezencefalice sunt hipoactivi i, ca urmare, nu pot inhiba tonic neuronii
mezolimbici dopaminergici.
De aceea, apare o hiperactivitate dopaminergic, responsabil de simptomele
psihotice pozitive din schizofrenie.
Administrarea de PCP determin hipofuncia receptorilor NMDA i induce
apariia nu doar a simptomelor pozitive, ci i a celor afective (tocirea afectelor),
negative (retragerea social) i cognitive (disfuncie executiv).
Aceste observaii sugereaz corelarea hipofunciei receptorilor NMDA i cu
hipoactivitatea cilor dopaminergice mezocorticale.

3. Psihofarmacologie
Terapia vizeaza restabilirea echilibrului dopaminergic: creterea
-prefrontal & scderea DA - subcortical.

DA

Antipsihoticele tipice/clasice/convenionale acioneaz

pe receptorii D2, alfa1, M1, H1.
Antagonismul D2 - la nivelul tuturor tracturilor dopaminergice
Actiunea terapeutic: blocarea D2 n aria de hiperactivitate mezolimbicameliorarea simptomelor pozitive
Combinat cu apariia efectelor secundare nedorite:
Simptomele extrapiramidale (SEP) i diskinezia tardiv blocarea D2 n tractul
nigrostriat
Creterea nivelului prolactinei (prin reducerea tonusului dopaminergic n aria
tuberoinfundibular unde dopamina este normal n schizofrenia netratat i n
mod normal inhib prolactina)
Blocada colinergic M1 cu xerostomie, vedere neclar, constipaie, confuzie

Antipsihoticele atipice/de nou generaie (AA)

- clas cu un profil distinct de legare receptoral: D2, 5-HT2A & 5-HT1A
-diferenele n caracteristicile de legare n clasa AA - impact asupra eficienei i
tolerabilitii
-n urma terapiei, realizarea unei balane ct mai corecte ntre secreia
dopaminergic i cea serotoninergic poate oferi o eficien mai bun
-disocierea mai rapid de pe receptori poate reduce efectele secundare ale terapiei
(ex., SEP i creterea prolactinemiei)

Actiunea combinat pe transmisia serotoninergic i dopaminergic

Actiunea pe 5 HT1A i 5 HT2A; aceti receptori au efecte opuse asupra secreiei
de dopamin
Antagonismul 5 HT2A creste secretia de dopamin
Agonismul parial al 5 HT1A creste secretia de dopamin
Disocierea rapid de pe D2
Agonismul parial al D2 efect terapeutic nsoit de efecte secundare mai puine

TERAPIA SIMPTOMELOR POZITIVE

Prima linie de tratament: n urgene- antipsihotice atipice/tipice injectabile im,
benzodiazepine;
n afara episodului acut- antipsihotice atipice
po(complian bun)/cu aciune prelungit (complian redus);
A doua linie de tratament- Clozapina, antipsihotice tipice
A treia linie de tratament- combinaii de antipsihotice (de ex. clozapin plus
amisulprid), combinaii de antipsihotice cu alte clase de substane (de ex. cu
timostabilizatoare)

TERAPIA SIMPTOMELOR NEGATIVE

Prima linie de tratament- antipsihotice atipice
A doua linie de tratament- antipsihotice atipice (inclusiv Clozapina), ali ageni
farmacologici (antidepresive, modafinil etc)
Se evit antipsihoticele tipice
TERAPIA SIMPTOMELOR COGNITIVE
Prima linie de tratament- antipsihotice atipice
A doua linie de tratament- inhibitori de acetilcolinesteraz, ali ageni
(modafinil, antidepresive noradrenergice etc)
TERAPIA SIMPTOMELOR AFECTIVE
Prima linie de tratament- antipsihotice atipice
A doua linie de tratament- timostabilizatoare, antipsihotice atipice plus
antidepresive din clasa ISRS, clozapin
TERAPIA SIMPTOMELOR DISCOMPORTAMENTALE
Prima linie de tratament- n urgen- antipsihotice tipice im, benzodiazepine
Prima linie de tratament n afara episodului acut- antipsihotice atipice
A doua linie de tratament- antipsihotice tipice, clozapina, benzodiazepine

Farmacocinetica antipsihoticelor
CYP 1A2- Clozapina, Olanzapina
CYP 2D6- Clozapina, Olanzapina, Risperidona
CYP 3A4- Clozapina, Quetiapina, Ziprasidona, Sertindol
Inhibitori enzimatici: CYP 1A2- Fluvoxamina
CYP 2D6- Paroxetin, Fluvoxamin, doze mari de
Sertralin
CYP 3A4- Ketoconazol, Eritromicina, Nefazodona,
Fluvoxamina, Fluoxetina, inhibitorii proteazici
ANTIPSIHOTICELE-ASPECTE FARMACO-CLINICE
I. Clasificarea bipolar a neurolepticelor TIPICE (Deniker, modif.)
Dezinhibitorii: Benzamide-sulpiridum, tiapridum
Polivalente: Butirofenone- Haloperidol,
Fenotiazine
piperazinicetrifluperazinum

thioproperazinum,

Medii: Dihidroindolone- Molindon

Fenotiazine piperidinice- thioridazin

Sedative: Fenotiazine alifatice- clorpromazinum, levomepromazinum
Dibenzepine- Loxapinum
HALOPERIDOL
Timp de njumtire: 12-38 ore
Efecte adverse frecvente: akatizie, EPS; galactoree, amenoree;
cretere n greutate; constipaie; diplopie; retenie urinar; sedare
Administrare: oral- 1-20 mg/zi, fracionat; dozele bine tolerate sunt
pn la 7.5 mg/zi; injectabil im n faza acut- 5-20 mg; injectabil im
(decanoat)- 10-20x doza oral
Precauii: IR, IH, IC (hTA ortostatic), vrstnici (doze mai mici)
CLORPROMAZIN
Timp de njumtire: 8-33 ore
Efecte adverse frecvente: sedare, parkinsonism, distonie acut, hTA
semnificativ, cretere important n greutate
Administrare: dozele mici (<400 mg/zi) sunt mai bine tolerate i
aproximativ la fel de eficiente ca dozele mari (peste 800 mg/zi)
Precauii: IR, IH, IC (hTA ortostatic), vrstnici (doze mai mici,
toleran semnificativ redus)
II. Antipsihotice ATIPICE
CLOZAPINA
Indicat n schizofrenia rezistent la tratament
Reduce riscul suicidar n schizofrenie i tulburarea schizoafectiv
Timp de njumtire 8 ore
Efecte adverse: sedare, agranulocitoz, convulsii, hTA ortostatic
Doze: iniial 12.5 mg/zi, cretere lent pn la 400-500 mg/zi
Necesit monitorizare HG, ECG, glicemie, Gc, TA, teste hepatice
OLANZAPINA
Timp de njumtire 30 de ore
Doza administrat: oral 2.5-20 mg/zi; injectabil im 10-20 mg/zi;
formula cu eliberare prelungit (olanzapina pamoat) 210-300 mg/2 spt
sau 405 mg/4 spt

Efecte adverse: sedare, cretere n greutate, hTA, gura uscat,

constipaie, rareori EPS (doze mari)
QUETIAPINA
Doza administrat 400-800 mg/zi
Timp de njumtire 7 h pentru quetiapin i 12 ore pentru
norquetiapin
Exist formule cu eliberare rapid (doze fracionate) i prelungit
(administrare o dat/zi)
Efecte adverse: sedare, cretere n greutate, constipaie, gur uscat,
hTA
ZIPRASIDONA
Timp de njumtire 6.6 ore
Doza adminsitrat: oral 40-200 mg/zi; 10-40 mg/zi im
Efecte adverse: QTc crescut, EPS, senzaie de grea, astenie, hTA
Este recomandat la pacienii supraponderali, cu simptome
predominant negative/cognitive, cu posibile disfuncii metabolice (DZ,
de ex.)
SERTINDOL
Timp de njumtire 72 ore
Doza administrat 8-20 mg/zi
Produce mai puin sedare, comparativ cu alte AAA (olanzapin,
quetiapin)
Efecte advesre: hTA postural, congestie nazal, vertij, tahicardie,
rar EPS
Necesit monitorizarea QTc
ARIPIPRAZOL
Administrare oral 10-15 mg/zi iniial, maxim 30 mg/zi
Administrare im. 10-30 mg/zi
Singurul agonist parial al receptorilor D2 din categoria AAA
Timp de njumtire 75 ore
Avantaje: puine interaciuni farmacokinetice prin cit P450; rareori
cretere n greutate, nu afecteaz metabolismul glucidic; nu determin
hiperPRL-emie; rareori sedare
Dezavantaje: akatizie, EPS, nelinite,insomnie

AMISULPRID
Timp de njumtire 12 ore
Doza administrat 400-1000 mg/zi
Efecte adverse: EPS, galactoree, amenoree, constipaie, creterea Gc
Eficace pentru terapia simptomatologiei negative la doze mici i
pentru simptomele pozitive la doze mai mari (peste 400 mg/zi)
RISPERIDONA
-timp de njumtire 20-24 ore pentru formula oral
-doza administrat 2-8 mg/zi oral, iar formula cu eliberare
prelungit 25-50 mg/2 spt (ultima se recomand doar la pacienii
stabilizai)
-efecte adverse: hiperprolactinemie, sedare, creterea Gc, EPS la
doze mari, dezechilibre metabolice, rar hTA, tahicardie, constipaie
-formula cu eliberare prelungit este avantajoas pentru pacienii
noncompliani
PALIPERIDONA
Este un metabolit activ al risperidonei, 9-HO-risperidona. Se
administreaz oral, ca form cu eliberare prelungit, astfel nct se
administreaz o singur dat pe zi.
Exist n stadiu de cercetare i o formul depot, paliperidona
palmitat, care se administreaz o dat la 4 sptmni.
Eficiena paliperidonei pare a fi legat de proprietile antagoniste
alfa-2, ameliornd manifestrile depresive.
Paliperidona se poate asocia cu cretere n greutate, rezisten la
insulin i hiperprolactinemie.
ZOTEPINA
Structura chimic este asemntoare cu a clozapinei.
Zotepina determin apariia efectelor extrapiramidale i a
hiperprolactinemiei; probabil determin creterea rezistenei
periferice la insulin, dislipidemie, diabet zaharat i prelungirea QTc
Zotepina are efect de inhibare a recaptrii noradrenalinei,
sugernd un potenial antidepresiv pentru aceast molecul.
ILOPERIDONA
-doza administrat: start 1 mg/zi, 12 mg/zi ncepnd din ziua 7;
-timp de njumtire 18-33 ore
-se administreaz n doz unic pe zi
7

-efecte adverse: hTA, sedare, QTc crescut, mai rar EPS

ASENAPINA
-antagonism puternic la nivelul receptorilor 5HT2A, 2C, D1-D4, alfa
1, 2, H1, fr afinitate semnificativ pentru receptorii M1
-se administreaz doar sublingual, fiind ineficient dac se nghite
(metabolizare extensiv la primul pasaj hepatic); timp de njumtire
24 de ore
-doza recomandat este de 5 mg x 2/zi
-efecte adverse: somnolen, akatizie, EPS