UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE

CAROL DAVILA BUCURESTI

Facultatea de Medicina

Sindro
mul de
secretie
inadecv
ata de
ADH
(SIADH
)

Student:
DRUNCEA Georgiana
Anul 3,
seria 3, grupa 40

BUCURESTI
2014

Sindromul de secretie inadecvata de ADH

(SIADH)

Sindromul de secretie inadecvata de ADH (sindromul Schwartz-Bartter) reprezinta o patologie asociata

cu eliberarea excesiva a hormonului antidiuretic de la nivelul hipofizei posterioare, secretie
independenta de osmolalitatea plasmatica sau de volumul circulator. Acest sindrom apartine tulburarilor
hidrice cu modificari ale tonicitatii extracelulare, mai exact se incadreaza in cauze ale hipotoniei

osmotice extracelulare prin hiponatremie absoluta (astfel, trebuie avut in vedere inca de la inceput faptul
ca valoarea normala a natremiei este 135-145 mEq/l, orice valoare sub cea de 135 fiind considerata
hiponatremie).
Foarte importanta in intelegerea acestui sindrom este cunoasterea mecanismelor de actiune a hormonului
antidiuretic deoarece eliberarea in cantitati foarte mari a acestuia amplifica aceste fenomene, rezultand o
patologie care se bazeaza mult pe caile de actionare ale vasopresinei.
ADH-ul este sintetizat la nivelul corpurilor neuronilor magnocelulari din nucleul supraoptic hipotalamic
(si in cantitate mai mica din cel paraventricular, care este specializat mai mult pentru secretia de
oxitocina). Ca i ali hormoni proteici, acesta este sintetizat ca pre-prohormon (145 aminoacizi), acesta
din urma fiind codificat genetic. In structura pre-prohormonului exista si nonapeptidul ADH legat de o
proteina transportoare, numita neurofizina II si de o peptida semnal. La acest nivel, hormonul este
impachetat in vezicule si transportat axonal pana la nivelul hipofizei posterioare, unde este eliberat,
ajungand in circulatie printr-o modificare locala a barierei hemato-encefalice. Pricipalii stimuli pentru
sinteza si eliberarea de ADH sunt: cresterea osmolalitatii plasmatice (cu 1-2%) si scaderea volumului
plasmatic:
o crestere a osmolalitatii lichidului extracelular (practic, acest lucru reprezinta o crestere a
concentratiei plasmatice a sodiului) determina modificari la nivelul osmoreceptorilor, acestia
fiind neuroni situati in hipotalamusul anterior, in apropierea nucleilor supraoptici; aceste celule
neuronale extrem de sensibile sufera procesul de ratatinare, declansand astfel semnale nervoase
transmise neuronilor din nucleul supraoptic; potentialul de actiune ajunge la nivel axonal si
schimba permeabilitatea membranara, facilitand influxul de

2+
Ca

si declansandu-se astfel

eliberarea in circulatia hipofizara a ADH-ului; ulterior, hormonul ajunge la nivel renal, crescand
permeabilitatea pentru apa la nivelul TCD si TC (atat in portiunea corticala, cat si in medulara).
Raspunsul secretor la modificarea osmolalitatii e foarte rapid si nivelul plasmatic de ADH poate
creste de multe ori in doar cateva minute. O alta regiune neuronala importanta in controlul
osmolalitatii si secretiei de ADH este regiunea antero-ventrala a ventriculului 3 ( regiunea
AV3V). In portiunea sa superioara exista o structura denumita organul subfornical, iar in partea
inferioara este o alta structura, organul vasculosum al laminei terminale. Intre acestea se gaseste
nucleul preoptic median care are multiple conexiuni atat cu structurile intre care se afla, cat si cu
nucleul supraoptic si cu centrii de control a tensiunii arteriale din bulb. Leziuni ale regiunii
AV3V determina deficite in controlul secretiei de ADH, in controlul setei, apetitului pentru sare
si tensiunii arteriale. In vecinatatea acestei regiuni, exista, de asemenea, osmoreceptori care, in
caz de stimulare, trimit impulsuri spre zona AV3V si mai departe, spre nucleul supraoptic. Ceea
ce trebuie subliniat este faptul ca atat organul subfornical, cat si organul vasculosum al laminei
terminale au vase sangvine care nu se inscriu in organizarea structurala normala a barierei
hemato-encefalice, ci permit pasajul ionilor si a altor solutii intre sange si lichidul interstitial din
regiune. Astfel, osmoreceptorii raspund rapid la modificarile de osmolalitate.
Secretia de ADH este controlata si de reflexele cardiovasculare care raspund la scaderea tensiunii
arteriale sau la scaderea volemiei: reflexele cu punct de plecare la nivelul baroreceptorilor si
reflexele cardiopulmonare. Acestea isi au originea in zonele sistemului cardiovascular de
presiune crescuta (arcul aortic, sinusul carotidian) si in zonele de presiune joasa (atriile). Stimulii

aferenti ajung prin nervii vag si glosofaringian in nucleii tractului solitar. Proiectii din acesti
nuclei trimit semnale la nucleii hipotalamici, controlandu-se astfel sinteza si secretia de ADH.
ADH-ul eliberat in circulatie are efecte asupra a doua organe tinta. Cand exista un nivel foarte mare de
ADH in plasma (in soc hipovolemic), ADH actioneaza la nivel vascular si genereaza vasoconstrictie,
crescand tensiunea arteriala. Pe de alta parte, un efect si mai important este asupra rinichiului unde
hormonul antidiuretic regleaza excretia de apa prin cresterea permeabilitatii tubulare (TCD si TC). Tot la
nivel renal, ADH stimuleaza transportul ureei la nivelul celulelor TC (portiunea medulara) si poate
influenta reabsorbtia activa in ansa Henle ascendenta.
Din apa ramasa in tubul contort distal, rinichii absorb o cantitate variabila, in functie de stimularea
ADH. La nivel renal, exista trei tipuri de aquaporine (AQP): AQP1, AQP2, AQP3. AQP1 exista la nivel
luminal si bazo-lateral si asigura reabsorbtia apei in absenta ADH, AQP3 este prezenta in membrana
bazo-laterala a celulelor tubului colector, fiind insensibila la actiunea ADH. Singura AQP influentata de
prezenta ADH este AQP2 care, sub controlul hormonului, se insera in membrana apicala a tubilor
colectori.
Hormonul se leaga de receptorii V2 din membrana bazo-laterala a celulelor principale din tubul colector,
receptorii fiind cuplati cu proteine G, stimuland adenilat ciclaza si generand AMPc care va activa PKA
ce va fosforila proteine cu rol de transcriptie asupra unor gene ce codifica sinteza lanturilor proteice
apartinand structurii AQP2. Aceste structuri canaliculare se afla sub forma de agregofori, in vezicule
situate langa membrana apicala, iar stimularea cu ADH determina exocitoza si alipirea la nivelul
membranei celulei ductale. Cand scade concentratia plasmatica a ADH-ului, are loc endocitoza acestor
AQP, scazand densitatea lor si implicit permeabilitatea pentru apa.
ADH-ul stimuleaza reabsorbtia de apa nu numai prin cresterea permeabilitatii, ci si
prin cresterea gradientului osmotic intre interstitiu si lumenul TC. Astfel, prin calea
AMP-ului ciclic, ADH creste reabsorbtia NaCl la nivelul ansei Henle ascendente
(stimuleaza cotransportul Na/K/2Cl), iar la nivelul TC activeaza canalele apicale de
+
Na (ENaC). In aceste moduri se creste gradientul interstitiu-lumen si apa se
reabsoarbe pentru normalizarea acestuia. Tot in acest mod, ADH-ul creste si
permeabilitatea pentru uree a TC, fosforiland transportorul apical: UT-A1. Se
amplifica si mai mult gradientul mai sus amintit.
Asadar, avand in vedere fiziologia hormonului a carei dereglare determina
sindromul de secretie inadecvata de ADH, putem intelege mai bine fiziopatologia
care sta in spatele manifestarilor acestei patologii complexe.
SIADH a fost pentru prima data descris de Leaf si Mamby, in 1952, in articolul
intitulat: An antidiuretic mechanism not regulated by extracellular fluid tonicity.
Acest sindrom consta in: hiponatremie, osmolalitate plasmatica scazuta, excretie
+
urinara crescuta de Na , insotita de o concentratie usor inadecvata a urinei
(urina usor diluata, raportand-o la nivelul crescut de ADH si la cat s-ar fi asteptat
sa fie concentratia urinara), toate acestea intalnindu-se la un pacient euvolemic,
fara edeme si fara alte antecedente care sa conduca spre o alta patologie ce
determina hiponatremie (pacient cu functii normale cardiace, renale, suprarenale,

hepatice, tiroidiene, fara tratament antidiuretic). In 1957, echipa condusa de

Schwartz W.B.a analizat hiponatremia la doi pacienti: unul cu metastaze pulmonare
si unul cu anomalii cerebrale. La ambii pacienti, care aveau functii renale foarte
bune (raportate dupa clearance-ul la inulina: 120 ml/min si clearance-ul PAH: 650
ml/min), chiar si cantitati mari de solutii saline hipertone nu reuseau sa corecteze
hiponatremia, procesul fiind urmat de excretie mare de sodiu in urina. De
asemenea, functiile suprarenalei erau integre, iar concentratia de sodiu urinar nu
scadea niciodata sub 40 mmoli/l, exceptand situatiile de restrictie de fluide si sare.
Urina nu devenea niciodata diluata, era chiar usor concentrata. De asemenea, s-a
observat ca restrictia la fluide corecta hiponatremia. Aceste fenomene s-au corelat
cu administrarea de pitresina (o forma de vasopresina) si apa la subiectii normali.
S-a concluzionat astfel ca responsabila pentru dereglari era secretia inadecvata de
hormon antidiuretic.
Hiponatremia este foarte des intalnita la pacientii spitalizati pentru patologii acute.
Astfel, studii au demonstrat ca 15 pana la 22% din acesti indivizi dezvolta
hiponatremie. De asemenea, acelasi studiu a clasificat SIADH ca cea mai frecventa
cauza de hiponatremie la pacientii spitalizati. [1]
Etiologia acestui sindrom este multipla, SIADH fiind secundara unei varietati de
situatii: de la tratament medicamentos la patologii tumorale. Astfel, cauzele
declansarii SIADH se impart in 5 clase mari:

Boli pulmonare care implica aparitia hipoxiei: eliberarea ADH-ului ca urmare

a hipoxiei a fost documentata in vivo, experimentul realizandu-se pe caini.
Astfel, s-a hotarat in final ca un mecanism de producere ar putea fi sinteza
unor prostaglandine (in afara SNC) in caz de hipoxie care actioneaza asupra
rinichiului, determinand apoi sinteza inadecvata de vasopresina [12].

Tumori maligne: s-a demonstrat ca pacientii cu cancere pulmonare (carcinom

cu celule mici) si cancere in regiunea gatului si capului dezvolta frecvent
acest sindrom. Studii pe grupuri de pacienti au demonstrat ca in plamanii
indivizilor cu carcinoame pulmonare cu celule mici se sintetizeaza si se
secreta vasopresina [9].

Patologii ale SNC (traume, infectii, AVC, infarct cerebral): aceste leziuni
afecteaza structural hipotalamusul si hipofiza, generandu-se eliberari
inadecvate de hormon antidiuretic.

Medicamente: carbamazepina, ciprofloxacin, inhibitori MAO, vincristina,

metotrexat, AINS etc. Mecanismele prin care aceasta gama larga de
medicamente declanseaza secretia crescuta de ADH nu sunt clarificate, dar
se pare ca anticonvulsivantul carbamazepina ar putea altera sensibilitatea
osmoreceptorilor hipotalamici si, de asemenea, ar putea creste sensibilitatea
tubilor renali la actiunea ADH-ului circulant [11].

Cauze ereditare: doua sindroame genetice: unul afectand gena pentru

receptorul V2 (sindromul nefrogenic - mutatie in gena pentru receptorul V2,
situata pe cromozomul X) si celalalt afectand sensibilitatea hipotalamica

pentru variatiile de osmolalitate (sindromul hipotalamic mutatie in transient

receptor vanilloid type 4: TRPV4 mecanismul sensibilitatii osmolalitatii la
nivel hipotalamic este codificat de gena TRPV4) [5] [10].
Asadar, principalele cauze amintite determina o crestere propriu-zisa a secretiei de
ADH, dar exista si situatii in care se poate reseta osmostatul, acest lucru
insemnand eliberarea de hormon in conditiile atingerii unui prag de osmolaritate
care in mod normal nu ar fi declansat aceasta secretie.
Fiziopatologic, principalul eveniment declansator al patologiei este consumul de
apa care nu va fi excretata cu o rata normala, ci absorbita conform mecanismelor
mai sus prezentate, dar excesiv pentru ca vasopresina exercita un efect mult
amplificat. In fond, consecinta este de expansiune a volumului spatiului
extracelular si intracelular. Hiponatremia in SIADH este rezultatul reabsorbtiei
+
Na . Scaderea concentratiei
exagerate de apa si nu deficitului primar de
plasmatice de sodiu apare ca urmare a combinarii mecanismelor de retentie de
apa cu pierderea secundara de solutii hipertone. Dupa ce spatiul extracelular se
expansioneaza, apar mecanisme de reglare a dezechilibrului care determina
pierderea de sodiu si apa, restabilind volemia. Principalul mecanism este
stimularea eliberarii de peptide natriuretice (atriale, cerebrale) care cresc rata de
excretie urinara de sodiu si apa prin cresterea ratei de filtrare glomerulara (ca
urmare a vasodilatatiei arteriolare) si prin scaderea reabsorbtiei sodiului in tubii
proximali si care inhiba secretia de renina, aldosteron, ADH, inhiband si centrul
setei. O alta posibilitate de reglare a volumului extracelular este fenomenul de
adaptare renala care implica scaderea sensibilitatii receptorilor pentru ADH. Aceste
procese (natriureza cu antrenarea eliminarilor de apa si fenomenul de adaptare
renala) explica lipsa unei urini foarte concentrate (asa cum era de asteptat),
precum si nivelul relativ crescut al eliminarilor de apa. Totusi, desi volumul
lichidului extracelular este pastrat in limite normale, celulele tind sa se baloneze.
Exista si un mecanism de adaptare intracelular. Astfel, atunci cand celulele se
expansioneaza mult prea mult apare un transport al osmolitilor intracelulari
(electroliti, aminoacizi) spre spatiul extracelular, cu readucerea spatiului
intracelular la un nivel de hidratare normal.
Astfel, pacientul nu se prezinta cu edeme. Trebuie avut, totusi in vedere, faptul ca
neuronii sunt extrem de sensibili la variatiile de osmolaritate, acestia fiind afectati
in oarecare masura. Simptomele, se centreaza, asadar in zona celor care trimit cu
gandul la un edem cerebral: incapacitate de concentrare, confuzie, dizartrie, delir,
letargie, ajungandu-se chiar pana la coma. Totodata, ca urmare la edemului se
poate declansa sindromul de angajare, bulbul trecand prin foramen magnum si
inregistrandu-se tulburari cardio-respiratorii, pana la stop cardio-respirator. Greata
si varsaturile sunt tot un efect al edemului cerebral, activandu-se centrul bulbar al
acestor procese, transmitandu-se apoi semnale formatiei reticulate si nucleului
tractului solitar. Impulsurile se transmit descendent prin nervii 5, 7, 9, 10, 12,
generand taboul specific. Tulburarile electrolitice (hiponatremia) afecteaza foarte
mult potentialele de actiune, legarea acetilcolinei la receptorii din placa
neuromusculara nemaiputand declansa asa de rapid un potential de actiune
propagat. Astfel, se observa oboseala, dureri musculare, mioclonii, reflexe

patologice, tremor, asterixis. De asemenea, ca urmare a edemului cerebral poate fi

afectat si centrul respirator, observandu-se respiratie Cheyne-Stokes care este o
respiratie periodica ce se caracterizeaza prin apnee, perioada in care se
acumuleaza cantitati mari de CO2, urmata apoi de o perioada de hiperventilatie
care initial scade usor hipercapnia, deterimand apoi scadere in asa mod a presiunii
partiale a CO2 incat se va induce apnee, formandu-se un cerc vicios.
Semnele si simptomele pacientului nu sunt specifice, iar diagnosticul nu se poate
pune bazandu-ne pe acestea. Se apeleaza intotdeauna la investigatii suplimentare
care releva:
1. Hiponatremie (concentratia plasmatica

+
Na < 135 mEq/l) asociata cu

osmolalitate scazuta (< 275 mOsm/kg) si euvolemie;

2. Osmolalitatea urinara > 100 mOsm/kg, volum urinar normal (reglat foarte
bine de mecanismele compensatorii: peptidele natriuretice si adaptarea
renala);
3. Creatinina plasmatica < 1,5 mg/dl (functie renala normala);
4. Ureea plasmatica < 10 mg/dl, aceasta fiind usor mai mica decat normal, ca
urmare a existentei perioadelor in care volumul extracelular este usor
expansionat. De asemenea, si acidul uric seric este usor scazut (<0,24
mmol/l) ca urmare a excretiei de urati determinata de retentia crescuta de
apa, fapt care implica o scadere a reabsorbtiei de apa si urati (o explicatie ar
fi elibearea peptidelor natriuretice care inhiba actiunea aldosteronului si
ADH-ului)
5. Prezenta unui istoric clinic compatibil: tulburare cerebrala, boala pulmonara,
cancere, medicamente care pot determina SIADH;
6. Absenta bolilor care pot genera edeme (insuficienta cardiaca, hepatica,
sindrom nefrotic) sau a bolilor caracterizate de hipovolemie (depistabila prin
hipotensiune ortostatica pregnanta, turgor cutanat extraordinar de scazut);
7. Functie tiroidiana si suprarenala normala (aldosteronul este scazut, dar nu ca
urmare a patologiilor suprarenale, ci din cauza peptidelor natriuretice atriale
care reduc eliberarea acestui hormon);
8. Incapacitatea de a corecta hiponatremia prin perfuzare cu solutii hipertone
deoarece mecanismele ce determina natriureza (eliberare de peptide
natriuretice) se hiperactiveaza, generand eliminarea rapida a natriului;
9. Corectarea hiponatremiei prin restrictie de fluide deoarece sindromul
depinde de ingestia de apa, dupa cum am notat si mai sus.

Imagistica nu este reprezentativa pentru diagnostic, ci poate ajuta doar la

depistarea cauzelor: CT, radiografii, RMN care pot revela prezenta unor formatiuni
tumorale, a unor structuri anormale, inlocuitoare de spatiu.
Diagnosticul diferential al acestei afectiuni se face cu alte patologii care determina
hiponatremie. Avand in vedere ca semnele si simptomele nu sunt concludente, se
vor utiliza investigatiile si analizele prezentate mai sus. Principalele directii de
diagnostic diferential sunt prezentate in tabelul de mai jos.
Trebuie, totusi, subliniat faptul ca SIADH se poate confunda cel mai adesea cu
sindromul cerebral cu pierdere de sare (CSW). Aceste doua sindroame se
aseamana prin faptul ca apar la pacienti cu afectare cerebrala, ambele
caracterizandu-se prin hiponatremie, insotita de natriureza crescuta. Totusi, daca in
cazul SIADH-ului, restrictia de fluide ajuta la corectarea hiponatremiei, in cazul
CSW (care este o patologie cu hipovolemie) aceasta actiunea ar duce la
hipovolemie marcata, ajungandu-se chiar pana la soc. Pe de alta parte, CSW se
distinge de SIADH prin raspunsul pozitiv la administrarea solutiilor saline hipertone
(daca la SIADH aceasta incercare nu are efect, in CSW se observa refacerea
natremiei). Asadar, CSW difera de SIADH prin: volemia scazuta, volumul urinar
crescut, aldosteronul crescut.
Ca si tratament, SIADH beneficiaza de mai multe directii, in functie de severitatea
simptomelor induse de hiponatremie: in primul rand, se indica reducere aportului
de fluide, la un nivel scazut fata de cel al pierderilor, se administreaza diuretice de
ansa, iar pentru cazuri extraordinare se incearca utilizarea antagonistilor
receptorilor vasopresinei. Acestia din urma se numesc vaptani si actioneaza
specific nu numai pe receptorii V2 de la nivelul nefronilor, ci si pe receptorii V1a si
V1b (actionarea lor declanseaza vasoconstrictie si eliberare de ACTH).
Administrarea acestor tratamente de refacere a natremiei trebuie urmarite foarte
exact, deoarece o creste prea rapida a nivelului sodiului plasmatic poate determina
sindromul de demielinizare osmotica, afectand serios activitatea cerebrala.
In concluzie, SIADH este o patologie extrem de complexa, ale carei manifestari
vizeaza in special sistemul nervos, dar si alte organe vitale, iar cunoasterea
fiziopatologiei acestuia este esentiala pentru perceperea mecanismelor prin care
se poate interveni pentru a suprima efectele secretiei inadecvate a vasopresinei,
un hormon esential pentru reglarea echilibrului hidroelectrolitic.

Algoritmul hiponatremiei
Prima etapa a diagnosticului este decelarea hiponatremiei, etapa urmata de masurarea osmolalitatii plasmatice
Osmolalitate plasmatica normala
(~280 mOsm/l)

Pseudohiponatremie (hipertrigliceridemie,
hiperparaproteinemie)

Osmolalitate plasmatica crescuta

(>280 mOsm/l)

Hiperglicemie, administrarea de manitol,

sorbitol, glicina si alte substante osmotic active

Hipovolemie

Na urinar<20
mEq/l

Pierderi
extrarenale, voma,
diaree, traume,
transpiratii
excesive

Na urinar> 20
mEq/l

Pierderi renale,
administrare
diuretice, deficienta
de
mineralocorticoizi,
Sindromul cerebral
cu pierdere de sare
(CSW)

Osmolalitate plasmatica scazuta

(<280 mOsm/l)

Hipervolemie

Na urinar<20
mEq/l)

Sindrom nefrotic,
ciroza hepatica,
insuficienta
cardiaca

Na urinar>20
mEq/l

Insuficienta
renala acuta
sau cronica

Euvolemie

Na urinar>20
mEq/l

Hipotiroidism, stres,
diverse medicamente,
SIADH

Na urinar<20
mEq/l

Polidipsie primara
(polidipsie
psihogena),
ingestia excesiva
de fluide hipotone
(potomanie)

BIBLIOGRAFIE

1. Anderson R. J., Chung H. M., Kluge R., - Hiponatremia: a prospective analysis of its
epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin, Ann Intern Med., 1985, 102: 164 168;
2.

Boron W., Boulpaep E., - Medical Physiology, Elsevier Health Sciences, Dec 3, 2008

3. Brook C., Clayton P., Brown R., - Brook's Clinical Pediatric Endocrinology, Library of Congress
Cataloging, 2009;
4. Cooke CR, Turin MD, Walker WG. - The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
secretion (SIADH): pathophysiologic mechanisms in solute and volume regulation. Medicine
(Baltimore) 1979;58:24051;
5. Gitelman SE, Feldman BJ, Rosenthal SM.Nephrogenic syndrome of
inappropriate antidiuresis: A novel disorder in water balance in pediatric
patients. Am J Med.2006;119:S548;
6. Gross P. Clinical management of SIADH, Ther Adv Endocrinol Metab, Apr.
2012, 3(2), 61-73;
7. Guyton A., Hall J., - Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, Elsevier Health
Sciences, Jul 19, 2010;
8. Pillai B., Unnikrishnan A. G., Pavithran P,, Syndrome of inappropiate
antidiuretic hormone secretion, Revisting a classical endocrine disorder,
Indian J Endocrinol Metab., Sep 2011, 15 (Suppl 3), S208 S215;
9. Siragy HM. - Hyponatremia, fluid-electrolyte disorders, and the syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone secretion: diagnosis and treatment
options. Endocr Pract. 2006;12(4):446-457;
10.
Tian W, Fu Y, Garcia-Elias A, Fernndez-Fernndez JM, Vicente R,
Kramer PL, et al. A loss of function nonsynonymous polymorphism in the
osmoregulatory TRPV4 gene is associated with human hyponatremia. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2009;106:140349;
11.
Van Amelsvoort T, Bakshi R, Devaux CB, Schwabe S. - Hyponatremia
associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy Epilepsia. 1994
Jan-Feb;35(1):181-8;
12.
Walker BR - Inhibition of hypoxia-induced ADH release by
meclofenamate in the conscious dog.. J Appl Physiol Respir Environ Exerc
Physiol. 1983 Jun;54(6):1624-9.

13. http://en.wikipedia.org/wiki/Syndrome_of_inappropriate_antidiuretic_hormone_secretion
14. http://ckj.oxfordjournals.org
15. http://bestpractice.bmj.com/