Sunteți pe pagina 1din 50

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub

nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

CI DE ADMINISTRARE
a substanei medicamentoase
Cile de administrare a medicamentelor se pot impri in dou mari
grupe: ci naturale si ci artificiale.

Cile naturale cuprind administrrile de medicamente la nivelul suprafeelor


cu care, n mod fiziologic, organismul vine in contact cu mediul exterior.

pielea i mucoasele
aparente

mucoasele inaparente

bronhic

conjunctival

traheal

nazal

esofagian
bucal

gastric
vaginal

intestinal
rectal

Cile artificiale denumite i parenterale (para-dincolo de; enteron-intestin),


sunt ci create artificial pentru introducerea medicamentelor in organism.

Intradermic (ID)

Intratecal
Intrasinovial (ISv)

Subcutanat (SC)

Intravenoas (IV)

Intraosoas (IOs)

Intraarterial (IA)
Intramuscular (IM)

Intraarticular (IAA)

Intracardiac (IC)
Intraperitoneal (IP)

ADMINISTRAREA

ORALA
SUBLINGUAL
RECTAL
PARENTERAL
INHALATORIE
LOCAL

Posibilele ci de administrare a medicamentelor sunt desemnate de


membranele corpului uman
BUCAL

PIELEA

NAZAL

OCHIUL

VAGINAL

GASTROINTESTINAL

Toate acestea constituie bariere biologice n calea sistemelor de eliberare a p.a.

Administrarea oral a medicamentelor


Administrarea oral a
medicamentelor este cea mai
veche i mai popular, cu toate
avantajele i limitrile ei.

Absorbia substanelor
medicamentoase sau a
precursorilor acestora are loc prin
diferitele membrane de-a lungul
tractului gastrointestinal (GI).

Medicamentele administrate oral sunt susceptibile de a fi


degradate la parcurgerea tractului gastrointestinal, pe ci
diferite, ca de exemplu:

hidroliz n stomac, proteoliz (digestie enzimatic n


intestinul subire), metabolizare n pereii intestinali sau de
ctre microorganismele din colon.

Caracteristici ale
tractului GI

Duodenul prezint un pH = 5,80,8

Valoarea pH-lui din stomac


este de aproximativ 2, iar
timpul de meninere a formei
de dozare n interiorul
acestuia este de aproximativ
4 ore pentru materialele
solide i de circa 15 minute
pentru cele lichide
Tranzitul prin intestinul subire
este mult mai regulat, cu o
durat de 3- 6 ore

Intrarea n colon este marcat de


o cretere a pH-lui cu 0,5-1,0
uniti, iar durata de tranzitare
este foarte variat de la individ la
individ, de la mai puin de o zi
pn la mai multe zile.
Jonciunea ileocecal pH=6,5- 8,5

pH-ul msurat n imediata apropiere a membranelor subiri este de 6,1

Caracteristici ale traiectului GI

Seciunea

Suprafaa
(m2)

Secreia de
lichide (l/zi)

pH

Constitueni
importani

Timp de
tranzit (ore)

Cavitate
bucal

~ 0,05

0,2- 2,0

5,2- 6,8

Amilaze, mucine

scurt

Stomac

0,1- 0,2

2- 4

1,2- 3,5

HCl, pepsin, catepsin,


lipaze etc.

0,25- 3,0

Duoden

0,04

1- 2

4,6- 6,0

Amilaze, glucohidrolaze,
galactohidrolaze, lipaze,
tripsin, chimotripsin,
acizi biliari

1- 2

Intestin
subire

4500*

0,2

4,7- 6,5

Amilaze, glucohidrolaze,
galactohidrolaze, lipaze,
tripsin, chimotripsin,
acizi biliari

1- 10

7,5- 8,0 Mucus, flor saprofit

4- 20

Inclusiv
microvili

100

Intestin
gros

0,5- 1

~ 0,2

Parametri biologici importani


care infueneaz performaele SDC

1. Motilitate i timp de tranzit


2. Irigarea sanguin
3. Mediul traiectului GI
Coninutul lumenului i pH-ul
Mucus
Jonciunea ileo-cecal

Flora intestinal
Imunulogia traiectului GI

Motilitatea gastrointestinal

1 Una dintre sarcinile importante ale traiectului GI este aceea


de a organiza un transport coordonat al coninutului lumenului
n funcie de nevoile nutritive ale organismului.
2 Aceasta funcie este ndeplinit de mai multe tipuri motorii prin
coordonarea spaio-temporal a musculaturii netede n funcie de
densitatea caloric, osmolaritatea i pH-ul coninutului lumenului.

O alt funcie este aceea de amestecare a hranei cu sucurile gastrice

4 Varietatea tipurilor de micare peristaltic se poate vizualiza optim


prin fluoroscopie.

SDC urmeaz acelai tranzit GI ca i alimentele


Imagini endoscopice
ale stomacului i
duodenului normal

Normal

Cele 3 staturi de muchi netezi ai stomacului


[ longitudinali (externi), circulari (mijlocii) i
oblici (interni) ]

Contractat

Solidele indigerabile sunt eliminate din


stomac n funcie de mrimea lor:

Amestecare
Sfincter piloric

> 1mm sunt eliminate cu lichidele


in specual cu cele vscoase
2mm nu sunt deplasate dect pe
parcursul fazei a-III-a a CMIM cnd
sunt golite sub form de bol
CMIM Complex motor interdigestiv migrator

Unde peristaltice lente care


inainteaz cu 1-2cm/min.

Unda contraciei
Unde peristaltice rapide care inainteaz
cu cca.10cm/sec deplasnd coninutul
pe distane mari

Deplasarea alimentelor
Micarea peristaltic

GI prezint 2 tipuri de motilitate: INTERDIGESTIV i DIGESTIV

Model ciclic care se manifest ncepnd cu cavitatea


bucal i pn n partea terminal a ileon-ului.

Complex motor interdigestiv migrator

CMIM
Perioad pasiv fr
activitate electric i
fr contracii

Activitate intens cu
contracii de for maxim

Contracii
intermitente
aleatoare

Faza I

Faza de tranziie
ntre fazale III i I

Secreie biliar

Descrcare mucus
Faza II

Faza
FazaIV
IV
Faza III

Digestia

3-4 segmentri / 24 h

Etapa
INTERDIGESTIV
Contraciile segmentare ale intestinului subire de 8/min.

Etapa DIGESTIV
Jonciunea ileo-cecal

Irigarea sanguin a GI
Tractul GI este foarte bine vascularizat primind cca. 30%
din ntreaga cantitate de snge pe care o pompeaz inima.
Fluxul de snge visceral crete considerabil dup mas
atingnd cote maxime dup un prnz abundent.

Administrarea SDC cu cantiti mari de ap ( 200 ml ) duce la


facilitarea absorbiei i la creterea biodisponibilitii sistemice.

Coninutul lumenului i pH-ul tractului GI


Tractul GI ofer SDC un interval de pH=1-8

Viteza de
eliberare

Proporia dintre speciile


p.a. ionizate i neionozate

Viteza de
absorbie

In stare de repaos pH-ul


gastric este cuprins in
intervalul 1-3

pH-ul intestinal variaz ntre 4 -7,5


n funcie de regiune

Hrana are efect tampon


rezultnd un pH=4 timp de
cca.1 or

n duoden pH= 4-6 iar n restul


intestinului este aproximativ
neutru.
n colon pH-ul normal este 7-8 iar
activitatea intens a
microorganismelor poate modifica
semnificativ aceast valoare.

Mucusul GI

Din punct de vedere chimic mucusul este format dintr-o


reea glicoproteic care leag o anumit cantitate de ap.
Este secretat continuu de ctre
celule specializate al tractului GI

Mucusul proaspt de la
suprafaa membranelor
formeaz un strat foarte subire
a crui grosime variaz n
funcie de regiunea GI

Departe de membrane spre interiorul lumenului


mucusul se dilueaz i pierde din vscozitate

Funcia primar este protejarea


Funcia secundar este aceea de
suprafeei celulelor mucoselor fa lubrifiere pentru uurarea trecerii solidelor
de peptidaze i mediul acid.
Funcia teriar este de barier care mpiedic
trecerea antigenelor, bacteriilor i a virusurilor.
Mucusul este o barier stagnant pentru diferite p.a. n funcie de masa
molecular i de conformaia spaial

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub


nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

Flora intestinal

Flora intestinal joac un rol extrem de important n metabolizarea


hranei i a compuilor strini.

Colonul uman conine peste 400 de specii bacteriene i


peste 1010 bacterii / gram de coninut.

Complexul motor interdigestiv migrator


CMIM dureaz 90-120 min. durat ce
poate fi influenat att pentru fiecare
faz individual ct i pe ansamblu de
urmtorii factori (ex.):

Variaii orare sau


de fus orar

Condiii de boal
Condiii de stres
Creterea exagerat
a bacteriilor

Combinaii ale acestor factori

Pentru estimarea absorbiei medicamentului n GI


modelul matematic complex al fenomenului trebuie s
coreleze o serie de modele specifice simple cum ar fi:

Solubilitatea n grsimi a
principiului activ i absorbia
acestuia prin membranele lipidice

Modele combinate
hidrodinamice ale
perfuziei

Solubilitatea n ap n cazul
modelului de solubilizare
fr agitare

Proiectarea SDC cu administrare oral trebuie


s in cont de 3 factori:
Anatomia i fiziologia GI
Caracteristicile fizico-chimice
ale medicamentului

Caracteristicile formei de dozare

Tranzitul GI

Intestinul subire

4500 m2

Absorbia gastrointestinal
1 Permeabilitatea intestinal

2 Efectul alimentelor

Absorbia GI are loc predominant n


intestinul subire datorit suprafeei
mari, a structurii microvililor i a
permeabilitii ridicate a membranei

Alimentele pot ncetini sau


accelera viteza de absorbie
Exist mai multe ci prin care medicamentele i
nutrienii pot traversa membrana intestinal

P.a. pot trece direct n snge prin celulele membranei (


transcelular ) sau printre aceste celule ( paracelular ).
Absorbia p.a. are loc n prima a intestinului subire

S-au fcut studii de corelare a proprietilor fizico-chimice


a medicamentelor cu modalitatea de traversare a
membranei GI (hidrofile, hidrofobe i ferestre de absorbie)
Alimentele prelungesc timpul de tranzit al solidelor nedigerabile cu pn la 6 ore.

CONSIDERAII

FARMACOCINETICE
SDC cu administrare oral

Convenionale

Eliberare de
ordinul zero
% medicament

Timp

Curbe ipotetice ale


fraciunii de p.a. dup
administrare oral

% medicament

% medicament

Eliberare
ordinul nti

Timp

SDC - % mic de soluie de


medicament n lumen

Timp

Indicele terapeutic
Reprezint raportul dintre cantitatea de p.a. din doza total administrat care are efect
nedorit i aceea cu efect dorit reflectnd selectivitatea medicamentului i proporia de util.

TI reprezint raportul dintre doza toxic i doza terapeutic

rspuns

Efect dorit : 100 rou


Efect toxic : 1000 verde
Indice terapeutic : 10

Log ( doz )

Fiecare medicament are mai muli indici terapeutici atribuii efectelor nedorite la
valene terapeutice multiple.

Cmax
kT
e
Cmin

k = constanta de vitez a
eliberrii de ordinul nti
T = intervalul de timp al dozrii

% medicament

Scopul SDC este de a reduce raportul dintre concentraia maxim i minim a


medicamentului n plasm meninnd concentraia n limitele domeniului terapeutic

Timp

ntr-o terapie cu administrarea medicamentului n doze bine alese, la intervale de


timp corespunztoare, raportul Cmax / Cmin trebuie s rmn mai mic dect
indicele terapeutic (TI) al medicamentului.

ln TI
T t1 / 2

ln?

Pentru un medicament cu indice terapeutic 2


intervalul de dozare nu trebuie s fie mai mare
dect timpul de njumtire t1/2

ln TI
T t1 / 2

ln
2

La medicamentele cu timpi de njumtire foarte scuri t1/2= 2- 5 ore,


administrarea este nejustificat de frecvent pentru meninerea
concentraiei plasmatice n domeniul terapeutic.

!!!
Cea mai defavorabil situaie n proiectarea sistemelor de eliberare este
cea a medicamentelor cu t1/2 scurt i indice terapeutic redus.

Principial, pentru meninerea constant a concentraiei n plasm


este necesar o eliberare de ordinul zero a medicamentului.

Sistemele cu eliberare dup cinetici de ordinul unu i zero pot fi calculate


innd cont de urmtoarele premize:

Absorbia, metabolizarea i eliminarea


medicamentului sunt procese de ordinul unu
Viteza determinant de proces este viteza
de elimimare a medicamentului
Medicamentul probeaz o
farmaco-cinetic liniar

Dkr

C
exp k el t exp k r t
V k r k el

D = sistem de eliberare susinut


V = volumul de distribuie
kr = constanta de vitezei de eliberare (kr << ka)

ka = constanta de vitezei de absorbie a


medicamentului
kel = constanta de vitezei de eliminare (kel > kr )
t = timpul

Biodisponibilitatea
Factori care modific biodisponibilitatea n administrarea oral

Absorbie incomplet n GI

Clearance
presistemic

Metabolism
intestinal

Eliberarea incomplet
din forma de dozare
Degradarea medicamentului
n lumenul GI

Primul pas
hepatic

Dup absorbie n GI medicamentul trece prin ficat nainte de a ajunge n circulaia sistemic

Medicamentul, metabolizat sau nemetabolizat, dup absorbie,


poate fi excretat n bil i recirculat n intestin.

SISTEMUL PORT HEPATIC


Sistemul arterial ctre
organism

Inim
Ficat

Complex motor interdigestiv migrator

Pasaj
hepatic
Pasaj

hepatic

Vena port hepatic


Ap
Nutrieni

Gur esofag

Stomac

Glande
gastrice

Intestinul subire

Intestinul
gros

Rect Anus

Secreii
pancreas i
ficat

Chiar la absorbie complet medicamentele din formele administrate oral prezint o


biodisponibilitate incomplet .

Multe medicamente sunt metabolizate extensiv de ctre ficat dup o cinetic


Michaelis Menten nainte de a intra n circulaia sistemic.

Factorii care determin


primul pas hepatic:
1

Activitatea
enzimatic a ficatului

2 Afluxul sanguin

Formarea complexului
enzim-substrat (ES)

Ecuaia lui Michaelis Menten

Viteza de reacie

Concentraia plasmatic
a medicamentului

ES E0 S
K m S

Vmax C
V
Km C
V = viteza de metabolizare
V = viteza maxim de metabolizare

E1 i E2 enzime
diferite

C = concentraia p.a. n plasm


Km = constanta Michaelis Menten msurat
la concentraia p.a. La viteza de metabolizare
Vmax/ 2

Principii ale posibilitilor tehnologice de producere a SDC cu administrare oral


Metoda i tipul factorilor de
baz n eliberarea
controlat

Excipieni

Tipul eliberrii

1.Legare
a. Legare chimic
(Sruri greu solubile sau
compleci)

Ac.tanic,
ac.poligalacturonic, pectine

Dizolvare lent a
srurilor, hidroliza
esterilor, disocierea
complecilor

b. Legare fizico-chimic

Rini schimbtoare de ioni

Schimb ionic

2.Acoperire
a.Membran insolubil

Etilceluloz

Difuzie, partiionare

Polimeri

Difuzie

b.Membran solubil
i.Solubilitate dependent pH

ii.Solubilitate dependet
enzimatic

Cinetica
eliberrii
(ordinul)

Posibiliti de
reglare a
eliberrii

1
rar 0

Alegerea potrivit a
srii sau a complexului
ce se formeaz

Tablete, capsule,
suspensii lichide

Specific grupelor
ionizabile

Tablete, capsule,
suspensii lichide

0 sau 1

Porozitatea i
grosimea membranei

Porozitatea i
grosimea membranei

Granule,
microcapsule,
tablete filmate
Pompe osmotice
de tip Oros

Polimetacrilai,
acetat-ftalat de
celuloz, ftalat de
hidroximetilpropil
celuloz

Dizolvare p.a. dup


solubilizarea acoperirii,
dezintegrare, eliberare
repetat

1 sau 2

Lipide, proteine

Dizolvare p.a. dup


solubilizarea acoperirii,
dezintegrare

Grad de substituie sau


de polimerizare

Modificri ale
compoziiei chimice

Forme de
dozare

Tablete multistrat
granule sau
tablete acoperite
cu timpi diferii
de dezintegrare,
capsule
multicomponent,
Suspensii lichide
Capsule
multicomponent,
Granule acoperite
cu diferiti timpi
de dezintegrare

(Continuare)

Metoda i tipul factorilor de


baz n eliberarea
controlat

Excipieni

Tipul eliberrii

Cinetica
eliberrii
(ordinul)

Posibiliti de
reglare a
eliberrii

Forme de
dozare

0 sau 1

Raportul ulei / ap,


diametrul particulelor
din faza dispers

Emulsii multiple

Specific grupelor
ionizabile

Tablete, capsule,
suspensii lichide

iii.Membrane lichide

Griceride i
surfactani

Difuzie, partiionare

3. nglobare
a. Purttori hidrofili
(baz formatoare de gel)

Rini schimbtoare de ioni

Schimb ionic

Gliceride, ceruri,
alcooli grai,
acizi grai

Eliberare cnd stratul


superficial este
continuu erodat n
fluidele GI

Q=t
1 sau 2

Modificri n
compoziia chimic cu
influen asupra
activitii lipazelor,
punct de topire,
proprieti de
autoemulsionare

Tablete erodabile,
tablete multistrat
cu miezuri cu
eliberare lent,
suspensii lichide

Polietilen,
policlorur de
vinil, ceruri, sulfat
de calciu

Eliberare imediat de
pe suprafa i apoi
difuzie continu

Q=t

Porozitatea tabletelor,
paramentrii de
comprimare, raportul
medicament-purttor,
Adugarea de sruri
solubile

Tablete
matriceale

b. Purttori hidrofobi
i.Purttori solubili
(baz digerabil)

ii.Purttori insolubili
(baz nedigerabil)

Caracteristici ale SDC


cu administrae oral

Viteza de eliberare
este inferioar
celei de absorbie

Sisteme bazate
pe dizolvare

Sisteme bazate
pe combinarea
celor 2 mecanisme

Sisteme bazate
pe difuzie

Concentraia p.a.
n intestin
este mic

P.a. este absorbit


imediat dup
eliberare

Proprieti
fizico-chimice ale
medicamentului

Strategia i design-ul SDC cu administrare oral


Majoritatea SDC sunt solide iar cele lichide se prezint sub form de emulsii

SDC
administrare oral
Sisteme cu
eliberare
continu (SEC)
1. Control al dizolvrii
2. Control al difuziei
3. Control al dizolvrii i al
difuziei
4. Rini schimbtoare de ioni
5. Dispozitive cu control
osmotic
6. Sruri sau compleci greu
solubili
7. Forme independente de pH

Tranzit prelungit
SEC

Sisteme cu
eliberare prelungit

1. Sisteme bazate pe
densitate

1. Eliberare intestinal
2. Eliberare n colon

2. Sisteme bazate pe
mrime
3. Sisteme bio-adezive

Aceste sisteme se bazeaz pe dizolvarea, difuzia sau combinaii ale acestor mecanisme
spre a controla eliberarea medicamentului n lumenul GI

Sisteme cu eliberare continu (SEC)

Controlul dizolvrii
Viteza de dizolvare este determinant de proces

Unele medicamente au
capacitate redus de a se
dizolva n ap

Medicamentele cu solubilitate mare n


ap trebuie modificate chimic pentru a
diminua viteza de dizolvare

2
1
Mrirea stratului
staionar de difuzie

ncapsularea sau acoperirea cu


substane ce probeaz erodare
sau dizolvare lent

Controlul dizolvrii prin mriremea stratului


staionar de difuzie

Dc procesul de dizolvare este


controlat de stratul de difuzie
Ex. : Viteza de difuzie a
medicamentului din faza solid n
soluie, printr-un strat staionar de
ap, este determinant de proces,
atunci creterea grosimii stratului
de difuzie va avea un efect de
accentuare a caracterului de
eliberare ncetinit.

dc
J D
dx
D = coeficient de difuzie

Ec.1

(cm2/s)

dc/dx = gradient de concentraie de la


suprafaa solidului spre soluie
(mg/ml/cm)

Viteza de curgere substanei prin unitatea de


suprafa A a SDC poate fi definit ca fiind:

1 dm
J
A dt

Ec.2

Gradientul dc/dx poate fi exprimat n termeni de


grosime a stratului de difuzie i gradientul de
concentraie de-a latul stratului de difuzie

dc CSol CSDC

dx
h

Ec.3

Csol = concentraia n soluie


CSDC = concentraia la suprafaa solidului
h = grosimea stratului de difuzie

Din ecuaia nr.3 se poate trage concluzia c gradientul de


concentraie de-a latul stratului de difuzie are o evoluie liniar.

Ec.4

Unde k = D/h = constant intrinsec a vitezei de dizolvare

Dac A, D, h i diferena de
concentraie rmn constante

Teoretic
Viteza de eliberare este i ea constant

Practic, toi aceti parametri variaz i n


special suprafaa de dizolvare
Pentru calcularea vitezei de eliberare din sisteme cu strat de difuzie controlat
se utilizeaz ecuaia 5

Ec.5

1 K 0t
Mt
n
1
M
C0 a

Mt cantitate eliberat la momentul t (mg)


M cantitate total eliberat (mg)
a grosimea medie a formei de dozare (cm)
n constant de form
(n=3 pt.sfer,n =2 pt.cilindru i n=1 pt.tablet)

Controlul dizolvrii din sisteme matriceale


reprezint o tehnic frecvent utilizat.
Viteza de disponibilizare a medicamentului este
controlat de viteza de ptrundere a lichidului de
dizolvare n matrice.
Viteza de ptrundere a lichidului de dizolvare n
matrice poate fi controlat de porozitatea matricei

Porozitatea tabletei poate fi modificat


prin schimbarea forei de comprimare.

Porozitatea este influenat de dimensiunile i forma particulelor


care alctuiesc comprimatul.

2 Controlul dizolvrii prin ncapsulare


ncapsularea sau acoperirea particulelor cu substane ce probeaz
erodare sau dizolvare lent
Particulele acoperite pot fi comprimate n tablete sau plasate n
capsule de gelatin.

Timpul de dizolvare a
stratului de acoperire
Grosimea stratului
de acoperire

Solubilitatea stratului de
coperire n condiiile date

Se poate realiza o eliberare repetat sau continu susinut prin


folosirea unor granule acoperite cu straturi de diferite grosimi

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub


nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012

Sisteme de tip rezervor

Sisteme matriceale

B Controlul difuziei
1

Sisteme de tip rezervor conin un material insolubil n ap


care ncastreaz un miez de medicament.
Eliberarea se face prin penetrarea membranei urmat de difuzie
sau de dizolvare n mediul extern.

Viteza de difuzie prin membran


este exprimat de legea lui Fick:
J = fluxul (viteza de transfer a unei mase de solvit printr-o
Ec.6

dc
J D
dx

suprafa S)

D = coeficient de difuzie (a solvitului n mediul dat)

dc
dx

= variaia concentraiei prin membran cu


distana x

n condiii staionare:

c
J D
l

D = coeficient de difuzie
c = concentraia

Ec.7

l = limea stratului de difuzie care ideal este nsi grosimea membranei

n termeni de mas de medicament eliberat:


A = suprafaa
D = coeficient de difuzie
c = concentraia

Ec.8

l = laimea stratului de difuzie


K = coeficient de partiie ntre soluie i membran

K este definit ca raportul dintre concentraia medicamentului n membran


i n miezul formei de dozare.
K este un paramentru important pentru controlul eliberarrii
medicamentului.

Sistemul tip rezervor este alctuit din 2 polimeri care alctuiesc:


a. MIEZUL care conine medicamentul cu influen asupra duratei de eliberare
b. FILMUL de acoperire, cu rol de membran limitatoare prin difuzie controlat a vitezei
de eliberare a medicamentului
Parametrii determinani n eliberarea controlat din sisteme de tip rezervor sunt:
1. Proporia de polimer din stratul de acoperire

2. Grosimea filmului

3. Duritatea microcapsulelor

Q (mg/cm2)

Ex. Caracteristicile eliberrii din sisteme de


tip rezervor coninnd 20% acid salicilic prin
membrane de hidroxipropilceluloz, de
diferite grosimi.

- fr strat de acoperire
- 0,164mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (8:2)

- 0,204mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (6:4)


- 0,164mm hidroxipropilceluloz-polivinil acetat (6:4)

Timp (h)

2
Sistemele matriceale conin medicamentul comprimat cu
un polimer greu solubil sau insolubil

Viteza de disponibilizare a medicamentului este controlat


de viteza de penetrare a mediului de dizolvare n matrice.
Pe msur ce medicamentul se dizolv,
grosimea stradului difuzional crete,
pentru c polimerul din care este
alctuit matricea este insolubil.

Creterea grosimii stradului difuzional


duce la o ncetinire a procesului de
dizolvare a medicamentului.

Utilizarea unor polimeri greu solubili pentru matrice, conduce la o


dizolvare lent i a matricei avnd ca rezultat meninerea constant
a grosimii stratului difuzional = eliberare de ordin zero !!!

Un astfel de sistem este dependent de viteza de difuzie a medicamentului


dar nu i de viteza proceselor de dizolvare.

Se aplic ecuia lui Higuchi:

Ec.9

DE
1
Q
T 2 A EC S CS t 2

Q = medicament eliberat g/cm2

D = coeficientul de difuzie
E = porozitatea matricei
T = sinuositatea matricei
CS= solubilitatea medicamentului n mediul de eliberare (g/ml)
A = concentraia n medicament a tabletei

Control al dizolvrii i al difuziei

Stratul de acoperire este compus din 2 polimeri cu solubiliti diferite


Etilceluloz

Metilceluloz
Se dizolv primul

Stratul de etilceluloz rmne intact i prezint o structur poroas

Apa ptrunde prin pori dizolvnd substana bioactiv

Difuzia p.a.

Pentru un astfel se sistem viteza de eliberare


este descris de ecuaia:

Veliberare AD

C1 C2
l

A = suprafaa de transfer a
sistemului de eliberare
D = coeficientul de difuzie al
medicamentului
C1 = concentraia p.a. n miez
C2 = concentraia p.a. n mediul
de dizolvare
l = limea stratului de difuzie

Parametri de control al eliberrii:

Suprafaa de transfer poate fi


modificat prin varierea
fraciei polimerice solubile

Prin ncorporarea n miez a mai


multe substane solubile

Sustane solubile cu diverse


grade de solubilitate n condiii
de mediu diferite

Nicio partea a acestui material nu poate fi utilizat sau reprodus sub


nicio form i prin niciun fel de mijloc electronic sau mecanic inclusiv
prin fotocopiere, nregistrare magnetic sau orice alt sistem de stocare i
de redare a informaiei, fr permisiunea explicit scris a deintorului
de Copyright n persoana prof.univ. Mihai Chiri
Iai, 23.12.2012