CANCERUL OVARIAN

Generaliti. Incidena

Cancerul de ovar este o afeciune depistat tardiv (avnd o simptomatologie

nespecific), cu o evoluie natural rapid i reapariia frecvent a unei
recidive dup un tratament considerat radical. Din aceste motive, cancerul
ovarian reprezint a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei, iar n ara
noastr a doua dup cancerul de col uterin.

Cele mai nalte rate ale incidenei cancerului ovarian au fost raportate n rile
puternic industrializate, incidena mergnd paralel cu gradul de urbanizare i
industrializare (excepie Japonia, unde rata incidenei acestei afeciuni este
printre cele mai sczute din lume).

Cancerul ovarian afecteaz n cea mai mare msur femeile tinere i de

vrsta medie, dar poate s apar la orice vrst, inclusiv la fetie. La natere,
fiecare feti are un risc de 5-7% de a dezvolta n cursul vieii o tumoare
ovarian i aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne. Cancerul
ovarian este o afeciune depistat n stadii avansate de evoluie (mai ales
stadiile II i III). De remarcat evoluia natural rapid a bolii i reapariia
frecvent a unei recidive dup un tratament considerat radical. Prognosticul
este n legtur strns cu stadiul, de multe ori avansat n momentul
diagnosticului. Screening-ul pentru cancerul ovarian n populaia general nu
s-a dovedit eficient, ns pare mult mai convingtor pentru femeile ce au un
risc crescut.

Factorii de risc confirmai

Vrsta incidena crete exponenial cu vrsta;
n perioada 50-55 ani se observ un platou al
frecvenelor. Pacientele vrstnice sunt mai
frecvent diagnosticate n stadii avansate.
Vrsta medie pentru toate stadiile este de 63
ani; nainte de 45 ani, leziunea malign
ovarian este relativ rar.
Riscul genetic - cazurile familiale sau ereditare
dein mai puin de 5% din toate cancerele
ovariene.

Factori de risc discutabili

terapia hormonala de substituie (THS) relaia ntre cancerul

ovarian i acest tip de tratament este controversat; datele
curente nu evideniaz o cretere a riscului n relaie cu durata
THS;

lactaia influena acestui factor nu este clarificat, dei se

sugereaz un oarecare grad de protecie comparativ cu femeile
care nu alpteaz;

infertilitatea i tratamentul infertilitii n general se consider c

scderea fertilitii se asociaz creterii riscului cancerului
ovarian i c infertilitatea este un factor de risc independent

starea social i economic riscul este mai mare n rndul

categoriilor sociale privilegiate.

Factorii protectori
fertilitatea/paritatea asocierea ntre numrul
mare de nateri i scderea riscului cancerului
ovarian este stabilit cu claritate;
contracepia oral mimeaz sarcina prin
suprimarea ovulaiei i prin reducerea secreiei
gonadotrofinelor hipofizare; utilizarea
contraceptivelor orale reduce riscul cancerului
ovarian;
ovariectomia, histerectomia, sterilizarea.

Etiopatogenia
Numeroi factori au fost implicai n patogeneza
cancerului ovarian:
1. Factori de cretere ai celulelor epiteliale
ovariene
2. Factori hormonali
3. Oncogenele
4. Antioncogenele
5. Anomaliile cromozomiale

1. Factori de cretere ai celulelor

epiteliale ovariene
Mai multe studii au artat ca frecventa ovulaiei este asociata
cu creterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian.
Ovulaia este nsoit de lezarea suprafeei epiteliului ovarian.
Acest epiteliu trebuie s prolifereze pentru a vindeca leziunea
asociat ovulaiei i, prin urmare, ovulaia este nsoit de
producerea unor factori de cretere (TGF-a - factor de cretere
transformant i IL-6 - interleukina 6), care intensific creterea
i/sau diferenierea celulelor epiteliale ovariene. Cnd celulele
epiteliului de suprafa se divid, ele se comport ca i celulele
stem, mai curnd generative dect regenerative.
Ca argumente n favoarea acestei ipoteze ar fi c 90% din
cancerele ovariene apar ca rezultat al transformrii maligne a
celulelor din care este alctuit epiteliul de suprafa al ovarului
i c ntreruperea ovulaiei prin sarcin sau contraceptive orale
se asociaz cu scderea riscului de cancer ovarian.

1. Factori de cretere ai
celulelor epiteliale ovariene
Factorii de cretere implicai n etiologia cancerului ovarian ar fi:
factorul de cretere -transformant (TGF-); factorul de
cretere epidermal (EGF); factorul de necroz tumoral- (TNF); interleukina-1 (IL-1); factorul de stimulare a coloniilor de
macrofage/monocite (M-CSF); interleukina-6 (IL-6); factorul de
cretere fibroblastic (FGT); substana inhibitorie mulleriana
(MIS). Unii dintre aceti factori de cretere au rol stimulator
asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF,
citokinele-IL-1, IL-6); alii au rol inhibitor asupra creterii
celulelor epiteliale ovariene (TGF-, TGF-) - rol care este
anulat sau depit; alii sunt produi chiar de celulele
neoplazice aprute, avnd rol n intensificarea creterii celulelor
tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-, IL-6). Transducia
semnalului la nivel celular pentru factorii de cretere este
realizat prin tirozinproteinkinaze i serin/treoninproteinkinaze.

2. Factori hormonali
a. Hormonii steroizi. Exist cinci clase majore de hormoni steroizi: androgeni,
estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Aceti hormoni
acioneaz prin legarea lor de receptorul intracelular de nalt afinitate i
specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de suprafa al ovarului
normal, dar i patologic (cancer ovarian).

Argumentul important al rolului hormonilor steroizi n apariia cancerului

ovarian este legat de faptul c tumorile ovariene prezint trsturi histologice
similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu ale
endometrului (tumorile endometrioide) i ale endocervixului (tumorile
mucinoase). Deoarece aceste esuturi rspund n mod normal la estrogeni, a
fost studiat mai mult rolul acestora n cancerul ovarian.

Prezena receptorilor estrogenici n epiteliul de suprafa ovarian a artat c

estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, n timp ce
antiestrogenii sunt inhibitori ai creterii. Mai multe studii au demonstrat
prezena receptorilor estrogenici ntr-un procent ridicat n tumorile ovariene
(estrogenul stimulnd creterea celulelor neoplazice ovariene).

Progesteronul, pentru care exist receptorii la nivelul celulelor epiteliului

ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de
Medroxiprogesteron acetat).

Androgenii au rol n etiologia i/sau progresia cancerului ovarian (exist

receptori pentru androgeni n celulele neoplazice ovariene).

2. Factori hormonali
b. Hormonii peptidici. Aceti hormoni, reprezentai de
hormonii pituitari, hormonul luteinizant (LH), hormonul
stimulativ folicular (FSH), hormonul gonadotrofinic corionic
(HCG) sunt crescui un numr de ani dup instalarea
menopauzei.
Celulele normale ale epiteliului ovarian de suprafa sunt
stimulate n ceea ce privete creterea in vitro de LH, FSH,
HCG. Dac aceste molecule sunt mitogene pentru epiteliul
de suprafa ovarian transformat neoplazic, ele pot avea
impact indirect n iniierea sau progresia cancerului
ovarian.

3. Oncogenele
n cancerul ovarian a fost descris exprimarea aberant a unor oncogene:
HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit n celula
ovarian i au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu i fms codific moleculele
receptorului transmembranar implicate n legarea ligantului; ras sunt proteine
la nivelul membranei interne implicate n transducia semnalului, iar myc,
myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcripiei nucleare.
Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri fiziologice
diferite n procesele de cretere i difereniere celular. Aceste activiti sunt
perturbate prin mutaie sau supraexpresie, rezultnd fenotipuri transformate.
Gena HER-2/neu a suscitat mai mult atenie. Epiteliul ovarian normal
prezint o exprimare sczut sau moderat de HER-2/neu. Ea este
supraexprimat n cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelat cu un
prognostic sever. Aceeai oncogen poate fi utilizat ca marker n cancerul
ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoas pentru celulele tumorale, prin
creterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la aciunea TNF sau a
celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).
Alt gen oncogen supraexprimat n cancerul ovarian este c-fms, care
codific un receptor pentru factorul de cretere (receptor pentru M-CSF).

4. Antioncogenele

O alt leziune genetic implicat n geneza i dezvoltarea

cancerului ovarian este pierderea funciei normale a genei p53.
Aceast gen, de pe cromozomul 17, este o gen supresor
tumoral. Produsul genei p53 este o fosfoprotein nuclear, care se
exprim n celulele normale, jucnd rol n reglarea creterii i
diviziunii celulare. Mutaia, supraexprimarea sau deleia acesteia
este adesea asociat cu fenotip malign (mutaia genei este
echivalat cu inhibarea activitii ei, ceea ce determin activitate
proliferativ anormal).

Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus),

poate juca rol n dezvoltarea cancerului ovarian, constatndu-se o
frecven semnificativ crescut a deleiei RB n cazul cancerului
ovarian.

De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q

este implicat n sinteza unor receptori specifici pentru anumii
factori de cretere celular. Determinarea ei constituie un marker
pentru evoluia tumoral i este prezent n peste 80% din cazurile
de cancer de sn i ovar.

5. Anomaliile cromozomiale
In cancerul de ovar cei mai afectai
cromozomi au fost 1 i 11 (explic
agresivitatea biologic deosebit a
acestor cancere), apoi cromozomii 3 i 7.

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC
1. TUMORI EPITELIALE
A. Tumori seroase
Benigne i border-line (la limita malignitii): chistadenom i chistadenomul papilar; papilom de suprafa;
adenofibrom i chistadenofibrom.
Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar i chistadenocarcinom papilar; carcinom papilar de
suprafa; adenofibrom malign i chistadenofibrom malign.
B. Tumori mucinoase
Benigne i border-line: chistadenom; adenofibrom i chistadenofibrom.
Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.
C. Tumori endometrioide
Benigne i border-line: adenom i chistadenom; adenofibrom i chistadenofibrom.
Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom, adenochistadenofibrom malign i chistadenofibrom;
sarcom endometroid de tip stromal; tumora mixt mezodermic homolog i heterolog i tumora
mixt mullerian.
D. Tumori de celule clare (mezonefroide)
Benigne (adenofibrom) i border-line (carcinom cu potenial slab de malignizare).
Maligne: adenocarcinom
E. Tumori Brenner: benigne; la limita malignitii; maligne
F. Tumori mixte epiteliale
G. Carcinoame nedifereniate
H. Tumori epiteliale neclasificabile

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC
2. TUMORI ALE MEZENCHIMULUI I CORDOANELOR SEXUALE
A. Tumori cu celule de granuloas i stromale: tecom; fibrom.
B. Androblastoame: tumori cu celule Sertoli i Leydig
Tumori bine difereniate: androblastom tubular i adenom tubular Pick;
androblastom tubular cu celule lipidice i foliculom lipidic Lecene;
tumora cu celule Sertoli i Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora
cu celule ale hilului.
Tumori cu difereniere medie.
Tumori slab difereniate.
C. Gynandroblastom
D. Neclasificabile

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC
3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE
4. TUMORI CU CELULE GERMINALE
A. Disgerminom
B. Tumora sinusal endodermal
C. Carcinom embrionar
D. Poliembrioma
E. Coriocarcinom
F. Teratoame: imatur; matur (solid i chist benign dermoid/chist dermoid cu
transformare malign); monodermice i nalt specializate (gu ovarianstruma, carcinoid, gu ovarian i carcinoid, altele).
G. Forme mixte

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC
5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme
tumorale cu celule germinale.
6. TUMORI ALE TESUTURILOR MOI NESPECIFICATE
7. TUMORI NECLASIFICABILE
8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)
Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori i au
originea n: epiteliul de nveli (epiteliu germinativ); celulele
germinale; incluzii embrionare; celulele cordoanelor sexuale i
stromale.

Screening i detectare precoce

Examenul pelvin, ca instrument de screening, are o valoare limitat.

Avantajele examenului bimanual constau n economicitate, uurina
realizrii, lipsa obligativitii echipamentelor speciale. Sindromul
ovarelor palpabile n postmenopauz argumenteaz recomandarea
ca fiecare femeie cu ovare palpabile dup instalarea menopauzei s
fie evaluat chirurgical. Acest sindrom este strict clinic i se bazeaz
pe faptul c ovarul normal, palpabil n premenopauz este tumoral n
postmenopauz.

Teste biochimice - antigenul asociat cancerului ovarian, CA 125, este

cel mai intens studiat; CA 125 are valori mai mari de 35U/ml n peste
85% din femeile cu cancer ovarian; cazurile cu valori mai mari sau
egale cu 30-35U/ml pot fi dirijate pentru explorarea ecografic.

Ultrasonografia - sonografia transvaginal (STV), realizat n condiii

bune, este cea mai bun metod de screening.

Aspecte clinice n cancerul de

ovar

Tablou clinic n cancerul precoce de ovar este needificator. Fiind

localizate profund, chiar i creteri moderate ale volumului ovarelor
nu determin simptome caracteristice.

Manifestrile precoce sunt insidoase i pot fi explicate prin aciunea

bolii n afara pelvisului. Cele mai frecvente semne din aceast
categorie sunt: disconfort abdominal; balonri; senzaie de
plenitudine; eructaii; diminuarea apetitului.

Aceste manifestri nespecifice sunt totui n msur s sugereze

cancerul ovarian atunci cnd nu au alt explicaie. Stabilirea cauzei
acestor manifestri este obligatorie, iar la femeile trecute de 40 ani
nu trebuie exclus relaia cu neoplazia ovarian. Dirijarea acestor
cazuri ctre explorrile pelvine se impune mai ales atunci cnd sunt
prezeni factorii de risc, precum vrsta peste 40 ani, istoric de
patologie ovarian organic sau funcional, persistena simptomelor
digestive fr explicaie.

Aspecte clinice n cancerul de

ovar

n stadiile avansate acesta poate atrage atenia prin anumite

simptome i semne. Se consider totui c i n aceste stadii
simptomele i semnele majore pot lipsi (75% din cazuri).

Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene

sau abdominale; neregulariti menstruale; metroragii n menopauz;
tulburri urinare; tulburri de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascit.
La examenul genital este descoperit tumora dur sau chistic,
neregulat, ce ocup una sau ambele zone anexiale.

n stadiile avansate aproape ntreg pelvisul este ocupat de un bloc

tumoral dur, lipsit de mobilitate, care nglobeaz uterul, anexele i
organele de vecintate. Cele mai importante semne n fazele
avansate sunt: creterea de volum a abdomenului; scderea n
greutate, emacierea (n contrast cu balonarea abdominal); jen sau
dureri discrete pelviene; meteorism; uor edem unilateral al
membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); n 70% din cazuri cancerul de ovar este bilateral.

EXPLORARI PARACLINICE
n diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit l are imagistica i
anume:

1. Ecografia convenional transabdominal - permite un

diagnostic precoce.

2. Ecografia endovaginal - permite un diagnostic precoce i mai

precis.

3. Ecografia tridimensional (eco-3D), metoda cea mai performant,

msoar n special volumul tumorii, localizeaz topografic tumora n
raport cu celelalte structuri din vecintate.

4. Doppler-ul color i power doppler - permit i ele un diagnostic

mai precoce i mai precis, n asociere cu ecografia tradiional.

5. Puncia eco-ghidat - practicat sub ghidajul ecosondei

tradiionale transabdominale sau al celei endovaginale.

EXPLORARI PARACLINICE
n privina tumorilor de ovar ecografia a devenit astzi
explorarea complementar obligatorie, datorit inocuitii,
accesibilitii tot mai largi, ameliorrii tehnice recente (eco3D, Doppler color, Power doppler).
Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt:
formaiuni mai mari de 50 mm; ecostructur solid sau
mixt cu predominan solid; perete neregulat i gros;
septuri groase; ascit; metastaze; vrsta > 40 ani (4/5 din
cancerele de ovar sunt gsite la femei peste 40 ani); n
perimenopauz - creterea de volum a unui ovar la
supraveghere ecografic sistematic.

EXPLORARI PARACLINICE

6. Puncia Douglasului pozitiv n cancere de ovar avansate.

7. Scannerul i RMN (rezonan magnetic nuclear) ofer date ct mai

exacte asupra extensivitii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaz mai
bine calcificrile, densitile i vascularizaia, prin injectarea unei substane
iodate de contrast bine tolerat (IOPAMIRON). RMN - nu vizualizeaz
calcificrile, dar permite o perfect delimitare anatomic, eventual ntrit
prin produse de contrast RMN.

8. Limfangiografia - poate fi folosit pentru evaluarea bolnavelor cu cancer

ovarian, evideniind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici,
aortici).

9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia

pulmonar pot da informaii asupra relaiilor de vecintate ale tumorii
ovariene, gradul ei de extensie loco-regional sau evidenierea
metastazelor.

10. Pelviscopia - metoda endoscopic ce are valoare n tumorile de ovar

(mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoas pentru depistarea precoce a
cancerului de ovar, fiind contraindicat n stadiile avansate. Are valoare
deosebit n cazul tumorilor benigne, n tumorile border-line, la femeile
tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

EXPLORARI PARACLINICE
11. Histeroscopia - poate aduce informaii asupra cavitii
uterine, mai ales n contextul sngerrilor anormale din
perioada adult sau n postmenopauz. Biopsia perhisteroscopic i examenul histopatologic al fragmentelor
prelevate traseaz diagnosticul.
12. Chiuretajul uterin - are aceleai indicaii ca i
histeroscopia, dar este o manevr oarb. n absena
histeroscopiei, este util n scop diagnostic i hemostatic.
13. Tomografia computerizat. Poate evidenia noduli
tumorali hepatici i pulmonari, mase tumorale abdominale i
pelvine, invazia ganglionilor retroperitoneali, leziuni
secundare cerebrale. ns metoda are limitele ei, neputnd
detecta mase tumorale sub 5 mm diametru.

EXPLORARI PARACLINICE

14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu ncurajator n

diagnosticul cancerului ovarian. Dei ea poate diferenia
ocazional mioame uterine sau endometrioze de un cancer
ovarian, aceste cazuri sunt rare.

Biopsia laparoscopic sau puncia aspirativ a unei mase

ovariene intacte poate rspndi celule maligne n cavitatea
peritoneal, iar aspiraia fluidului chistic pentru examenul
citologic nu constituie o metoda de diagnostic n cancerul
ovarian.

Peritoneoscopia este utilizat la pacientele second-look n

cancerul ovarian, la pacientele la care s-a obinut remisiune
clinic cu ajutorul chimioterapiei.

Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiv (cu biopsie

pozitiv) este concludent, n timp ce laparoscopia negativ
trebuie sa fie urmat de o laparatomie exploratorie.

EXPLORARI PARACLINICE

15. Markeri tumorali

a. Markeri antigenici. Acetia sunt antigene aflate fie pe suprafaa membranei

celulare, fie n interiorul celulei tumorale, fie n fluidele organismului. Markerii
tumorali antigenici utilizai n cancerul de ovar sunt:

- CA 125 este un antigen de suprafa derivat din tumorile epiteliale

canceroase seroase i este absent n cele mucinoase. El este ntlnit la valori
crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar nonmucinoase, putnd fi folosit n explorarea cancerului ovarian.

Valoarea markerului CA 125 este crescut n stadii avansate de evoluie a bolii

(stadii II, III, IV). El este mai puin util pentru diagnostic, dar este de mare
ajutor n urmrirea evoluiei bolii. Valorile mari ale antigenului CA 125 se
asociaz cu invazia peritoneal (ascita neoplazic), cu adenocarcinomul
papilar seros i cu recidivele locale.

Rspunsul bun la chimioterapie se asociaz cu valori normale ale lui CA 125,

ceea ce nseamn stabilizarea bolii. Lipsa unui rspuns eficient la
chimioterapie se asociaz cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce
impune schimbarea tratamentului.

- CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de sn, dar poate fi crescut i
n cel de ovar;

EXPLORARI PARACLINICE

15. Markeri tumorali

a. Markeri antigenici. Acetia sunt antigene aflate fie pe suprafaa membranei

celulare, fie n interiorul celulei tumorale, fie n fluidele organismului. Markerii
tumorali antigenici utilizai n cancerul de ovar sunt:

- CA 19-9 este un marker tumoral princeps n cancerul de pancreas, dar poate

avea valori crescute i n cancerul de ovar;

- CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute n cancerul de

ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon i cancerul gastric);

- AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute n teratocarcinoamele

ovariene;

- TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptid cu proprieti

antigenice specifice produs n placenta uman, n tumorile maligne umane i
n fluidele pacienilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru
monitorizarea evoluiei pacientelor cu cancer mamar sau ovarian n cursul
terapiei.

- HE4 - este un nou marker seric aprobat recent - iunie 2008 de ctre FDA. n
plus, s-a stabilit c HE4 este practic echivalent cu antigenul CA 125 n ceea ce
privete detectarea recurenelor bolii, ns prezint avantajul c nivelurile sale
serice sunt mult mai puin influenate de condiii benigne.

EXPLORARI PARACLINICE

S-a constatat c dintre cei 9 biomarkeri analizai, HE4 prezint eficacitatea cea
mai mare n detectarea cancerului ovarian epitelial, avnd o sensibilitate mai
bun dect CA 125 - marker-ul gold standard pentru aceast afeciune
(72.9% vs. 43.3% la o specificitate de 95%). Sensibilitatea HE4 este net
superioar n stadiul I de boal (45.9% la o specificitate de 95%), situaie n
care determinarea izolat de CA125 este lipsit de importan. De asemenea
HE4 are o sensibilitate mai mare dect CA 125 la femeile premenopauz. Dac
se iau n considerare toate stadiile bolii, utilizarea combinat a antigenului Ca
125 cu HE4 furnizeaz sensibilitatea cea mai mare n identificarea afeciunii
maligne (76.4% la o specificitate de 95%).

Pentru estimarea riscului de cancer ovarian epitelial a fost dezvoltat un

algoritm - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) ce ia n considerare
valorile preoperatorii de HE4 i CA 125 precum i statusul de pre- sau
postmenopauz. Algoritmul calculeaz probabilitatea de a depista un proces
ovarian malign la intervenia chirurgical pentru o mas pelvin. S-a constatat
c la o specificitate de 75% algoritmul ROMA prezint o sensibilitate de 94.3%
n diferenierea statusului benign de cancerul ovarian epitelial n toate stadiile
de boal; pentru stadiile I i II de boal ROMA s-a demonstrat o sensibilitate
de 85.3%. Algoritmul ROMA s-a dovedit a fi mai sensibil dect indicele riscului
de malignitate (RMI = Risk of Malignancy Index) care ia n calcul rezultatele
ecografiei transvaginale, statusul de pre- sau postmenopauz i nivelurile
serice de CA 125.

EXPLORARI PARACLINICE
S-au stabilit urmtoarele valori cut-off la o specificitate de 75% pentru combinaia
de teste HE4 i CA 125 efectuate prin metoda ECLIA pentru a se face o
stratificare a pacientelor n grupuri cu risc crescut sau sczut pe baza scorului
ROMA:
Femei premenopauz:

Scor ROMA 11.4% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial

Scor ROMA < 11.4% = risc sczut de a depista cancer ovarian epitelial

Femei postmenopauz:

Scor ROMA 29.9% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial

Scor ROMA < 29.9% = risc sczut de a depista cancer ovarian epitelial.

Conform studiului, 84.3% dintre pacientele cu cancer ovarian epitelial n stadiile IIV au fost ncadrate corect n grupul cu risc crescut pe baza scorului ROMA iar
75.6% dintre femeile cu mas pelvin benign au fost clasificate n grupul risc
cu sczut.
n cazul n care HE4 este utilizat n dinamic la pacientele cu cancer ovarian
epitelial sunt considerate clinic semnificative modificrile nivelului seric 20%
att n sensul creterii (recuren, progresie a bolii) ct i n sensul reducerii
acestuia (rspuns terapeutic).

EXPLORARI PARACLINICE
Limite i interferene

Valorile HE4 trebuie interpretate ntotdeauna n contextul clinic al

pacientelor; HE4 nu reprezint un test de screening al cancerului.

HE4 poate nregistra uneori valori crescute i n afeciuni benigne.

HE4 nu trebuie utilizat n monitorizarea pacientelor cu tumori ovariene

de tip adenocarcinom mucinos sau cu celule germinale.

Algoritmul ROMA nu a fost validat pentru urmtoarele grupe de paciente:

vrst <18 ani;

paciente care au fost tratate anterior pentru neoplazie;

paciente aflate sub chimioterapie.

ROMA nu reprezint un test diagnostic, ci un instrument de stratificare a

pacientelor cu mas pelvin n grupul cu risc sczut sau crescut de
depistare a cancerului ovarian epitelial la intervenia chirurgical.

EXPLORARI PARACLINICE
15. Markeri tumorali
b. Markeri enzimatici:
- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei
alcaline apar n ser derivnd din ficat, os, plmn, tract
intestinal i placent. Izoenzima placentar a fosfatazei
alcaline apare n ser la valori crescute n cazul mai multor
tipuri de cancer, printre care i cel ovarian.
- LDH (lactat dehidrogenaza) total este moderat crescut la
cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic
(metastaze). n cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleurale
sau peritoneale, valorile LDH sunt mai crescute n aceste
produse dect n ser.

EXPLORARI PARACLINICE
15. Markeri tumorali
c. Markeri hormonali
- HCG este secretat de placent; crete n cursul sarcinii i n
tumori ovariene;
- -HCG (hormonul gonadotropic corionic uman- fractiunea )
- este folosit ca marker tumoral n tumorile cu celule
germinative (embrionare) de ovar sau tumori testiculare;
- hormonii androgeni (testosteronul) - crescui mai ales n
tumorile secretante de ovar;
- estrogenii - nivelul lor urinar crete n tumorile asociate cu
hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloas).

EXPLORARI PARACLINICE
16. Examenul histopatologic al piesei
obinute n urma interveniei chirurgicale
este hotrtor. El pune diagnosticul de
malignitate, stabilind tipul histologic al
tumorii
ovariene,
sensibiliznd
astfel
clinicianul n ceea ce privete tipul terapiei
pentru care va opta, complicaiile ce pot
apare i un anume rezultat al terapiei sale.

EVOLUIE
Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evoluie rapid chiar
sub tratamentul complex, rata de supravieuire fiind de 1535%. Gravitatea i evoluia sunt dependente de mai muli
factori: tipul histologic, gradingul de malignitate, extensivitatea
extraovarian, stadiul clinic al bolii. Evoluia poate fi: rapid
spre complicaii i metastaze, cu prognostic sumbru (n
special adenocarcinoamele seroase i carcinomul
nedifereniat), sau lent, cu prognostic bun (border-line
tumors) sau LMP (low malignant potenial). Evoluia spre
complicaii i metastaze se realizeaz pe urmtoarele ci:
calea peritoneal, calea limfatic i calea sanguin.

EVOLUIE
1. Calea peritoneal este principala cale de diseminare n cazul tumorilor epiteliale.
Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care l prezint celulele
maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil prin originea
embriologic comun.

Diseminrile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea celulelor
descuamate fcndu-se de preferin n locurile declive: fundul de sac Douglas,
peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spaiile parieto-colice i peritoneul parietal, pn
pe faa inferioar a diafragmului drept, unde se realizeaz tumorile secundare.

nsmnrile de la nivelul marelui epiplon converg spre realizarea unei adevrate

platose epiploice, care, n final, produce ocluziile intestinale. Vecintatea apropiat
de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal n dreapta, colon sigmoid n stnga)
face ca i peritoneul organelor s fie sediul unor diseminri secundare: extensia la
ovarul opus (6-13% din pacientele cu boala n stadiul I), uter i trompe uterine (5%
din bolnave n stadiul I). n stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din
paciente. Poate fi interesat, de asemenea, suprafaa vezicii urinare, rectosigmoidul
sau peritoneul pelvin.

Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneal, responsabil n mare

msur de drama abdominal a cancerului ovarian - sindromul oclusiv, datorat fie
fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie procesului de compresiune.
Cea mai grav este infiltrarea mezenterului, cu retracia acestuia i cu ocluzii multiple
ce nu au soluii terapeutice.

EVOLUIE
2. Calea limfatica. Extensia limfatic se face pe trei ci:

Calea limfaticelor subperitoneale, explicat prin faptul ca din ovar este n

cavitatea peritoneala i este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice merg fie
spre ganglionii iliaci externi, interni i primitivi, fie spre ganglionii mezenterici i
retroperitoneali aortico-cavi.

Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub linia FarreWaldeyer (limita dintre peritoneu i epiteliul germinativ ovarian) metastazeaz n
ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se dezvolt deasupra liniei FarreWaldeyer dau metastaze direct n ganglionii lombo-aortici, pe calea ligamentului
lombo-ovarian, fr interesarea ganglionilor pelvini.

Calea limfatica transdiafragmatic este principala cale de diseminare limfatic,

pentru c 80% din fluidul peritoneal se dreneaz prin capilarele limfatice ale
peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de acolo spre plexul
subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii mediastinali anteriori, marea
ven limfatic i vena subclavicular dreapt.

Limfa peritoneului parietal este drenat prin plexul limfatic subdiafragmatic, mai ales
n dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai departe pe cile
menionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic subdiafragmatic, acesta
constituind unul din mecanismele de producere a ascitei neoplazice.

EVOLUIE
3. Calea sanguin.
Este responsabil de metastazele la distanta, de obicei
extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale,
intrahepatice). Organele ce pot fi sediul metastazelor la
distan sunt, n ordinea descresctoare a frecvenei:
ficat, plmn, pleur, rinichi, oase, glande suprarenale,
vezic, splin. n general, cancerele ovariene
metastazeaz la distan relativ trziu i rar, scena
principal a dramei i finalul aparinnd cavitii
peritoneale.

CLASIFICAREA STADIALA A
CANCERULUI DE OVAR
(CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997)

T - Tumor primar;

Tx - Tumora primar nu a putut fi stabilit;

To - Nu se evideniaz tumor primar;

T1/I - Tumor limitat la ovare:

T1a/IA - tumor limitat la un ovar, capsula intact; nu exista tumor pe suprafaa ovarian;

T1b/IB - tumor limitat la ambele ovare, cu capsula intact; nu exist tumor la suprafaa ovarului;

T1c/IC - tumor limitat la unul sau ambele ovare, cu una din urmtoarele caracteristici: capsula rupt, tumor pe
suprafaa ovarului, celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal.

T2/II - Tumora intereseaz unul sau ambele ovare, cu extensie pelvian:

T2a/IIA - extensia i/sau implantarea la nivelul uterului i/sau trompei (trompelor); nu exist celule maligne n ascit
sau n lichidul de lavaj peritoneal;

T2b/IIB - extensia la alte esuturi pelvine; nu exist celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal;

T2c/IIC - extensie pelvin (2a sau 2b), cu celule maligne n ascit sau lichidul de lavaj peritoneal.

T3/III - Tumor dezvoltat la unul sau ambele ovare, cu metastaze peritoneale, confirmate microscopic n afara
pelvisului, sau metastaze n ganglionii limfatici regionali (N1).

T3a/IIIA metastaze peritoneale microscopice n afara pelvisului;

T3b/IIIB metastaze peritoneale macroscopice n afara pelvisului, cu dimensiunea maxim de 2 cm.

T3C/IIIC metastaze peritoneale macroscopice n afara pelvisului cu dimensiune mai mare de 2 cm i/sau
metastaze n ganglionii limfatici regionali (N1).

CLASIFICAREA STADIALA A
CANCERULUI DE OVAR
(CLASIFICAREA TNM/FIGO/1997)

M1/IV - Metastaze la distan (excluse metastazele peritoneale).

metastazele n capsula hepatic sunt ncadrate ca T3 - stadiul III;

metastazele n parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);

efuziunile pleurale cu citologie pozitiv sunt M1 (stadiul IV).

N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia

ganglionar; N0 - nu exist invazie ganglionar; N1 - metastaze n
ganglionii limfatici regionali;

M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu exist

metastaze; M1 - metastaze la distan prezente.

CLASIFICAREA
HISTOPATOLOGICA
(GRADING HISTOPATOLOGIC)

Gx - nu s-a putut stabili;

GB - tumorile border-line (de grani);
G1 - tumori bine difereniate;
G2 - tumori moderat difereniate;
G3 4 - tumori slab difereniate sau
nedifereniate.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

La femeia adult diagnosticul diferenial se face cu: sarcina

intrauterin; mola hidatiform; sarcina ectopic; chisturi de ovar
funcionale; fibroame uterine; chisturi asociate sarcinii; endometrioz;
malformaii uterine (uter dublu); rinichi ectopic; tumori
intraperitoneale (de colon, rect, cec, mezenter); tumori
retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine; patologia infecioas
tubar; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg sau de fos
pelvin; chist hidatic intraperitoneal.

In postmenopauz rmn valabile afeciunile mai sus amintite,

exceptnd afeciunile particulare perioadei fertile. Nu trebuie uitat c
afeciunea (cancerul de ovar) atinge un vrf maxim la 55-59 de ani i
c n 80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.

Diagnosticul diferenial face apel la datele furnizate de: anamnez;

examen clinic general i genital; explorri paraclinice intite pe
particularitile fiecrui caz.

TRATAMENT
Tratamentul cancerului ovarian este complex,
incluznd asocierea mai multor acte
terapeutice, prin care se urmrete
mbuntirea i creterea duratei de
supravieuire. Intervenia terapeutic se
realizeaz n funcie de stadiul clinic.
Tratamentul cancerului ovarian poate fi:
tratament chirurgical; tratament chimioterapic;
radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.

1. Intervenia chirurgical deine prioritatea

asupra celorlalte mijloace terapeutice.

O intervenie chirurgical iniial complet i corect este crucial pentru tratamentul

cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, n mare parte, determinat de
actul chirurgical iniial. Exereza chirurgical se practic n cazul tumorilor ovariene de
grani (border-line) i cancerelor ovariene stadiile I i II. A devenit ns clar c
exereza chirurgical, orict de larg ar fi, nu creeaz sentimentul de siguran
oncologic absolut, nici mcar pentru stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate n
marea cavitate peritoneal pot oricnd genera noi tumori. Se consider n prezent c
numai pacientele n stadiile I a i I b cu tumori bine/mediu difereniate din punct de
vedere histologic nu necesit tratament adjuvant postoperator.

Peste 2/3 din cancerele ovariene se afl n momentul diagnosticului n stadiile II i III,
n care tumora este diseminat n pelvis, respectiv n marea cavitate peritoneal,
realiznd o mas tumoral apreciabil. Actul chirurgical n aceste cazuri are ca scop
ndeprtarea celei mai mari pri a leziunilor, decisiv pentru evoluia ulterioar fiind
nu cantitatea de mas tumoral extirpat, ci masa rezidual.

n pofida unor intervenii primare extinse, multe paciente cu cancer ovarian

decedeaz. Plecnd de la aceast observaie, s-a propus aplicarea reinterveniei de
control (second look - examinare amnunit a abdomenului i pelvisului, urmrinduse aceeai procedur ca n cazul interveniei chirurgicale primare). Dac exist mase
tumorale evidente, trebuie biopsiai ganglionii limfatici pelvini i paraaortici. Masa
tumoral rezidual trebuie rezecat dac este posibil.

Exist situaii n care intervenia chirurgical se restrnge de la nceput la un act

paleativ, sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din interveniile de
control.

2. Chimioterapia

Este principala metod terapeutic adjuvant actului chirurgical sau

utilizat ca tratament iniial n cancerele ovariene avansate.

Chimioterapia poate fi aplicat ca:

a. Monoterapia. Agenii folosii sunt cu precdere agenii alkilani

(Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar i
Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.
b. Polichimioterapia. Combinaiile chimioterapice au un rspuns
complet ntre 20-90% (mbuntirea semnificativ a supravieuirii).
Combinaia poate s cuprind: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3
citostatice (Cisplatin, Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4
citostatice (Hexametilmelamina, Ciclophosphamida, Metrothexate,
5-Fluorouracil).
n concluzie, chimioterapia i are locul bine stabilit n tratamentul
cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar n
stadiul I de boal i devine preponderent n stadiile avansate.

3. Radioterapia
Este utilizat ca tratament adjuvant n cancerul de
ovar, dup citoreducie chirurgical maximal, pentru
tratarea unor tumori inoperabile, care nu rspund la
chimioterapie, ca terapie de salvare la pacientele cu
boal
persistent
dup
tratament
primar,
chimioterapie i intervenii second-look. Ea poate fi
folosit i ca tratament paleativ la pacientele cu mase
pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).
Radioizotopii utilizai sunt: Au 196 i P 32.

4. Hormonoterapia
Introducerea tratamentului hormonal n terapia
cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezena de
receptori pentru estrogen i progesteron. Cele mai
folosite
preparate
au
fost:
Megace,
Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intr n discuie la
femei tinere cu stadiul IA i tumori border-line.
5. Imunoterapia
Aceast metod folosete administrarea de interferon
gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium
parvum, Melphalan, Levamisol, BCG, Polidin.
Imunoterapia nespecific asociat chimioterapiei s-a
dovedit activ n cancerul ovarian, dar utilizarea
singular a acesteia este ambigu.

PROGNOSTIC
Rata de supravieuire la 5 ani este de:
70-100% n stadiul I,
50-70% n stadiul II,
15-35% n stadiul III i
10-20% n stadiul IV.

Prognosticul este mai ru n cazul tumorilor slab difereniate, sau

cnd intervenia chirurgical nu poate ndeprta tot esutul implicat.

Prognosticul este mai bun atunci cnd esutul tumoral poate fi

redus la mai puin de 1 cm diametru; n stadiile III i IV, rata
recurenei este de aproximativ 70%.

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate

cancerele sferei genitale (supravieuirea oncologic la 5 ani este
de 15-40%). Tumorile border-line (LMP), diagnosticate i extirpate
n timp util, sunt perfect curabile (supravieuire 100%).

CONCLUZII
n ceea ce privete tumorile maligne epiteliale
(adenocarcinoamele), factorii de prognostic sunt: volumul
rezidual, gradingul de malignitate, stadialitatea clinica FIGO,
tipul histologic, extensivitatea extraovarian.
Combaterea cancerului de ovar i creterea anselor de
supravieuire nu se face dect prin msuri de depistare
precoce a grupelor de mare risc, dup vrsta de 30 ani (femei
care n antecedentele heredo-colaterale prezint cancer genital
sau mamar pe linie matern, femei fr sarcini, cu tumori
benigne n antecedente, cu patologie endocrin sau cu alte
neoplazii).
La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de nalt
rezoluie asociat cu doppler color i power doppler, puncia
eco-ghidat, dozarea markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9,
oncogena BRCA-1 de pe cromozomul 17 q), pelviscopia ar
permite o depistare precoce, o reducere a morbiditii i a
mortalitii prin cancerul de ovar