Sunteți pe pagina 1din 82

INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

I. 1. Consideraii generale
Farmacologia se definete ca tiina care se ocup cu studiul medicamentelor cuprinznd
cunotine privind originea, compoziia, proprietile fizice i chimice ale medicamentelor, soarta
acestora n organism, aciunile utile i nocive, precum i utilizrile terapeutice ale acestora.
Denumirea deriv de la cuvintele greceti: pharmakon (medicament, substan activ), logos
(tiin).
Principalele ramuri ale farmacologiei sunt: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia (cu
caracter fundamental), precum i farmacografia, farmacoterapia, farmacoepidemiologia (cu caracter
aplicativ).
Farmacocinetica studiaz evoluia medicamentelor n organism, de la administrare pn la
eliminare; evalueaz modificrile cantitative i calitative, pe care le sufer n timp substana
medicamentoas, n funcie de doz i de calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie,
metabolizare, eliminare.
Farmacodinamia studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale agenilor chimici asupra
biosistemelor la toate nivelele (molecular, celular, organ, organism, colectiviti de organisme)
urmrind definirea relaiilor de cauzalizate i legitile n cadrul fenomenelor studiate.
Farmacotoxicologia se ocup cu studiul efectelor adverse i al intoxicaiilor acute i cronice.
Farmacografia stabilete regulile de prescriere a medicamentelor, modul n care trebuie
formulate prescripiile medicale, dozele n care trebuie administrate medicamentele, modul de
administrare a diferitelor forme farmaceutice (imcompatibiliti medicamentoase).
Farmacoterapia are ca obiect utilizarea medicamentelor n scopul prevenirii, vindecrii sau
ameliorrii bolilor, precum i n scopul stabilirii diagnosticului.
Farmacoepidemiologia studiaz contraindicaiile, precauiile, precum i bolile de etiologie
medicamentoas.
n funcie de caracterul general sau particular al noiunilor, farmacologia poate fi mprit n
farmacologia general i farmacologia special.
Farmacologia general studiaz legile dup care se desfoar aciunile substanelor
farmacologic active i elaboreaz bazele teoretice ale farmacologiei.
Farmacologia special studiaz individual substana activ, ncadrnd-o totodat ntr-o
grup terapeutic n funcie de carcateristicile ei chimice, terapeutice, respectiv anatomice.
n funcie de caracterul aplicativ i domeniul de cercetare putem defini alte dou ramuri ale
farmacologiei: farmacologia experimental i farmacologia clinic.
Farmacologia experimental efectueaz studii pe sisteme biologice vii (animale de laborator,
organe izolate etc.) privind substanele medicamentoase noi, cu potenial terapeutic sau
aprofundeaz studiile n legtur cu medicamentele intrate deja n terapeutic. Pentru a verifica
efectele medicamentelor pe animalele de laborator, adesea se creeaz modele patologice (modele
experimentale ale unor boli umane).
Farmacologia clinic verific pe subieci umani datele stabilite experimental n cazul
medicamentelor noi, a unor medicamente intrate deja n terapeutic pentru care se preconizeaz i
alte indicaii terapeutice, noi aspecte farmacocinetice, alte forme de condiionare sau diferite
15

Farmacologie general
posibiliti de asociere. Aceast ramur mai nou a farmacologiei a contribuit la creterea eficienei
farmacoterapiei, la precizarea riscurilor inerente ale tratamentului medicamentos, la reconsiderarea
utilitii terapeutice a unor medicamente mai vechi, stabilind valoarea terapeutic real i
potenialul nociv al diferitelor medicamente.

I. 2. NOIUNI FUNDAMENTALE DESPRE MEDICAMENT I EFECTUL FARMACOLOGIC


Prin medicament se nege orice produs sau substan biologic activ, care poate fi utilizat
pentru prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome patologice, precum i n diagnosticarea
unor boli.
Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) a dat pentru medicament mai multe definiii, una
dintre acestea fiind urmtoarea: Medicamentele sunt substane sau amestecuri de substane biologic
active, care potrivit datelor tiinelor medicale, atunci cnd sunt folosite conform regulilor permit:
recunoaterea, prevenirea, ndeprtarea sau atenuarea unor simptome patologice;
identificarea sau influenarea structurilor unor organe, a unor funcii organice sau a
comportamentului, n msura n care toate acestea servesc unui scop medical n medicina
uman sau veterinar.
Noiunea de medicament este foarte larg i greu de delimitat fa de alte categorii de
substane cu semnicaie biologic. De exemplu, unele componente ale alimentelor - aminoacizi,
glucide, sruri minerale etc. - n anumite mprejurri pot fi folosite ca medicamente. De asemenea, o
serie de ageni fiziologici intrinseci ai organismului - hormoni, enzime, mediatori chimici - pot fi
utilizai ca medicamente.
Prin toxic sau otrav se nelege orice substan conceput sau aleas n scopul de a cauza
tulburri funcionale, leziuni organice sau moartea organismului cu care vine n contact.
De reinut c orice medicament, administrat n cantiate mai mare dect cea permis sau n
condiii necorespunztoare poate deveni un toxic.
Clasicarea medicamentelor se face dup diferite criterii. Clasificarea ATC (care utilizeaz
criteriile anatomic, terapeutic, chimic) st la baza farmacologiei, fiind utilizat de Organizaia
Mondial a Sntii i adoptat de Romnia n 1992. Medicamentele se clasific n acest sistem,
utiliznd criteriile amintite, n ordinea importanei:
n funcie de sistemul anatomic pe care acioneaz medicamentul;
n funcie de efectul terapeutic;
n funcie de structura chimic.
Pentru a individualiza compuii utilizai terapeutic, acetia primesc i un numr de cod. De
exemplu, codul ATC al ondansetronului este A04AA01. Semnificaia acestui cod este:
A - tract digestiv i metabolism (criteriul anatomic);
04 - antiemetice (criteriul terapeutic);
AA- antagoniti ai serotoninei;
01 - individualizarea substanei n cadrul grupei chimice (care mai cuprinde i alte
substane).
O alt clasificare a medicamentelor se pate face utiliznd alte criterii:
dup sursa de obinere se difereniaz :
 medicamente naturale (vegetale, animale);
 medicamente semisintetice (prin modificri aduse n structura chimic a substanei
naturale);
 medicamente de sintez (preparate prin sintez n laborator);
dup componen:
 medicamente simple (coninnd o singur substan activ);
 medicamente compuse (coninnd 2 sau mai multe substane active).
dup gradul de toxicitate putem deosebi:
 medicamente toxice - foarte active i cele care provoac toxicomanii; se pstreaz la
Venena i se supun unor reglementri speciale;
16

Farmacologie general
 medicamente eroice - sunt substane active, se pstreaz la separanda i se elibereaz
numai pe baza unei prescripii medicale;
 medicamente anodine - sunt medicamente obinuite, care au activitate moderat i
toxicitate redus.
dup calea de administrare, medicamentele pot fi mprite n:
 medicamente de uz intern;
 medicamente de uz extern;
 medicamente de uz parenteral.
dup formulare :
 medicamente magistrale - preparate n farmacie, conform prescripiei medicale;
 medicamente oficinale - preparate conform normelor Farmacopeeei Romne;
 medicamente tipizate - preparate de fabricile de medicamente, prin procedee
industriale.
Medicamentele tipizate se pot caracteriza prin 3 denumiri:
denumirea comun internaional (D.C.I) - adoptat de Organizaia Mondial a Sntii,
oficializat de Farmacopee.
denumirea comercial - este numele depus de firma productoare, protejat de legislaia
internaional privind drepturile de autor;
denumirea chimic - corespunztoare formelei chimice, conform normelor IUPAC.
Exemplu: preparatul Bronhodilatin (denumire comercial) conine clorhidrat de
izoprenalin (D.C.I.) care este clorhidrat de (R,S)-1-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(izopropilamino)etanol
(denumire chimic).
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea morfofuncional
a organismului ca rspuns la un farmacon (este rezultatul observat ca rspuns al organismului).
Aciunea este procesul prin care se ajunge la obinerea efectului.
Pentru producerea efectului farmacologic sunt necesare dou condiii fundamentale:
pharmakonul s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a putea interaciona cu o
structur biologic;
asigurarea unei concentraii adecvate la nivelul structurilor respective.
n ceea ce privete proprietile fizico-chimice ale farmaconului un rol hotrtor l are structura
chimic care influeneaz decisiv definirea caracterelor farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxicologice.
Proprietile fizico-chimice sunt influenate de felul i poziiile relative ale atomilor n molecul, de
natura legturilor ntre atomi, de conformaia spaial (stereochimia) moleculei, de forma i mrimea
acesteia.
n general, o molecul cuprinde nucleul i gruprile funcionale. Din punct de vedere
farmacologic, importan deosebit au trei proprieti fizico-chimice ale moleculelor
medicamentelor: solubilitatea (n lipide i n ap), constanta de ionizare (pKa), masa molecular.
Solubilitatea n lipide este favorizat de prezena n molecul a componentelor lipofile (nepolare).
Solubilitatea n ap este favorizat de prezena gruprilor hidrofile (polare). Majoritatea medicamentelor
sunt electrolii organici, fiind, n proporii diferite, n acelai timp, lipo- i hidrosolubile. Fiecare
medicament este caracterizat printr-un coeficient de repartiie lipide/ap, definit ca raportul concentraiei
n 2 faze nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i o soluie tampon apoas, la pH 7,4.
Coeficientul de repartiie exprim afinitatea relativ a unei molecule pentru lipide i ap,
fiind dependent de numrul i felul gruprilor lipo- i hidrofile din molecul.
Constanta de ionizare (disociere) este caracteristic fiecrei molecule medicamentoase n
parte, influennd n mod hotrtor solubilitatea n lichidele biologice. Moleculele ionizate sunt mai
hidrosolubile, cele neionizate sunt liposolubile.
Masa molecular caracterizeaz fiecare compus chimic, conferindu-i totodat i
particulariti farmacocinetice, care sunt importante n caracterizarea medicamentului.

17

Farmacologie general
Asigurarea unei concentraii adecvate la locul de aciune al medicamentului presupune
administrarea acestuia ntr-o anumit cantitate, care reprezint doza util pentru obinerea efectului
farmacologic. Exist relaii cantitative ntre doz i efectul produs, cea mai general dintre ele fiind:

E = f PD

rInv
R
rEpr

f- factor de corecie;
P- proprietile fizico-chimice;
D - doza administrat;
rInv - rata de invazie (absorbie, distribuie);
rEpr - rata de epurare (biotransformare, eliminare);
R - reactivitatea individual;

I. 3. SOARTA MEDICAMENTULUI DE LA ADMINISTRARE PN LA APARIIA EFECTULUI


FARMACOLOGIC
Fenomenele ce urmeaz dup administrarea medicamentului decurg n 3 faze, care se
desfoar n parte simultan:
I. Faza biofarmaceutic intervine la locul de administrare a medicamentului i decurge n
dou etape: eliberarea substanei active din preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia
n lichidele biologice, fcnd-o disponibil pentru absorbia n organism.
II. Faza farmacocinetic se desfoar la nivelul ntregului organism, cuprinznd procesele
de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare a medicamentului.
III. Faza farmacodinamic are loc n biofaz (locul de aciune a medicamentului), constnd
n fixarea i interaciunea substanei active cu structura receptoare, urmat de producerea aciunii
farmacodinamice.

18

Farmacologie general

NOIUNI DE FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica ca ramur a farmacologiei studiaz evoluia medicamentelor n organism,


de la administrare pn la eliminare; evalueaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer
n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de
absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare.
Etapele farmacocinetice se deruleaz simultan realiznd un sistem unitar ADME (absorbie,
distribuie, metabolizare, eliminare) componentele sale fiind interdependente.
Absorbia reprezint procesul de trecere a medicamentului de la locul administrrii n snge.
Distribuia reprezint transportul medicamentului n snge i trecerea lui n esuturi.
Biotransformarea (metabolizarea) const n modificarea structurii chimice a moleculei
iniiale a medicamentului, cu apariia de metabolii (fenomen predominant de ordin biochimic).
Eliminarea medicamentului precum i a metaboliilor acestuia este ultima etap a proceselor
formacocinetice.
Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice, proporiile moleculelor care particip la
fiecare etap sunt caracteristice fiecrui medicament deosebindu-se de la o substant la alta. Deci
fiecare medicament are un profil farmacocinetic propriu, fiecare etap fiind dependent de o serie
de factori, respectiv particulariti.

II. 1. PROCESE FUNDAMENTALE ALE CINETICII MEDICAMENTELOR


Studiul farmacocineticii implic procese care intervin n diferite etape ale circulaiei
medicamentelor n organism. Printre acestea de mare importan sunt: trecerea prin membrane,
legarea de proteinele plasmatice i transformarea biochimic a moleculelor medicamentelor.

II.1.1. TRECEREA PRIN MEMBRANE


Procesul de trecere prin membrane este implicat n absorbia, distribuia i eliminarea
medicamentelor, traversarea membranelor biologice reprezentnd un proces cheie limitant pentru
ntreg ciclul farmacocinetic.

19

Farmacologie general
De la absorbie pn la eliminare, medicamentele traverseaz diferite membrane biologice
ale sistemului multicompartimental al organismului, n funcie de acest lucru fiecare medicament
avnd un profil farmacocinetic propriu.
Membranele biologice reprezint un sistem complex semipermeabil polienzimatic, cu o
grosime de 80-100 , care acoper celulele i organitele intracelulare, separnd i controlnd
schimburile dintre diferitele compartimente ale materiei vii. Singer i Nicolson (1972) au propus un
model n care membrana are o structur n mozaic, format din straturi lipidice bimoleculare cu
proprieti fluide. Aceast matri fosfolipidic nglobeaz glicoproteine i lipoproteine, grupri
ionice i polare proeminente pe una sau ambele fee ale membranei. Membrana poate suferi
schimbri locale rapide, cu modificarea geometriei spaiale a proteinelor componente, formnd
canale sau pori, cu dimensiuni mai mici la nivelul membranelor celulare (8 ) i mai mari la nivelul
capilarelor (60-80 ). Membrana celular reprezint i o matrice pentru enzime i farmacoreceptori.
Potenialul de trecere prin membrane este frecvent exprimat prin coeficientul de partaj
lipide/ap, care este raportul concentratiei medicamentului n 2 faze nemiscibile.
Trecerea medicamentului prin membrane este dependent de mai muli factori:
factori dependeni de membran (coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a
membranei, prezena porilor, existena unor sisteme speciale de transport, polarizarea).
factori dependeni de medicamente (masa molecular, doza, structura chimic care
determin lipo- i hidrosolubilitatea, constanta de ionizare-pKa).
factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei (pH-ul, legarea de
proteine, vascularizaia, debitul circulator local).
Transportul prin membrane implic modaliti de trecere prin membrane:
procese de transport pasiv
procese de transport specializat.

A. PROCESE DE TRANSPORT PASIV


Filtrarea sau penetrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile,
astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori mpreun cu apa. Trecerea de pe o parte a
membranei pe cealalt, determinat de diferena de presiune hidrostatic sau osmotic i este un
fenomen pasiv. Diametrul mic al porilor membranelor celulare (8) permite trecerea doar a
moleculelor hidrosolubile mici (fiind o situaie de excepie pentru medicamente). Moleculele mai
mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80) factorul
limitant fiind legarea de proteinele plasmatice (macromolecule care nu trec obinuit prin porii
capilari).
Difuziunea simpl are loc datorit diferentei de concentraie la nivelul celor dou fee ale
membranei, deplasarea moleculelor fcndu-se n sensul gradientului de concentraie, viteza de difuziune
fiind exprimat prin legea lui Fick:

v=

dc
= k (c1 c 2 )
dt

dc
v - viteza de difuziune;
(
)
dc - diferena de concentraie dintre cele 2 fee ale membranei;
dt - intervalul de timp n care are loc procesul de difuziune:
c1, c2 - concentraiile pe cele 2 fee ale membranei;
k - constanta de difuziune.
Capacitatea de difuziune a substanelor prin membrane este definit printr-o constant de
permeabilitate dependent att de proprietile membranei, ct i de proprietile moleculei
medicamentului.
Rata transportului depinde de:
20

Farmacologie general
dimensiunea moleculelor;
gradul de liposolubilitate;
gradul de ionizare;
difuzibilitatea substantei;
Moleculele cu dimensiuni mici difuzeaz mai repede (datorit interveniei micrilor browniene
mai active dect pentru moleculele mari)
Liposolubilitatea reprezint condiia esenial pentru traversarea membranelor lipidice,
substana medicamentoas trebuie s aib un coeficient de partiie lipide/ap mare. Substanele
difuzeaz cu att mai mult cu ct sunt mai solubile n lipide, dar trebuie s aib i o oarecare
solubilitate n ap.
Gradul de ionizare, polaritatea moleculei reprezint de asemenea o importan deosebit. Ionii au
o solubilitate mic n grsimi deoarece n jurul sarcinilor electrice se aglomereaz dipoli de ap, de aceea
moleculele ionizate au dificultate n traversarea membranelor lipidice.
De reinut este faptul c numai moleculele nelegate de proteinele plasmatice sau tisulare i din
acestea numai cele neionizate i liposolubile sunt difuzibile.
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi, soluia apoas constnd dintr-un amestec
de ioni i molecule neionizate.
Capacitatea de a difuza prin membrane n cazul acizilor slabi sau a bazelor slabe este n
funcie de constanta de ionizare pKa proprie moleculei. Cu ajutorul acestei constante se poate calcula
proporia formei ionizate n funcie de diferite valori ale pH-ului folosind ecuaia HendersonHasselbach:

log

conc. molar a formei neionizate


= pKa - pH
conc.molar a formei ionizate

Pentru medicamente cu caracter acid (acizi slabi):


log

[AH]
= pKa - pH
[A - ]

n care:
[AH]-reprezint concentraia molar a formei neionizate;
[A-]- reprezint concentraia molar a formei ionizate.
Pentru medicamente cu caracter bazic (baze slabe):
log

[BH + ]
= pKa - pH
[B]

n care :
[BH+] -reprezint concentraia molar a formei ionizate;
[B]
-reprezint concentraia molar a formei neionizate
Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme (ionizat i neionizat) sunt egale(50%).
Un pH alcalin pentru medicamentele acide i un pH acid pentru medicamentele bazice,
crete proporia formei ionizate, micornd consecutiv capacitatea de trecere prin membrane. De
aceea, n mediul acid din stomac se absorb bine acizii slabi, care nu sunt ionizai la acest pH, iar
bazele slabe, aproape n totalitate ionizate, nu se absorb (figura nr. 1).

21

Farmacologie general
AH

AH

A + H
medicament
sub form de
acid slab

SUC GASTRIC
pH=1-2
B

medicament
sub form de
baz slab BH+

+ H

PLASM
SANGUIN
pH=7,4

membrana
celular
bifosfolipidic

Influena pH-ului gastric asupra disocierii


medicamentelor i absorbiei acestora din stomac

B. PROCESE DE TRANSPORT SPECIALIZAT


Unele molecule nu pot traversa membrana prin difuziune, acestea pot fi transportate prin
intervenia unor mecanisme specifice.
Difuziunea facilitat se face numai n sensul gradientului de concentraie i nu necesit
consum de energie.
Mecanismul transportor se caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric, substanele
transportate trebuind s aib o anumit structur chimic. Compuii cu structur asemntoare pot
concura pentru substratul respectiv.
Capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare, existnd un
maxim de transport.
Transportul activ este un proces care decurge cu consum de energie n sens contrar
gradientului de concentraie, necesitnd prezena unui sistem transportor i avnd o nalt
specificitate steric.
Molecula substanei medicamentoase este preluat de pe o parte a membranei i este
transportat pe cealalt parte. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp n funcie de saturarea locurilor de legare.
Substanele cu structuri asemntoare pot concura pentru sediile de legare ale proteinei
transportoare prin competiie.
Ionii de calciu sunt transportai activ n afara celulei (mpotriva gradientului de concentraie)
prin ATP-aza calcic membranar (pompa de Ca2+).
ATP-aza Na+/K+-dependent transport ionii de sodiu n afara celulei (n stare de repaus) prin
schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei furnizate de ATP.
Ionii de I- din plasma sanguin sunt concentrai cu precdere la nivelul glandei tiroide printr-un
mecanism de transport activ. De asemenea, ptrunderea unor aminoacizi i hexoze (glucoza) la nivelul
sistemului nervos central prin traversarea membranei hemato-encefalice se face prin transport activ.

22

Farmacologie general
Anumite condiii sau chiar anumii compui chimici (inhibitori metabolici) pot ncetini sau
chiar bloca procesul de transport activ prin inhibarea formrii de energie necesar (ceea ce denot
dependena acestui proces de integritatea mecanismelor celulare de producere a energiei, care
alimenteaz procesele de formare a complexelor substan transportor (purttor).
Sistemele de trasport activ cu specificitate redus intervin n transferul unor acizi i baze din
plasm n tubii renali, influennd excreia unor medicamente (de exemplu, penicilina).
Astfel de sisteme intervin i n secreia biliar a medicamentelor.
Transportul prin ioni pereche
Reprezint o modalitate de a traversa membranele, de ctre unii compui puternic ionizai
(acizi sulfonici, sruri cuaternare de amoniu) i explic absorbia din tubul digestiv n cantitti mici a
acestor substae .
Compleci de tip ioni-pereche pot forma unele medicamente puternic hidrofile cu unii
compui endogeni (de exemplu mucina din lumenul intestinal) care n felul acesta traverseaz
membrana lipidic prin difuziune.
Pinocitoza este tot o modalitate de transport i const n nglobarea de ctre celule a unor
picturi care conin substaa dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran
formnd o vezicul, care apoi se detaeaz n citoplasm. Acest tip de transport se ntlnete n cazul
lipidelor, vitamine liposolubile (A, D, E, K).
Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme: de exemplu glicozidele
tonicardiace se absorb parial prin difuziune pasiv, parial prin transport activ.
La nivelul diferitelor organe i esuturi sunt disponibile mai multe mecanisme de transport.
Astfel n cavitatea bucal predomin difuziunea i filtrarea; n stomac difuziunea pasiv; n intestinul
subire toate tipurile de transport; n intestinul gros i rect difuziunea, filtrarea i pinocitoza; la
nivelul tegumentelor difuziunea i filtrarea (pentru molecule mici).

II. 1.2. LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE


Majoritatea medicamentelor circul n snge sub dou forme: molecule libere (dizolvate n
plasm) i molecule legate de proteinele plasmatice. Aceste proteine care au capacitate de legare
att pentru medicamente, ct i pentru unele substane endogene sunt: albuminele serice, alfa1acid glicoproteina, lipoproteinele.
Albuminele plasmatice reprezint aproximativ 50% din proteinele serice, ele prezentnd
minimum 6 situsuri de legare. Exist locuri de legare specifice acizilor grai i bilirubinei, dar i 2
poziii specifice de legare pentru medicamente, mai ales pentru cele cu caracter acid, care sunt
intens ionizate la pH-ul plasmatic (pH=7,4). De aceea, fixarea de albumine se face adesea prin
legturi ionice. Medicamentele cu caracter bazic, precum i cele neionizate beneficiaz de mai multe
situsuri de legare, nespecifice, dar legturile formate sunt slabe (fore Van der Waals, puni de
hidrogen).
Alfa 1- acid glicoproteina leag cu precdere molecule de medicament cu caracter bazic.
Medicamentele se leag de proteinele plasmatice formnd un complex medicamentprotein conform legii aciunii maselor :

k1
k2

MP

unde simbolurile reprezint:


M
-moleculele libere de medicament;
P
-moleculele de protein;
MP
-complex format medicament-protein;
k1
- constanta de asociere;
k2
- constanta de disociere.
Aceast reacie e reversibil existnd un echilibru dinamic ntre cele 2 forme.

23

Farmacologie general
Legarea medicamentului de proteine se face de regul prin legturi polare (puni de
hidrogen, fore van der Waals), foarte rar intervin legturi covalente, stabile.
Ea se caracterizeaz prin doi parametri:
-afinitatea;
-procentul de fixare.
Afinitatea care se exprim printr-o constant Ka reprezentnd raportul dintre constantele
vitezei de asociaie i disociaie a complexului medicament-protein:
unde:

Ka =

k1
k2

k1 - constanta de asociere;
k2 - constanta de disociere;
Procentul de fixare reprezint raportul dintre fracia liber i cantitatea total de
medicament din plasm, conform formulei:

fn =

concentratia medicamentului nelegat


concentratia total
fn= fracia nelegat

Forma legat (de proteinele plasmatice) - este inactiv, deoarece moleculele de


medicament n aceast form nu vor putea trece prin membrane (forma legat nu poate difuza n
esuturi, nu poate filtra glomerular, deci influeneaz distribuia medicamentului n organism).
Albuminele serice scad n boli hepatice i renale. La astfel de bolnavi, capacitatea de legare a
medicamentului scade, rezultnd creterea aciunilor farmacodinamice i adverse. n uremie (uree >
200 mg %, insuficien renal stadiul IV) este sczut capacitatea de legare a unor medicamente
acide (salicilai, barbiturice, sulfamide).
La administrarea mai multor medicamente n procesul de legare de proteinele plasmatice,
acestea pot intra n competiie pentru acelai loc de legare, avnd loc "interaciuni de deplasare".
Acest fenomen se ntlnete mai ales la substanele cu caracter acid, ionizate la pH ul
sanguin i care se leag n proporie mare de albumine (fenilbutazona, anticoagulantele
cumarinice, acidul nalidixic, antidiabeticele). Medicamentele slab acide pot intra n competiie,
pentru sediile de legare de proteine, cu moleculele endogene de acelai tip. Astfel, sulfamidele
i fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albumine, crescnd concentraia de bilirubin
liber pn la un potenial neurotoxic pentru nou nscut (icter nuclear). Aceste aspecte sunt
importante pentru practica terapeutic, deoarece nivelul fraciei nelegate poate crete mult,
determinnd
n
mod
corespunztor
creterea
efectelor
farmacodinamice
i
farmacotoxicologice.

II. 2. ETAPELE FARMACOCINETICE


ABSORBIA
DISTRIBUIA
METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA)
ELIMINAREA

24

Farmacologie general
Un medicament parcurge etapele farmacocinetice prezentate, care se succed i se
suprapun parial, fiecare etap avnd un rol important n caracterizarea farmacologic a
acestuia. Cel mai adesea, medicamentul este administrat pe cale oral, iar absorbia se
desfoar la nivelul intestinului subire. Imediat dup absorbie, substana activ este preluat
de circulaia portal i ajunge la nivelul ficatului unde poate suferi un proces de metabolizare
presistemic (efectul primului pasaj hepatic, first pass effect), apoi fracia neextras hepatic
a medicamentului este distribuit la nivelul ntregului organism. Eliminarea substanei active ca
atare i/sau a metaboliilor se realizaz, n majoritatea cazurilor, la nivel renal. O prezentare
schematic a acestor procese este prezentat n figura alturat.

Etapele farmacocinetice parcurse de un medicament dup


administrare pe cale oral

25

Farmacologie general
II. 2.1. ABSORBIA
Prin absorbie, traversnd membranele biologice, moleculele medicamentului ptrund de la
locul de administrare n mediul intern al organismului. Absorbia este procesul prin care substana
activ ajunge n circulaia sanguin, fiind influenat de:
A. Factori dependeni de substana medicamentoas sau forma farmaceutic
Proprietile fizico-chimice ale substanei (pH-ul)
Solubilitatea (influenat de dimensiunile particulelor i forma cristalin, coeficientul de
lipo/hidrosolubilitate);
Difuzibilitatea (gradul de ionizare, masa molecular, gradul de dispersie);
Forma medicamentoas administrat, determinnd disponibilitatea farmaceutic adic disponibilul de
molecule active pentru procesul de absorbie;
Cedarea substanei active din forma medicamentoas (anumite substane auxiliare, de exemplu
excipienii macromoleculari ntrzie absorbia).
B. Factori dependeni de organism
Calea de administrare;
Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul;
Circulaia sangvin local;
Funcia fiziologic a suprafeei de contact;
Modificri patologice (inflamaie, leziuni);
Timpul de contact cu membranele absorbante.
Lundu-se n considerare proprietile fizico-chimice ale medicamentului, scopul terapeutic
i starea bolnavului, se va alege calea de administrare:
Ci naturale:
Ci artificiale:
calea oral;
intravasculare:
 intravenos,
 intaarterial;
extravasculare:
calea sublingual
 sublingual propriu-zis
 intramuscular
 calea bucal
 subcutanat
calea rectal;
 intraradihidian
calea intravaginal;
 intraarticular,
calea intrauretral;
 intraperitoneal
calea nazal;
 intrapleural
calea ocular;
 intrapericardic
calea cutanat;
 intraventricular
calea pulmonar;

II. 2.1.1. ADMINISTRAREA PE CALE ORAL


Aceast cale de administrare este cea mai frecvent ntlnit n practica medical fiind
comod i avnd avantajul autoadministrrii.
Absorbia pe cale oral este influenat de o serie de factori, care pot contribui n mod
decisiv la reuita sau eecul tratamentului medicamentos. Printre acetia, deosebim factori fiziologici
cu caracter local (pH-ul, sistemele enzimatice, motilitatea gastro-intestinal, circulaia sanguin
local), factori fiziologici particulari (vrsta, starea de graviditate), strile patologice (hipo- i
aclorhidria, hiperaciditatea gastric, tulburrile de motilitate, febra).
Un alt factor care influeneaz absorbia oral a medicamentelor este reprezentat de
asocierea medicamentelor care poate duce la interaciuni medicamentoase sau la modificarea
factorilor fiziologici mai sus prezentai.

26

Farmacologie general
a). Absorbia din stomac
La aces nivel, absorbia este influenat de sucul gastric acid, de existena alimentelor n
stomac. La pH acid (1,0-2,0) se absorb medicamentele cu caracter acid. Mucoasa gastric are o
2
suprafa de aproximativ 0.15 m ), iar substanele medicamentoase liposolubile i cele puin
ionizate se absorb nc din stomac. Acizii organici slabi, puini ionizai n mediul acid din stomac, se
pot absorbi (de exemplu derivaii barbiturici), n timp ce bazele slabe, intens ionizate, nu se absorb
(de exemplu diazepamul, alcaloizii).
Unii factori pot modifica rata absorbiei gastrice: administrarea de antiacide, alcalinizarea
mediului reduc absorbia substanelor acide, facilitnd absorbia substanelor bazice. pH-ul poate
interveni n modificarea absorbiei prin modificarea solubilitii. Astfel o cretere a pH-ului mediului
gastric faciliteaz absorbia acidului acetilsalicilic (AAS), deoarece este mai solubil sub form de sare.

b). Absorbia din intestin


Locul principal de absorbie este intestinul. Mucoasa intestinului subire are o suprafa de
aproximativ 100 m2. Pe lng factorii fizico-chimici, aici intervin procese biochimice i mecanisme
fiziologice active. pH-ul variabil de-a lungul intestinului (slab acid n duoden 4,8-7.0 i slab alcalin n
jejun 7.5-8) favorizeaz difuziunea a numeroase medicamente. Deci n intestin absorbia este
facilitat prin:
suprafaa mare
vascularizaia bogat
pH-ul aproximativ neutru
prezena unor sisteme solubilizante, respectiv mecanisme transportoare specializate.
Se absorb bine att substanele cu caracter bazic, ct i cele cu caracter slab acid, care sunt
nedisociate i liposolubile n proporie suficient. n proporii mici, se absorb substanele puternic disociate de exemplu compuii cuaternari de amoniu (curarizantele, butilscopolamina, neostigmina, guanetidina). De
asemenea substanele neutre cu liposolubilitate redus (de exemplu ftalilsulfatiazolul), se absorb n proporie
foarte mic. Anumite substane ca: aminoacizii, vitaminele, bazele purinice, pirimidinice, se absorb prin
intervenia unor mecanisme transportoare specializate (pinocitoz).
O serie de factori pot influena absorbia substanelor pe cale intern, unii fiind dependeni
de proprietile fizico-chimice ale substanei, alii depinznd n acest caz de funcionalitatea tubului
gastro-intestinal. Modificarea motilitii stomacului i intestinului pot avea drept consecin
favorizarea absorbiei sau micorarea acesteia. ncetinirea golirii stomacului, face ca medicamentele
s ajung mai trziu n intestin, ducnd la ntrzierea absorbiei la acest nivel. Creterea motilitii
intestinale (tranzit intestinal crescut) de asemenea duce la scderea absorbiei.
Alimentele de regul scad absorbia medicamentelor fie prin modificarea tranzitului, fie prin
formare de complexe greu absorbabile (de exemplu, produsele lactate cheleaz tetraciclina)
Unele substane medicamentoase sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (de
exemplu benzilpenicilina), altele cu structur polipeptidic sau polizaharidic sunt hidrolizate de
enzimele digestive (insulina, heparina).
Srurile biliare formeaz cu unele medicamente (neomicina, kanamicina) compleci
insolubili. Datorit proprietilor lor tensioactive, srurile biliare pot duce la creterea vitezei de
dizolvare a unor medicamente greu solubile, uurnd absorbia lor intestinal.

II. 2.1.2. ADMINISTRAREA BUCAL SAU SUBLINGUAL


Mucoasa bucal este foare bine vascularizat, suprafaa de absorbie fiind de circa 0.02m2,
iar timpul de contact este foarte scurt. Medicamentele absorbite ajung n vena cav superioar, apoi
n inim, n mica i marea circulaie, ocolind filtrul hepatic, dar n acelai timp i aciunea sucului
gastric i intestinal. Moleculele active trec direct n circulaia sistemic, fr a ajunge mai nti n ficat,
ceea ce permite evitarea, n parte, a procesului de biotransformare metabolic. Viteza de absorbie
este de regul mare, efectul instalndu-se rapid.

27

Farmacologie general
Absorbia este eficient pentru substanele puternic liposolubile i active la doze mici
(nitroglicerina, estrogeni, izoprenalina, anabolizante).

II. 2.1.3. ADMINISTRAREA RECTAL


Administrarea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau clisme, poate avea
efecte locale sau sistemice. La nivelul rectului se absorb substane slab acide sau bazice, cu
liposolubilitate bun. Substanele absorbite trec n snge din venele hemoroidale, apoi n vena cav
inferioar ocolind filtrul hepatic. Calea rectal se recomand pentru efectele sistemice atunci cnd
administrarea oral nu se poate efectua datorit unor tulburri gastro-intestinale, cnd
medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile
digestive. Dintre medicamentele folosite pe aceast cale sunt medicamentele antivomitive,
antiinflamatoarele nesteroidiene, pentru bolnavii cu intoleran gastric, aminofilina la asmatici,
care nu o suport pe cale oral. Dezavantajele acestei ci de administrare sunt absorbia inegal i
incomplet.

II. 2.1.4 ADMINISTRAREA PRIN INHALAIE


Administrarea la nivelul aparatului respirator se face uor datorit suprafeei mari i bine
vascularizate a plmnilor. Mucoasa rinofaringian este bogat vascularizat, se folosesc soluii
apoase sau uleioase aplicate sub form de aerosoli, spray, inhalaii.
La nivelul aparatului alveolar se absorb substanele gazoase i volatile, precum i substanele
administrate n aerosoli. Aceste substane au molecule de dimensiuni mici i sunt solubile n lipide,
traversnd cu uurint bariera alveolo-capilar, care este subire i are suprafaa foarte mare.
Echilibrarea concentraiilor alveorar i sangvin se face repede, efectul se instaleaz ntr-un timp
relativ scurt. n cazul aerosolilor, dimensiunile optime ale particulelor pentru a ajunge la nivelul
bronhiolelor i a aciona acolo sunt de 2-8 microni. Particulele mai mari de 10 microni rmn aproape
n totalitate pe mucoasa nazal, iar cele mai mici de 1 micron ajung n bronhiole i alveole i sunt
expirate n proporie mare. Substanele active ajunse n alveole se pot dizolva i absorbi n proporie
mare, provocnd efecte generale, chiar fenomene toxice.
Calea respiratorie (pulmonar) este utilizat pentru administrarea substanelor anestezice
generale, a bronhodilatatoarelelor, mucoliticelor, antibioticelor. Aceast cale de administrare poate
fi uneori avantajoas pentru efectul local la nivelul cilor aeriene.

II. 2.1.5. APLICAREA LOCAL PE MUCOASE I PIELE


Datorit stratului cornos al pielii, absorbia la acest nivel este dificil pentru substanele hidrosolubile
stratul cornos funcionnd ca o barier pentru aceste substane. Substanele liposolubile (solubile n grsimi)
ptrund lent asigurnd efecte locale. Dac pielea este lezat, lipsind stratul cornos, sau dac exist tulburri
de permeabilitate, inflamaie, absorbia se face mai uor. Substanele lichide sau solide suficient de
liposolubile se vor absorbi bine, de aceea trebuie inut cont de acest lucru ntruct multe dintre substaele
aplicate pe piele pentru tratament local, dac suprafaa este mare i aplicarea repetat, pot produce efecte
sistemice.
Friciunea sau masajul uor pot asigura realizarea de efecte sistemice prin absorbie
transdermic (n cazul nitriilor organici, estradiolului etc.)
Absorbia prin piele a substanelor active poate fi favorizat de ctre anumite vehicole
(molecule neionizate, liposolubile) sau prin iontoforez (molecule ionizate).
Aplicarea pe mucoase - conjunctival, oral, nazal, faringian, rectal, vaginal a unor
medicamente sub form de soluii sau unguente - asigur efecte locale, dar uneori se pot urmri i
efecte sistemice de exemplu aplicarea preparatelor cu hormon antidiuretic pe mucoasa nazal.
Aplicarea repetat pe mucoasele inflamate a unor soluii concentrate poate duce la apariia
fenomenelor toxice generale.

28

Farmacologie general
II. 2.1.6. ADMINISTRAREA PRIN INJECTARE
Spre deosebire de administrarea oral, unde absorbia nu este complet, administrarea
parenteral asigur o absorbie mult mai rapid i complet, prezentnd mari avantaje pentru
medicamentele care nu se absorb pe cale oral (sau sunt ineficiente) i n situaii de urgen. Aceast
cale de administrare are i unele inconveniente: necesit personal calificat, preparatele trebuie s
ndeplineasc o serie de condiii (izotonie, sterilitate, etc.).
Deosebim:
ci intravasculare (injecie intravenoas, intraarterial)
ci extravasculare (inj. s.c., i.m., etc).

a). Calea intravascular


Injectarea intravenoas - introduce substana medicamentoas n circulaia sistemic,
obinndu-se un efect prompt, concentraie sanguin ridicat, asigurnd o dozare precis. pe
aceast cale se pot administra substane medicamentoase cu un pH mai ndeprtat de cel neutru,
soluii hipertone, substane mai iritante (cu condiia de a fi administrate lent pentru a nu cauza
complicaii locale). Nu se vor injecta intravenos soluii uleioase, sau suspensii deoarece produc
embolii, substane care produc hemoliz, hemaglutinare, coagulare, sau care precipit proteinele
plasmatice. Soluiile administrate intravenos trebuie s fie lipsite de impuriti pirogene i
administrate lent (mai ales cnd se administreaz cantiti mai mari - 300-1000 ml); altfel, o
injectare prea rapid poate provoca reacii adverse grave (datorit invadrii brute a inimii i
chemoreceptorilor aortici i sinocarotidieni de concentraii mari de medicament). Administrarea
intravenoas este considerat cale de referin, evitnd metabolizarea presistemic la nivelul
primului pasaj hepatic, dar existnd (n rare cazuri) efectul primului pasaj pumonar.
Ecuaia de descretere a concentraiei dup administrarea intravenoas rapid (bolus) este:

C = C 0 e - Ket =

D 0 Ket
e
Vd

unde

c0

D0 reprezint concentraia msurat imediat dup injectare i.v.rapid (la timpul 0), D0 este
Vd doza administrat, iar Vd volumul de distribuie.

Injectarea intraarterial - este rezervat n scopul diagnosticului radiologic, fie


pentru obinerea unui efect energic i localizat ntr-o arie vascular (de exemplu n arteriopatiile
membrelor). Riscurile administrrii intraarteriale sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a
esuturilor irigate de artera respectiv, etc. Este o cale de referin absolut, evitnd att primul
pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.

b). Ci extravasculare
Calea subcutanat - pe acest cale se pot injecta soluii sterile, neiritante pentru esuturi,
izotonice, avnd un pH apropiat de neutralitate (pH 5-8).
n caz contrar, injeciile pot provoca dureri (inervaia senzitiv este bogat), inflamaie sau
chiar necroz. Moleculele cu masa molecular mai mic de 3000 se absorb prin capilarele sanguine;
cele cu greutate molecular peste 20.000 prin vasele limfatice. Hialuronidaza, enzim care
permeabilizeaz substana fundamental a esutului conjunctiv, grbete difuziunea i absorbia
medicamentelor injectate. Cantitatea lichidului injectat este limitat.
Calea intramuscular - permite o absorbie mai rapid i o tolerabilitate local mai bun
dect cea subcutanat datorit irigaiei sanguine abundente i metabolismului intens al esutului
muscular. n muchi se pot administra cantiti de la 1ml la 10 ml, soluii apoase, uleioase, suspensii,
emulsii, soluii moderat hipertone cu reacie alcalin sau acid moderat.

29

Farmacologie general
Soluiile uleioase sau suspensiile microcristaline n ap, injectate n muchi, formeaz
depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde
este preluat n snge. Calea intramuscular se preteaz pentru administrarea preparatelor
de depozit sau a preparatelor retard cu aciune lent i prelungit.
Injectarea intraperitoneal - poate servi ocazional pentru introducerea de substane
citotoxice sau radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale i ascit.
Injectarea intrarahidian - const n introducerea soluiei medicamentoase n spaiul
subarahnoidian (n LCR - printre vertebrele L2 - L5). Soluiile trebuie s fie complet neiritante. Se evit
concentraii sau volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia sau anestezia spinal.
Injectarea intraarticular - se utilizeaz cu precauie, pentru tratamente locale.

II. 2.1.7. NTRZIEREA ABSORBIEI


ncetinirea absorbiei este indicat pentru dou scopuri:
1. Prelungirea aciunii locale i atenuarea efectelor generale; aceasta vizeaz anestezicele locale,
realizndu-se prin adugarea de substane vasoconstrictoare (de exemplu adrenalin) la soluiile de
anestezice locale (xilin, procaina).
2. Pentru realizarea unei aciuni generale prelungite - prin administrare de preparate depozit
sau retard.
Acesta se poate realiza prin mai multe procedee:
folosirea vehiculelor macromoleculare sau uleioase care cedeaz lent substana activ;
administrarea sub form de suspensie a substanei active, ceea ce implic o solubilizare
lent n esuturi;
administrarea medicamentului sub form esterificat (compus care elibereaz treptat
substana activ);
administrarea oral de drajeuri care conin substana activ n 2-3 straturi acoperite cu
nveliuri protectoare de rezisten diferit;
alt modalitate de a asigura un efect prelungit const n implantarea sub piele de pelete
n care sunt ncorporate diferite substane active i asigur o absorbie lent timp de cteva luni.

I. 2.2. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR


n aceast etap farmacocinetic are loc transportul medicamentelor n snge i difuziunea n
esuturi, n diferitele compartimente ale organismului, n funcie de proprietile fizico-chimice ale
medicamentelor i de diferii factori fiziologici.
Distribuia medicamentelor se face n trei compartimente:
n sistemul vascular (intravascular)
n compartimentul extracelular (extracelular)
n celule (intracelular)
Distribuia poate fi uniform sau neuniform n funcie de acumularea n diferite esuturi.
Cu ct medicamentul se distribuie ntr-un volum mai mare, cu att mai mult se dilueaz,
scznd concentraia n plasma sanguin. Volumul aparent de distribuie Vd se calculeaz pe baza
raportului dintre cantitatea de medicament administrat intravenos (Q) i concentraia plasmatic sau
sanguin n mg/l (c0).

Vd =

Q
c0

n organism, substanele medicamentoase se distribuie n urmtorele compartimente:


intravascular: Vd 3 l sau 0,041 l/kg (greutatea medie a unui individ fiind de 70 kg);
extracelular: Vd 12 l sau 0,16-0,18 l/kg;
intracelular (cnd substana difuzeaz i prin membranele celulare i se distribuie n
lichidul total din organism Vd42 l sau 0,61l/kg);
30

Farmacologie general
II. 2.2.1. FACTORII CARE INFLUENEAZ DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR
Proprietile fizico-chimice ale medicamentului reprezint un factor determinant al
distribuiei, aceasta depinznd n mod nemijlocit de liposolubilitate, de caracterul acid sau bazic
exprimat prin pKa, de dimensiunea moleculelor, de starea de agregare a substanei, toate aceste
caracteristici influennd trecerea medicamentului prin pereii capilarelor.
Legarea de proteinele plasmatice este unul din factorii care poate limita cinetica distribuiei
n anumite condiii:
proporie mare de molecule legate de proteinele plasmatice (care s depeasc 80%);
distribuie limitat a medicamentului, ceea ce determin stocarea de cantiti mari n
plasm;
afinitate pentru proteinele plasmatice superioar afinitii pentru alte esuturi, ceea ce
asigur reinerea medicamentelor n plasm.
Exemple: fenilbutazona, anticoagulantele orale, substane care se leag de proteinele
plasmatice n proporie mai mare de 98%, avnd o afinitate fa de acestea mai mare dect fa de
proteinele tisulare.
n form legat, medicamentele nu pot difuza n esuturi, sunt inactive i nu pot filtra
glomerular, deci nu se pot elimina renal. n realitate, dac nu sunt respectate condiiile mai sus
menionate, legarea de proteine nu influeneaz difuzarea tisular i eliminarea, deoarece este un
fenomen reversibil, foarte dinamic, forma liber fiind n echilibru cu cea legat.
Un numr mic de medicamente (de exemplu: fenilbutazona, tolbutamida), administrate n
doze uzuale, realizeaz concentraii plasmatice apropiate de cele necesare saturrii locurilor de
legare de pe suprafaa proteinei. De aceea, n cazul folosirii dozelor terapeutice obinuite substana
legat aproape n totalitate de proteine persist cteva zile n plasm; pentru doze terapeutice mari,
care depesc capacitatea maxim de legare, concentraia plasmatic a moleculelor crete, acestea
difuznd n esuturi, eliminndu-se n cteva ore. Medicamentele pot concura pentru locurile de
legare, avnd loc astfel interaciuni de deplasare.
Diferenele de concentraie a medicamentului n diferite esuturi i organe se datoreaz
vascularizaiei diferite a organelor: esuturile cu o irigaie sanguin bogat capteaz n unitatea de
timp cantiti mai mari de medicament, echilibrul ntre concentraia sanguin i tisular stabilindu-se
mai repede.
Raportul dintre solubilitatea n ap i lipide a substanelor (coeficientul de partiie) are un
rol important n distribuia acestora. Substanele lipotrope ptrund uor n celule i se acumuleaz n
esuturile bogate n lipide.
pH-ul local poate influena repartizarea medicamentelor prin modificarea ionizrii
substanelor (conform ecuaiei Henderson - Hasselbach).
Procesele de transport activ din anumite celule pot s duc la concentrarea medicamentului
n organele de excreie (rinichi, ficat). Placenta - pe lng modalitile fizico-chimice poate fi
strbtut de diferite substane datorit unor sisteme transportoare care uureaz ptrunderea lor
n organismul ftului.
Permeabilitatea capilar poate s difere considerabil de la un organ la altul, contribiund la
repartizarea inegal a medicamentelor.
Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, n ficat sngele vine n contact aproape direct cu
celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s
prsesc cu uurin vasele.
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi care permit filtrarea i trcerea n urin a
moleculelor cu mas molecular pn la 50000.
n cazul SNC, trecerea din snge n esut se face cu greutate, datorit barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale, puin permeabile. n plus, teaca mielinic ntrzie
ptrunderea medicamentelor n substana alb. n SNC trebuie subliniat existena celulelor gliale
(fiecare neuron fiind nconjurat de cca. 6 nevroglii), avnd rol de protecie i de suport al neuronilor.

31

Farmacologie general
Celulele gliale sunt situate ntre neuroni i capilarele sanguine, intervenind n nutriia neuronilor prin
transmiterea ctre acetia a substanelor provenite din capilare.
n general, pot ptrunde n creier medicamentele liposolubile, dar difuzarea moleculelor
polare, hidrosolubile este mult limitat (de exemplu, compuii cuaternari de amoniu). Aceste
molecule polare pot traversa bariera hemato-encefalic folosind mecanisme transportoare active
specifice (pentru glucoz, hexoze, aminoacizi, medicamente cu structur chimic asemntoare
compuilor fiziologici).
Bariera hemato-placentar este o membran lipidic cu pori largi, care permite trecerea
unor medicamente de la mam la ft determinnd apariia unor nivele tisulare de medicament la ft
care pot avea uneori consecine teratogene.
Fixarea de proteinele tisulare sau nglobarea prin alte reacii chimice n constituenii tisulari
pot duce la depozitarea i acumularea de medicamente n oase (tetraciclinele) sau n fanere
(arsenul).
Medicamentele depozitate n esuturi se afl deseori n form inactiv, fiind dispersate n
locuri de fixare silenioase sau mute, n acest caz depozitarea fiind o modalitate de terminare a
efectului, sustrgnd substana activ de la locul de aciune.
Cnd legarea n esuturi este reversibil i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm,
scderea concentraiei plasmatice, ca urmare a epurrii medicamentului, duce la mobilizarea
depozitului - efectul biologic fiind prelungit. Depozitarea poate avea unori consecine toxice locale
sau poate susine o intoxicaie cronic.

II.2.3. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR


II. 2.3.1. CONSIDERAII GENERALE
Metabolizarea substanelor medicamentoase este o etap farmacocinetic important, ea
fiind considerat, n general, o msur de detoxifiere prin care organismul transform unii compui
de provenien exogen, printr-un lan de reacii biochimice, catalizate enzimatic, n compui
inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuat, uor de eliminat. Totui, aceast regul nu este
general valabil, deoarece se ntlnesc cazuri n care, spre deosebire de molecula mam, inactiv,
metaboliii sunt substanele active farmacodinamic (este cazul pro-drug-urilor), precum i cazuri n
care metaboliii au o solubilitate mai redus dect substana de provenien (de exemplu, n cazul
sulfamidelor).
Sunt metabolizai mai ales compuii liposolubili.
Biotransformrile pot s nceap nc de la locul administrrii, unele se continu n torentul
sanguin (de exemplu, hidroliza procainei), altele se desfoar la nivelul organelor, dintre care ficatul
are rolul cel mai important.
Una dintre consecinele metabolizrii este modificarea structurii chimice a moleculei
medicamentoase, iar acest proces de biotransformare modific radical proprietile biologice ale
substanei. n funcie de efectul farmacodinamic comparativ, distingem mai multe situaii n care
putem ncadra metaboliii prin raportare la molecula parental:
inactivarea substanei - cnd biotransformarea poate fi un proces de detoxifiere, o parte
dintre medicamente pierzndu-i efectul (n funcie de inactivare - parial sau total). Putem
exemplifica cu metabolii inactivi, rezultai n urma biotransformrii din medicamente active din
punct de vedere farmacodinamic (derivatul conjugat cu acidul glucuronic, obinut prin
biotransformarea morfinei, acidul -p-fluor-benzoil-propionic, compusul final rezultat ca urmare a
inactivrii enzimatice a haloperidolului).
activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un pro-drug (compus
inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic. Pentru substanele de tip
pro-drug, precum i pentru medicamentele care acioneaz ca antimetabolii ai unor compui
endogeni, biotransformarea reprezint un proces prin care acestea devin active din punct de vedere
farmacodinamic. Enalaprilul este un pro-drug care conine o grupare esteric, grupare ce este
32

Farmacologie general
hidrolizat enzimatic dnd natere compusului activ enalaprilat, capabil s inhibe activitatea
enzimatic a dipeptidil-carboxi-peptidazei (enzima de conversie a angiotensinei); proguanilul, derivat
biguanidic, prin biotranformare (dehidrogenare enzimatic) se transform
ntr-un derivat
dihidrotiazinic cu aciune antimalaric; compuii alchilani de tipul ciclofosfamidei, sunt tranformai
enzimatic sub aciunea fosfatazelor i fosfoamidazelor, enzime cu activitate crescut la nivelul
celulelor canceroase cu activitate metabolic intens, n derivai ciclici foarte activi cu activitate
citotoxic. Toate aceste exemple sunt ilustrate n figura nr. 3.
creterea efectului terapeutic - cnd se administreaz un medicament activ, iar prin
metabolizare rezult un metabolit cu efect terapeutic crescut (de exemplu, demetilarea hepatic a
codeinei la morfin, hidroliza fenacetinei la paracetamol, transformarea parial a primidonei n
fenobarbital, hidroxilarea acidului nalidixic n acid hidroxinalidixic, de 16 ori mai activ antibacterian
etc.).
obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic multe
medicamente prin metabolizare conduc la derivai nc activi terapeutic (de exemplu, alprenololul,
-blocant adrenergic, se tranform n 4-hidroxi-alprenolol, care pstreaz aceleai proprieti
farmacodinamice). Metaboliii activi pot avea timpul de njumtire mai lung dect substanele
H
CH O
3
N

COOH
N

H
CH3 O
N

+ H2O
hidroliz

C O CH2C H3

enalapril
(pro-drug)

enalaprilat
(forma activ)

H
N
- +
O P O H2N
O
ciclofosfamida

Cl

N
O

Cl

activare
metabolic

- +
P O H2N
Cl

O
forma activ
H

H
N

Cl

N H

H N

NH
N H
HC
HC

COOH

H N

COOH

Cl

dehidrociclizare
C H3
enzimatic

proguanil
derivat de biguanid

N H

N H

HC

C H3

cicloguanil
derivat dihidrotiazinic

Medicamente activate n urma metabolizrii

parentale i pot contribui la asigurarea unei durate de aciune prelungite (de pild, diazepamul este
transformat in mai muli metabolii activi, unii cu aciune prelungit, cum este desmetildiazepamul
(nordazepam);
obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic (hidroxilarea hepatic a lanului lateral alchil al
fenilbutazonei, conduce la metabolitul II, lipsit de activitate antiinflamatoare, dar prevzut cu aciune
uricozuric).
obinerea metaboliilor toxici - n urma biotransformrii, medicamentul activ se
transform n metabolit toxic; acumularea unui astfel de metabolit este responsabil de apariia
unor efecte adverse (petidina este metabolizat parial la norpetidin, care se poate acumula,
producnd stimularea reflectivitii, tremurturi, contracii musculare, convulsii; de asemenea, o
mic parte - circa 4 % - din cantitatea de paracetamol se transform hepatic ntr-un metabolit care
este conjugat cu glutationul, dar n condiiile unei intoxicaii acute, aceast cantitate crete i poate
produce necroz hepatic)
obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin
metabolizare duce la compus toxic (parationul, insecticid organofosforic este convertit metabolic n
paraoxon, mai toxic; administrarea unor compui fluorurai de tipul acidului fluoracetic conduce la
33

Farmacologie general
formarea unor analogi fluorurai ai compuilor endogeni, cu blocarea consecutiv a ciclului Krebs
asa-numita sintez letal).
Locul n care are loc biotransformarea depinde de medicament i de calea de administrare. Procesul
de biotransformare poate ncepe nc de la locul de administrare, n cursul absorbiei, n cursul transportului
activ din cadrul procesului de distribuie sau la nivelul organelor.
La nivelul tubului digestiv pot fi degradate numeroase substane, sub aciunea sucului gastric
sau a enzimelor digestive (substane cu structur polipeptidic, adrenalina, penicilina G etc.), de
aceea astfel de medicamente nu se administreaz oral. Exist ns i substane care sunt activate
prin biotransformare la nivelul tubului digestiv (salazosulfapiridina este scindat la nivel intestinal n
sulfapiridin i compusul activ local, n colita ulceroas, acidul 5-aminosalicilic cu aciune
antiinflamatoare; esterii unor medicamente sunt hidrolizai la nivel intestinal, absorbindu-se
substana activ: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin; acidul ricinoleic, substan
iritant la nivel intestinal cu consecine purgative, este pus n libertate, prin hidroliz, sub aciunea
lipazei pancreatice din uleiul de ricin).
n snge pot avea loc procese de bioinactivare sub aciunea unor enzime prezente n plasm
(hidroliza procainei cu formare de acid p-aminobenzoic i dietilaminoetanol, hidroliza suxametoniului sub
aciunea pseudocolinesterazei etc.). De asemenea, medicamentele administrate pe ci extraarteriale pot
suferi efectul primului pasaj pulmonar.
Principalul loc de metabolizare rmne ns ficatul, biotransformarea fiind catalizat de dou
tipuri de enzime:
enzime microzomiale
enzime nemicrozomiale
Reaciile de biotransformare a medicamentelor depind de gruprile funcionale prezente n
molecul, decurgnd n dou faze i sunt de 2 tipuri:
reacii non-sintetice (reaciile fazei I) n care apar sau sunt evideniate grupri
funcionale care confer un grad de polaritate metabolitului primar (-OH, -COOH, -NH2 etc.); aceste
reacii chimice sunt, de regul, oxidri, reduceri i hidrolize sau alte scindri;
reacii de sintez (reaciille fazei a II-a) sunt reacii n care metaboliii primari sunt
conjugai cu substraturi endogene (glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare,
sulfoconjugare, metilare), rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu liposolubilitate sczut, cu
capacitate redus de traversare a membranelor biologice, n acest mod fiind facilitat excreia .
Se remarc faptul c medicamentele i alte substane exogene care prezint asemnri
structurale cu compuii endogeni sunt metabolizate pe cile biochimice obinuite ale organismului de
ctre enzimele nemicrozomiale care acioneaz asupra compuilor endogeni i care au o specificitate de
substrat nalt. Medicamentele i ali compui strini, cu structur diferit de a compuilor fiziologici sunt
metabolizate cu precdere de garnitura enzimatic microzomial care constituie un sistem al oxidazelor cu
funcii mixte microzomiale (OFMM). Aceste enzime au o specificitate de substrat redus (pot metaboliza
mii de compui cu structurile cele mai variate), sunt inductibile i sunt localizate mai ales la nivelul

Reaciile fazei I
Medicament
liposolubil

(nonsintetice)
Hidrolize
Oxidri
Reduceri

Tipurile i fazele reaciilor de


biotransformare a
medicamentelor

Metabolii primari
cu grupri hidrofile
Conjugri

Reaciile fazei II
(sintetice)

Metabolii finali
conjugai, intens
hidrosolubili

34

Farmacologie general
reticulului endoplasmatic neted hepatic, dar i la nivelul rinichilor, mucoasei intestinale,
corticosuprarenalelor.

II. 2.3.2. FACTORII CARE INFLUENEAZ METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR


Factorii care influeneaz metabolizarea medicamentelor au o pondere asupra procesului
metabolic i o inciden diferit; putem include printre aceti factori structura chimic, specia,
vrsta, starea fiziologic sau patologic, variabilitatea individual.
Structura chimic a medicamentului are un rol hotrtor n procesul de biotransformare,
att nucleul structural, ct i substituenii determinnd tipul i viteza reaciei enzimatice. Substane
chimice cu acelai nucleu structural pot fi metabolizate pe ci diferite (de exemplu, derivaii de feniletil-amin cu structur de catecol sufer aciunea monoaminoxidazei (MAO) i a catecolamin-ometil-transferazei (COMT), dar compuii cu acelai nucleu de baz, lipsii de substituenii fenolici, nu
sufer influena COMT).
Specia este un alt factor important n variaia procesului de metabolizare. Se poate
afirma, ca regul general, c majoritatea degradrilor metabolice sunt similare calitativ, la om
i animale, dar difer sub aspect cantitativ (proporia, viteza i intensitatea procesului de
metabolizare). Totui exist i diferene metabolice interspecifice, iepurii de pild, fiind foarte
rezisteni la atropin, datorit existenei unei enzime, atropin-esteraza, care lipsete la om.
Diferenele de ordin calitativ i cantiativ n procesele de metabolizare a medicamentelor ridic
problema n ce msur experienele folosind animale de laborator pot fi extrapolate la om.
Starea fiziologic particular (graviditatea, lactaia) datorit nivelului hormonal crescut
i metabolizrii prin conjugare a acestor hormoni poate influena metabolizarea
medicamentelor prin competiie pentru situsurile de legare. Unele stri patologice (ciroza sau
reducerea fluxului sanguin hepatic datorit insuficienei cardiace, insuficiena hepatic etc.) au
repercusiuni asupra vitezei i capacitii de metabolizare a xenobioticelor.
Vrsta poate fi un factor important putnd produce variaii ale procesului de
metabolizare, vrstele extreme fiind mai sensibile la aciunea medicamentelor datorit
biotransformrilor mai reduse (insuficiena enzimelor metabolizante la nou-nscui, diminuarea
capacitii funcionale a sistemelor enzimatice microzomiale la vrstnici).
Anumite condiii patologice trebuie luate n considerare cnd se analizeaz
biotransformarea hepatic a medicamentelor. Astfel, este cunoscut diminuarea capacitii de
refacere a organismelor vrstnice supuse unor agresiuni (de exemplu, dup hepatit viral sau
administrarea de alcool).
Insuficiena cardiac congestiv, mai frecvent la vrstnici, poate afecta att
capacitatea ficatului de a metaboliza medicamentele, ct i fluxul sanguin hepatic.
De asemenea, deficiene nutritive de un anumit grad (mai ales la vrstnici) pot diminua
funciile hepatice. n toate aceste cazuri este necesar a se avea n vedere eventuala diminuare a
clearance-ului hepatic, mai ales al acelor medicamente care sunt biotransformate n mod
predominant n ficat.
Procesul de biotransformare a compuilor medicamentoi poate fi influenat prin
creterea activitii enzimelor microzomiale care are ca urmare accelerarea biotransformrii
(inducie enzimatic) sau, dimpotriv, prin scderea biotransformrii (inhibiie enzimatic).
Aceste fenomene vor fi prezentate detaliat n cadrul subcapitolului Interaciuni
medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare.

35

Farmacologie general
II. 2.3.4. GARNITURA ENZIMATIC MICROZOMIAL (NESPECIFIC). SISTEMUL OFMM
(OXIDAZE CU FUNCII MIXTE MICROZOMIALE)
Garnitura enzimatic microzomial (nespecific) se caracterizeaz prin specificitate de
substrat redus. Activitatea acestor enzime se adapteaz cu mare plasticitate - datorit
fenomenului de inducie enzimatic - la solicitrile determinate prin ptrunderea medicamentelor i
toxicelor n organism.
Enzimele microzomiale - se gsesc mai ales n ficat (localizate n reticulul endoplasmic
neted), rinichi, mucoasa intestinal, corticosuprarenale.
Cu ajutorul enzimelor microzomiale au loc procesele de oxidare, reducere i
glucuronoconjugare ale unor substane fiziologice (acizi grai, hormoni steroidieni, bilirubin), dar i
ale multor medicamente.
Reaciile de oxidare sunt foarte frecvente i n general se realizeaz utiliznd care se
gsete preponderent la nivelul hepatocitului, acesta fiind o hemoprotein care formeaz un
complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigenul.
Oxidarea medicamentelor necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic microzomal dependent
de citocromul P450 cunoscut sub denumirea de monooxigenaz- oxidaz cu funcie mixt.
Sistemul monooxigenazei cuprinde: NADPH citocrom P450 reductaza (flavoprotein care
reduce citocromul P450) i citocromul P450 (realizeaz transferul de electroni). NADPH-ul este surs de
electroni.
De fapt, citocromul P450 (a crui denumire deriv de la maximul de absorbie al enzimei
tratate cu monoxid de carbon) reprezint o familie de izoenzime care metabolizeaz sute de
medicamente i de alte xenobiotice. Aceste izoenzime sunt mprite n mai multe familii i
subfamilii care difer prin anumite secvene de aminoacizi, dar n structura general a tuturor se
regsesc 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul).
Conform conveniilor internaionale, abrevierea pentru citocromul P450 este CYP, urmat de
o cifr care indic familia (n cadrul unei familii sunt grupate izoenzimele care au cel puin 40%
resturi de aminoacizi n comun); n continuare, o liter majuscul desemneaz subfamilia (care
cuprinde izoenzimele cu cel puin 55% aminoacizi n comun), iar individualizarea se face adugnd
nc o cifr. De exemplu, CYP 2A6. Diferitele izoenzime ale citocromului P450 sunt supuse n mod
diferit i n proporii variabile proceselor de inducie i de inhibiie enzimatic.

Schematic, oxidarea se produce conform ecuaiei:

MED + NADPH + H + + O 2 MED - OH + NADP + + H 2 O


MED= medicament, cu participarea sistemelor enzimatice amintite.

36

Farmacologie general
Procesul detaliat de metabolizare la nivel microzomial, cu participarea oxigenului, a NADPH i a
oxidazelor cu funcii mixte este prezentat n figura de mai jos:.

Cit P

450

[Fe]

-MED

2+

2 H+

e-

MED O H

Cit P

450

[Fe]

HO
2

-MED

2+

Cit P

450

[Fe] 3 +
Cit P

eNADPH-Cit P

450

NADPH

-reductaza

450

-MED

MED

[Fe] 3 +

NADP +

Metabolizarea hepatic a medicamentelor prin intermediul


oxidazelor cu funcii mixte

Sistemul oxidazelor cu funcii mixte cromozomiale (OFMM) catalizeaz 7 tipuri de reacii de


oxidare (reacii ale fazei I) hidroxilarea aromatic, hidroxilarea alifatic, dezaminarea oxidativ, Odezalchilarea oxidativ, N-dezalchilarea oxidativ, N-oxidarea i S-oxidarea, precum i un tip de
reacie de conjugare (reacie a fazei a II-a) glucuronoconjugarea. Schema general a reaciilor de
oxidare microzomial, cu indicarea reactanilor (substane medicamentoase) i a produilor de
reacie (metabolii primari) este prezentat n figura .
Reaciile metabolice ale fazei I catalizate de enzimele microzomiale hepatice:
- Recii de oxidare :
hidroxilarea aromatic i alifatic,
- dezminarea oxidativ
- O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
- N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
- S-oxidarea derivailor tiolici
- Reacii de reducere :
- procesul de azoreducere
- reacia de nitroreducere
- reacia de cetoreducere
Reaciile metabolice ale fazei II a catalizate de enzimele microzomiale hepatice:
- glucuronoconjugarea
- glutation-conjugarea

37

Farmacologie general

Ar

Ar

R H

R OH
substrat hidroxilare alcool
alifatic
alifatic

OH

substrat hidroxilare
aromatic aromatic

fenol
OH

16
CH CH
3

N H2
oxidare
amin
secundar

R NH

NH3

CH O H
2

R OH
alcool sau
H CHO
fenol

CH OH
2

intermediar

R1 N

O
ceton

intermediar

R NH CH
3
amin
secundar

dezaminare
48
R C 45 CH

intermediar

eter

CH 3

NH

61
O CH

HCHO

R NH2
amin
primar

oxidare

R3
amin
tertiar

R
1
R N+ OH
R

intermediar

R2
H+

R1 N O
R3

N-oxid

oxidare
R1 S R2

derivat
tiolic

S R

O
sulfoxid

Reacii de oxidare care au loc la nivelul microzomilor hepatici

II. 2.3.5. GARNITURA ENZIMATIC NEMICROZOMIAL (SPECIFIC)


Garnitura enzimatic nemicrozomial cuprinde enzime specifice metabolismului
intermediar care intervin n degradarea (de exemplu prin ciclul Krebs) a farmaconilor hidrosolubili i
a celor cu structur asemntoare metaboliilor fiziologici.
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime libere, solubile, se gsesc n plasm, ficat i n alte
esuturi
Reacii ale fazei I catalizate de enzimele nemicrozomiale :
- reacii de oxidare,
- reacii de hidroliz,
- reacii de decarboxilare,
Reacii ale fazei II a catalizate de enzimele nemicrozomiale (conjugri):
- acetilconjugarea,
- N-metilarea aminelor,
- sulfoconjugarea fenolilor,
- glutationconjugarea,

38

Farmacologie general
Interaciuni medicamentoase n cadrul procesului de biotransformare
b). Inducia enzimatic
Inducia enzimatic este un proces metabolic care const n stimularea sintezei unor enzime
cu rol n metabolizarea medicamentelor sub aciunea unei substane exogene numit inductor
enzimatic. Inducia enzimatic este nsoit de creterea sintezei proteice microzomiale hepatice i la
nivelul citocromului P450 cu hipertrofia consecutiv a reticulului endoplasmic. Inducia enzimatic
este un proces adaptativ la cantitatea de substrat care poate fi blocat de substane care inhib
sinteza proteic
Inducia enzimatic este un proces metabolic care are o deosebit importan clinic
deoarece poate afecta metabolizarea substanei respective i adesea a altor substane administrate
concomitent, chiar fr a prezenta nrudire structural. Ca urmare, crete viteza de metabolizare a
medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora, acest fenomen putnd duce la
ineficacitate terapeutic sau ducnd la necesitatea mririi dozei de medicament pentru a obine
acelai efect terapeutic.
Fenomenul de inducie enzimatic este caracteristic pentru iizoenzimele citocromului P450,
dar s-a observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-transferaza) i
reductaze i prezint mai multe caracteristici:
este dependent de specie unele substane medicamentoase produc inducie enzimatic
la animalele de laborator, dar nu i la om (de exemplu, tolbutamida); pot exista chiar diferene
interrasiale privind fenomenul de inducie enzimatic, unele dintre ele fiind transmise genetic;
este dependent de doza administrat a substanei inductoare fenomenul induciei
enzimatice este proporional cu cantitatea de substan inductoare (doza) i cu durata administrrii
acesteia. n general, aciunea inductoare ncepe dup administrarea primelor doze i atinge intensitatea
maxim dup cteva zile de administrare continu;
este variabil ca durat fenomenul inductiv se menine o perioad de timp variabil
dup ncetarea administrrii substanei inductoare (zile, sptmni).
Substanele medicamentoase cu aciune inductoare enzimatic sunt numeroase i aparin la
numeroase grupe farmacodinamice: hipnotice-sedative (barbiturice, glutetimid), anxiolitice
(meprobamat), anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin), hormoni steroizi, antibiotice
(rifampicina), antimicotice (griseofulvina) etc.
Administrarea unor substane medicamentoase inductoare enzimatice concomitent cu alte
medicamente necesit adesea ajustarea dozei acestora din urm (n sensul mririi dozei) sau, uneori,
monitorizarea concentraiei plasmatice. De aceea, se consider c administrarea concomitent a
unei medicaii oarecare cu un inductor enzimatic este dezavantajoas terapeutic, dar exist situaii
n care asocierea nu poate fi evitat.
n cazul n care substana inductoare enzimatic grbete, pe lng metabolizarea altor
medicamente, i propria metabolizare putem vorbi de autoinducie enzimatic, astfel nct
meninerea efectului terapeutic necesit mrirea dozei (fenomen denumit toleran prin
mecanism farmacocinetic).
Exist ns i situaii n care fenomenul de inducie enzimatic are i aplicaii clinice,
cum este de pild icterul neonatal. Administrarea unui inductor enzimatic n aceast situaie (de
exemplu, fenobarbitalul) are consecine pozitive prin creterea activitii UDP-glucuronil
transferazei, enzim implicat n conjugarea bilirubinei. Alteori ns, efectul inductor enzimatic
este deosebit de duntor, ca de pild n porfiria hepatic, situaie n care inducerea enzimei
ALA-sintetaza, implicat n sinteza hemului constituie o contraindicaie absolut a medicaiei
inductoare enzimatic.
Unele substane exogene care nu sunt medicamente (fumul de igar, unele noxe
precum hidrocarburile policiclice etc.) pot produce fenomenul de inducie enzimatic. De

39

Farmacologie general
aceea, n cazul fumtorilor, exist medicamente la care trebuie ajustat posologia (de exemplu,
teofilina).

b). Inhibiia enzimatic


Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic normal
prin inhibarea unor reacii enzimatice prin mpiedicarea legrii substratului, de o manier
comptitiv sau, mai rar, necompetitiv.
n general, inhibiia enzimatic are numeroase aplicaii terapeutice (medicamente
antidepresive prin inhibarea MAO, antihipertensive prin inhibarea enzimei de conversie a
angiotensinei, asocierea antibioticelor -lactamice cu inhibitori de -lactamaz etc.), dar n
acest paragraf va fi prezentat numai inhibarea unor enzime implicate n metabolizarea
medicamentelor, fenomen care conduce la supradozarea relativ i posibilitatea apariiei
unor reacii adverse de tip toxic.
Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat un fenomen de sens opus
induciei n procesul de metabolizare a medicamentelor. Cel mai adesea sunt afectate de
fenomenul de inducie enzimatic hemoproteinele de tipul monooxigenazelor asociate
citocromului P 450, implicate n metabolismul xenobioticelor, dar i n alte reacii metabolice
importante.
n cazul citocromului P 450 cel mai adesea inhibiia enzimatic este de tip competitiv, la
nivelul situsurilor de legare, situsuri care sunt aproape saturate la doze terapeutice.
Administrarea concomitent a dou medicamente care folosesc aceeai cale enzimatic sau
care se pot fixa pe aceleai situsuri de legare determin apariia unor concentraii plasmatice
apropiate de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii.
Exist multe medicamente care se comport ca inhibitori enzimatici. Cimetidina,
blocant H 2-histaminergic, inhib metabolizarea anticoagulantelor orale, a benzodiazepinelor,
a fenitoinei, administrarea concomitent impunnd ajustarea dozelor acestor medicamente.
Eritromicina, antibiotic macrolidic, inhib metabolizarea hepatic a teofilinei,
carbamazepinei, ergotaminei, astfel de asocieri fcndu-se cu deosebit precauie
(diminuarea dozelor) sau fiind evitate.

II. 2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic i implic
cunoaterea cilor de eliminare, a mecanismelor implicate, a vitezei de eliminare, a efectelor la locul
eliminrii precum i a interaciunilor ce pot interveni n acest proces.
Excreia medicamentelor i a metaboliilor acestora se poate face prin rinichi, bil, saliv,
lapte i piele, plmni.
Mecanismele implicate n eliminare sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt cele
fiziologice, prin care organismul nltur produsele de metabolism.
Substanele se elimin fie cu structura iniial i/sau sub forma metaboliilor rezultai prin
biotransformare.

II. 2.4.1. EXCREIA RENAL


Eliminarea medicamentelor pe cale renal implic trei procese importante:
filtrarea glomerular
reabsorbia tubular
secreia tubular
Eliminarea este influenat de:
starea funcional a rinichilor - poate influena considerabil procesul de eliminare, mai
ales n cazul medicamentelor care se elimin n ntregime prin rinichi; eliminarea scade odat cu
40

Farmacologie general
diminuarea filtrrii glomerulare (sub valoarea clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min scade
marcat eliminarea).
pH-ul urinii - medicamentele alcaline se elimin mai repede la pH-ul acid, normal;
distribuirea n spaii hidrice - substanele care se distribuie n spaiul extracelular se elimin
mai repede dect cele care difuzeaz n toate cele trei spaii;
legarea de proteinele plasmatice (substanele legate n proporii mari se elimin lent).

a). Filtrarea glomerular


Majoritatea medicamentelor (cu excepia macromoleculelor) filtreaz la nivelul membranei
glomerulare. Trecerea moleculelor n urina primar - este n funcie de cantitatea de plasm filtrat
i de proporia moleculelor libere din plasm.

b). Reabsorbia tubular


Reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec din urina primar, prin
epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Este vorba de un fenomen pasiv, de difuziune prin
membrane. Substanele liposolubile difuzeaz repede i se reabsorb, ionii i moleculele polare nu
difuzeaz i rmn n urin, creterea polaritii favorizeaz eliminarea urinar. Aici pH-ul urinar are
o importan deosebit.
La un pH acid (acidifierea urinii) crete disocierea substanelor bazice fiind favorizat
eliminarea acestora; alcalinizarea urinii va crete disocierea substanelor acide i eliminarea
acestora. Ajustarea pH-ului urinar este o msur important pentru a grbi eliminarea substanelor
toxice din organism n caz de intoxicaii (de exemplu, alcalinizarea urinei n intoxicaii cu derivai
barbiturici sau acidifierea ei n supradozarea unor substane bazice cum este amfetamina sau
alcaloizii).

c). Secreia tubular


Unele medicamente pot fi eliminate prin secreie tubular activ. Celulele tubulare conin
sisteme de transport activ separat pentru acizii organici (anioni) i pentru bazele organice (cationi).
Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificdu-i eliminarea
(de exemplu probenecidul diminueaz excreia penicilinei, ambele molecule fiind acide).
n practic, grbirea eliminrii medicamentelor se impune n caz de intoxicaii iar reducerea
vitezei de eliminare poate ajuta meninerea timp mai ndelungat al unui nivel sanguin eficace.
Cantitativ, ritmul eliminrii renale este caracterizat printr-o constant (Ke) care este direct
proporional cu clearance-ul renal al substanei (Cl) i invers proporional cu volumul aparent de
distribuie (Vd).

Ke =

cl
Vd

n insuficiena renal, eliminarea medicamentelor scade treptat odat cu scderea


clearance-ului creatininei, ceea ce impune reducerea posologiei mai ales la medicamentele care se
elimin renal n mare parte sub form activ.
Funcia renal se evalueaz folosind ca indice clereance-ul creatininei (valoarea normal fiid
120-140 ml/min.); o valoare critic de 10-20 ml/min denot insuficien renal n stadiu avansat.

II. 2.4.2. EXCREIA PRIN BIL


O serie de medicamente i metabolii care se excret prin bil folosiesc mecanisme
transportoare active. Aceste modaliti de transport sunt diferite n funcie de configuraia chimic a
compusului eliminat, de aceea exist un sistem transportor pentru acizi organici (inclusiv pentru
metaboliii glucuronoconjugai), altul pentru bazele organice i al treilea pentru anumii steroizi i
41

Farmacologie general
glicozide cardiotonice. Utilizazarea unui sistem transportor specific creaz posibilitatea competiiei
ntre diferitele molecule de acizi organici sau ntre moleculele de baze, putnd duce la interaciuni
medicamentoase.
Micorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimin prin
bil.
Printre medicamentele care se elimin prin bil amintim: unele antibiotice cu importan
terapeutic - utile n infecii biliare-eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, lincomicina,
precum i alte medicamente ca digitoxina, chinina, tubocurarina, hormonii steroidieni, vinblastina.
Unele medicamente care formeaz metabolii glucurono-conjugai, ajunse n ficat se elimin la acest
nivel prin bila secretat de hepatocit, apoi pot ajunge n intestin (prin excreie biliar), se reabsorb
din intestin, realiznd asfel circuitul entero-hepatic.

II. 2.4.3. EXCREIA SALIVAR


Decurge prin difuziune i este de mai mic importan . Pentru faptul c unele medicamente
realizeaz n saliv concentraii asemntoare cu cele din plasm, ele se pot doza din saliv (atunci
cnd recoltarea sngelui prezint dificulti).
Substanele care se elimin cu secreia salivar (Hg, Pb, Bi, I, Br) pot irita mucoasa bucal
provocnd stomatit (n intoxicaii); ionii metalelor grele se transform n sulfuri insolubile care
precipit pe coletul dinilor formnd aa numitul lizereu gingival, un simptom caracteristic al
intoxicaiilor respective.

II. 2.4.4. EXCREIA PRIN LAPTE


Excreia prin lapte prezint importan deosebit datorit consecinelor pe care le poate
avea asupra sugarului, o serie de medicamente trecnd prin difuziune simpl n lapte.
Medicamentele intens lipofile pot realiza concentraii n lapte chiar mai mari dect concentraia
plasmatic a mamei, datorit coeficientului de repartiie favorabil acumulrii n esuturile bogate n
lipide. Consecine toxice asupra sugarului pot avea cloramfenicolul, purgativele antrachinonice, etc.

II. 2.4.5. ELIMINAREA PULMONAR


Are loc la nivelul alveolelor pulmonare pentru substanele volatile sau gazoase (anestezicele
generale) i la nivelul secreiilor glandelor bronice pentru ioduri, benzoai, sruri de amoniu.
Viteza eliminrii depinde de debitul ventilaiei pulmonare, debitul circulator, diferena
presiunii pariale a substanei din snge i aerul alveolar.
Cantitatea eliminat poate afecta mucoasa dnd fenomene catarale - bronit, rinit.

II. 2.4.6. ELIMINAREA PRIN PIELE


Medicamentele se pot elimina prin secreie sudoral i sebacee, respectiv prin stratul cornos
i fanere.
Sub form dizolvat n secreia sudoral - pot produce leziuni iritative la nivelul pielii.
Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n cazuri speciale: de exemplu,
eficacitatea griseofulvinei n micozele cutanate este n funcie de depozitarea n piele i eliminarea
odat cu celulele cornoase i fanerele.
De importan toxicologic sunt mercurul i arsenul, detectabile n pr timp ndelungat n caz
de intoxicaie.

II. 3. PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI


BIODISPONBILITATEA
VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE
CLEAREANCE-UL
TIMPUL DE NJUMTIRE
CONCENTRAIA PLASMATIC
42

Farmacologie general
II. 3.1. BIODISPONIBILITATEA
Reprezint estimarea cantitii de principiu activ care ajunge n circulaia general dup
administrarea oral a unei forme farmaceutice n raport cu forma intravenoas.
Noiunea de biodisponibilitate se refer la medicamentele administrate oral (n mod
deosebit, dar i cele administrate subcutanat sau intramuscular) care ajung n proporii diferite la
locul de aciune. Biodisponibilitatea reprezint de fapt proporia de medicament administrat care
ajunge n circulaia sistemic sub form netransformat, disponibil pentru aciune i viteza cu care
aceasta este atins dintr-o form farmaceutic.
Se apreciaz prin procentul (Bd%) sau fracia (F) din cantitatea de medicament administrat
oral care ajunge n snge.
Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp pe baza msurtorilor
n circulaia sistemic sau urin. Este un parametru specific fiecrui medicament i poate fi exprimat
prin 2 variabile:
cantitatea de substan eliberat i absorbit n circulaia sistemic;
viteza cu care este eliberat i absorbit substana activ;
Din punct de vedere al metodologiei de determinare deosebim 2 tipuri :
biodisponibilitatea absolut - care corespunde cantitii de substan activ ajuns n
circulaia sanguin general, din forma farmaceutic de soluie apoas; se determin cnd se
cerceteaz biodisponibilitatea unei substane active noi; se compar biodisponibilitatea acestei
substane administrate n soluie apoas pe diferite ci cu biodisponibilitatea pe cale i.v., considerat
cale de referin, testrile fcndu-se pe acelai individ;
bidisponibilitatea relativ - se determin cnd substana activ nu se poate administra
sub form de soluie apoas injectabil i.v. , deci nu se va putea determina biodisponibilitatea

Bd =

ASC p.o
ASC i.v

100

absolut; formula de calcul este urmtoarea:


n care ASCt reprezint aria de sub curba concentraie plasmatic-timp a produsului testat, iar ASCr

Bd r =

ASCt
100
ASC r

aria de sub curba concentraie plasmatic-timp valoare pentru produsul de referin; astfel se poate
compara biodisponibilitatea unui produs nou comparativ cu produsul inovator;
Importana biodisponibilitii n practic const n determinarea biochivalenei a dou
produse medicamentoase n aceeai form farmaceutic, coninnd aceeai cantitate de principiu
activ.
Dup administrarea oral a unui medicament, numai o anumit proporie este absorbit din
lumenul digestiv i ajunge n circulaia portal.
La primul pasaj hepatic, o parte din cantitatea adsorbit este biotransformat. Exist deci un
clearance al primului pasaj, o anumit proporie de medicament fiind metabolizat.
Deci

Bd = fractia absorbit fractia neextras la primul pasaj


Cu ct substana este mai liposolubil, cu att proporia biotransformat la primul pasaj este
mai mare. Pentru unele medicamente aceast proporie poate depi 90% - deci biodisponibilitatea
sistemic este mic. Primul pasaj hepatic este prezentat schematizat n figura urmtoare.

43

Farmacologie general
Vena port
hepatic

Lumen
intestinal

FICAT

ELIMINARE
prin fecale

DISTRIBUIE

Primul pasaj hepatic

Efectul primului pasaj hepatic dup administrarea pe cale oral


a medicamentelor

Exist o dependen direct a medicamentelor care au un clearance hepatic ridicat de fluxul


sanguin hepatic (de exemplu: morfina, nitroglicerina, metoprololul, lidocaina, etc.).
O alt categorie de medicamente au un clearance hepatic sczut, o slab dependen de fluxul
sanguin hepatic (de exemplu: paracetamol, fenilbutazon, cefoperazon, cloramfenicol, eritromicin,
rifampicin, carbamazepin, teofilin etc.).
Cunoaterea modificrilor produse la nivelul primului pasaj hepatic prezint o importan
deosebit.
Modificri ale fraciei de extracie pot influena intens biodisponibilitatea. innd cont de
acest lucru se vor alege anumite ci de administrare.
Exemplu: nitroglicerina are un clearance al primului pasaj de 99%, deci biodisponibilitatea
este de 1%, motiv pentru care se va administra sublingual sau transdermic, i nu oral.
Explic interaciunile dintre medicamente avnd ca mecanism inducia enzimatic.
n insuficiena hepatic, scade clearance-ul hepatic, deci va crete biodisponibilitatea, ceea ce va
favoriza supradozarea i efectele adverse.
De asemenea, se pot stabili relaii ntre dozele orale i i.v.
Biodisponibilitatea se calculeaz utiliznd urmtoarele formule:

Bd% =
F =

Cp o
100
Cp iv

Cp o
Cp iv

unde:
Cp o = concentraia plasmatic dup administrare oral
Cp iv = concentraia plasmatic dup administrarea i.v. a aceleiai doze;
O alt metod de calcul folosete aria de sub curba concentraiei plasmatice la administrare oral
fa de administrarea i.v., n funcie de timp.

Bd% =

ASCo
100
ASCiv

Dac absorbia este foarte bun (100%), F=1.


De obicei, valorile sunt subunitare.
La administrare i.v. F=1.

II.3.2. VOLUMUL APARENT DE DISTRIBUIE


Este un parametru farmacocinetic prin care se apreciaz distribuia medicamentelor n
organism.
44

Farmacologie general
Se noteaz Vd i reprezint volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul definete raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia sanguin sau
plasmatic la un moment dat.

Vd =

D
Doza administrat i.v.(mg)
=
Co Concentratia plasmatic initial (mg/l)

Se exprim n l sau l/kg.


Distribuia se face n trei compartimente sau spaii hidrice: intravascular, extracelular i
intracelular.
Cnd valoarea volumului de distribuie este aproximativ
Vd 3 l (0,04l/kg)
- distribuia s-a fcut n lichidul vascular;
Vd 14 l (0,20 l/kg) - distribuie extracelular;
Vd 42 l (0,6 l/kg)
- distribuie n ntreaga ap din organism;
Valorile Vd nu exprim un volum real, ci unul imaginar, avnd o semnificaie relativ.
Teoretic, el exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv medicamentul
administrat presupunnd c se realizeaz concentraii egale n toate compartimentele. n realitate,
distribuirea este influenat de o serie de factori: constanta de ionizare, pH-ul mediului, legarea de
proteinele plasmatice, dizolvarea n lipide, fluxul sanguin.
Astfel, substanele puternic legate de proteinele plasmatice, cele cu greutate molecular
mare i cele puternic ionizate, de exemplu fenilbutazona, furosemidul, warfarina, dextranul,
spironolactona, rmn numai n compartimentul intravascular.
Unele substane sunt distribuite n lichidul extracelular, spaiile intravasculare, de pild
aspirina, tolbutamida, gentamicina, streptomicina, ampicilina, acidul nalidixic, penicilina G,
tubocuranina - au volum de distribuie ntre 10-20 l (0,26 l/kg).
Alte substane difuzeaz n ntregul volum de ap din organism (spaiile extracelulare i
intracelulare), de exemplu metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolonul, teofilina, fenitoina,
volumul de distribuie fiind cuprins ntre 30-40 l (0,42-0,60 l/kg).
Substanele care se leag n proporie mare de proteinele tisulare, cele care se acumuleaz n
esuturi sau n grsimi, pot crete valorile volumului de distribuie mult peste valorile apei totale din
organism. Distribuirea preferenial a digoxinei n muchi explic volumul aparent de 460 l (legarea puternic
de ATP-aza Na+/K+ dependent); de asemenea, propranololul, chinidina (150 l), imipramina (2100 l),
desipramina, nortriptilina, clorpromazina au un volum de distribuie foarte mare.
Cu ct un medicament se leag de proteinele tisulare i/sau se acumuleaz n lipide, cu att
va avea un Vd mai mare.
Vd poate fi diferit n funcie de vrst i n mai mic msur n funcie de sex, n funcie de
valorile diferite ale coninutului n ap a organismului. Strile patologice pot modifica de asemenea
valorile volumului de distribuie (retenia hidrosalin crete Vd).
Vd este util n descrierea distribuiei unui medicament exprimnd afinitatea medicamentelor
pentru componentele organismului comparativ cu cea pentru snge; arat relaia ntre doza
prescris i concentraia plasmatic care ar trebui obinut din punct de vedere clinic; de asemenea
poate fi utilizat pentru a calcula doza de atac (de ncrcare) a organismului, n funcie de nivelele
plasmatice msurate.

II. 3.3. CLEARANCE-UL MEDICAMENTELOR


Clereance-ul red procesul de epurare a medicamentelor, mai precis este parametrul
farmacocinetic primar care exprim viteza de epurare (V) raportat la concentraia medicamentelor
n lichidele biologice (C). Se exprim n l/or sau ml/min.

Cl =

V
C

45

Farmacologie general
Capacitatea de epurare a ficatului i a rinichiului joac un rol important n eliminarea
substanelor xenobiotice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de
medicament n unitatea de timp (valorile se redau n ml/min sau l/or raportat la greutatea
corporal).
Se determin dup realizarea concentraiei plasmatice constante.
Se calculeaz dup urmtoarele formule:

Cl p = K e Vd
unde:
Ke = constanta de epurare proprie medicamentului;
Vd = volumul de distribuie n condiii de echilibru;
sau
Cl p =

D
doza administrat (mg)
=
ASC aria sub curba concentratiei plasmatice (mg/l) n functie de timp

Clearance-ul plasmatic este de regul constant la concentraii uzuale pentru c la


majoritatea medicamentelor epurarea se face dup o cinetic de ordinul I. Deci cunoscnd
clearance-ul i concentraia plasmatic de echilibru, se poate calcula doza de ntreinere (doza
necesar meninerii concentraiei constante).
Aa cum am artat mai sus, eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a
ficatului (bioinactivare prin metabolizare n ficat) i a rinichiului (excreia urinar).
Clearance-ul sistemic total (Clt) exprimat prin clearance plasmatic reprezint suma
clearance-ului hepatic (Clh), clearance-ului renal (Clr) i clearance-ului altor organe:

Cl t= Cl H + Cl r + Cl al
Epurarea depinde de capacitatea maxim intrinsec a organului de a ndeprta
medicamentului din plasm. Insuficiena funcional hepatic afecteaz capacitatea de metabolizare
a medicamentului. Ajustarea dozelor este necesar, dar este greu de realizat deoarece modificarea
clereance-ului hepatic nu este decelabil prin testele standard de laborator de evaluare a funciei
hepatice.
Clearance-ul renal se exprim prin relaia:

Cl r = Cl p Fex
Fex = fracia de medicament excretat urinar sub form neschimbat (din valoarea unitar)
Atunci cnd un medicament se elimin renal integral sau n parte netransformat metabolic,
este necesar determinarea acestei fracii eliminate. n cazul n care funcia renal este afectat,
epurarea este la rndului ei modificat, cantitatea de medicament netransformat eliminat fiind
diminuat proporional cu gradul afectrii renale.
tiind c clearance-ul renal este n relaie cu filtrarea glomerular, corecia se face utiliznd
formula:

Cl r pat =

Clcr pat
Cl r
Clcr nor

nor

unde:
Clr pat = clearance renal patologic;
Clcr pat = clearance creatinin patologic;
Clcr nor = clearance creatinin normal;
Clr nor = clearance renal normal.
46

Farmacologie general
Cunoscnd aceste valori, doza zilnic se va reduce n funcie de valoarea raportului ntre
clearance-ul calculat i clearance-ul normal.
n condiiile insuficienei renale este important a se cunoate aceast fracie pentru a
preveni fenomenul de acumulare.

II. 3.4. TIMPUL DE NJUMTIRE


Timpul de njumtire - este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei
medicamentului n plasm sau timpul n care cantitatea de medicament din organism scade la
jumtate.
Nu reprezint un parametru farmacocinetic primar.
Depinde de volumul de distribuie al medicamentului i de epurarea acestuia.

T1 / 2 =

ln 2
Ke

unde Ke = constanta de eliminare

K e=

T1 / 2 =

Cl
clearance-ul total (l/h)
=
Vd
volumul de distributie (l)

ln 2
l 2 Vd
0,693 Vd
=
=
Cl
Cl
Cl
Vd

Deci:

T1 / 2 =

0,693 Vd
0 ,693
=
Cl
Ke

este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul


plasmatic.
Cunoscnd clearance-ul i volumul de distribuie se poate calcula timpul de njumtire.
T1/2 cunoate variaii destul de mari, uneori cu vrsta. n cazul aceluiai medicament T1/2 are
valori diferite la tineri comparativ cu persoanele n vrst.

II. 3.4.1. UTILITATEA CUNOATERII TIMPULUI DE NJUMTIRE


Indic durata aciunii unei singure doze care este n relaie logaritmic cu doza. La administrarea
repetat a unui medicament, cunoaterea T1/2 permite aflarea timpului necesar pentru atingerea
concentraiei de echilibru pentru stabilirea corect a intervalului dintre doze, n scopul obinerii i
meninerii unor concentraii sanguine i tisulare active cu evitarea fluctuaiilor prea mari (cu concentraii
prea mari i efecte adverse, sau prea mici, ineficace).
De asemenea, trebuie s se in cont i de anumite aspecte particulare care pot interveni n
procesele de absorbie, transport, distribuie, excreie, cnd intervalul poate fi mai mare dect T1/2.

II. 3.5. CONCENTRAIA PLASMATIC


Concentraia plasmatic a unui medicament determin efectele farmacodinamice utile dar i
pe cele adverse. Depinde de doza n care se administreaz medicamentul, calea de administrare
precum i de profilul farmacocinetic al fiecrui medicament.
Efectul biologic depinde de fapt de concentraia medicamentului la locul de aciune (dup
realizarea echilibrului dintre concentraia plasmatic i cea tisular).
Concentraia plasmatic are importan clinic pentru controlul terapiei medicamentoase, n
ideea mririi probabilitii efectelor dorite i a reducerii efectelor toxice.
n cazul medicamentelor cu toxicitate redus (cu indice terapeutic mare), controlul
concentraiei plasmetice nu este necesar n mod obinuit. n schimb, n cazul medicamentelor care
47

Farmacologie general
produc frecvent reacii toxice la doze apropiate de cele eficace, zona concentraiilor utile fiind
ngust, e necesar urmrirea concentraiei plasmatice.
Exemplu, n cazul aminoglicozidelor toxicitatea mare i tendina de acumulare n cazul
insuficienei renale, msurarea concentraiei plasmatice este necesar. De asemenea, n cazul
digoxinei, frecvena mare a reaciilor adverse, riscul toxicitii cumulative, impunmsurarea
concentraiei plasmatice.
n practica terapeutic sunt utile 3 valori ale concentraiilor plasmatice(figura nr. 36):
concentraia terapeutic, care se obine cu doze medii, eficiente (curba b);
concentraia toxic, la care apar fenomene de intoxicaie (curba a);
concentraia letal.
Dac concentraia plasmatic n urma administrrii unui medicament nu atinge o valoare
minim eficient, doza administrat este ineficient din punct de vedere terapeutic .

Concentraii plasmatice obinute


administrarea unui medicament

dup

II.4. ACUMULAREA SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE PN LA REALIZAREA


STRII STAIONARE
II.4.1. PERFUZAREA INTRAVENOAS
Perfuzarea intravenoas se caracterizeaz printr-un ritm de administrarea constant (cinetic
de ordinul 0) i un proces de eliminare exponenial, dependent de concentraie (cinetic de ordinul
I).
Perfuzia intravenoas are cteva avantaje foarte impotante ca mod de administrare:
concentraie plasmatic constant (platou);
aciune terapeutic rapid i de durat;
nivel plasmatic n domeniul terapeutic;
nu necesit compliana bolnavului.

48

Farmacologie general
Conform teoriei platoului, administrarea substanei medicamentoase n perfuzie
intravenoas se poate continua timp indefinit, fr apariia toxicitii, cantitatea administrat fiind
egal cu cantitatea epurat n unitatea de timp. Obinerea concentraiei staionare Css n platou se
realizeaz dup un interval egal cu cca. 5 timpi de njumtire ( 96%), ceea ce conduce la faptul c
instalarea platoului se face mai lent la substanele cu timp de injumtire lung. n momentul
ncetrii perfuzrii, epurarea se face dup o cinetic de ordinul I, dependent de concentraia
substanei medicamentoase (scdere exponenial). (figura de mai jos)

- Cinetica administrrii medicamentului n


perfuzie intravenoas

II.4.2. FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE


II. 4.2.1. CONSIDERAII GENERALE
n cazul administrrii dozelor repetate conteaz intervalul de timp () ntre doze (D),
deoarece dac intrevalul ntre dou administrri este mare, iar substana este epurat rapid, aceasta
dispare din snge inainte de administrarea dozei urmtoare.
Cnd intervalul ntre doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale, substana se
acumuleaz, ritmul acumulrii scznd progresiv. n momentul n care cantitatea administrat devine
egal cu cea epurat n unitatea de timp, se realizeaz un nivel de echilibru.
n condiiile acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial pn se realizeaz un
platou. Parametrii importani sunt:
timpul necesar realizrii platoului;
valoarea concentraiei plasmatice n platou;
fluctuaiile consecutive fiecrei doze.
Conform principiului platoului, deplasarea ctre starea de echilibru depinde exclusiv de
ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a platoului este egal cu constanta vitezei de
epurare Ke, iar jumtatea timpului necesar instalrii timpului de echilibru este egal cu timpul de
njumtire a concentraiei plasmatice.
Platoul este atins dup o perioad de aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de
njumtire (perioada care corespunde epurrii totale: cca. 94% din cantitatea de medicament).
Dac nu se administreaz doze repetate, epurarea este practic total dup un interval de timp care
corespunde la 5-7 timpi de njumtire. Intervalul de administrare ntre dou doze succesive trebuie
astfel ales nct s existe n snge o cantitate din doza precedent (< 4t1/2).

49

Farmacologie general
II. 4.2.2 CALCULUL VALORII MEDII A CONCENTRAIEI LA STAREA DE ECHILIBRU
Valoarea concentraiei sanguine medii (css) n momentul atingerii platoului este direct
proporional cu doza administrat (D), corectat cu fraciunea absorbit i neextras hepatic (F) i
invers proporional cu intervalul ntre doze () i clereance-ul medicamentului (cl).

css =

DF
cl

n figura nr.45 este prezentat evoluia concentraiilor plasmatice n timp n condiiile


administrrii repetate a medicamentului.

Css max
Css medie
Css min

Interval
terapeutic

D1

D2

Di

Concentraia plasmatic a medicamentului n cazul administrrii dozelor


repetate

innd cont c :

cl = Ke Vd

precum i de faptul c ntre Ke i T1/2 exist relaia:

T1/ 2 =

0,693
Ke

concentraia plasmatic n faza de platou n momentul atingerii echilibrului devine:


Dup realizarea platoului, ntr-o perioad corepunztoare timpului de njumtire,

css =

DF
DF
1,44 D F T 1 / 2
=
=
0
,
693
Ke Vd
Vd
Vd
T1/ 2

cantitatea total de medicament din organism este de 1,44 de ori mai mare dect doza administrat.
Pentru a menine n platou nivelul concentraiei terapeutice se administreaz, pe unitatea de
timp, o cantitate de medicament egal cu cea epurat n perioada respectiv.
Fluctuaia n jurul valorii medii depinde de mrimea dozelor i de intervalul dinte acestea. Cu
ct intervalul de timp ntre dou doze succesive este mai mare, cu att fluctuaile n jurul valorii
medii ale concentraiei plasmatice css sunt mai mari. n aceste condiii, poate fi atins n plasm,
datorit acestor fluctuaii, concentraia toxic minim.

50

Farmacologie general
innd cont c timpul de instalare a platoului corespunde unei perioade de aproximativ 4 ori
timpul de njumtire, n cazul substanelor cu timp de njumtire lung trebuie administrate dou
tipuri de doze:
iniial o doz de atac, pentru a realiza o concentraie eficient n timp scurt:

Da = css Vd

Di = css

clT
F

apoi o doz de ntreinere, care corespunde cantitii de medicament epurate i


eliminate din organism:
Din relaia precedent se poate deduce intervalul de timp () ntre administrarea a dou
doze succesive:

F Di
css clT

precum i rata de acumulare (RAC):

RAC =

Da 1,44T1/ 2
=
Di

La administrarea dozelor repetate, mai ales n cazul substanelor cu timp de


njumtire lung, dac nu se ine seama de relaiile de mai nainte, poate aprea toxicitatea
cumulativ, creterea concentraiei plasmatice la nivele toxice atingndu-se prin acumularea
dozelor repetate, atunci cnd doza administrat este mai mare dect cea epurat n
intervalul de timp corespunztor.

II. 5.2.3. RELAIA NTRE CONCENTRAIA PLASMATIC I EFECTUL PRODUS


Efectul farmacodinamic este corelat cu concentraia substanei active la nivelul
organului int. ntruct aceast valoare este foarte dificil de msurat i innd cont c
valoarea concentraiei tisulare este n echilibru dinamic cu cea plasmatic, valoarea
concentraiei plasmatice este un parametru curent utilizat n aprecierea efectului terapeutic,
fiind mult mai util dect valoarea dozei administrate.
Evaluarea bioechivalenei a dou produse medicamentoase care conin aceeai substan
activ presupune ca valorile concentraiilor plasmatice maxime ale acestora obinute prin recoltarea
plasmei la voluntari umani sntoi dup administrarea unei doze unice, precum i valorile ASC s se
ncadreze ntre anumite limite (80-120% fa de produsul de referin). Se evalueaz i ali parametri
primari i adiionali (tmax, T1/2, timpul mediu de existen a moleculei n organism, Ke) ntr-un studiu
ncruciat, deschis, n dou faze. Evaluarea bioechivalenei se bazez pe principiul c un profil
farmacocinetic similar a dou produse coninnd aceei ssubstan activ presupune apariia unor
efecte farmacodinamice asemntoare.
Uneori efectul produs dureaz mai mult dect prezena medicamentului n organism
(cazul reserpinei, deoarece refacerea stocului de monoamine n neuroni necesit timp). De
asemenea, substtanele care acioneaz prin formarea unor intermediari, pot s-i exercite
efectul i dup ce substana medicamentoas a disprut din snge ( n acest caz, timpul de
njumtire plasmatic nu reflect durata efectului farmacodinamic).
51

Farmacologie general
n anumite cazuri, efectul substanei administrate persist n timp (efect remanent),
prin nsumarea unor efecte reziduale, greu reversibile ale dozelor succesive (fenomenul de
alobioz). De asemenea medicamentul se poate depozita la nivel tisular (esut adipos, esut
osos, fanere). De la nivelul locului de stocare, medicamentul poate fi din nou eliberat,
putnd acutiza o intoxicaie cronic sau putnd produce efecte farmacodinamice chiar n
lipsa unei noi administrri a medicamentului.
n cazul n care administrarea medicamentului se face n perfuzie i.v. lent, fr pauze
ntre doze, se realizeaz o concentraie de platou fr fluctuaii. Ca urmare, concentraia
plasmatic i efectul farmacodinamic pot fi riguros controlate, dar acest lucru necesit
aparatur i personal specializat (condiii de spitalizare).

NOIUNI DE FARMACODINAMIE GENERAL


III. 1 CONSIDERAII GENERALE
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului ca
rezultat al interaciunii dintre pharmacon i structura vie, determinnd relaiile de cauzalitate dintre
medicament i efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune.
Aciunea farmacodinamic este procesul complex produs n urma interaciunii
medicamentului (sau a altor ageni chimici) asupra biosistemelor.
Efectul farmacologic reprezint totalitatea modificrilor produse n starea morfofuncional
a organismului ca rspuns la un farmacon, iar aciunea farmacodinamic este procesul prin care se
ajunge la obinerea efectului. Aciunea farmacodinamic se caracterizeaz prin urmtorii parametri:
sensul aciunii care poate fi stimulator (prin aciune direct, excitant sau prin
inhibarea unor funcii cu rol inhibitor) sau inhibitor (deprimant);
locul aciunii medicamentului aciunea se poate produce la nivel molecular (asupra
unor structuri farmacoreceptoare sau a altui substrat endogen), cu repercusiuni la nivel celular,
precum i la nivelul organismului ca ntreg;
selectivitatea care reprezint proprietatea medicamentului de a influena un substrat
ct mai redus, ct mai limitat n organism (ceea ce este dificil de realizat n practica
farmacoterapeutic); majoritatea medicamentelor acioneaz predominant pe un anumit teritoriu,
avnd un spectru de aciune, un factor important pentru selectivitate fiind doza n care este
administrat medicamentul;
potena care este n corelaie cu doza administrat, cu ct potena este mai mare, cu
att doza necesar este mai mic; de asemenea potena este n strict dependen cu capacitatea
unei substane de a avea activitate biologic, de a conduce la un rspuns, precum i cu afinitatea de
legare de un situs funcional endogen (la nivelul unor farmacoreceptori, enzime sau alte substraturi

DE 50(T )
DE 50( R )

biologice endogene). Atunci cnd se compar potena a dou substane medicamentoase se face
raportul dozelor care produc acelai efect (doze echiactive sau echieficace); utiliznd DE50, se poate
determina potena relativ a unei substane testate (T) fa de o substan de referin (R):
timpul de laten care reprezint intervalul de timp scurs de la administrarea
medicamentului pn la apariia efectului. Timpul de laten depinde de o serie de factori precum:
forma farmaceutic administrat, structura substanei active, proprietile farmacocinetice ale
substanei active, calea de administrare, mecanismul de aciune;
52

Farmacologie general
eficacitatea maxim (capacitatea unui medicament de a produce un efect maxim)
reprezint proprietatea unei substane de a determina inducerea unei activiti biologice de o
anumit mrime; exprim mrimea modificrii produse (efectul maxim posibil); acest parametru
depinde de proprietile farmacocinetice ale substanei active, precum i de mecanismul de aciune;
timpul efectului maxim care este timpul n care substana medicamentoas are efect
maxim, depinznd de proprietile farmacocinetice i farmacodinamice ale substanei
medicamentoase;
durata aciunii farmacodinamice care este intervalul de timp n care se menine efectul
exercitat de substana medicamentoas. Factorii de care depinde durata aciunii sunt:
 afinitatea substanei active fa de substratul pe care acioneaz;
 tipul de legtur stabilit ntre substana activ i substrat;
 proprietile farmacocinetice ale substanei medicamentoase (Ke, T1/2 etc.);
 forma farmaceutic n care este condiionat substana medicamentoas;
 calea de administrare a medicamentului.

Utiliznd diverse criterii de clasificare, se pot descrie mai multe tipuri de aciune
farmacodinamic i anume:
n funcie de utilitatea terapeutic deosebim o aciune principal (caracteristic), utilizat
n terapie i o aciune secundar, care este rezultatul mecanismului de aciune a medicamentului;
dup modul de utilizare terapeutic:
 aciune sistemic (general);
 aciune local;
n funcie de mecanismul de aciune:
 aciune direct (pe receptorii farmacologici);
 aciune indirect (prin interferarea eliberrii, metabolizrii, recaptrii mediatorilor
fiziologici);
n funcie de selectivitate, aciunea poate fi:
 specific (selectiv):
 nespecific (neselectiv);
sub aspectul reversibilitii, deosebim:
 aciuni reversibile (cu durat limitat);
 aciuni ireversibile (cu durat nelimitat) o situaie de excepie;
n funcie de sensul aciunii deosebim:
 stimulatoare (mimetic);
 inhibitoare (litic);
n funcie de tipul de farmacoreceptor acionat de medicament:
 aciune adrenergic (vizeaz receptorii adrenergici , );
 aciune colinergic (vizeaz receptorii colinergici N, M);
 aciune histaminergic;
 aciune dopaminergic;
 aciune serotoninergic;
 aciune purinergic;
lund n considerare criteriul terapeutic, putem deosebi
 aciune etiotrop (cauzal) combate cauza bolii;
 aciune simptomatic trateaz un simptom al bolii;
 aciune substitutiv substituie un deficit al unei substane endogene;
 aciune patogenic se refer la mecanismul fiziopatogenic al bolii.

Medicamentele pot aciona:


la nivelul diferitelor aparate i sisteme;
la nivel celular;
la nivel molecular;

53

Farmacologie general
III.1.1. ACIUNEA MEDICAMENTULUI ASUPRA DIFERITELOR APARATE I SISTEME
Aciunile medicamentelor la nivel celular i molecular se repercuteaz imediat asupra
diferitelor sisteme i organe efectoare, ct i asupra organismului ntreg ca sistem biologic:
sistemul nervos vegetativ;
sistemul nervos central;
influenarea unor mecanisme de reglare hormonal;
aciune la nivelul sistemelor autacoizilor;
aciune la nivelul aparatelor efectoare.
Aciunile medicamentelor la diferite nivele (molecular, celular, la nivelul aparatelor i
sistemelor) declaneaz fenomene de adaptare, reglri de tip retroaferent, reflexe compensatorii.
Toate aceste reacii completeaz i dau o imagine complex efectului farmacologic.

III. 1.2. ACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL CELULAR


Majoritatea medicamentelor acioneaz la nivel celular, la nivelul unor structuri biologice int;
aceste structuri se gsesc la trei nivele de organizare biologic:
la nivelul membranei celulare unde se gsesc enzime cu rol important pentru starea
membranei i metabolismul celular. Efectele la acest nivel se pot manifesta prin aciune direct sau prin
intermediul unor formaiuni specifice (receptorii farmacologici). Aciunea poate consta n modificri de
permeabilitate, translocaii ionice (prin intermediul canalelor ionice, care constituie pori prin care
substanele cu caracter hidrofil cum sunt unii ioni pot traversa membrana bifosfolipidic) de pild prin
acionarea unor receptori cuplai cu canale ionice cum sunt receptorii nicotinici sau receptorii GABA. De
asemenea traversarea membranei de ctre ioni poate fi influenat i prin modificarea funciei unor
mecanisme transportoare specifice (pompe ionice) de ctre medicamente (de exemplu, tonicardiacele
inhib Na+/K+-ATP-aza, determinnd pierdere de K+ i creterea intracelular de Na+; inhibitorii pompei
protonice H+/K+-ATP-aza - mpiedic trecerea ionilor de H+ din celulele parietale gastrice n lumenul
stomacului, avnd efect antisecretor). Anumite medicamente pot interfera direct cu mecanismele de
deschidere a canalelor ionice (blocante ale canalelor de Ca2+, blocante ale canalelor de Na+).
la nivel citoplasmatic (enzime citosolice a cror aciune catalitic poate fi influenat de
medicamente) i la nivelul unor organite intracelulare; astfel, unele antibiotice (tetracicline,
macrolide, cloramfenicol) interfer cu sinteza proteic bacterian la nivel ribozomal; ionul CNacioneaz la nivel mitocondrial, blocnd citocromoxidaza (citocromul aa3) blocnd lanul respirator;
lizozomii, care conin enzime litice pot fi afectai n condiii de hipoxie, inflamaii, elibernd aceste
enzime; corticosteroizii stabilizeaz ns membrana lizozomal, protejnd celulele de autoagresiune;
la nivelul nucleului celular (unde este situat materialul genetic reprezentat de ADN i
ARN); la acest nivel acioneaz medicamentele anticanceroase (substanele alkilante,
antimetaboliii), precum i unii hormoni care modific procesul de transcripie hormonii steroizi,
hormonii tiroidieni.

III.1.3. ACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR


Modul de aciune a medicamentelor la nivel molecular vizeaz dou modaliti:
prin mecanisme nespecifice care reprezint fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic.
Putem cita ca exemplu efectul antiacidelor gastrice, al substanelor folosite pentru corectarea
strilor de dezechilibru acido-bazic, al diureticelor osmotice sau al anestezicelor locale care
blocheaz transmisia impulsului nervos prin aciune nespecific de modificare a fluiditii
membranelor neuronale;
prin mecanisme specifice n cazul n care substana medicamentoas produce
modificri la nivelul unor structuri biologice sau intervine n procese fiziologice; mecanismele

54

Farmacologie general
specifice ale aciunii medicamentului pot decurge la rndul lor prin dou tipuri de interaciune ntre
substana medicamentoas i materia vie:
cnd substana medicamentoas intervine n anumite procese biochimice:
- la nivelul canalelor ionice (de exemplu, nifedipina);
- prin influenarea mecanismelor de transport specializat;
- prin inhibarea sau stimularea activitii enzimatice, acionnd direct asupra unei enzime
(de exemplu, inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei);
- prin influenarea unor procese de biosintez eseniale.
cnd substana medicamentoas interacioneaz cu structuri biologice specializate
numite receptori specifici sau farmacoreceptori. Noiunea de receptori a fost introdus de
Langley i Erlich, receptorii fiind macromolecule proteice care au capacitatea de a lega
specific molecule mici (mediatori, medicamente) formnd complexe care comand aciuni
biologice. Legarea substanei active de receptori se face la nivelul unui situs de legare (sediu),
formarea complexului medicament-receptor (M-R) realizndu-se prin stabilirea unor legturi
(fore electrostatice, legturi ionice ntrite de puni de hidrogen, fore Van der Waals care
consolideaz complexul) ntre molecula de medicament i suprafaa activ a moleculei
receptoare. n unele cazuri poate interveni i legtura covalent, care n mod obinuit
conduce la formarea unor complexe stabile. Legarea substanei active de receptori are
urmtoarele caracteristici:
- saturabilitate (saturarea legturii specifice);
- stereoselectivitate (ligandul poate s posede unul sau mai muli centri de asimetrie,
stereoizomerii prezentnd diferene mari fa de receptori);
- sensibilitate la variaii de pH i temperatur;
- deplasarea ligandului de ctre compui cu structur asemntoare;
- relaie linear ntre legarea specific i concentraia tisular.

III.1 .3 .1 . E T AP E LE IN T E RAC IUN II LIGAN D - RE CE P T OR. T IP URI D E LIGAN Z I:


M E D IAT ORI, AGON IT I, AN T AGON IT I, AGON IT I P AR IALI, AGON IT I IN V E RI,
AGON ITI- AN TAGON ITI
n urma fixrii de receptori macromolecula receptoare poate suferi modificri
conformaionale care determin direct sau indirect modificri de permeabilitate sau ale
activitii enzimatice. La nivelul ligandului de asemenea se poate produce o modelare a structurii
sterice, astfel se explic cum acetilcolina (molecul flexibil) se poate adapta structurii ambelor
tipuri de receptori colinergici (nicotinici, muscarinici).

pharmacon
(mesager
primar)

semnal
biologic

Sistem amplificator
- mesageri secunzi;
- reacii metabolice de
activare n cascad

Structura
biologic
receptoare
SISTEM EFECTOR

contracie

secreie

efecte

*.

metabolice

Reprezentarea schematic a succesiunii evenimentelor


care decurg dup interaciunea
substanei medicamentoase cu
55
structura biologic receptoare

Farmacologie general
Aciunea substanei medicamentoase asupra structurii int determin apariia unui efect
farmacologic; acesta rezult n urma a trei etape farmacodinamice distincte (figura nr. 46):
legarea medicamentului (mesager primar) de structura biologic int;
amplificarea rspunsului produs de medicament prin reacii enzimatice n cascad, prin
intermediul unor mesageri secunzi;
rspunsul biologic, care caracterizeaz efectul farmacodinamic propriu-zis care poate fi
contractil, secretor, metabolic, de influenare a diviziunii celulare etc;
Medicamentele ca substane exogene, precum i mediatorii fiziologici ai receptorilor
constituie mesageri primi. n funcie de relaia existent ntre mediatorul fiziologic al unui
farmacoreceptor i medicament, distingem mai multe situaii .
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor avnd o conformaie steric
Antagonist
competitiv

Mediator

Receptor

ReceptorR
Stimulare

Stimulare

Efect
farmacologic

Efect
farmacologic
similar cu al
mediatorului

Receptor

Antagonist
necompetitiv

Receptor

BLOCARE
BLOCARE
(mpiedicarea
legrii
mediatorului)
Efect
farmacologic de
ti p o p u s c e l u i a l
mediatorului

(mpiedicarea legrii
mediatorului,
antagonistul fixndu-se
de un alt situs)

EFECT
FARMACOLOGIC

DE

TIP OPUS CELUI AL


MEDIATORULUI

Reprezentarea schematic a legrii mediatorului, a unui


agonist, antagonist competitiv i a unui antagonist necompetitiv la
nivelul unui receptor farmacologic
corespunztoare;
Acest capacitate a unui medicament de a recunote o structur conformaional a unui receptor
i de a se lega de aceasta poart numele de afinitate; dup legare de receptor, medicamentul poate
determina modificri sterice care constituie mesajul biologic prim (efect denumit stimularea receptorului),
punnd n aciune sisteme amplificatoare n care sunt implicate mesageri secunzi i reacii n cascad care
vor conduce la efectul farmacologic (contracie, secreie etc.).
Aceast capacitate de a stimula receptorul, de a induce modificri conformaionale i a
determina modificri n cascad, ntr-un mod asemntor cu mediatorul fiziologic, mimnd aciunea
acestuia, poart numele de activitate intrinsec, noiune introdus de Ariens.
Un medicament care posed afinitate i activitate intrinsec, legndu-se de receptor i
mimnd efectul mediatorului fiziologic poart numele de agonist.
medicamentul are capacitatea de a se lega de receptor (posed afinitate), dar nu l
stimuleaz (nu prezint activitate intrinsec), mpiedicnd astfel legarea normal a mediatorului; un
astfel de medicament, care blocheaz receptorul, mpiedicnd legarea mediatorului fiziologic este un
antagonist competitiv; n cazul n care medicamentul are afinitate fa de receptor, dar se leag de
un alt situs dect locul de legare al mediatorului, provocnd modificri conformaionale care
mpiedic legarea mediatorului i efectele acestuia, este un antagonist necompetitiv.
56

Farmacologie general
Pe lng aceste situaii prezentate, exist i
substane care se comport ca agoniti pariali
producnd efecte submaximale, avnd activitate
intrisec redus. Sensul i mrimea modificrii produse
n contextul teoriei receptoriale depinde de afinitatea
moleculei fa de situsul de legare i de activitatea
intrinsec, adic capacitatea substanei de a induce un
rspuns biologic dup legarea de situsul receptorial i
formarea
complexului
medicament-receptor.
Deosebirea observat la trasarea curbei doz-efect
biologic n cazul unui agonist parial se explic prin
activitatea intrinsec mai redus a substanei;
noiunea de activitate intrinsec a fost introdus
pentru a ncerca s se explice diferenele de efect
maximal observate ntre agoniti, deoarece, conform
teoriei ocupaionale, n cazul ocuprii totalitii
receptorilor efectele ar trebui s fie egale (figura
- Diferenierea unui agonist complet de un
alaturat).
agonist parial
O molecul capabil s declaneze o aciune
biologic (deci o molecul prevzut cu activitate
intrinsec) este prin definiie un agonist, a crui activitate se poate evalua pe sisteme de investigaie
in vitro sau in vivo. Moleculele medicamentoase al cror tip de aciune pe aceeai receptori este
diferit, nefiind prevzute cu activitate intrinsec sunt antagoniti, aciunea lor farmacodinamic
decurgnd din blocarea receptorului. Exist ns i compui denumii agoniti inveri, a cror
activitate intrinsec este negativ, producnd un efect de tip opus agonitilor propriu-zii. De
exemplu, asupra receptorilor benzodiazepinici (complexul receptorial omega), benzodiazepinele
clasice se comport ca agoniti, efectul farmacodinamic produs prin stimularea acestor receptori
fiind de tip deprimant central, cu o component anxiolitic i sedativ, iar pentru unii derivai i o
component anticonvulsivant. Agonitii inveri, compui din clasa -carbolinelor, stimuleaz
aceeai receptori benzodiazepinici, dar au efect anxiogen i convulsivant. Att efectele agonitilor,
ct i ale agonitilor inveri pot fi blocate de ctre antagoniti (cum este flumazenilul).
Unele substane medicamentoase pot aciona asupra mai multor subtipuri de receptori. Ele
posed afinitate pentru toi aceti receptori, dar pot avea activitate intrinsec numai fa de anumite
subtipuri de receptori. Aceste substane pot fi numite i agoniti-antagoniti (de exemplu:
buprenorfina, pentazocina care sunt agoniti pe receptorii opioizi i , dar sunt antagoniti ai
receptorilor ).

III. 2. TIPURI DE RECEPTORI


Descoperirea receptorilor s-a datorat observrii specificitii chimice i fiziologice a aciunii
medicamentelor (Erlich). Prin descoperirea acestora, s-a putut determina relaia ntre concentraia
medicamentului i rspunsul farmacologic, precum i selectivitatea aciunii farmacologice.

Din punctul de vedere al localizrii, receptorii sunt situai la nivelul membranei


plasmatice sau sunt receptori nucleari (receptorii pentru hormonii steroizi i analogii
acestora). Receptorii membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice care
moduleaz activiti enzimatice, de transport ionic transmembranar prin deschiderea unor
canale ionice etc., prin efectele farmacologice declanate ca urmare a stimulrii lor.

57

Farmacologie general

III.2.1. RECEPTORI MEMBRANARI


Receptorii glicoproteici ai membranei plasmatice sunt foarte numeroi, unui
mediator fiziologic putndu-i corespunde mai multe tipuri de receptori i pot fi grupai n 4
grupe:
III.2.1.1. RECEPTORI MEMBRANARI CUPLATI CU PROTEINE G
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt receptori monomerici
transmembranari, traversnd membrana plasmatic de 7 ori, formnd astfel 7 helixuri
transmembranare, fiind cunoscui i sub numele de receptori n serpentin. Ei sunt cuplai cu
nite proteine GTP-dependente (proteine G) care au o structur trimeric (proteine
heterotrimerice), fiind formate din trei subuniti , i . n form inactiv (cnd receptorul
corespunztor proteinei G nu este stimulat), proteinele G sunt legate de GDP, iar n stare
activat sunt legate de GTP.
Dintre cele trei subuniti funcionale ale proteinelor G, unitile i sunt
nespecifice, caracteriznd ntreaga familie a acestui tip de proteine reglatoare, pe cnd
subunitatea , care difer semnificativ de la o protein la alta, este strns legat de
specificitatea receptorului i a ligandului acestuia.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G alctuiesc un sistem de semnalizare
format din 4 componente:
semnalul extracelular (semnalul biologic primar), reprezentat de ligandul
endogen (mediatorul fiziologic) sau exogen (medicament) care formeaz un complex cu
receptorul;
receptorul membranar care este de fapt o protein receptoare care detecteaz
ligandul extraceluar (mediatorul fiziologic sau agonistul medicamentos);
proteina G, protein de cuplare cu funcii reglatoare, situat pe faa
intracitoplasmatic a membranei citoplasmatice, care este activat de receptorul membranar
stimulat de ligand i care pune n micare mecanismele efectoare;
efectorul care poate fi o enzim catalitic situat la nivelul membranei sau, mai rar,
intracitoplasmatic, implicat n formarea unui mesager secund; efectorul poate fi de asemenea
un canal ionic (canal de potasiu, calciu sau sodiu).
n momentul n care agonistul (mediator sau medicament) se leag de receptor,
semnalul extracelular produs de acest legare conduce la trecerea proteinei G situat pe
faa intracelular a membranei citoplasmatice din stare inactiv (legat de GDP) n stare
activat (legat de GTP), producndu-se totodat i disocierea complexului trimeric ,
prin migrarea subunitii la nivel intracelular i activarea enzimei care conduce fie la
formarea mesagerului secund (prin stimularea enzimei productoare), fie la diminuarea
cantitii de mesager secund (prin inhibarea enzimei respective) i, implicit, la efectul
farmacodinamic .
Adesea, efectorul enzimatic are mai multe etaje de amplificare, fapt care asigur ca semnalul
biologic primar (stimularea receptorului care activeaz mai multe proteine G reprezentnd primul
etaj de amplificare) s fie amplificat n cascad. Astfel, cel de-al doilea etaj de amplificare l constituie
formarea unui numr foarte mare de molecule de mesager secund de ctre enzima stimulat de
proteina G; mesagerii secunzi, la rndul lor, prin activarea unor protein-kinaze determin activarea
unui mare numr de enzime (al treilea etaj de amplificare); fiecare enzim determin transformarea
unui mare numr de molecule de substrat (al patrulea etaj de amplificare).
58

Farmacologie general
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt glicoproteine monomerice cuprinznd
secvene de 350-800 de aminoacizi. Captul N-terminal este situat ntotdeauna extracelular i
posed situsuri de glicozilare, prin prezena resturilor asparaginil, cel C-terminal este intracelular,
avnd n componen situsuri de fosforilare prin resturi de tip seril sau treonil, iar cele 7 domenii
transmembranare au caracter hidrofob.
Proteinele G heterotrimerice () sunt considerate ca fiind comutatori moleculari, ele
fiind activate de ctre receptorii membranari n serpentin, la rndul lor stimulai n urma legrii
agonistului. Trecerea proteinelor G din stare inactiv n stare activ, se face prin transferul ctre
subunitatea a GTP (stare activ - GTP), starea inactiv caracterizndu-se prin legarea GDP
Agonist

Receptor

GDP

GTP

Mesager
secund

Membrana citoplasmatic

Enzim
membranar

Canal ionic
+
2+
(Na , Ca etc.)

Schem prezentnd sistemul agonist-receptor membranar-protein G-efector

(GDP). Dac subunitile i sunt n general foarte asemntoare la toate proteinele G,


subunitatea prezint o mare variabilitate conformaional i are activitate GTP-azic, determinnd
totodat i sistemele mesagere secunde implicate n propagarea semnalului indus de stimularea
receptorilor. n funcie de tipul subunitii , deosebim mai multe tipuri de proteine G:
Gs (s de la stimulator) reprezint familia de proteine G care asigur cuplarea receptorului
stimulat cu adenilat-ciclaza (A.C.), mesagerul secund fiind n acest caz AMPc;
Gt sau transducine reprezint famila de proteine G specializate n fototransducie, intervenind
n mecanismul vederii. Celulele cu conuri, specializate n vederea la lumin i n distingerea culorilor,
prezint o protein G particular (Gt1), la fel i celulele cu bastonae (Gt2), adaptate pentru vederea n
condiii de semiobscuritate. Receptorul pentru vedere (fotonic) numit rodopsin este format din 7
domenii transmembranare (opsina) i un pigment (retinalul). Sub aciunea luminii, receptorul este
stimulat, modificrile conformaionale datorate acestei stimulri fiind trecerea retinalului din forma cis
(inactiv, prezent la ntuneric) n forma trans; sub aciunea formei trans are loc scindarea trimerului
proteinei Gt, cu migrarea subunitii t i legarea acesteia la GTP; n continuare, t-GTP stimuleaz
fosfodiesteraza, o enzim care descompune GMPc n 5-GMP inactiv, fenomen care conduce la inchiderea
canalelor de Na+ i hiperpolarizare;
Gi (i de la inhibitor) reprezint familia de proteine G care asigur, prin subunitatea i,
cuplarea negativ receptorului membranar cu adenilat-ciclaza (A.C.), astfel nct stimularea

59

Farmacologie general
receptorului de ctre agonist determin reducerea activitii adenilat-ciclazei i scderea cantitii
mesagerului secund AMPc;
Gq reprezint o alt familie de proteine G; subunitatea q, n form activ, legat de GTP,
determin stimularea enzimei fosfolipaza C (fosfoinozitidaz), care catalizeaz hidroliza
fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2) n ali doi mesageri secunzi diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfat, fenomen care conduce la contracia muchilor netezi i hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o de la other, adic alt tip dect Gs sau Gi) este o clas de proteine G abundente n
sistemul nervos central. Stimularea receptorului membranar, determin, prin schimbul GDP/GTP,
activarea proteinei Go, care prin subunitatea o conduce la nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj2+
dependente; ionul de Ca este, la rndul lui, un mesager secund, care are un rol deosebit de
important n procesele de excitaie i de contracie.
Ca exemple de receptori cuplai cu proteine G putem cita:
receptorii 1-adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinici AT1, receptorii
endotelinici (ETA, ETB,ETC), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y cuplai pozitiv printr-o protein
Gq cu fosfolipaza C (PLC), avnd ca mesager secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+;
receptorii adrenergici 2-presinaptici, receptorii M2-colinergici, receptorii 5-HT1-serotoninergici,
receptorii opioizi (, ), receptorii purinergi P1 (A1) cuplai negativ printr-o protein Gi cu adenilat ciclaza (A.C.),
activarea lor determinnd scderea cantitii mesagerului secund AMPc;
receptorii -adrenergici (cu subtipurile 1 i 2), receptorii D1-dopaminergici,
receptori H2-histaminergici, receptorii P1-purinergici (A2a, A2b, A3) cuplai pozitiv printr-o
protein Gs cu adenilat-ciclaza (A.C.), activarea lor ducnd la creterea cantitii de AMPc;
Detalii despre toate aceste tipuri de receptori, precum i descrierea sistemelor de
mesageri secunzi i a cilor efectoare la nivel celular vor fi fcute n paragrafele urmtoare.

III.2.1.2. RECEPTORII-ENZIME (RECEPTOR PROTEIN-KINAZE)


Receptorii care moduleaz activitatea unei enzime sunt receptori monomerici, care au
n general un singur helix transmembranar. Aceti receptori polipeptidici prezint un domeniu
extracelular de legare a liganzilor (hormoni endogeni, mai ales de tip proteic) i un domeniu
intracitroplasmatic enzimatic cu aciune catalitic care poate fi o tirozin-kinaz, serin-kinaz sau
guanilat-ciclaz. Caracteristica esenial care deosebete acest tip de receptor de celelelate
tipuri cunoscute este faptul c receptorul ntrunete att funcia receptoare (domeniul
extracelular), ct i funcia efectoare (domeniul intracelular).
Ca exemple de receptor-proteinkinaze se pot cita receptorul pentru insulin, EGF
(epidermis growth factor, factorul de cretere a epidermei), ANF (atrial natriuretic factor,
factorul natriuretic atrial).
Legarea mediatorului la suprafaa extern, extracelular a receptorului determin
modificri ale conformaiei sterice care duc la activarea domeniilor tirozin-kinazice
citoplasmatice, care produc fosforilarea resturilor tirozinice. Aceast activitate catalitic tirozinkinazic la nivel intracelular, determin, n cazul insulinei, favorizarea trasportului intracelular al
glucozei prin intermediul trasportorului specific (carrier), dar i transportul intracelular al
aminoacizilor, acizilor grai i ionilor de K+; totodat favorizeaz sinteza glicogenului i glicoliza.

III.2.1.3. RECEPTORII CUPLAI CU CANALE IONICE (NEUROTRANSMITTER-GATED ION


CHANNELS)
Receptorii cuplai cu canale ionice sunt macromolecule proteice, cu mai multe
subuniti structurale (sunt receptori de tip polimeric), care n poriunea extracelular
prezint situsuri pentru legarea unui mediator sau agonist. Stimularea acestor receptori
induce modificarea strii funcionale a unui canal ionic asociat, prin modificarea strii
acestuia (favoriznd deschiderea sau nchiderea canalului, dup caz).
Sunt receptori cuplai cu canale ionice:

60

Farmacologie general
receptorii N-colinergici;
receptorii 5-HT3 serotoninergici;
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic);
receptorii GABAA (ai acidului -aminobutiric)
receptorii pentru glicin;
Receptorii N-colinergici, 5-HT3 serotoninergici, receptorii aminoacizilor excitatori
(receptorii NMDA, denumii astfel de la acidul N-metil-D-aspartic - agonist selectiv al acestor
receptori, precum i receptorii non-NMDA: de tip K agonist fiind acidul kainic i de tip Q
+
agonist fiind acidul quisqualic) sunt cuplai cu canalele de Na , dar, uneori, i cu canalele altor
cationi monovaleni (K+) sau divaleni (Ca2+, Mg2+).
Activarea acestor receptori produce permeabilizarea canalului, cu influx masiv de ioni
+
de Na , cu depolarizarea consecutiv a membranei postsinaptice (potenial postsinaptic
excitator - PPSE) i declanarea potenialului de aciune.
Glicina (glicocolul) i acidul -aminobutiric sunt mediatori inhibitori. Stimularea receptorilor acestor
mediatori de tip inhibitor determin deschiderea unui canal ionic selectiv pentru anioni (ioni de Cl-, mai rar ali
anioni precum PO43-, CH3COO-). Influxul masiv de ioni de Cl-, ca urmare a stimulrii acestor receptori produce
hiperpolarizarea celulei postsinaptice i inhibiie (potenial postsinaptic inhibitor - PPSI). Deci, fenomenele de
translocaie ionic determin fenomene diferite din punctul de vedere al sensului aciunii farmacodinamice:
influxul de ioni de sodiu are drept consecin depolarizarea membranei, cu excitaie, pe cnd influxul de Clsau efluxul ionilor de K+ determin hiperpolarizare i inhibiie (figura nr. 53).

mediu
extracelular
a+

a+

K+

mediu
extracelular
membrana Clbifosfolipidic

K+

Cl-

mediu
intracelular

K+

mediu
intracelular

Depolarizare
(potenial postsinaptic
excitator -PPE)
0

K+

Hiperpolarizare
(potenial postsinaptic
inhibitor -PPI)
0

Reprezentarea schematic a fenomenelor de translocaie ionic

n continuare, vor fi descrise mecanismele efectoare implicate n stimularea


receptorilor N-colinergici (ca tip de receptor al crui mediator este un neurotransmitor
61

Farmacologie general
excitator) i a receptorilor GABA-ergici (ca tip de receptor al unui neurotransmitor
inhibitor).
Receptorii nicotinici (N-colinergici) sunt localizai la nivelul S.N.C., n ganglionii vegetativi simpatici
i parasimpatici, la nivelul altor formaiuni ganglionare glomusul carotidian, la nivelul
medulosuprarenalei (subtipul N1 sau NN), precum i la nivelul jonciunii neuro-musculare (N2 sau NM).
Denumirea lor provine de la faptul c, pe lng mediatorul fiziologic -acetilcolina -sunt stimulai de ctre
un agonist exogen, nicotina, alcaloid din Nicotiana
tabacum care prezint simililariti structurale i
CH 3
O
N
sterice cu ligandul natural prin prezena unui centru
+
electrofil (cationic) i a unuia nucleofil, legai printr-o
N CH 3
H3C
N
O
punte metilenic (figura nr. 54).
CH 3
CH 3
Receptorii nicotinici (care au putut fi
acet ilcolina
nicot ina
studiai datorit existenei unui ligand caracteristic
-bungarotoxina i prezenei n numr deosebit de
mare a receptorilor nicotinici n organul electric al
torpilei

Torpedo
marmorata)
sunt
- Structura chimic a acetilcolinei
macromolecule proteice, pentamere (avnd 5
i nicotinei, agoniti ai receptorilor
subuniti structurale: 2 de tip , cte una de tip ,
nicotinici
i ) care sunt ordonate spaial n aa fel nct
includ n componen un canal ionic, sub forma unuei caviti centrale, care traverseaz membrana.
Cele 5 subuniti peptidice, care traverseaz membrana de 4 ori, formeaz o structur cilindric
(canalul ionic), cu un diametru de cca. 8 nm. Uneori receptorii se grupeaz sub form de dimeri prin
legarea a cte 2 receptori printr-o punte disulfuric la nivelul subunitii , iar situsul de legare al
mediatorului i al agonitilor se afl pe subunitatea (figura )

mediu
extracelular
membrana citoplasmatic
(strat bifosfolipidic)
mediu
intracelular

a+

mediator
(acetilcolina) sau
agonist
(nicotina)

a+

Conformaia polimeric a receptorului nicotinic i modul de legare al


+
agonistului care determin influxul de Na prin canalul ionic canalul ionic

Legarea agonitilor de situsul receptor de la nivelul subunitii , determin deschiderea


canalelor de Na+, cu
favorizarea influxului de
Cl
Si tus de legare a
sodiu,
depolarizare
agonistului (GABA)
membranar i excitaie.
GABA-modulina
situs de legare
Se cunosc i
a barbituricelor
antagoniti ai receptorilor
situs de legare
?
nicotinici, care mpiedic
a benzodiazepinelor
?
situs de legare a picrotoxinei
influxul de sodiu prin
(efectori alosterici)
(antagonist necompetitiv)
canalele
ionice:
curarizantele
antiCl- Prezentarea schematic a unor situsuri de legare specifice pe complexul
62
receptor GABA-ergic

Farmacologie general
depolarizante (antagoniti competitivi ai receptorilor N2), ganglioplegicele (antagoniti competitivi ai
receptorilor N1), anestezicele locale (antagoniti necompetitivi, care se leag de un alt situs receptorial
i blocheaz canalele de Na+).
Receptorii GABAA sunt, la rndul lor receptori cuplai cu canale ionice (pentru ionii de Cl );
structura lor polimeric este deosebit de variat avnd 4 tipuri de subuniti structurale (, , , ), care
au la rndul lor mai multe subtipuri. Cu toate acestea se pot prezenta cteva date privind farmacologia
acestor receptori. Legarea agonistului (acidul -aminobutiric-GABA) determin stimularea receptorului
.
care, la rndul lui, provoac deschiderea canalelor de Cl , cu facilitarea influxului acestor ioni, fapt care
conduce la hiperpolarizare i inhibiie. Pe complexul receptorial GABA, se gsesc i alte situsuri, diferite
de cel al GABA, de care se leag ali liganzi (figura nr. 56).
Unii dintre aceti liganzi, care au situsuri de legare specifice (benzodiazepine, barbiturice) cresc
afinitatea GABA pentru receptori, favoriznd astfel legarea mediatorului fiziologic i facilitnd influxul
ionilor de Cl , deci se comport ca nite efectori alosterici.
Ali liganzi (picrotoxina) care se leag alosteric de complexul receptorial GABA-ergic, se
comport ca nite antagoniti necompetitivi, care blocheaz canalele de Cl- i produc excitaie.

III.2.1.4. ALTI RECEPTORI CU STRUCTURI DIVERSE


Aceast grup cuprinde n general receptori cu structur monomeric, al cror mecanisme
de cuplare sunt nc puin cunoscute, fiind ns posibil intervenia unor proteine G i a unor enzime
(protein-kinaze, fosfolipaze etc.). Mediatorii acestor receptori aparin unor clase extrem de diferite
(polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi). Aceti receptori pot fi clasificai n mai multe familii
(J.P. Gies i Y. Landry, 1993):
receptorii pentru imunoglobuline care cuprind receptorii pentru fraciunea constant Fc a
anticorpilor, precum i receptorii interleukinei-1;
receptorii pentru citokine care reprezint o familie eterogen care se caracterizeaz prin
prezena unor mediatori peptidici (prolactina, hormonul somatotrop, eritropoetina, interleukinele 2, 3, 4,
6 i 7); o caracteristic a acestor receptori o reprezint faptul c segmentul lor N-terminal, situat
extracelular, prezint 4 resturi cistenil. Aceti receptori prezint similariti structurale i funcionale cu
receptorii-enzime, avnd un domeniu extracelular de legare a liganzilor i un domeniu intracitroplasmatic
enzimatic cu aciune catalitic tirozin-kinazic. Activitatea tirozin-kinazic nu este ns datorat
receptorului, ci este realizat de nite proteine specifice (din familia Janus kinazelor - JAK) care se leag
necovalent de receptor. Stimularea receptorului conduce la modificri conformaionale, care constau n
asocierea sub form de dimeri i legarea necovalent a proteinelor cu activitate protein-kinazic, cele
dou domenii intracitoplasmatice (datorate asocierii sub form de dimer) realiznd fosforilarea reciproc
a resturilor de tirozin. Gruprile tirozin-fosfat astfel obinute conduc la activarea unui alt set de proteine
specifice (STAT - proteine transductoare ale semnalului i activatoare ale transcripiei), care, asociate sub
form de dimeri, disociaz de receptor, ptrund n nucleu i iniiaz transcripia.
receptorii pentru lectine au funcii specifice (endocitoza glicoproteinelor, legarea unor
imunoglobuline cum sunt reaginele - IgE);
receptorii factorului de cretere a nervilor (nerve growth factor);

III. 2.2. RECEPTORI CU ALT LOCALIZARE (NEMEMBRANARI)


Exist mediatori fiziologici, precum i agoniti medicamentoi care au un coeficient de
repartiie lipide/ap suficient de ridicat, nct liposolubilitatea lor s le permit traversarea
membranelor biologice i ptrunderea n mediul intracelular i s stimuleze receptori specifici
intracitoplasmatici.

Printre liganzii endogeni care au o liposolubilitate marcat i se leag de receptori


intracitoplasmatici specifici sunt monoxidul de azot (oxidul nitric), hormonii steroizi
(corticosteroizii, mineralocorticoizii i hormonii sexuali), vitaminele A i D, hormonii tiroidieni.
III.2.2.1. RECEPTORII PENTRU MONOXID DE AZOT (NO)
63

Farmacologie general
Monoxidul de azot (oxidul nitric NO), numit i factor relaxant derivat de endoteliu (EDRF)
este un compus endogen sintetizat de ctre NO-sintetaza constitutiv a celulelor endoteliale. Sinteza
NO are loc pornind de la aminoacidul L-arginin, formndu-se totodat i citrulin. Datorit lipofiliei
ridicate, NO poate difuza din celulele endoteliale n celulele musculaturii netede vasculare (unde
acioneaz n form liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei sub form de nitrozocistein) unde
activeaz guanilat-ciclaza (G.C.), acionnd deci prin intermediul mesagerului secund GMPc, care
2+
determin extruzia, chelatarea i sechestrarea Ca n depozitele intracelulare, producnd relaxare.
Rolul GMPc va fi prezentat n paragraful urmtor, unde vor fi prezentate principalele sisteme de
mesageri secunzi.

III.2.2.2. RECEPTORII PENTRU STEROIZI


Hormonii steroizi, avnd o structur chimic derivat de la nucleul sterolic, au un caracter intens
lipofil i difuzeaz cu uurin prin membranele celulare. Prin urmare, acetia pot strbate membrana
plasmatic a unei celule prin difuziune pasiv i se leag de receptori citosolici (figura).
hormon
steroidian

nucleu

receptor
membrana
citoplasmatic
celular

legare de ADN
complex cu
receptorul
citoplasmatic

ARNm

- Mecanismul de aciune al hormonilor


steroizi i receptorii implicai

S AD

Complexul hormon steroid-receptor citoplasmatic traverseaz membrana nuclear i


ptrunde n nucleul celulei, legndu-se de materialul genetic (ADN); astfel este stimulat transcripia
unor gene n nucleu, prin legarea de secvene de ADN din apropierea genelor a cror expresie o
controleaz. Secvenele de ADN interesate sufer consecutiv modificri conformaionale, activeaz
transcripia unor gene specifice alturate locului de legare a agonistului. Este iniiat transcripia, se
sintetizeaz ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este activat sinteza proteic i formarea unor
proteine specifice.
Proteinele specifice care se sintetizeaz astfel poart numele, n cazul corticosteroizilor, de
lipocortine, care pot fi clasificate n macrocortine (produse de macrofage) si lipomoduline (produse
de neutrofile). Rolul lor fiziologic este acela de a inhiba fosfolipaza A2, o enzim calciu-dependent.
Fosfolipaza A2 determin hidroliza unor fosfolipide membranare (mai ales fosfatidilcolina) i
formarea de acid arahidonic; n continuare de la acidul arahidonic pornete o cascad de reacii
metabolice, formndu-se derivai eicosanoidici cu funcii metabolice complexe: prostaglandine
(PGE2, PGD2, PGF2), prostaciclin (PGI2) i tromboxani (TXA2) pe calea enzimatic a ciclooxigenazei
(COX), leucotriene (LTD4, LTC4, LTE4) pe calea 5-lipooxigenazei, precum i derivai epoxidici, sub
influena citocromului P450 (figura )

64

Farmacologie general
H

Fosfolipide membranare

PLA2

Acid arahidonic

(-)

mAR
R H

CYP450

COX
LOX
Pg, Pc, Tx

mAR

Ali
compui

LT

ribozomi

lipocortine

fosfolipide m e m br a n a r e
f osfolipa za A 2
9

8 6

CH
1 3
CH3

11 12 14 15

acid arahidonic
( acid 5,8,11 ,14-eicosatetraenoic)
cicloox ige n a za
( COX)
5- lipoxigenaza

( 11 -HPETE)

cit ocrom P 4 5 0
( CYP 4 5 0 )

lipox ige n a ze
12- lipoxigenaza

15- lipoxigenaza

5-HPTE 1 2-HPTE 15 -HPTE


EET
LTA4

PGG2

HETE

LEGEN D
HPETE: - acid hidroxi-peroxi-

PGH 2
LTB4 LTC4
LTD 4
PGE2 PGD 2 PGF2 PGI 2 TXA2
t
rom
boprost
aprost aglandine
xan
ciclin
LTE4

eicosatetraenoic
HETE - acid hidroxieicosatetraenoic
EET - acid epoxieicosatetraenoic

leucot riene

Cascada metabolic a acidului arahidonic i modul de aciune a


corticosteroizilor prin inhibarea fosfolipazei A2

65

Farmacologie general
Receptori pentru steroizi
Hormonii sexuali i hormonii tiroidieni acioneaz ntr-un mod asemntor prin activarea
transcripiei, dup ce n prealabil au traversat membranele, cuplndu-se cu receptori citoplasmatici
i ptrunznd n nucleu.
Mecanismul de aciune al steroizilor are cteva caracteristici definitorii:
efectul acestora necesit un timp de laten (cel puin de 30 de minute) necesar sintezei
de noi proteine (ceea ce explic latena efectului glucocorticoizilor n criza de astm bronic sau n
ocul anafilactic i necesitatea asocierii unei medicaii prompte);
efectul dureaz mult timp (ore, zile) dup ce concentraia agonistului a sczut la limite
nedectabile, datorit faptului c proteinele i enzimele sintetizate rmn active mai mult timp dup
ce au fost sintetizate;
nu se poate face o corelaie strict ntre concentraia plasmatic a hormonului i
efectele farmacologice.

III. 3. MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR


Substanele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum i medicamentele de tip agonist
care stimuleaz receptorii farmacologici se comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului
biologic ctre celule. Efectul farmacologic poate fi declanat i prin intervenia unor sisteme intermediare
ntre stimulul receptorului i celula efectoare, aceste sisteme purtnd denumirea de mesageri secunzi.
n continuare vor fi trecui n revist mesagerii secunzi bine caracterizai cum sunt ionii de Ca2+,
AMPc, GMPc i sistemul-fosfatidil-inozitidic, precum i cile enzimatice efectoare la nivel celular.
III.3.1. IONUL DE Ca2+
Ionul de Ca2+ este implicat n numeroase procese biologice de excitaie-contracie, comportnduse ca un mesager secund deoarece multe rspunsuri celulare sunt comandate de mecanisme calcice.
Creterea concentraiei Ca2+ intracelular se poate realiza prin dou modaliti principale:
deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a
depolarizrii, fenomen care determin creterea influxului intracelular;
eliberarea din depozitele intracelulare (mai ales din reticulul endoplasmatic);
Creterea concentraiei Ca2+ intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizrii (pentru
mecanismele efectoare celulare cu rspuns prompt, imediat) sau ca urmare a stimulrii unor receptori
specifici, pentru reaciile celulare de lung durat (n acest caz ntre stimularea receptorilor i mecanismele
efectoare calcice se interpune un alt sistem traductor cu rol de mesager secund sistemul
fosfatidilinozitidic).
Reaciile celulare imediate n care intervine creterea concentraiei intracelulare de Ca2+, ca
urmare a depolarizrii membranei celulare sunt urmtoarele:
procesul de eliberare a unor mediatori chimici din terminaiile nervoase prin fixarea Ca2+ de o
protein specific calmodulina este activat exocitoza veziculelor care conin un neuromediator
(acetilcolin, noradrenalin) i eliberarea acestuia n fanta sinaptic;
contracia muchilor striai i a miocardului;
Contracia musculaturii striate, ca rspuns al creterii concentraiei intracelulare a Ca2+ este asigurat
de dou proteine reglatoare: tropomiozina i troponina (care are trei subuniti troponina C, care
detecteaz modificarea concentraiei Ca2+ intracelular; troponina I, care se leag de actin i inhib
interaciunea actinei cu miozina i hidroliza ATP; troponina T, care se leag de tropomiozin, meninnd n
acest mod integritatea complexului troponin-tropomiozin). Pe lng favorizarea interaciunii filamentelor
de actin cu cele de miozin (care st la baza mecanismului contractil), creterea Ca2+ intracelular determin
activarea ATP-azei miofibrilare care, prin hidroliza ATP, furnizeaz energia necesar contraciei.
Ionii de Ca2+ eliberai din depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic) se leag de troponina
C; acest proces conduce, prin modificri sterice, la atasarea troponinei C de troponina I (inhibitoare), care

66

Farmacologie general
elibereaz actina. Aceasta se va lega de miozin, datorit deplasrii complexului troponin-tropomiozin i
va determina contracia muscular.
Muchiul cardiac are o structur similar muchiului striat. Creterea concentraiei intracelulare a
2+
Ca (prin eliberarea din depozitele intracelulare din reticulul endoplasmatic i prin ptrunderea din mediul
extracelular prin canalele lente, voltaj-dependente) determin inducerea procesului contractil, care este
similar cu cel descris mai nainte n cazul muchiului striat.

III.3.2. AMPc I CALEA EFECTOARE A ADENILAT-CICLAZEI (A.C.)


AMPc (adenozin-3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obinut din ATP, n prezena
ionilor de Mg2+ sub aciunea unei enzime membranare adenilat ciclaza (A.C.). Degradarea AMPc se
realizeaz prin intervenia unor enzime specifice fosfodiesteraze care, prin hidroliz, duc la formarea 5AMP, inactiv (figura nr. 59).
Stimularea adenilat ciclazei cu creterea consecutiv a AMPc determin activarea unor
protein-kinaze AMPc-dependete care au efecte celulare i metabolice complexe.
Adenilat ciclaza este stimulat prin acionarea unor receptori specifici, muli mediatori i hormoni
folosind acest sistem mesager secund:
catecolaminele (prin receptorii -adrenergici);
hormonii hipofizei anterioare (ACTH, LH, FSH);
hormonii hipofizei posterioare (vasopresina prin receptorii V2);
hormonii reglatori hipotalamici;
glucagonul;
hormonii care influeneaz metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);
histamina (prin receptorii H2-histaminergici).
NH2
N
O O O

NH2

5'

CH2 O
HO P P P O
O O O
3'
HO

ATP

adenilat-ciclaza
Mg2+
P

NH2
N

5'

CH2 O
HO P O
O
'

5'-AMP

5'

O
OH

CH2 O

3'

N
N

OH

AMPc
+ H2 O

fosfodiesteraza

HO

OH

Formarea AMPc sub aciunea adenilat-ciclazei i degradarea acestuia


de ctre fosfodiesteraz

n acest mod, ca mesager secund AMPc, prin intermediul cii efectoare a adenilat-ciclazei
intervine n diverse procese biologice cum sunt:
fora de contracie i frecvena cardiac (prin intemediul catecolaminelor care stimuleaz
receptorii 1-adrenergici);
relaxarea muchilor netezi vasculari, bronici i ai miometrului (de ctre catecolamine prin
stimularea receptorilor 2-adrenergici);
mobilizarea rezervelor energetice (degradarea hidrailor de carbon la nivel hepatic i iniierea
lipolizei n esutul adipos de ctre catecolamine);
homeostazia hidric (prin vasopresin) i a calciului (prin parathormon);

67

Farmacologie general
Exist i procese biologice n care stimularea receptorilor specifici de ctre ligandul endogen sau
de ctre agonist determin, prin intermediul unei proteine Gi inhibarea activitii enzimatice a adenilat
ciclazei i scderea concentraiei de AMPc. Este cazul receptorilor M2-colinergici, a receptorilor 2presinaptici i a receptorilor pentru somatostatin.
n continuare, vor fi detaliate cteva aspecte privind rolul AMPc n mecanismele efectoare la nivel
celular care decurg n urma stimulrii receptorilor -adrenergici (subtipurile 1 i 2), precum i a
receptorilor M2-colinergici.
Stimularea receptorilor 1-adrenergici (localizai cu preponderen la nivel cardiac) de ctre
noradrenalin (mediatorul fiziologic) sau de ctre o substan exogen cu caracter agonist, produce
activarea adenilat-ciclazei prin intermediul unei proteine Gs i creterea consecutiv a cantitii de AMPc.
Acesta activeaz protein-kinaza A, care este capabil s fosforileze diverse proteine: sunt fosforilate
canalele calcice dependente de potenial, modificndu-se astfel cinetica acestora prin creterea timpului
lor de deschidere; sunt activate i alte proteine (calciductin), care favorizeaz deschiderea canalelor calcice
i eliberarea calciului din depozitele intracelulare; ca urmare, crete concentraia intracelular de Ca2+,
ionul de Ca2+ comportndu-se i el ca un mesager secund, i se produce contracia muscular prin
creterea numrului de interaciuni actin-miozin. Efectul global la nivel cardiac al stimulrii receptorilor
1-adrenergici este creterea forei de contracie a miocardului (efect inotrop pozitiv), creterea frecvenei
cardiace (efect cronotrop pozitiv), creterea excitabilitii (efect batmotrop pozitiv), a conducerii atrioventriculare (efect dromotrop pozitiv) i a tonusului miocardului (efect tonotrop pozitiv). Stimularea
receptorilor 1-adrenergici din alte teritorii, n afar de cord prin creterea AMPc consecutiv stimulrii
adenilat-ciclazei provoac efecte metabolice importante - creterea lipolizei, creterea acizilor grai i a
lactacidemiei n snge, precum i efecte centrale (stimulare, anxietate).
Receptorii 2-adrenergici, n urma stimulrii, activeaz o protein Gs care crete aciunea catalitic
a adenilat-ciclazei. Prin intermediul protein-kinazei A se declaneaz procese de fosforilare care au ca
rezultat inhibarea influxului calcic la nivelul canalelor calcice dependente de potenial, activarea pompei
calcice (Ca2+-ATP-aza), care scoate Ca2+ n afara celulei (extruzia calciului), precum i favorizarea schimbului
Na+/Ca2+. Totodat se produce i chelatarea i sechestrarea Ca2+ n depozitele intracelulare (reticulul
endoplasmatic). Toate aceste procese conduc la efectele specifice 2-stimulrii adrenergice: relaxarea
musculaturii netede (bronice, uterine, vasculare), creterea secreiei de renin, favorizarea
gluconeogenezei n ficat i a glicogenolizei n ficat i muchi.
Exist i mecanisme de control a eliberrii mediatorului (noradrenalina) la nivelul receptorilor
postsinaptici, n care este implicat calea efectoare a adenilat-ciclazei. Este cazul receptorilor presinaptici
2 i 2. Stimularea receptorilor 2-presinaptici produce inhibarea adenilat-ciclazei prin intermediul unei
proteine Gi, cu scderea eliberrii de noradrenalin. Stimularea receptorilor 2-presinaptici are efecte de
tip opus, cu favorizarea eliberrii mediatorului, deoarece se produce creterea AMPc prin stimularea
adenilat-ciclazei de ctre o protein Gs.
Receptorii M2-colinergici din cord sunt cuplai negativ cu adenilat-ciclaza producnd scderea
AMPc i deprimarea cordului, mai ales diminuarea forei de contracie (efect inotrop negativ) i scderea
frecvenei cardiace). ntruct acest efect se obine i prin stimularea nervului vag (ale crui sinapse sunt
colinergice), acesta poart numele de efect vagotonic.

68

Farmacologie general
O prezentare schematic a receptorilor care folosesc ca mecanism efector calea adenilat-ciclazei
este prezentat n tabel i n figura urmatoare.
Gs
1
(cord)
2

Gs

pr ot ein- k inaza A

A.C.

AMPc

A.C.

AMPc k inaza A

pr ot ein -

[ Ca2+ ] i

A.C.

AMPc

NA (feed-back pozitiv)

A.C.

AMPc

NA (feed-back negativ)

(vase,
bronhii, uter)
2 presinaptici
2 presinaptici
M2
(cord)

Gi

Gs
Gi

AMPc

A.C.

contractie
excitatie

[ Ca2+ ] i

calcidu ct in

Ca2+ -ATP-aza
(pompa calcic)

relaxare

efecte inhibitorii la nivel


cardiac
(vagotonie)

Receptori farmacologici asociai cu calea efectoare


a adenilat-ciclazei

Tipul
receptorului

Proteina G
asociat

Mesagerul
secund

Efectul farmacologic

Gs

AMPc

Stimulare cardiac, lipoliz

2-postsinaptici

Gs

AMPc

Relaxare
(bronhii,
uter,
musculatuara vascular), creterea
secreiei de renin, hiperglicemie

2-presinaptici

Gs

AMPc

Favorizarea eliberrii NA

Gs

AMPc

Lipoliz

2-presinaptici

Gi

AMPc

Inhibarea eliberrii NA

M2-colinergici

Gi

AMPc

Vagotonie

Totodat, n figura de alturi este redat mecanismul efector celular al AMPc la nivelul
miocitului cardiac, precum i procesele care decurg n urma stimulrii receptorilor 1-adrenergici,
respectiv M2-colinergici.

69

Farmacologie general

Ach

Receptor M2 colinergic

Receptor 1 adrenergic

adenilat
ciclaza

GDP

+ s

GTP

mediu
intracelular

ATP

fosforilare

2+

Ca

AMPc

protein-kinaza A

fosforilare

2+

Ca

2+

Ca

contracie

membrana celular

mediu
extracelular

+ = stimulare
- = inhibiie

Mecanismele efectoare celulare care intervin n urma stimulrii


receptorilor 1-adrenergici i M2-colinergici din cord

Exist i alte posibiliti de a influena medicamentos mecanismele efectoare celulare n


care este implicat AMPc. Turnover-ul metabolic al AMPc implic formarea acestuia din ATP sub
aciunea adenilat-ciclazei i degradarea lui sub aciunea fosfodiesterazelor.
Creterea cantitii de AMPc se poate realiza pe dou ci: stimularea adenilat-ciclazei i
inhibarea fosfodiesterazei.
Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc, n general, stimularea activitii
cardiace i vasodilataie prin acumulare de AMPc. Se utilizeaz curent n terapie metilxantinele
(substane naturale precum cafeina, teofilina, dar i substane sintetice nrudite structural cum
sunt pentoxifilina i pentifilina, utilizate ca vasodilatatoare periferice i cerebrale). Exist i
medicamente care inhib numai anumite izoforme ale fosfodiesterazei, cum sunt amrinona i
milrinona care inhib fosfodiesteraza de tip III (cu localizare la nivelul cordului). Acestea se
utilizeaz n cazuri selecionate de insuficien cardiac, datorit stimulrii cordului i diminurii
pre- i postsarcinii.

70

Farmacologie general
2+

I I I . 3 . 3 . S I S T E MUL F O S F A T I DI DI L- I N O Z I T I DI C C UPLA T C U I O N I I DE C a 2+ I C A LE A
E FE CT OA RE A FOS FOLI PA Z E I C (PLC)
Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune ntre
semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) i mecanismele calcice implicate n
rspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare este implicat n procese biologice
celulare foarte importante care se caracterizeaz prin reacii celulare de lung durat:
contracia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptorilor 1adrenergici);
contracia musculaturii netede bronice, a tubului digestiv i a vezicii urinare (prin
stimularea receptorilor M1 i M3-colinergici);
hipersecreia glandelor exocrine (prin stimularea receptorilor M1 i M3-colinergici);
stimularea muchilor netezi vasculari i inducerea agregrii plachetare (prin
stimularea receptorilor 5-HT2-serotoninergici);
secreia de aldosteron (prin stimularea receptorilor angiotensinici);
secreia de insulin (prin creterea glicemiei).
Inozitol-trifosfatul (IP3) i diacilglicerolul (DAG) sunt mesageri secunzi care rezult n urma
hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP 2) sub aciunea enzimei membranare fosfolipaza C
(fosfoinozitidaza) (figura alturat).

H2C

HC O
H2C

O
C

CH2

C
O

CH2

fosfolipaza C
(fosfatidilinozitidaza)

O P O
O
HO

n CH3
n CH3

H2C

O
C

C
O

HC O
H2C

OH
O
O P O

O P O
HO
H H 5O
H
4H
HO O
O P O

CH2
CH2

diacilglicerol
(DAG)

O
HO

H
H

n CH3
n CH3

O
H

O P O

HO 5
O
H
H
4

HO

O
O P O

fosfatidilinozitol4,5-difosfat
(PIP2)

inozitol-1,4,5-trifosfat
(IP3)

- Hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului sub aciunea fosfolipazei C


cu formarea diacilglicerolului (DAG) i a inozitoltrifosfatului (IP3)

n continuare vom prezenta mecanismul contractil la nivelul fibrei musculare netede care are
ca efector sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. Contracia este iniiat prin legarea
agonitilor la receptorii membranari specifici cuplai cu proteina Gq: noradrenalina pe receptorii 1postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare, acetilcolina pe receptorii muscarinici M1 sau
M3 de la nivelul musculaturiii netede bronice, digestive sau urinare.
Stimulul iniial (determinat de legarea unui agonist la situsul specific de pe receptorul
membranar) determin, prin intermediul unei proteine Gq, activarea fosfolipazei C, care produce

71

Farmacologie general
hidroliza fosfatidilinozitol-difosfatului, care este localizat pe faa intern a membranei plasmatice.
Produii de hidroliz sunt doi mesageri secunzi: diacilglicerolul (DAG) i inozitoltrifosfatul (IP3).
Inozitol-trifosfatul (IP3) are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele intracelulare
2+
(reticulul endoplasmatic), crescnd astfel concentraia ionului de Ca intracelular. Ca urmare a
2+
creterii concentraiei sale, ionul Ca se leag de calmodulin (CM), iar complexul Ca-CM activeaz
enzima "myosin light chain kinase MLCK" care fosforileaz lanul uor al miozinei. Totodat
complexul Ca-CM este responsabil de activarea unei alte enzime - proteinkinaza calmodulin
dependent - care fosforileaz o protein reglatoare - caldesmonul; acesta n forma sa fosforilat se
disociaz de actin de care era legat, elibernd-o i fcnd-o capabil s interacioneze cu lanul uor
al miozinei, iniiind contracia muscular (contracia fazic).
IP3

+
[Ca2+]i
calmodulin
Ca2+-calmodulin

+
protein-kinaza
CM-dependent

myosin light chain


kinase - MLCK

[actin - caldesmon]
miozin miozin P

actin caldesmon P

contractie fazic

2+

Mecanismele efectoare celulare declanate de eliberarea Ca din


depozitele intracelulare de ctre IP3

Inozitol-trifosfatul produce extruzia calciului sechestrat acionnd la nivelul unor receptori


specifici de tip canal ionic situai la nivelul membranei reticulului sarcoplasmic.
Diacilglicerolul (DAG) are rolul de a activa protein-kinaza C, care prin fosforilri proteice
succesive determin meninerea rspunsului contractil n timp. Ulterior diacilglicerolul (DAG) i
inozitoltrifosfatul (IP3) sunt reciclai prin reacii enzimatice: DAG este fosforilat de o kinaz cu
formarea unui acid fosfatidic, iar IP3 este supus unui lan de desfosforilri succesive.

72

Farmacologie general
O reprezentare shematic a modului de legare a agonitilor la nivelul receptorilor
membranari cuplai cu proteina Gq, precum i evidenierea principalelor mecanisme efectoare
iniiate de mesagerii secunzi DAG i IP3 la nivelul miocitelor din musculatura neted, este prezentat
n figura de mai jos

Agonist

membrana celular
Receptor

PLC

GDP
LEGEND:

PIP2
contractie
fazic

q
GTP

IP3
DAG

= stimulare

Ca2+

PIP2 = fosfatidilinozitol-difosfat
protein-kinaza C
IP = inozitol trifosfat

Ca2+

DAG = diacilglicerol

calmodulin
(CM)

PLC = fosfolipaza C
CM = calmodulin

protein-kinaza
Ca2+/CM-dependent

rspuns celular
(contractie tonic)
2+

-Rolul sistemului fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca


contractil la nivelul musculaturii netede

73

n mecanismul

Farmacologie general
O prezentare schematic a receptorilor care folosesc ca mecanism efector calea
fosfolipazei C este prezentat n tabelul nr. II i n figura

IP3
Gq

M1, M3

PLC

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

PIP2

contractie
(secretie)

hidroliz

IP3
1

Gq

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

PIP2

PLC

mentinerea rspunsului
contractil (secretor)

proteinkinaza C

DAG

hidroliz
DAG

IP3
5-HT2

Gq

hidroliz
DAG

proteinkinaza C

IP3
AT1

Gq

PLC

mentinerea rspunsului
contractil

proteinkinaza C

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

PIP2

PLC

contractie
(vasoconstrictie)

PIP2

contractie
(agregare plachetar)
mentinerea rspunsului
contractil

Ca2+ intracelular
(eliberare din reticulul
endoplasmic)

secretie de
aldosteron

hidroliz
DAG

proteinkinaza C

mentinerea
rspunsului secretor

Receptori cuplai cu proteine Gq care folosesc calea efectoare a


fosfolipazei C

Tipul receptorilor

Proteina G
asociat

Mesagerul
secund

Gq

DAG, IP3

Gq

DAG, IP3

Gq
Gq

DAG, IP3
DAG, IP3

Gq

DAG, IP3

M1-colinergici

M3-colinergici
1 -adrenergici
5-HT2serotoninergici
AT1-angiotensinici

Efectul farmacologic

Contracia
musculaturii
netede,
hipersecreia
glandelor exocrine
Contracia
musculaturii
netede,
hipersecreia
glandelor exocrine
Vasoconstricie
Vasoconstricie, agregare
plachetar
Secreie de aldosteron

74

Farmacologie general
III.3.4. GMPc I CALEA EFECTOARE A GUANILAT-CICLAZEI
GMPc (guanozin-3,5-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obinut sub aciunea
2+
enzimei membranare guanilat ciclaza (G.C.). folosind ca substrat GTP, n prezena ionilor de Mg .
Degradarea GMPc se realizeaz, ca i n cazul AMPc, prin intervenia unor enzime specifice
fosfodiesteraze care, prin hidroliz, conduc la formarea 5-GMP, inactiv .
GMPc este un mesager secund important pentru multe procese biologice celulare. Guanilat

O
N
O O O

guanilat-ciclaza
Mg2+

NH

5'

HO P P P O
O O O

CH2 O

NH2

3'

P P

GTP

HO

OH

N
5'
CH2 O

3'

NH

OH

GMP

NH2

O
O
HO P O
O

5'

CH2 O

NH
N

NH2

+ H2 O
fosfodiesteraza

3'

HO

OH

5'-GMP

Formarea GMPc din GTP sub aciunea guanilat-ciclazei (G.C.) i


hidroliza acestuia de ctre fosfodiesteraz
ciclaza este activat de eicosanoidele rezultate n urma cascadei metabolice a acidului arahidonic,
deci ntre cele dou sisteme de semnalizare biologic exist o interrelaie specific, cascada acidului
arahidonic fiind cuplat cu sistemul mesager secund al GMPc.
Totodat medicamentele antianginoase de tipul nitriilor i nitrailor, acioneaz prin
intermediul guanilat-ciclazei. Compuii nitrai, sub aciunea nitrat-reductazei, pun n libertate NO,
care fiind intens liposolubil, difuzeaz n citoplasma miocitelor vasculare, unde se cupleaz i
stimuleaz receptori specifici. Ca urmare a acestui fapt, este activat guanilat-ciclaza cu formare de
2+
GMPc, care determin fosforilarea lanului uor al miozinei i activeaz pompa calcic (Ca -ATP-aza),
ceea ce explic vasodilataia produs.

Cantitatea de GMPc poate s creasc nu numai n urma activrii guanilat-ciclazei, ci i


prin inhibarea fosfodiesterazei. De exemplu, citratul de sildenafil inhib selectiv
fosfodiesteraza de tip V, producnd vasodilataie n teritoriul corpilor cavernoi, fiind util ca
medicaie n disfuncia erectil masculin.
III.3.5. TURNOVERUL RECEPTORILOR
Receptorii sunt proteine care se sintetizeaz n celule (ribozomi), se transport la nivelul
membranei, se internalizeaz n celule, funcioneaz, se desfac, se sintetizeaz din nou avnd un
ciclu de via. S-au identificat gene care comand n celule biosinteza aminoacizilor necesari sintezei
receptorilor.

Un factor important de reglare este mecanismul ionic, se descrie o stare de echilibru


dinamic caracterizat prin modificri n densitatea receptorilor la nivel celular.
Un exces de agonist duce la scderea numrului de receptori, adic la fenomenul de down
regulation (reglare descendent), iar blocarea continu a receptorilor pe o durat mai mare
declaneaz creterea numrului de receptori, cunoscut sub numele de fenomenul up regulation
(reglare ascendent).
75

Farmacologie general
Se cunoate fenomenul de sensibilizare prin denervare chirurgical sau chimic care priveaz
receptorii de aciunea stimulatoare a mediatorului chimic (up regulation), de asemenea fenomenul de
desensibilizare n prezena unui exces cronic de agonist (down regulation).
Reglarea cmpului receptorial se poate face i pe cale umoral, de exemplu hormonii
estrogeni cresc numrul receptorilor pentru oxitocin, iar hormonii tiroidieni cresc numrul
receptorilor 1-adrenergici.

III.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE


III.4.1. CONSIDERAII GENERALE
Interaciunile medicamentoase apar la asocierea mai multor medicamente care se
administraz simultan. Diferite studii arat c bolnavilor tratai n mod ambulator li se recomand de
ctre medic administrarea a cca. 4,6 medicamente (valoare medie), dar n unele cazuri particulare,
numrul acestora poate fi chiar mai mare.
O serie de preparate farmaceutice asociaz mai multe medicamente n proporie fix.
Asemenea preparate sunt avantajoase, atunci cnd asocierea este raional.

De multe ori ns asocierile pot crete riscul reaciilor adverse, iar n plus
asocierea nici nu conduce la beneficii terapeutice sau poate fi chiar duntoare.
Extrapolarea rezultatelor farmacologiei experimentale de la animalele de experien la om nu
este n mod obligatoriu valabil, existnd variaii individuale mari, iar fenomenele constatate pentru un
medicament nu pot fi generalizate la toate medicamentele aceleiai grupe.
Interaciunile cele mai frecvente i semnificative din punct de vedere clinic se refer la
medicamentele deprimante centrale, antidiabetice, anticoagulante, antihipertensive, citostatice i
imunodepresoare.
Unele interaciuni medicamentoase pot aprea chiar naintea ptrunderii medicamentelor n
organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-chimic (modificarea culorii, efervescen,
hidroliz, complexare etc.). Aceste interaciuni de orin fizico-chimic, care pot duce la inactivarea
substaneia active poart numele de incompatibiliti i reprezint obiectul de studiu al tehnologiei
farmaceutice.

III.4.2.
INTERACIUNI
FARMACOCINETIC

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

Interaciunile medicantoase care au loc n cadrul etapelor farmacocineice pot avea


consecine importante asupra efectelor farmacologice, respectiv pentru eficacitatea
terapeutic, innd cont de faptul c modificrile farmacocinetice influeneaz disponibilul de
substan activ la locul de aciune.

II.4.2.1. INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE ABSORBTIE


Dac interaciunea medicamentoas are loc n timpul procesului de absorbie, pot aprea
modificri n ceea ce privete cantitatea de substan absorbit sau modificarea vitezei de absorbie.
Modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt medicament se poate datora
inactivrii, formrii de complexe neabsorbabile n intestin, modificrii condiiilor locale gastrointestinale (pH, peristaltism, secreii fiziologice).
Modificarea cantitii de substan absorbit din doza administrat va avea repercusiuni i
asupra biodisponibilitii acesteia cu mrirea sau micorarea corespunztoare a ariei de sub curba
concentraiei plasmatice-timp (ASC).
n condiiile administrrii de doze repetate (la intervale egale de timp ) se modific i
concentraia n platou.
76

Farmacologie general
Creterea cantitii substanei absorbite poate avea drept consecin mrirea efectului i a
reaciilor adverse (pn la toxicitate). Scderea cantitii de substan absorbit poate duce la
diminuarea sau anularea eficacitii terapeutice.
Modificarea vitezei de absorbie conduce la obinerea unui timp de realizare a concentraiei
maxime i a unei valori a acestei concentraii diferite fa de condiiile uzuale, ceea ce determin
modificarea timpului de instalare a efectului, dar i a intensitii acestuia.
Modificarea de pH la nivelul stomacului sau a intestinului poate duce la ionizarea
medicamentelor, scznd absorbia acestora. De asemenea, medicamentele pot forma chelai sau
2+
2+
complexe greu absorbabile (de exemplu, tetraciclina formeaz chelai insolubili cu ionii de Ca , Mg ,
3+
2+
Al , Fe , absorbia fiind mult diminuat). Unele substane, cum este colestiramina, o rin chelatoare
diminueaz absorbia multor medicamente administate concomitent.
Alte interferene pot aprea la nivelul proceselor de transport activ modificnd absorbia (de
exemplu, clorpromazina inhib transportul levodopei).
Administrarea concomitent a unor medicamente cu substane care accelereaz golirea
stomacului (metoclopramida, domperidonul) face ca acestea s realizeze mai repede concentraii
sanguine maxime.

III.4.2.2.
INTERACIUNI
MEDICAMENTELOR

MEDICAMENTOASE

LA

NIVELUL

DISTRIBUIEI

Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecine aupra biodisponibilitii


substanelor intens metabolizate de ctre ficat.
Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz afinitii i concurenei medicamentelor care
se leag intens de proteine fa de situsurile de legare. Deplasarea depinde de afinitile relative ale celor
dou medicamente. De exemplu, fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice anticoagulantele
orale i antidiabeticele, mrindu-le fracia plasmatic liber i totodat riscul toxic.
Deplasarea de pe locurile de legare la nivelul esuturilor poate interveni n cazul unor interaciuni
medicamentoase. De exemplu, chinidina, verapamilul, nifedipina i amiodarona pot deplasa digoxina,
mrindu-i concentraia plasmatic.

III.4.2.3. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESULUI DE METABOLIZARE A


MEDICAMENTELOR
Inhibiia enzimatic - unele medicamente inhib enzimele metabolizante, mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice, inhibiia datorndu-se competiiei pentru locurile de legare ale
substratului pe enzim. Ca urmare cresc efectele farmacologice i riscurile toxice i se impune ajustarea
dozei (de exemplu, fenilbutazona, unele sulfamide, cimetidina, pot micora procesul de metabolizare
oxidativ a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei).
Inducia enzimatic - medicamentele cu proprieti inductoare asupra enzimelor microzomiale
metabolizante ale xenobioticelor (sistemul OFMM) provoac accelerarea metabolizrii acestora i
micorarea concentraiei plasmatice a medicamentelor care n mod normal sunt metabolizate de
enzimele respective. Dintre medicamentele inductoare enzimatice putem cita: fenobarbitalul,
carbamazepina, fenitoina, primidona, glutetimida, rifampicina, griseofulvina.

III.4.2.4. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE N CADRUL PROCESULUI DE ELIMINARE A


MEDICAMENTELOR
n cadrul procesului de eliminare a medicamentelor pe cale renal poate interveni
procesul de competiie pentru transportul activ (de pild, ntre peniciline i probenecid;
asocierea probenecidului cu peniciline este util n practica clinic pentru mrirea
concentraiei plasmatice a antibioticului, prin inhibarea procesului de eliminare renal, la
nivelul secreiei tubulare active).
77

Farmacologie general
Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, forarea
diurezei fiind o modalitate de tratament a intoxicaiilor medicamentoase.

Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentului; pHul acid favorizeaz eliminarea substanelor bazice (amfetamina de exemplu) prin creterea
gradului de disociere i diminueaz eliminarea substanelor acide prin creterea reabsorbiei
tubulare. Alcalinizarea urinii poate favoriza eliminarea substanelor acide (de exemplu, a
derivailor barbiturici).
III.4.3.
INTERACIUNI
FARMACODINAMIC

MEDICAMENTOASE

DE

ORDIN

n cazul n care asocierea a dou sau mai multe medicamente conduce la modificarea
cantitativ sau calitativ a efectului fa de administrarea separat, iar interaciunea are loc n
biofaz, putem vorbi de interaciuni medicamentoase de ordin farmacodinamic. Dac asocierea
conduce la creterea eficacitii i a intensitii efectului farmacodinamic, este vorba despre
sinergism de aciune medicamentos. Dac dimpotriv asocierea a dou medicamente conduce la un
rspuns biologic mult mai redus dect n cazul administrrii separate, atunci asocierea definete
fenomenul de antagonism.
III.4.3.1. SINERGISMUL MEDICAMENTOS
Sinergismul medicamentos reprezint fenomenul de mrire a rspunsului biologic (creterea
intensitii efectului farmacodinamic) la asocierea a dou medicamente. Putem vorbi de sinergism
aditiv, cnd asocierea medicamentoas conduce la un efect care este numeric egal cu suma
efectelor pariale ale medicamentelor asociate (de exemplu, preparate antinevralgice combinate):
n cazul n care efectul global depete suma efectelor pariale, sinergismul este supraaditiv

E AB E A + EB
sau de potenare (de exemplu, clorpromazina n premedicaia narcotic):

E AB > E A + EB
Importana practic a sinergismului medicamentos este reprezentat de posibilitatea
folosirii unor asocieri medicamentoase n practica clinic pentru nsumarea sau potenarea efectelor
unor medicamente utilizate n astfel de asocieri. De pild, pentru a obine un efect analgezic de
calitate n monoterapie este necesar folosirea unor doze relativ mari de aspirin (care produce
iritaie gastric, scade coagularea sngelui) sau de paracetamol (hepatotoxic). Folosirea unei asocieri
medicamentoase a celor dou medicamente permite folosirea de doze mai mici din fiecare, datorit
sinergismului, iar efectele secundare ale asocierii sunt neglijabile.

Nu ntotdeauna efectele sinergice sunt utile clinic. Trebuie evitate sinergismele


toxice (de exemplu, alcoolul asociat cu alte deprimante centrale, cloramfenicolul cu
metotrexat datorit riscului crescut de afectare a hematopoezei, antibioticele
aminoglicozidice ntre ele datorit nefro- i ototoxicitii).

78

Farmacologie general
III.4.3.2. ANTAGONISMUL MEDICAMENTOS
Antagonismul medicamentos este fenomenul de interaciune a dou medicamente,
dintre care unul diminueaz sau anuleaz efectul celuilalt. Putem deosebi mai multe tipuri
de antagonism:
A). ANTAGONISMUL FIZIC I CHIMIC
n intoxicaia acut cu alcaloizi se poate utiliza crbunele activ, care printr-un fenomen de
adsorbie la suprafa leag alcaloidul, mpiedicndu-i absorbia, fiind vorba de un antagonism fizic.
n cazul antagonismului chimic efectul unei substane este mpiedicat sau diminuat printr-o
reacie chimic de neutralizare sau complexare de ctre o alt substan folosit ca antidot. De pild,
n intoxicaia cronic cu diferite metale grele se folosesc diveri chelatori care formeaz cu ionul
metalic respectiv compleci solubili, netoxici, care se elimin pe cale renal. Astfel, n intoxicaia
acut cu Pb, Cd, Cr, Ni se folosete sarea de sodiu i de calciu a acidului etilendiamino-tetraacetic
(EDTA), n cea cu arsen, bismut, mercur, aur dimercaptopropanolul (B.A.L British Anti-Lewisite).
Intoxicaiile medicamentoase cu fier (datorit absorbiei masive dup lezarea membranei
intestinale), precum i hemosideroza sunt tratate cu un chelator specific pentru fier deferoxamina,
2+
iar n cazul maladiei Wilson (acumularea patologic a ionului de Cu ), se utilizeaz D-penicilamina.
Intoxicaia cu cianuri beneficiaz de aportul edetatului de cobalt (Kelocyanor), care fixeaz ionul CN-.
n figura - sunt prezentate cteva substane utilizate ca antidot pe baza antagonismului chimic.
O

O
+

Na O C CH2
+

Na O C CH2

N CH2 CH2 N

CH2 C

CH2 C

2+

Ca
O

sarea disodic monocalcic a


acidului etilen-diamino-tetraacetic
H2C OH

CH3

HC SH

CH3 C CH C
SH NH2

H2C SH

dimercaptopropanol
(B.A.L. - British Anti-Lewisite)
HO O
H2N CH2

OH

D-penicilamina
(Cuprenil)

N C CH2

HO O
C
NH
CH
N C CH
2 5
2
2

O
2

HO O

C NH CH2 N C CH3
5

deferoxamina (Desferal)

Ageni chelatani folosii pe baza antagonismului


chimic

B). ANTAGONISMUL FUNCIONAL

Antagonismul funcional este definit ca fiind fenomenul de interaciune rezultat prin


asocierea a dou substane care acioneaz asupra aceleai structuri biologice, dar n sensuri opuse.
De pild, asocierea unor substane central-deprimante cu excitante centrale sau a unei substane
care mimeaz efectele simpaticului (simpatomimetic -de exemplu adrenalina) cu una care mimeaz
efectele parasimapticului (acetilcolina). Cele dou substane menionate produc efecte opuse asupra
inimii (stimulare n cazul adrenalinei, deprimare de ctre acetilcolin).

79

Farmacologie general
C). ANTAGONISMUL FARMACOLOGIC

Antagonismul farmacologic poate fi considerat o variant a antagonismului funcional i este de


dou tipuri: competitiv i necompetitiv.
Antagonismul competitiv apare cnd cele dou substane asociate concur pentru ocuparea
aceluiai receptor, una comportndu-se ca agonist (caracterizat prin afinitate i activitate intrinsec),
cea de-a doua ca antagonist (caracterizat prin afinitate, lipsit de activitate intrinsec). Antagonismul
competitiv este reciproc complet (cele dou substane asociate i pot anula reciproc efectele),
reversibil i specific. Putem exemplifica acest tip de antagonism folosind acetilcoilna (agonist al
receptorilor M-colinergici), respectiv atropina (antagonist al acelorai receptori). Reprezentarea
grafic a efectului farmacodinamic n funcie de doza de agonist necesar n absena i n prezena
antagonistului conduce la obinerea unor curbe sigmoide paralele, curba doz-efect deplasndu-se
spre dreapta (vezi figura).

- Antagonismul competitiv

Putem defini parametrul farmacodinamic pA2 care caracterizeaz cantitativ un antagonist ca


fiind concentrania de antagonist (exprimat prin logaritmul zecimal cu semn schimbat al
concentraiei molare de antagonist) n prezena cruia este necesar dublarea cantitii de agonist
pentru a pstra intensitatea efectului iniial al agonistului. n mod analog pAx este logaritmul cu semn
schimbat al cantitii de antagonist care necesit creterea de x ori a concentraiei de agonist pentru
a obine acelai efect farmacodinamic ca n cazul utilizrii agonistului singur:

pA2 = log [ Antag ]


n cazuri rare, antagonismul competitiv poate fi ireversibil, datorit formrii unor legturi
covalente ntre antagonist i receptor. Este cazul fenoxibenzaminei care altereaz prin alchilare cu formare
consecutiv de legturi covalente receptorii catecolaminergici, histaminergici, serotoninergici i
muscarinici (Y. Landry i J.P.Gies, 1993).
Antagonismul necompetitiv
n cazul acestui tip de antagonism, substana antagonist se leag alosteric (n afara situsului
de legare a agonistului), blocnd receptorii fr a intra n competiie cu agonistul pentru acelai situs
de legare. Alteori antagonistul necompetitiv acioneaz prin alt mecanism dect agonistul, printr-o
alt verig sau ntr-un alt moment al desfurrii mecanismului de aciune, dar n sens opus sau pe
receptori diferii (n acest caz, antagonismul necompetitiv fiind o variant a antagonismului
fiziologic).

80

Farmacologie general
Antagonismul necompetitiv este ireversibil pentru c antagonistul se leag alosteric de receptor
modificndu-i conformaia spaial. n cazul farmacologiei experimentale, cnd se utilizeaz preparate
biologice de tipul organului izolat, splarea prelungit a acestuia cu o soluie fiziologic poate determina
reactivarea receptorului prin refacerea strucurii sterice iniiale.

Antagonismul necompetitiv

n cazul antagonismului necompetitiv, curba reprezentnd efectul farmacodinamic n funcie


de logaritmul dozei va avea o nltime i o pant mai mic, sau agonistul va deveni inactiv (vezi figura
nr. 69, n care exemplificm prin antagonizarea efectului spasmogen al acetilcolinei asupra
musculaturii netede intestinale de ctre un antispastic musculotrop, papaverina). Curba doz-efect
se va deplasa spre dreapta.
Caracterizarea cantitativ a unui antagonist necompetitiv se face utiliznd parametrul
farmacodinamic pD2 care reprezint logaritmul cu semn schimbat al concentraiei molare a
antagonistului care reduce la jumtate efectul maxim al agonistului. n mod analog, pDx reprezint
logaritmul cu semn schimbat al concentraiei molare a antagonistului care reduce de x ori efectul
agonistului.
Importana practic a antagonismului farmacologic (competitiv sau necompetitiv) rezid n
posibilitatea utilizrii ca medicaie antidot n supradozarea unor substane pentru care dispunem de
antagoniti.

III.5.2. FACTORII CARE INFLUENEAZ RELAIA DOZ-EFECT


Efectul medicamentului, ca rspuns la o anumit doz administrat, poate fi
influenat de:
factori dependeni de organism (de sistemul biologic);
factori dependeni de alte variabile (mediu).

III.5.2.1 FACTORI DEPENDENI DE ORGANISM


Masa i dimensiunea corporal reprezint factori importani, de care depinde
concentraia medicamentului la locul de aciune. Doza terapeutic pentru un adult (persoan avnd
vrsta cuprins ntre 18-65 de ani) se calculeaz pentru o mas corporal de aproximativ 70 kg.
81

Farmacologie general
Abaterile semnificative de la acesat greutate vor duce la un calcul de corecie pentru
individualizarea dozei:

Doza individual =

Doza medie
greutatea corporal (kg )
70

Persoanele subponderale au un volum lichidian de cca. 70% din greutate, iar concentraiile
realizate de medicament vor fi mai mici dect cele calculate teoretic, pe cnd la obezi volumul
lichidian reprezint cca. 50% din greutate, iar concentraia realizat de medicament este mai mare
(necesitnd corecia dozei fa de indivizii normali), cu excepia substanelor care se acumuleaz n
esutul adipos n proporie mare (de exemplu, anestezicele generale), care necesit doze mai mari.
Calcularea dozelor n funcie de suprafaa corporal (care poate fi citit dup nomograme n
funcie de nlime i mas corporal), permite o ajustare i mai bun a dozelor.
6 Vrsta poate fi cauza unor modificri ale efectelor datorit unor deosrebiri
farmacocinetice (absorbia, metabolizarea i excreia renal) la copiii mici i la btrni.
n cazul copiilor, greutatea corporal mic, permeabilitatea mare a barierei hematoencefalice, echipamentul enzimatic slab dezvoltat, impune restricii n medicaia copilului sau
calcularea dozelor n funcie de vrst, pentru medicamentele care se pot administra copilului.
Young propune urmtoarea formul:

vrsta (ani )
vrsta (ani ) + 12
Calculul dozei se poate face i n funcie de greutatea corporal sau procentul
administrat calculat din doza corespunztoare pentru adult:
Doza COPIL = Doza ADULT

% = 2 vrsta COPIL (ani ) + greutatea(kg ) 12


Unele medicamente sunt mai bine tolerate de copil (barbituricele), caz n care la
formula de mai sus se adaug 12; n cazul opioidelor se scade 12, copilul prezentnd o
tolerabilitate mai sczut.
Pentru calcularea unor doze terapeutice ct mai adecvate vrstei copilului, se poate utiliza
formula lui Clark, oficializat i de Farmacopeea Romn, ediia n vigoare, formul care este valabil
pentru copiii mai mari de 2 ani:
n care simbolurile reprezint:

Doza COPIL =

G
DF
70

G - masa corporal a copilului (kg);


D - doza terapeutic pentru adult;

F - factorul de corecie a masei corporale, care fi:


7 F=2, pentru o mas corporal de 10-16 kg;
7 F=1,5, pentru o mas corporal cuprins ntre 16-36 kg;
7 F= 1,25, pentru o mas corporal cuprins ntre 36-56 kg.
Pentru a calcula cu mai mare exactitate doza administrat copilului, trebuie s se in seama
att de greutatea corporal, ct i de suprafa, n funcie de masa corporal i suprafaa medie a unui
adult. O astfel de formul este oficializat de Farmacopeea Romn, ediia a X-a:
n care simbolurile reprezint:

d = D

s 70

1,73 m

d - doza terapeutic pe kilogram mas corporal la copil;


D - doza terapeutic pe kilogram mas corporal la adult;
s - suprafaa corporal la copil (m2);
m - masa corporal a copilului (kg);
82

Farmacologie general
2

1,73 - suprafaa corporal a adultului (m );


70 - masa corporal medie a adultului (kg).
n cazul medicamentelor care pot fi administrate sugarilor, se utilizeaz formula lui Fried:
Administrarea unor medicamente cu afinitate mare fa de proteinele plasmatice la nou

Doza SUGAR =

vrsta (luni )
D ADULT
150

nscut, poate duce la interaciuni de deplasare de pe proteinele plasmatice a bilirubinei, producnd


o reacie advers grav numit icter nuclear, pe fondul unei hiperbilirubinemii neonatale.
La btrni, datorit unor modificri farmacocinetice (la nivelul proceselor de absorbie,
metabolizare, eliminare), dozele terapeutice trebuie reduse cu aproximativ 10-15% fa de dozele
administrate adultului.
Starea fiziologic individual a individului care primete medicaia este foarte
important deoarece efectele medicamentelor sunt mai evidente atunci cnd se exercit n acelai
sens cu tendinele fiziologice (de exemplu, hipnoticele sunt mai active seara, iar efectele relaxantelor
musculare sunt mai evidente n strile spastice).
Starea patologic influeneaz n mare msur rspunsul terapeutic la o anumit doz
de medicament, constituind mediul propice pentru a demonstra aciunea unor medicamente. De
exemplu, stimularea forei contractile a miocardului prin tonicardiace are consecine hemodinamice
favorabile numai la bolnavii cu insuficien cardiac, diureticele sunt active numai n condiii de
retenie hidrosalin, iar glucocorticoizii numai n prezena inflamaiei.
n alte situaii, starea patologic duce la modificri farmacocinetice importante. Insuficiena
hepatic contribuie la diminuarea metabolizrii medicamentelor la acest nivel, de aceea acest fenomen
trebuie luat n considerare mai ales pentru substanele care se elimin sau sunt inactivate la nivelul
ficatului.
Ciroza este de obicei nsoit de o hipoproteinemie care poate modifica legarea
medicamentelor de proteinele plasmatice.
Diminuarea fluxului sanguin hepatic (de pild, n insuficiena cardiac) conduce la scderea
metabolizrii medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, producnd implicit
creterea concentraiei plasmatice.
Insuficiena renal duce la acumularea substanelor medicamentoase cu eliminare la nivel
renal, ceea ce implic ajustarea posologiei sau contraindicarea unor medicamente cu nefrotoxicitate
semnificativ.
Bolile asociate pot conduce la creterea efectelor farmacodinamice cu accentuarea
toxicitii. De exemplu, hipertiroidienii sunt foarte sensibili la catecolamine, prezentnd reacii
adverse cardiace frecvente.
Reacia organismului la diferite medicamente poate fi modificat datorit unor tratamente
anterioare cu medicamentele respective putnd aprea fenomene de hiporeactivitate sau
hiperreactivitate. Astel, tratamentul ndelungat cu anumite substane scade progresiv eficacitatea
acestora, dezvoltnd starea de toleran sau, uneori, fenomenul de tahifilaxie (toleran acut, n
cazul administrrii repetate la intervale scurte - de exemplu, n cazul efedrinei). O situaie paticular
este cea a hipersensibilitii alergice, care se datoreaz interveniei unor mecanisme imune cu
caracter patologic.
Sexul nu influeneaz semnificativ efectele medicamentului.
Hormonii androgeni cresc activitatea echipamentului microzomial hepatic, conducnd la
modificarea profilului farmacocinetic al unor medicamente, prin grbirea metabolizrii acestora.

La femei, particularitile hormonale n perioada de graviditate sau de lactaie pot


produce modificri ale profilului farmacocinetic i farmacodinamic al medicamentelor.
Specia are o importan deosebit n farmacologia experimental, ntre specii putnd
exista deosebiri mari privind metabolizarea, respectiv reactivitatea fa de unele medicamente (de
exemplu, existena atropinesterazei la iepure, care conduce la o rezisten mare la efectul toxic al
83

Farmacologie general
atropinei, care este rapid metabolizat sau sensibilitatea deosebit a cobaiului la unele
medicamente, precum histamina). Diferenele mari interspecifice sunt importante i de aceea
trebuie mult precauie cnd se face extrapolarea la om a unor date farmacocinetice i
farmacodinamice experimentale obinute pe animale de laborator. Din aceast cauz, cercetarea
eficacitii medicamentelor noi se face pe mai multe specii de animale, pentru a micora riscul
extrapolrii rezultatelor la om (de obicei, se folosesc cel puin trei specii de animale).
Factorii genetici (ereditari) pot modifica reactivitatea individual a organismului.
Trsturile farmacogenetice pot fi responsabile de apariia reaciilor de idiosincrazie care se refer
mai ales la modificri n sinteza unor proteine specifice care determin alterarea proceselor de
biotransformare a medicamentelor sau reacii tisulare neobinuite la acestea, fiind de fapt anomalii
enzimatice nnscute. Reaciile idiosicrazice vor fi prezentate detaliat n cadrul capitolului "Noiuni
de farmacotoxicologie general".

III.5.2.2. FACTORI DEPENDENTI DE MEDIU


Factorii independeni de organism, determinai de condiiile specifice de mediu pot influena
efectul farmacodinamic al medicamentelor. Tipul alimentaiei, precum i carenele alimentare sunt
importante putnd duce la modificarea rspunsului biologic la medicament.
Temperatura ambiant poate modifica eficacitatea unor medicamente, de exeplu,
antihipertensivele sunt mai eficace vara, datorit fenomenului de transpiraie mai abundent, care
+
conduce la pierderi sporite ale ionilor de Na .
De asemenea, se cunosc influenele cronobiologice asupra efectului farmacodinamic al unor
medicamente. Hipnoticele sunt mai eficace seara, datorit ritmului circadian. De asemenea,
administarea glucocorticoizilor se face dimineaa n momentul n care secreia fiziologic a
corticosuprarenalei este maxim, n felul acesta evitndu-se influenarea brutal a mecanismelor
fiziologice de reglare.

III.5.2.3. FENOMENUL PLACEBO


Fenomenul placebo reprezint un efect favorabil de natur psihic. Astfel, un preparat
medicamentos lipsit de substan activ poate influena favorabil un proces patologic la indivizii
placebo-reactivi (care constituie cca. 35% din populaie). Efectul placebo are la baz eliberarea de
endorfine din nevrax, dar se consider c fenomenele de ordin psihologic sunt pe primul plan.
Datorit existenei fenomenului placebo, evaluarea clinic a unui medicament nou necesit n mod
obligatoriu un control placebo. Aceast evaluare clinic se face utiliznd trei modele:
modelul deschis - n care bolnavul cunoate faptul c primete un preparat placebo, mai
rar utilizat;
modelul orb - n care bolnavul nu cunoate tipul medicaiei, numai personalul medical
care l administreaz;
modelul dublu orb - n care nici bolnavul, nici personalul medical nu cunoate tipul
medicaiei administrate, ci numai medicul sau persoana care face evaluarea studiului clinic.

Pentru a distinge eficacitatea real a unui produs medicamentos nou de reaciile


favorabile de tipul fenomenului placebo induse pe plan psihic trebuie bine delimitate
condiiile n care se face controlul placebo i este necesar repetarea administrrii pentru a
verifica reproductibilitatea rezultatelor i determinate condiiile imunobiologice ale
experimentului.

84

Farmacologie general
NOIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

IV. 1. CONSIDERAII GENERALE


Principalele ramuri ale farmacologiei cu caracter fundamendal sunt: farmacocinetica,
farmacodinamia, farmacotoxicologia.
Farmacotoxicologia se ocup cu studiul reaciilor adverse ale medicamentelor.
Reaciile adverse sunt reacii cu manifestri nedorite, nocive organismului ce apar n urma
administrrii medicamentelor la doze terapeutice, n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic.
Reaciile adverse trebuie difereniate de efectele nedorite de ordin farmacodinamic (care
reprezint efecte secundare rezultate n urma mecanismului de aciune a unui medicament), precum
i de fenomenele de intoxicaie acut care sunt datorate unor doze mari, excesive, ce depesc mult
dozele terapeutice.
Factorii favorizani care ar putea duce la apariia acestor reacii advese sunt :
Strile patologice (insuficien renal, hepatic);
Tratament prelungit i intermitent;
Malnutriia;
Interaciunile medicamentoase (polimedicaia);
Diveri poluani ai mediului;
Particularitile farmacocinetice i farmacodinamice ale individului;
Vrsta naintat (polipatologie, polimedicaie);
Patologia iatrogen.
Clasificarea reaciilor adverse poate fi fcut n funcie de mecanismul de producere al
acestora. Astfel deosebim:
Reacii adverse de tip toxic, cuprinznd i efectele teratogene, mutagene i cancerigene;
Reacii de tip idiosincrazic (intoleran);
Reacii de tip alergic.
Tolerana i dependena la medicamente sunt fenomene care apar n practica medical,
nencadrabile strict n definiia dat reaciilor adverse.
Dup localizarea lor, reaciile adverse sunt ncadrate corespunztor sistemului pe care l
afecteaz (sistem cardiovascular, renal, hepatic, gastro-intestinal, endocrin etc.).

IV.2. REACII ADVERSE DE TIP TOXIC


Reaciile adverse de tip toxic se caracterizeaz prin faptul c sunt dependente de doz (
gravitatea fenomenelor nocive produse fiind cu att mai mare cu ct doza este mai mare, dar n
limite terapeutice). Reaciile adverse de acest tip apar la admininistrarea anumitor medicamente la
persoane foarte sensibile, cu o reactivitate individual care se situeaz n extremitatea stng a
curbei Gauss de disribuie a variabilitii n populaie, dozele obinuite de medicament avnd efect
toxic (producnd tulburri funcionale sau leziuni ale diferitelor aparate i sisteme).
Printre factorii favorizani ai reaciilor toxice care depind de medicament putem aminti:
toxicitatea intrinsec mare i un indice terapeutic mic (tonicardiace, aminoglicozide);
biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariia unui efect puternic cu
consecine toxice;
interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (sinergism
de sumare sau de potenare).
Printre factorii care in de bolnav amintim:
reactivitatea individual;

85

Farmacologie general
diferitele stri patologice care pot modifica comportarea farmacocinetic (insuficiena
hepatic, insuficiena renal), ducnd la supradozarea medicamentului cu consecine nocive (de
exemplu, hipokaliemia crete toxicitatea digitalicelor, insuficiena renal i leziunile hepatice pot
duce la supradozare relativ; efectele toxice care apar la administrarea unor medicamente pot fi de
gravitate diferit la indivizii tratai n condiii similare; se pot produce tulburri funcionale sau
morfologice la nivelul diferitelor aparate i sisteme (S.N.C., aparat digestiv, respirator, sistem
cardiovascular, la nivelul ficatului, rinichiului, pielii, ochiului).
Reaciile adverse de tip teratogen i mutagen
Termenul de teratogen se refer la capacitatea de producere a unor malformaii majore.
Anumite substane administrate n timpul graviditii pot produce malformaii congenitale (efect
teratogen sau chiar moartea intrauterin a produsului de concepie) O serie de medicamente
administrate la gravide pot provoca malformaii la ft, chiar dac pentru mam nu sunt toxice.
Tipul malformaiilor i gravitatea acestora depind n mare msur de substana administrat
precum i de etapa ontogenezei.
Dac substana medicamentoas se administreaz n primele 2 sptmni ale graviditii se
produc zigopatii, iar n urmtoarele zile se produc blastopatii, care pot duce la moartea produsului
de concepie.
n perioada 2-12 sptmni de sarcin se pot produce cele mai grave anomalii (embriopatii),
fiind perioada cea mai vulnerabil a dezvoltrii.
n cea de-a doua parte a graviditii, dup sptmna a 12-a apar fetopatiile, care se
manifest mai ales prin malformaii ale S.N.C., ale tractului urogenital. Aceste efecte sunt deja
asemntoare cu efectele toxice la adult.
Datorit acestora, medicaia la gravide se face cu mare precauie evitnd o serie de grupe de
medicamente precum citostaticele, substanele cu aciune asupra S.N.C. (protoxid de azot,
neuroleptice, tranchilizante, anticonvulsivante), substanele cu aciune hormonal, anticoagulantele
de sintez, antidiabeticele orale, unele antibiotice (tetraciclinele, cloramfenicolul, aminoglcozidele
etc.), medicamentele nou introduse n terapie.
Efectele mutagene duc la modificri permanente ale genotipului care ulterior, dup mai
multe generaii, pot determina afectarea fenotipului. Numrul mare de boli genetice se explic prin
acumularea genelor mutante (la nivelul celulelor reproductoare) datorit aciunii unor substane
chimice exogene. Principalele medicamente cu risc mutagen sunt: citostaticele folosite ca
anticanceroase i imunosupresivele.
Reacii adverse de tip cancerigen
Prin mutaia produs la nivelul unor celule exist uneori posibilitatea ca unele substane s
iniieze i s promoveze dezvoltarea de celule canceroase la nivelul esutului unde a avut loc
procesul de iniiere. Procesul este foarte complex i necesit o perioad lung de timp. Printre
substanele incriminate n aceste procese se pot aminti: gudronul de crbune, fumul de iagar,
nitrozaminele care se formeaz n prezena aciunii unor substane n stomac, citostatice alchilante,
amine aromatice.

86

Farmacologie general
IV.
3.
REACII
(INTOLERAN)

ADVERSE

DE

TIP

IDIOSINCRAZIC

IV.3.1. CONSIDERAII GENERALE


Reaciile adverse de tip idiosincrazic sunt provocate de deficiene enzimatice nnscute care
interfer cu metabolizarea sau efectele farmacodinamice ale medicamentului.
Farmacogenetica este tiina care se ocup cu studiul variabilitii genetice a indivizilor, a
defectelor enzimatice care caracterizeaz un lan metabolic determinnd un rspuns anormal la
medicamente, precum i a consecinelor clinice ale rspunsului la medicamente.
Reaciile idiosincrazice au cteva caracteristici eseniale:
sunt nnscute fiind datorate unui defect enzimatic condiionat genetic i caracterizeaz
o grup de populaie la care este prezent respectivul defect (sunt erori nnscute de metabolism);
sunt independente de doz efectul advers de tip idiosincrazic semnalat n urma administrrii
unui medicament nu este corelat cu doza administrat;
caracterizeaz un grup de populaie la care este prezent defectul enzimatic; de aceea n
urma administrrii unui medicament capabil s produc reacii idiosincrazice distribuia unor
parametri farmacocinetici (concentraie sanguin maxim, timp de njumtire, prezena i
concentraia metaboliilor etc.) nu este unimodal de tip Gauss, ci bi-, tri- sau plurimodal, pe lng
populaia normal existnd i alte grupe care definesc genotipul sau genotipurile anormale.
Defectul enzimatic care conduce la apariia reaciilor adverse de tip idisincrazic se poate
caracteriza prin modificri structurale sau funcionale dup cum urmeaz:
prezena unei proteine anormale (datorat unor modificri n sintez) cu activitate
enzimatic deficitar sau chiar nul;
prezena unei proteine cu activitate catalitic normal, dar care are o stabilitate redus,
fiind foarte vulnerabil sub aciunea unor factori endogeni sau exogeni;
sinteza redus sau crecut fa de normal a enzimei respective;
alterarea mecanismelor de activare sau de reprimare a activitii enzimatice;
Reaciile idiosincrazice la medicamente se pot produce n timpul proceselor de baz ale
farmacocineticii medicamentului incriminat (reacii idisincrazice de tip farmacocinetic) sau interfera
cu efectul farmacodinamic al acestuia, modificndu-l calitativ sau cantitativ (reacii idiosincrazice de
tip farmacodinamic). Aceste reacii adverse constau n apariia sau exacerbarea unor boli dup
administrare de medicamente, n apariia unui efect farmacodinamic diferit calitativ sau cantitativ
(exagerat sau dimpotriv, diminuat) fa de indivizii normali sau n apariia unei rezistene la
medicament condiionat genetic.

IV. 3.2. APNEEA TOXIC


PSEUDOCOLINESTERAZEI

LA

SUXAMETONIU

DATORAT

DEFICIENEI

Pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) este o enzim seric de tip glicoproteic


care hidrolizeaz, pe lng acetilcolin, i ali esteri ai colinei, cum este succinilcolina
(suxametoniu) (figura nr. 95). Enzima se mai gsete i la nivel hepatic, renal i n alte
esuturi.

87

Farmacologie general

HO C CH2 CH2 C OH
O
O

CH3
CH2 C O CH2 CH2 N CH3
CH3
+
CH2 C O CH2 CH2 N CH3
CH3
O
CH3
+

suxametoniu
(succinil-colina)

acid succinic

+ H2O

hidroliz
(pseudocolinesteraz)

HO CH2 CH2 N

CH3
CH3
CH3

colin

Hidroliza suxametoniului de ctre


pseudocolinesteraz

Se cunosc mai multe variante ale acestei enzime, unele forme ale acesteia avnd o aciune
catalitic mult diminuat. La indivizii care prezint o astfel de enzimopatie, hidroliza suxametoniului
(curarizant depolarizant) se desfoar mult mai lent, iar efectele acestuia sunt mult crescute
ducnd la prelungirea efectului pn la 2-3 ore (n mod normal efectul unei doze terapeutice dureaz
cca. 5-10 minute) i la creterea aciunii farmacodinamice, pn la apariia apneei toxice. Frecvena
enzimopatiei cu manifestri clinice este redus (cca. 1/3000 de indivizi), dar anomalia genetic este
ereditar.

IV.3.3. METABOLIZAREA IZONIAZIDEI DE CTRE ACETILTRANSFERAZ


Inactivarea biochimic a hidrazidei acidului izonicotinic (izoniazida), medicament
antituberculos, se face prin acetilare sub aciunea acetil-transferazei, urmat de hidroliz

O
C

NH NH2

O
C

acetilare
N

O
NH NH C CH3

O
C OH

hidroliz
N

+ H2O

acetiltransferaz
izoniazida
acetil(hidrazida acidului
izoniazida
izonicotinic)

acid
izonicotinic

H3C C
O

NH NH2

acetilhidrazina
(metabolit
hepatotoxic)

Metabolizarea izoniazidei

n urma acestui proces se obine, printre ali metabolii, acetilhidrazina, care este
responsabil de toxicitatea hepatic a substanei.
Reacia de acetilare a izoniazidei sub aciunea acetil-transferazei prezint mari variaii
interindividuale, datorit existenei a dou tipuri de inactivatori: inactivatori rapizi, la care
metabolizarea se desfoar ntr-un ritm accelerat, cu diminuarea rapid concentraiei plasmatice
(timpul de njumtire fiind scurt) i inactivatori leni, care metabolizeaz mai ncet substana
administrat la aceeai doz, timpul de njumtire se prelungete de 2-3 ori, iar concentraia
plasmatic este mult mai ridicat dect la inactivatorii rapizi. Cantitatea de izoniazid acetilat este
mult mai mare la inactivatorii rapizi, la inactivatorii leni, o parte din substan eliminndu-se urinar sub
88

Farmacologie general
form neacetilat. Ca urmare, distribuia n populaie a tipului de metabolizare a izoniazidei este
bimodal.

Inactivatorii leni fac mult mai frecvent reacii adverse (mai ales polinevrite) dect
inactivatorii rapizi. n schimb, hepatotoxicitatea este mai frecvent la inactivatorii rapizi,
datorit formrii n mai mare msur a a acetilhidrazinei.
IV.3.4. DEFICIENA UNOR OXIDAZE CU FUNCII MIXTE MICROMOZOMIALE
Sistemul oxidazelor cu funcii mixte microzomiale (OFMM) este implicat n metabolizarea
multor xenobiotice. Marea lor variabilitate face ca frecvena acestor enzimopatii s fie rar, totui
sunt descrise deficite enzimatice (deficit particular al citocromului P450) care conduc la hidroxilarea
deficitar a derivailor de hidantoin (fenitoina, mefenitoin), nortiptilin, -blocante, debrisochin,
a fenilbutazonei sau a anticoagulantelor cumarinice cu apariia unor fenomene de supradozare
relativ la doze terapeutice i cu posibilitatea apariiei fenomenului de cumulare.

IV.3.5. ACATALAZIA
Catalaza este o enzim foarte rspndit la nivelul esuturilor organismului care are rolul
inactivrii peroxizilor care rezult n urma proceselor metabolice, precum i a peroxizilor de origine
exogen. Sub aciunea catalazei eritrocitare, apa oxigenat este rapid descompus pentru a evita
oxidarea fierului divalent din hemoglobin evitnd astfel apariia methemoglobinei:

Acatalazia este o enzimopatie care const n lipsa activitii enzimatice specifice sau
n prezena unei aciuni catalitice extrem de reduse (cca. 1% din activitatea enzimei
H2O2

catalaz

H2 O

+ 1/2O2

normale). La un individ cu acatalazie, curarea unei plgi cu ap oxigenat nu conduce la


degajare de oxigen, ci duce la oxidarea fierului din hemoglobin i colorarea sngelui n
negru-cenuiu.
IV.3.6. PORFIRIA ACUT HEPATIC DETERMINAT DE INDUCIA ALA-SINTETAZEI
ALA-sintetaza este o enzim nemicrozomial inductibil implicat n sinteza hemului.
La bolnavii cu porfirie hepatic, enzima este excedentar, cataliznd formarea n exces a
porfirinelor, unele avnd o constituie anormal, boala caracterizndu-se prin eliminarea
crescut de precursori porfirinici (porfobilinogen, acid -aminolevulinic etc.). Substanele cu
aciune inductoare enzimatic (barbiturice, griseofulvin, rifampicin etc.) produc creterea
ratei de sintez a acestei enzime, cu formare de cantiti sporite de porfirine, putnd astfel
declana atacul acut de porfirie, de aceea medicamentele cu aciune enzimo-inductoare
sunt strict contraindicate n porfirie hepatic.
IV.3.7. INTOLERANTA LA
ALCOOLDEHIDROGENAZA

ALCOOL

DETERMINATA

DE

DEFICITUL

DE

Deficitul de alcooldehidrogenaz conduce la acumularea unor cantiti crescute de


alcool, care vor produce fenomene toxice (congestia feei, reacii vasculare).

89

Farmacologie general
IV.3.8. POTENTAREA EFECTULUI PRESOR AL CATECOLAMINELOR LA BOLNAVII DE
FENILCETONURIE
Fenilcetonuria este o eroare nnscut de metabolism care const n activitatea
enzimatic deficitar a fenilalanil-4-hidroxilazei care transform aminoacidul esenial
fenilalanin n tirozin. Din tirozin se formeaz apoi o multitudine de compui endogeni,
printre care i catecolaminele care servesc ca neuromediatori ai sistemului nervos simpatic ..

FENI LCETONURI E
fenilalanilhidroxilaz
O
CH2 CH C

NH2

SI NTEZ DE
CATECOLAMI NE

(dopamin, adrenalin,
noradrenalin)

acid
fenilacetic

OH

APORT
EXOGEN

oxidare
CH2

CH2 CH C

DOPA

OH

HO

NH2

tirozina

HO

tirozinaz

OH

oxidare

CH2 C

acid
fenilpiruvic

CH2 CH C

OH

NH2

fenilalanina

HO

C
OH

Figura nr. 97 - Metabolismul fenilalaninei i


formarea catecolaminelor. Degradarea
metabolic a fenilalaninei n fenilcetonurie

La bolnavii cu fenilcetonurie, deficiena enzimatic face ca tirozina s devin


aminoacid esenial, fiind necesar aportul exogen. Fenilalanina este metabolizat n acid
fenilpiruvic i acid fenilacetic, care apoi pot fi conjugai cu glutamina printr-un proces de
aminoacid-conjugare; att fenilalanina, ct i produii ei de degradare sunt toxici pentru
sistemul nervos central, de aceea copiii cu fenilcetonurie prezint retardare mintal
profund, care poate fi evitat printr-un regim dietetic lipsit de fenilalanin.
Administrarea unor doze terapeutice de catecolamine (adrenalin, noradrenalin) la
indivizii cu fenilcetonurie conduce la un rspuns presor exagerat datorat sensibilizrii
receptorilor adrenergici care au fost lipsii de cantiti adecvate de mediatori, sinteza
acestora fiind dependent de aportul exogen de tirozin.
IV.3.9. HEMOLIZA ACUT LA BOLNAVII CU DEFICIT DE GLUCOZO-6-FOSFAT DEHIDROGENAZ
(G-6-P-DH)
Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza eritocitar este o enzim care catalizeaz transformarea
oxidativ a glucozo-6-fosfatului n 6-fosfo-gluconat, participnd la ciclul pentozofosfailor. Ea are un
rol deosebit n meninerea integritii morfologice i funcionale a membranei eritrocitare prin
meninerea unei cantiti adecvate de glutation redus.
Glucozo-6- fosfat dehidrogenaza are mai multe variante care difer de enzima normal, toate aceste
variante atipice avnd o aciune catalitic diminuat. Enzimopatia este relativ frecvent (mai ales n rile
mediteraneene, suprapunndu-se cu aria de rspndire a malariei), iar administrarea unor medicamente
precum antimalaricele, sulfamidele, derivaii de nitrofuran pot declana crize de hemoliz acut, a cror
gravitate depinde de gradul afectrii enzimatice.
90

Farmacologie general
IV.3.10. REZISTENA LA MEDICAMENT CONDIIONAT GENETIC
Rezistena la medicamente este un tip de reacie advers condiionat genetic care se
manifest printr-un rspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul la administrarea unor doze
terapeutice de medicament.
Ca exemple putem cita rahitismul rezistent la vitamina D (pentru tratarea acestui tip de
rahitism care are aceleai manifestri clinice ca i rahitismul carenial la copii sunt necesare doze
mult mai mari dect cele uzuale), rezistena la anticagulantele cumarinice (caracterizat prin absena
rspunsului anticoagulant la doze terapeutice) sau rezistena la succinilcolin (n acest caz activitatea
enzimatic a pseudocolinesterazei este crecut de cca. 3 ori fa de normal, hidroliza suxametoniului
producndu-se mult mai rapid).

IV.3.11. DEFICITUL DE METHEMOGLOBIN-REDUCTAZ ERITROCITAR


Methemoglobin-reductaza reduce fierul trivalent din methemoglobin n fier divalent capabil
s trasporte oxigenul. La bolnavii cu deficit al acestei enzime administrarea unor medicamente
methemoglobinizante (nitrii i nitrai, sulfamide, fenacetin etc.) provoac methemoglobinemie
marcat chiar la doze uzuale.

IV.3.12. HIPERTERMIA MALIGN


Hipertermia malign este o reacie idiosincrazic grav cu frecven redus care poate
aprea n timpul anesteziei generale, manifestndu-se prin hiperpirexie i rigiditate muscular. Cauza
acestei reacii grave este apariia unor modificri ale capacitii de legare a ionilor de Ca2+ de ctre
celule musculaturii striate.

IV.3.13. HEMOLIZA ACUT DUP ADMINISTRAREA UNOR MEDICAMENTE N


HEMOGLOBINOPATII
Formele anormale ale hemoglobinei (hemoglobin Zrich, hemoglobin M) pot determina
reacii hemolitice acute n urma administrrii unor medicamente. Astfel, la indivizii cu hemoglobin
Zrich apare hemoliza acut dup administrare de sulfamide sau antimalarice.

IV.3.14. GLAUCOMUL CORTIZONIC


La unii indivizi, administrarea topic n sacul conjuctival a corticosteroizilor conduce
la creterea presiunii intraoculare, chiar la apariia glaucomului cortizonic. Aceast reacie
advers este de tip idiosincrazic, cu mecanism neprecizat.
IV.4. REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC
Alergia medicamentoas este o reacie advers datorat interveniei unor mecanisme
imune, frecvena acestor reacii reprezentnd circa10% din totalul reaciilor adverse.
Alergia medicamentoas poate fi declanat de cantiti foarte mici de medicament sau dup o
sensibilizare prealabil. Diferenele individuale mari presupun o predispoziie alergic care este probabil
predominant de natur genetic.

Riscul sensibilizrii este mai mare n cazul aplicrii locale, frecvente i este mai redus
n cazul administrrii orale.
Alergia este, de regul, specific pentru o anumit structur chimic, dar poate cuprinde i
compui cu structur nrudit (n acest cau este vorba de alergie ncruciat). Medicamentele
alergizante pot fi:
macromolecule proteice sau polizaharidice;
structuri chimice simple, care funcioneaz ca haptene, determinnd sensibilizarea n
urma cuplrii cu proteine din organism; determinantul antigenic poate fi un metabolit al
medicamentului ca n cazul penicilinelor (derivai de tip penicilioil).
91

Farmacologie general
n funcie de mecanismul producerii i de manifestrile clinice, reaciile alergice se clasific n
4 tipuri principale:

IV.4.1. Reacii alergice de tip anafilactic (de tip I)


Aceste reacii sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE (reagine) - care acoper
suprafaa mastocitelor i bazofilelor ducnd la eliberarea mediatorilor umorali: histamin,
kinine, prostaglandine, leucotriene, serotonin. Aceti mediatori vor aciona rapid la nivelul
unor organe, respectiv sisteme, producnd simptome caracteristice: vasodilataie cu
scderea tensiunii arteriale, colaps, bronhoconstricie, respectiv bronhospasm, chiar
sufocare, edem laringian. Evoluia este rapid i poate fi letal dac nu se intervine prompt.
Manifestarea acut a reaciilor alergice de tip I este ocul anafilactic care se declaneaz
foarte repede, mai ales cnd medicamentul alergizant este introdus n organism pe cale injectabil
(de exemplu, n cazul penicilinelor). Este posibil, totui, i o alt cale de administrare.
O reacie asemntoare clinic este reacia anafilactoid, dar care se deosebete prin modul
de producere prin faptul c nu implic mecanisme imune. Medicamentul administrat va duce la
eliberare de histamin sau alte substane tisular active. Astfel de reacii pot aprea la administrarea
intravenoas de dextrani, morfin, D-tubocurarin.

IV.4.2. Reacii alergice de tip citotoxic (de tip II)


Acest tip de reacii alergice survine n urma formrii de anticorpi IgG sau IgM
mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici ca urmare a interaciunii cu
medicamentul. Reacia dintre IgG i celulele sanguine purttoare de antigen determin liza
celulelor. Acest tip de reacii afecteaz cel mai frecvent elementele figurate ale sngelui,
cauznd anemie hemolitic, trombocitopenie, granulocitopenie (de exemplu anemia
hemolitic imun i autoimun poate fi produs la administrare de: rifampicin, sulfamide,
cefalotin, peniciline, fenacetin, PAS; trombocitopenia imun poate aprea la administrare
de sulfamide, diuretice tiazidice, tioamide, antitiroidiene; granulocitopenia imun se poate
produce la administrare de fenilbutazon, aminofenazon, tioamide antitiroidiene,
sulfamide).
Unele medicamente ca oxifenisatina, metildopa, fenilbutazona, izoniazida pot produce
hepatit cronic activ autoimun.
Tot ca reacii alergice de tip II pot fi considerate unele cazuri de lupus eritematos,
determinat (prin mecanism autoimun) la administrarea unor medicamente antiaritmice, a
hidralazinei etc.

IV.4.3. Reacii alergice prin complexe imune (de tip III)


Aceste reacii se datoreaz formrii de complexe ntre anticorpi i antigenii circulani
IgG i IgM, aceste complexe solubile se fixeaz n vase mici, activeaz complementul i
determin fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice pot fi: febr, adenopatie, artralgii,
urticarie, edemul Quinque, glomerulonefrit. Astfel de manifestri pot aprea la administrare
de peniciline, sulfamide, nitrofurantoin, sruri de aur.
Un tip particular de vasculit imun sunt considerate reaciile cutanate grave de tip
eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson care pot aprea la tratament cu peniciline,
sulfamide, unele fluorochinolone, barbiturice, fenitoin.

IV.4.4. Reacii ntrziate de tip celular (de tip IV)


Reaciilele ntrziate de tip celular sunt datorate limfocitelor T sensibilizate care elibereaz
limfokine, genernd infiltrate monocelulare perivenulare. Manifestrile clinice sunt de obicei
cutanate, cele mai frecvente fiind dermatita de contact, erupiile eczematoase etc.

92

Farmacologie general
Medicamentele care produc astfel de reacii sunt antibiotice utilizate local ca: gentamicina,
neomicina, unele sulfamide.
Un alt exemplu este fotoalergia cutanat produs de anumite medicamente.
Pentru a preveni alergia medicamentoas este necesar investigarea sensibilizrii la
medicamente, un rol important avnd anamneza amnunit a individului pentru a putea evalua corect
dac au existat antecedente privind manifestrile specifice ale reaciilor alergice, hiperreactivitatea
individului la o anumit clas de substane etc. (pentru care se pot face o serie de teste in vitro).
Testele cutanate nu se mai utilizreaz, ele putnd fi chiar periculoase, cu excepia testelor
epicutanate. Preparatele cu risc alergizant nu se vor utiliza n aplicare local pe piele, la nivelul
conjunctivei, a mucoasei nazale, ele fiind contraindicate. Dup unii autori, ar trebui excluse formele
farmaceutice pentru uz local coninnd substane cu potenial alergizant ca penicilinele i
sulfamidele. Indivizii alergici la o substan medicamentoas trebuie s evite i substanele cu
structuri nrudite chimic, datorit faptului c poate aprea alergia medicamentoas ncruciat.

IV.4.5. Tratamentul reaciilor alergice


n primul rnd se impune oprirea administrrii produsului respectiv (alergizant), apoi se
recomand, n funcie de tipul de alergie i de gravitatea simptomatologiei clinice, utilizarea
antihistamicelor H1, a adrenalinei, a glucocorticoizilor. n ocul anafilactic se administreaz imediat
adrenalin i.v. lent (0,1-0,25 mg) i hidrocortizon hemisuccinat 250-500 mg. n astmul alergic se
recomand bronhodilatatoare simpatomimetice, cromoglicat de sodiu, glucocorticoizi. n urticarie se
recomand antihistamice H1.

IV.5. TOLERAN, TAHIFILAXIE


Tolerana reprezint o sensibilitate sczut sau diminuat fa de aciunile unor
medicamente. Ea poate fi de dou tipuri:
toleran nnscut sau congenital;
toleran dobndit sau ctigat;

IV.5.1. Tolerana nnscut


Tolerana nnscut poate fi o particularitate individual a unui grup care prezint
rezisten la anumite medicamente sau sensibiltate redus la aciunea unor medicamente (de
exemplu, hidroxilatorii rapizi reprezint o grup de indivizi care au o sensibilitate redus la
aciunea anticoagulantelor, a unor antidepresive, respectiv a unor -blocante etc.),
necesitnd doze mari din aceste medicamente. De asemenea, un grup de indivizi prezint
rezisten la medicamentele metabolizate prin acetilare (izoniazida, hidralazina,
procainamida), datorit activitii crescute a N-acetil-transferazei, efectele secundare ale
acestor medicamente fiind minore.
Se descrie i tolerana de specie, n cazul animalelor, acestea avnd un echipament
enzimatic capabil s metabolizeze rapid unele substane medicamentoase (de exemplu,
iepurele este rezistent la atropin datorit enzimei atropin-esteraz care metabolizeaz rapid
medicamentul).

IV.5.2.Tolerana dobndit
Tolerana dobndit const n diminuarea progresiv a efectului n urma admninistrrii
repetate de medicament, meninerea efectului necesitnd creterea dozei.
Tolerana dobndit poate fi:
acut sau tahifilaxie;
cronic sau obinuin;

93

Farmacologie general
Tolerana acut sau tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz n
experiment acut dup administrri repetate de medicament, la intervale scurte, cu diminuarea
progresiv a intensitii efectului. Acest tip de toleran se caracterizeaz prin:
- reversibilitate dup ntreruperea tratamentului;
- instalare rapid;
- diminuarea treptat a efectului pn la dispariia total a acestuia;
- durat scurt, n cazul ntreruperii tratamentului cu medicamentul respectiv.
Mecanismul producerii tahifilaxiei:
- epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici sau a unor factori intermediari n mecanismul
de aciune;
- desensibilizarea (reglarea descendent down regulation);
Exemple: efedrina, nitriii, adrenomimeticele -stimulatoare etc.
Diminuarea efectului se datoreaz epuizrii depozitului tisular al unor ageni fiziologici
responsabili pentru aciunea medicamentului (diminuarea stocurilor de noradrenalin din
terminaiile simpatice n cazul efedrinei, respectiv a gruprilor tiolice n cazul nitriilor).
Efedrina acioneaz prin mecanism direct prin stimularea receptorilor i -adrenergici i
indirect prin eliberarea noradrenalinei din stoc.
Nitriii organici se transform n organism n NO i tionitrii sau S-nitrozotioli printr-o cale
metabolic tiol-dependent. NO i tionitriii (considerai indentici cu EDRF) stimuleaz guanilatciclaza (G.C.), cresc GMPc, acesta comandnd procese de fosforilare, care determin scderea
disponibilului de Ca2+ intracelular producndu-se vasodilataie.
Instalarea toleranei se explic prin mecanisme metabolice i anume se produce epuizarea
gruprilor tiolice, ceea ce mpiedic formarea metabolic de NO i tionitrii activi. Practica clinic
arat c tolerana la nitrii poate s apar chiar dup dou sptmni de tratament i poate fi total
dup 8 sptmni de tratament continuu. Tolerana acut observat n cazul nitriilor nu este
ncruciat cu alte substane medicamentoase nitrovasodilatatoare precum nitroprusiatul de sodiu
sau molsidomina care se transform printr-o cale metabolic tiol-independent.
n cazul simpatomimeticelor -stimulatoare utilizate ca antiastmatice n mod continuu, se
poate produce desensibilarea receptorilor 2-adrenergici datorit fenomenului de reglare
descendent (down regulation).

Tolerana cronic (obinuina)


Tolerana cronic nseamn scderea treptat a efectului farmacologic n urma administrrii
repetate a medicamentului i necesitatea mririi dozei pentru obinerea aceluiai efect. n urma
creterii progresive a dozei, organismul poate la un moment dat s suporte chiar doze toxice dintr-o
anumit substan ca urmare a instalrii toleranei. Aceast form de obinuin se numete
mitridatism (exemple: cafeina, nicotina etc.)
Spre deosebire de tolerana acut, tolerana cronic se caracterizeaz prin:
- instalare lent, diminuarea efectului fcndu-se treptat;
- utilizarea dozelor crescnde pentru meninerea intensitii efectului;
- reversibiltatea fenomenului necesit o perioad de timp mult mai mare dup
ntreruperea tratamentului dect n cazul toleranei acute;
Instalarea toleranei cronice presupune:
- mecanisme farmacocinetice (scderea absorbiei, creterea vitezei de metabolizare,
creterea eliminrii etc.);
- mecanisme farmacodinamice (prin modificarea structurii receptorilor, fenomene de
desensibilizare a receptorilor reglare descendent - down regulation);
- mecanisme fiziologice (prin modificri fiziologice, datorit apariiei unor mecanisme
compensatorii n organism).
Exemple:

94

Farmacologie general
Substanele cu aciune enzimo-inductoare (barbiturice) i cresc i propria metabolizare, cu
diminuarea progresiv a efectului, instalndu-se tolerana prin mecanism farmacocinetic.
Substanele care acioneaz agonist la nivelul receptorilor produc n timp reglarea
descendent a acestora (down regulation) prin scderea vitezei de sintez a receptorilor i
internalizarea acestora ducnd la apariia toleranei prin mecanism farmacodinamic (de exemplu,
agonitii opioizi).
Tolerana ncruciat apare la medicamentele cu structur chimic nrudit i mecanism de
aciune asemntor, acionnd pe acelai substrat i sunt metabolizate de ctre acelai sistem
enzimatic. Tolerana se instaleaz de exemplu pentru un medicament, dar va aprea i pentru alte
medicamente cu structuri chimice asemntoare i mecanism de aciune similar.

IV.6. DEPENDENA
Dependena este un fenomen complex ocupnd un loc cu totul aparte n cadrul reaciilor
adverse. Farmacodependena se caracterizeaz prin consumul abuziv, nejustificat al unor substane
care va duce la intoxicaia periodic sau cronic a organismului. Printre factorii care contribuie la
instalarea farmacodependenei pot fi:
- mediul social;
- substana administrat (profilul farmacocinetic, farmacodinamic i farmacotoxicologic al
acesteia);
- cantitatea administrat abuziv i frecvena administrrii substanei;
- reactivitatea individual;
Farmacodependena se caracterizeaz prin patru componente eseniale:
dependena psihic care reprezint o stare psihologic aparte, manifestat prin dorina
invincibil a individului de a consuma substana respectiv, acesta crendu-i o stare subiectiv plcut
(euforie), iar lipsa ei ducnd la disconfort psihic; dependena psihic depinde de factori de ordin
psihologic, social i de reactivitatea individului; individul va fi preocupat n permanen de
procurarea substanei respective, fiind contient c se expune unor riscuri, din cauza faptului c
substana consumat abuziv i duneaz att sntii proprii, ct i familiei i societii;
tolerana apare datorit administrrii frecvente a substanei incriminate ca urmare a
diminurii progresive a efectului, ducnd la necesitatea creterii dozei pentru obinerea efectului
ateptat; dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu dependena fizic, aceste fenomene putnd
aprea nc de la primele doze administrate; tolerana poate avea o explicaie farmacocinetic, dar
de regul tolerana se produce prin mecanism farmacodinamic realizndu-se o scdere a reactivitii
neuronilor interesai ca urmare a interveniei unor mecanisme adaptative ale organismului, ceea ce
va duce la scderea efectului;
dependena fizic apare dup o anumit perioad de la instalarea dependenei psihice,
reprezentnd o stare patologic determinat de administrarea repetat a substanei respective;
instalarea dependenei fizice se explic prin intervenia unor mecanisme fiziologice compensatorii de
adaptare a organismului la aciunea medicamentului, prin modificri biochimice; se presupun
mecanisme ca:
- modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmitori sau modulatori ai
transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide);
- modificarea funciei anumitor sisteme enzimatice prin interferarea unor mecanisme
chimice de control retroaferent;
- sensibilizarea prin denervare chimic n periferie;
La ntreruperea administrrii substanelor respective apar tulburri suprtoare, simptome
caracteristice, uneori foarte grave (sindrom de abstinen, de retragere sau sevraj withdrawal
syndrom) care se datoreaz probabil fenomenelor compensatorii de adaptare a organismului;
psihotoxicitatea este o alt caracteristic a dependenei reprezentnd starea de
intoxicaie cronic; aceasta se manifest prin tulburri psihice i somatice ducnd la decderea
progresiv a individului, tulburri de comportament cu aspect psihotic, precum i tulburri
95

Farmacologie general
vegetative grave; tratamentul dependenei estre foarte dificil, fiind implicai foarte muli factori,
fcndu-se numai n condiii de spitalizare, sub supraveghere medical sever.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) clasific farmacodependena n funcie de substana
activ care o genereaz, lund n considerare urmtoarele clase de compui:
- opioidele (analgezicele stupefiante naturale i de sintez);
- cocaina;
- amfetamina i derivaii acesteia;
- substanele halucinogene (canabinoide, LSD25, peyotl, mescalina);
- hipnotice-sedative-anxiolitice;
- alcoolul;
- solvenii organici.
Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, narcomanie, toxicomanie sau
addicie.
O form mai puin grav de dependen este obinuina, habituaia sau acutumana.
La nivel mondial funcioneaz Comisia pentru Stupefiante i Organismele Internaionale de
Control al Stupefiantelor (OICS). La nivel european funcioneaz Centrul European de Monitorizare a
Medicamentelor i a Addiciei la Medicamente (EMCDDA) cu sediul la Lisabona, precum i Centrul
European de Informare asupra Addiciei la Medicamente (REITOX).

96