Crixivan 400 MG RCP Februarie 2009

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
CRIXIVAN 400 mg capsule

2.
COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare capsul conine sulfat de indinavir corespunztor la indinavir 400 mg.

Excipient: fiecare capsul de 400 mg conine lactoz 149,6 mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Capsule.
Capsulele sunt albe, semi-transparente i inscripionate cu verde cu CRIXIVAN 400 mg.
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
CRIXIVAN este indicat n asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul adulilor,
adolescenilor i copiilor cu vrsta de 4 ani i peste, infectai cu HIV-1. La adolesceni i copii, trebuie
avut n vedere, n mod special, beneficiul tratamentului cu indinavir comparativ cu riscul crescut de
nefrolitiaz (vezi pct. 4.4).
4.2
Doze i mod de administrare
CRIXIVAN trebuie administrat de ctre medici cu experien n tratamentul infeciei cu HIV.

Pe baza datelor actuale de farmacodinamie, indinavirul trebuie utilizat n asociere cu alte
antiretrovirale. n cazul n care CRIXIVAN se administreaz n monoterapie, se selecteaz rapid
virusuri rezistente (vezi pct. 5.1).
Aduli
Doza recomandat de CRIXIVAN este de 800 mg, administrat oral, la fiecare 8 ore.
Datele din studiile clinice publicate sugereaz c administrarea a 400 mg CRIXIVAN n asociere cu
ritonavir 100 mg, ambele administrate pe cale oral de dou ori pe zi, poate reprezenta un regim de
dozare alternativ. Sugestia este bazat pe date publicate limitate (vezi pct. 5.2).
Dac este asociat cu ritonavir, CRIXIVAN poate fi administrat cu sau fr alimente.
Copii i adolesceni (vrsta cuprins ntre 4 i 17 ani)
La pacienii cu vrsta cuprins ntre 4 i 17 ani, doza de CRIXIVAN recomandat este de 500 mg/m2
(doz ajustat n funcie de suprafaa corporal calculat n funcie de nlime i greutate),
administrat oral la fiecare 8 ore (vezi tabelul de mai jos). Aceast doz nu trebuie s depeasc
echivalentul dozei de la adult, de 800 mg la fiecare 8 ore. Capsulele CRIXIVAN trebuie administrate
doar la copiii care pot s le nghit. La copii cu vrsta sub 4 ani, nu s-a studiat administrarea
CRIXIVAN (vezi pct. 5.1 i 5.2).
Doza la copii (500 mg/m2), care se administreaz la fiecare 8 ore

Suprafa
corporal (m2)
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
CRIXIVAN doza la
fiecare 8 ore (mg)
300
400
500
600
800
Recomandri generale pentru administrare

Capsulele trebuie nghiite ntregi.
Deoarece CRIXIVAN trebuie administrat la intervale de 8 ore, trebuie stabilit o schem terapeutic
convenabil pentru pacient. Pentru o absorbie optim, CRIXIVAN trebuie administrat fr alimente,
doar cu ap, cu 1 or nainte de mas sau cu 2 ore dup mas. Ca alternativ, CRIXIVAN poate fi
administrat concomitent cu o mas uoar, srac n grsimi.
La aduli, pentru a asigura o hidratare adecvat, se recomand ca n decursul a 24 ore s bea cel puin
1,5 litri de lichide. De asemenea, la copiii care cntresc sub 20 kg, se recomand consumul a cel puin
75 ml lichide/kg i zi, iar la cei cu greutate ntre 20 i 40 kg, cel puin 50 ml/kg i zi.
La pacienii cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiaz, monitorizarea medical trebuie s includ
hidratare adecvat i, eventual, ntreruperea temporar a tratamentului (de exemplu, 1 pn la 3 zile) n
timpul unui episod acut de nefrolitiaz sau ncetarea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Consideraii speciale de dozare la aduli
n cazul administrrii concomitente de itraconazol sau ketoconazol se recomand o doz mai mic de
CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore (vezi pct. 4.5).
La pacienii cu insuficien hepatic uoar-moderat aprut pe fond de ciroz, se recomand o doz
mai mic de CRIXIVAN, respectiv 600 mg la fiecare 8 ore. Aceast recomandare se bazeaz pe date
limitate de farmacocinetic (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienii cu insuficien hepatic
sever; din acest motiv nu pot fi fcute recomandri pentru dozare (vezi pct. 4.4).
Sigurana nu a fost studiat la pacienii cu insuficien renal; cu toate acestea, n mod normal, mai
puin de 20 % din indinavir se excret n urin sub form nemodificat sau sub form de metabolii
(vezi pct. 4.4).
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice
terapeutic mic i care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiia CYP3A4 de ctre CRIXIVAN i
ritonavir poate determina creteri ale concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila
apriie a reaciilor adverse grave sau care pun viaa n pericol.
CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaron,
terfenadin, cisaprid, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale oral (pentru
precauie la administrarea midazolamului pe cale parenteral, vezi pct. 4.5), pimozid, derivai de
ergot, simvastatin sau lovastatin (vezi pct. 4.4).
Administrarea rifampicinei n asociere cu CRIXIVAN, cu sau fr utilizarea concomitent a unei doze
mici de ritonavir, este contraindicat (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitent de indinavir i
rifampicin sau preparate din plante care conin suntoare (Hypericum perforatum) este contraindicat
(vezi pct. 4.5).
n plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu alfuzosin,
meperidin, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainid, flecanid, propafenon, chinidin, acid fusidic,
clozapin, clorazepat, diazepam, estazolam i flurazepam.
Ritonavir nu trebuie administrat n asociere cu indinavir la pacienii cu boal hepatic decompensat
deoarece ritonavirul este metabolizat i eliminat n principal pe cale hepatic (vezi pct. 4.4).
Cnd CRIXIVAN este administrat n asocire cu ritonavir, citii Rezumatul Caracteristicilor Produsului
pentru ritonavir n ceea ce privete contraindicaiile suplimentare.
4.4
Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Nefrolitiaz i nefrit tubulo-interstiial

Nefrolitiaza a aprut dup administrarea indinavirului att la pacienii aduli ct i la copii. Frecvena
nefrolitiazei este mai mare la copii dect la aduli. n unele cazuri, nefrolitiaza s-a asociat cu
insuficien renal, chiar cu insuficien renal acut; n majoritatea cazurilor, insuficiena renal
inclusiv cea acut au fost reversibile. Dac apar semne i simptome de nefrolitiaz, incluznd durere n
flanc cu sau fr hematurie (inclusiv hematurie microscopic), poate fi luat n considerare
ntreruperea temporar a tratamentului (de exemplu pentru 1-3 zile) pe durata episodului acut de
nefrolitiaz sau poate fi luat n considerare ncetarea tratamentului. Pacienii pediatrici care prezint
durere n flanc trebuie evaluai considernd posibilitatea nefrolitiazei. Evaluarea poate consta n
examen de urin, determinarea BUN (azot ureic n snge) i a creatininei plasmatice, ecografie
vezical i renal. Nu se cunosc efectele de lung durat ale nefrolitiazei la pacienii pediatrici. Se
recomand hidratarea adecvat a tuturor pacienilor aflai n tratament cu indinavir (vezi pct. 4.2 i
4.8).
La pacienii cu leucociturie sever, asimptomatic (>100 celule/cmp de putere mare), s-au observat
cazuri de nefrit interstiial cu calcificri medulare i atrofie cortical. La pacienii cu risc crescut
cum sunt copiii, trebuie avut n vedere screening-ul urinar. Dac se evideniaz leucociturie sever,
persistent, sunt necesare investigaii suplimentare.
Interaciuni cu alte medicamente
Indinavirul trebuie folosit cu precauie n asociere cu alte medicamente care sunt inductori puternici de
CYP3A4. Administrarea concomitent determin scderea concentraiilor plasmatice de indinavir i
consecutiv creterea riscului de tratament suboptimal i favorizarea dezvoltrii rezistenei (vezi
pct. 4.5).
n cazul n care indinavirul se administreaz concomitent cu ritonavir pot s creasc interaciunile
medicamentoase poteniale. Pentru informaii privind interaciunile medicamentoase poteniale,
trebuie citit pct. Interaciuni cu alte medicamente din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru
ritonavir.
Administrarea de indinavir concomitent cu lovastatin sau simvastatin nu este recomandat din cauza
riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliz. Pe baza unui studiu de interaciune efectuat cu
lopinavir/ritonavir, nu se recomand administrarea de rosuvastatin n asociere cu inhibitori de
proteaz. Se impune pruden i atunci cnd indinavirul se asociaz cu atorvastatin. Interaciunea
dintre indinavir sau indinavir/ritonavir i pravastatin sau fluvastatin nu este cunoascut (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitent de CRIXIVAN i sildenafil, tadalafil i vardenafil (inhibitori ai
fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)) este de ateptat s determine creteri semnificative ale concentraiilor
plasmatice ale acestor substane i poate determina creterea reaciilor adverse asociate acestor
inhibitori PDE5, inclusiv hipotensiune arterial, modificri ale vederii i priapism (vezi pct. 4.5).
4
Anemie hemolitic acut

S-a raportat anemie hemolitic acut, n unele cazuri aceasta a fost sever i a avut o evoluie rapid.
Dup diagnosticare, trebuie instituite msuri corespunztoare pentru tratamentul anemiei hemolitice
care pot include ncetarea administrrii indinavirului.
Hiperglicemie
La pacienii tratai cu inhibitori de proteaz (IP) s-au raportat cazuri de diabet zaharat nou aprut,
hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent. La unii dintre acetia, hiperglicemia a
fost sever iar n unele cazuri s-a asociat cu cetoacidoz. Muli pacieni prezentau i alte afeciuni,
unele care necesitau tratament cu medicamente asociate cu dezvoltarea diabetului zaharat sau
hiperglicemiei.
Redistribuirea esutului adipos
La pacienii cu infecie cu HIV, tratamentul asociat antiretroviral, s-a asociat cu redistribuirea esutului
adipos (lipodistrofie). n prezent, consecinele pe termen lung ale acestor evenimente nu sunt
cunoscute. Cunoaterea acestui mecanism este incomplet. Exist doar ipoteza unei legturi ntre
lipomatoza visceral i IP i lipoatrofie i inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz (INRT). Un
risc crescut de lipodistrofie a fost asociat cu factori individuali cum este vrsta naintat i cu factori
legai de medicamente cum sunt durata prelungit a tratamentului antiretroviral i cu tulburri
metabolice asociate. Examinarea clinic trebuie s includ evaluarea semnelor fizice de redistribuire a
esutului adipos. Trebuie avut n vedere evaluarea jeun a lipidelor plasmatice i a glicemiei.
Tulburrile lipidice trebuie tratate conform manifestrilor lor clinice (vezi pct. 4.8).
Afeciuni hepatice
La pacienii cu afeciuni hepatice semnificative, nu s-au stabilit sigurana i eficacitatea indinavirului.
Pacienii cu hepatit cronic de tip B sau C tratai cu terapie antiretroviral combinat, prezint risc
crescut n ceea ce privete evenimentele adverse hepatice grave i potenial letale. n cazul n care se
administreaz concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se recomand citirea
informaiilor relevante despre aceste medicamente.
Sigurana i eficacitatea indinavir/ritonavir nu s-au stabilit la pacienii cu afeciuni hepatice
preexistente semnificative i nu trebuie folosite la acest categorie de pacieni.
Pacienii cu disfuncie hepatic preexistent, inclusiv hepatit cronic activ prezint mai frecvent
tulburri ale funciei hepatice n timpul terapiei antiretrovirale combinate i trebuie monitorizai
conform practicii clinice standardizate. La aceti pacieni, dac exist dovezi ale agravrii afeciunii
hepatice, trebuie avut n vedere ntreruperea sau oprirea tratamentului.
La pacienii cu afeciuni hepatice preexistente, tratai cu indinavir, s-a observat o inciden crescut a
nefrolitiazei.
Sindromul de Reactivare Imun
La pacienii infectai cu HIV, cu deficien imun sever n momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate aprea o reacie inflamatorie la infecii asimptomatice sau reziduale cu
germeni oportuniti, determinnd stri clinice grave sau agravri ale simptomelor. n mod
caracteristic, astfel de reacii s-au observat n decursul primelor sptmni sau luni de la iniierea
TARC. Exemple relevante sunt retinit cu cytomegalovirus, infecii micobacteriene generalizate i/sau
localizate i pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat i instituit
tratament cnd este necesar.
Pacieni cu afeciuni concomitente
La pacienii cu hemofilie tip A sau B tratai cu IP s-a raportat creterea sngerrilor, inclusiv apariia
spontan de hematoame cutanate i hemartroz. Anumitor pacieni li s-a administrat suplimentar
factor VIII. La mai mult de jumtate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau
reluat n cazul n care a fost ntrerupt. A fost menionat o relaie cauzal, dei mecanismul de aciune
nu a fost elucidat. De aceea, pacienii hemofilici trebuie informai despre posibilitatea riscului crescut
de hemoragie.
5
La pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat aprut pe fond de ciroz este necesar
reducerea dozei de indinavir din cauza scderii metabolizrii sale (vezi pct. 4.2).
Nu s-au efectuat studii la pacienii cu insuficien hepatic sever. n absena unor astfel de studii, se
recomand pruden deoarece pot s apar concentraii plasmatice crescute de indinavir.
La pacienii cu insuficien renal nu s-a studiat sigurana administrrii; cu toate acestea, n mod
normal sub 20 % din indinavir se excret n urin sub form nemodificat sau sub form de metabolii
(vezi pct. 4.2).
Osteonecroz:
Cu toate c etiologia este considerat a fi multifactorial (incluznd utilizarea de corticosteroizi,
consumul de alcool etilic, imunosupresia sever, indicele de mas corporal crescut), s-au raportat
cazuri de osteonecroz mai ales la pacienii cu boal HIV avansat i/sau expunere ndelungat la
terapie antiretroviral combinat (TARC). Pacienii trebuie ndrumai s cear sfatul medicului n
cazul n care prezint artralgii, redoare articular sau dificultate la micare.
Lactoz
Fiecare doz de 800 mg (doz unic maxim) a acestui medicament conine 299,2 mg lactoz.
Este puin probabil ca aceast cantitate s induc simptome de intoleran la lactoz (intoleran la
lapte).
Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz Lapp sau
malabsorbie la glucoz-galactoz nu ar trebui s utilizeze acest medicament.
4.5
Interaciuni cu alte medicamente i alte forme interaciune
Studii privind interaciunile s-au efectuat numai la aduli. Nu se cunoate relevana rezultatelor acestor
studii n ceea ce privete pacienii pediatrici.
Metabolizarea indinavirului este mediat de enzima CYP3A4 a citocromului P450. De aceea,
medicamentele care, fie au aceeai cale metabolic, fie modific activitatea CYP3A4, pot influena
farmacocinetica indinavirului. Similar, indinavirul poate modifica farmacocinetica altor substane care
urmeaz aceast cale metabolic. Potenarea indinavirului (indinavir asociat cu ritonavir) poate avea i
alte efecte farmacocinetice asupra substanelor care urmeaz calea metabolic a CYP3A4, deoarece
att ritonavirul ct i indinavirul inhib enzima CYP3A4 a citocromului P450.
Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice
terapeutic mic i care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiia CYP3A4 de ctre CRIXIVAN i
ritonavir poate determina creteri ale concentraiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila
apriie a reaciilor adverse grave sau care pun viaa n pericol. CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir,
nu trebuie administrat concomitent cu amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, alprazolam,
triazolam, midazolam administrat pe cale oral (pentru precauie la administrarea midazolamului pe
cale parenteral, vezi Tabelul 1 i 2 de mai jos), pimozid, derivai de ergot, simvastatin sau
lovastatin. n plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrat concomitent cu
alfuzosin, meperidin, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainid, flecanid, propafenon, chinidin,
acid fusidic, clozapin, clorazepat, diazepam, estazolam i flurazepam.
Utilizarea concomitent de indinavir i rifampicin sau preparate din plante care conin suntoare
(Hypericum perforatum) este contraindicat.
Medicamentele enumerate mai sus nu sunt repetate n Tabelele 1 i 2 dect dac sunt disponibile date
de interaciune specifice.
Vezi i pct. 4.2 i 4.3.
Tabel 1. Interaciuni i doze recomandate la asocierea cu alte medicamente

INDINAVIR NEPOTENAT
Interaciunile dintre indinavir i alte medicamente sunt enumerate n tabelele de mai jos (creterea este
indicat prin , scderea prin , nici o schimbare ( +/- 20%) prin , doz unic prin SD, o
dat pe zi prin QD, de dou ori pe zi prin BID, de trei ori pe zi prin TID i de patru ori pe zi prin
QID).
Medicamente n funcie de
clasa terapeutic
ANTIINFECIOASE
Antiretrovirale
INRT
Didanozin
Formul farmaceutic
coninnd substane tampon
Didanozin comprimate
filmate enterosolubile 400 mg
SD
(Indinavir 800 mg SD)
Stavudin 40 mg BID
(Indinavir 800 mg TID)
Zidovudin 200 mg TID

Interaciune
Recomandri privind
administrarea n asociere
Nu s-a efectuat niciun studiu specific privind

interaciunea. Pentru absorbia optim a
indinavirului este necesar un pH gastric
normal (acid) deoarece aciditatea degradeaz
rapid didanozina, motiv pentru care formula
farmaceutic conine substane tampon
pentru a crete pH-ul.
Activitatea antiretroviral nu a fost afectat
atunci cnd didanozina s-a administrat la
3 ore dup indinavir.
Formulele farmaceutice de
indinavir i didanozin
coninnd substane tampon
trebuie administrate la interval
de cel puin o or ntre ele, pe
stomacul gol.
Indinavir:
(Comparativ cu Indinavir 800 mg SD n
monoterapie)
Didanozin:
Indinavir ASC:
Indinavir Cmin :
(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID n
monoterapie)
Stavudin ASC: 21%
Stavudin Cmin: nu a fost determinat
Indinavir ASC:
Indinavir Cmin:
monoterapie)
Zidovudin ASC:
Zidovudin Cmin: 51%
Zidovudin/Lamivudin
200/150 mg TID
Indinavir ASC:
Indinavir Cmin:
monoterapie)
Zidovudin ASC: 39%
Zidovudin Cmin:
Lamivudin ASC:
Lamivudin Cmin:
Poate fi administrat fr nicio

restricie n raport cu momentul
adminstrrii sau cu alimentele.
Indinavirul i INRT pot fi
administrate concomitent, fr
ajustarea dozelor.
clasa terapeutic
INNRT
Delavirdin 400 mg TID
Delavirdin 400 mg TID

Indinavir 400 mg TID
Interaciune
Recomandri privind
Indinavir ASC: 53%

Indinavir Cmin 298%
monoterapie)
Trebuie luat n considerare

reducerea dozei de CRIXIVAN
la 400-600 mg la fiecare 8 ore.
Indinavir ASC:
Indinavir Cmin: 118%
monoterapie)
Delavirdin:
Efavirenz 600 mg QD
Efavirenz 200 mg QD
Indinavir ASC: 46%

Indinavir Cmin: 57%
monoterapie)
O doz crescut (1000 mg TID) de indinavir
nu compenseaz efectul inductor al
efavirenzului.
Nu poate fi fcut nicio

recomandare specific privind
dozajul.
Indinavir ASC: 31%

Indinavir Cmin: 40%
Efavirenz ASC:
Nevirapin 200 mg BID

Indinavir ASC: 28 %
Nevirapin: (inducia CYP3A)
Cnd se administreaz n
asociere cu nevirapin, trebuie
luat n considerare creterea
dozei de indinavir la 1000 mg
la fiecare 8 ore.
IP
Amprenavir 1200 mg BID
(Indinavir 1200 mg BID)
Amprenavir ASC: 90%

Indinavir:
Nu au fost stabilite dozele

corespunztoare acestei
asocieri n ceea ce privete
eficacitatea i sigurana.
clasa terapeutic
Ritonavir 100 mg BID


Interaciune
Indinavir ASC24ore: 178%
Indinavir Cmin: de 11 ori;
monoterapie*)
Ritonavir ASC: 72%
Ritonavir Cmin: 62%
Indinavir Cmin: de 24 ori;
monoterapie*)
Ritonavir ASC: 96%
Ritonavir Cmin: 371%


Indinavir Cmin: de 24 ori
monoterapie*)
Ritonavir ASC24ore:


Indinavir Cmin: de 10 ori
monoterapie*)
Ritonavir ASC24ore:
Recomandri privind
eficacitatea i sigurana. Date
preliminare din studii clinice
sugereaz c administrarea a
400 mg CRIXIVAN n asociere
cu ritonavir 100 mg, ambele
administrate pe cale oral de
dou ori pe zi, poate reprezenta
un regim de dozare alternativ
(vezi pct. 5.2). O doz
combinat de 800 mg
indinavir/100 mg ritonavir
administrat de dou ori pe zi
duce la un risc crescut de
apariie a reaciilor adverse.
Indinavir ASC i Cmin:

monoterapie*)
( )
* n controale anterioare
Saquinavir 600 mg SD
(capsule gelatinoase tari)
Saquinavir ASC: 500%

Saquinavir Cmin: 190%
(Comparativ cu saquinavir 600 mg SD
(capsule gelatinoase tari) n monoterapie)
(capsule gelatinoase moi)

(Comparativ cu saquinavir 800 mg SD
(capsule gelatinoase moi) n monoterapie)
(capsule gelatinoase moi)

(Comparativ cu saquinavir 1200 mg (capsule
gelatinoase moi) n monoterapie)
Protocolul studiului nu permite evaluarea
definitiv a efectului saquinavirului asupra
indinavirului, dar sugereaz o cretere de cel
puin dou ori a ASC8ore a indinavirului n
timpul administrrii concomitente cu
saquinavir.

clasa terapeutic
Antibiotice
Sulfametoxazol/ Trimetoprim
800 mg/160 mg BID
(Indinavir 400 mg QID)
Interaciune
Recomandri privind

(Comparativ cu Indinavir 400 mg QD n
monoterapie)
Sulfametoxazol ASC i Cmin:
Indinavirul i
sulfametoxazolul/trimetoprimul
pot fi administrate
concomitent, fr ajustarea
dozelor.
Indinavir ASC: 24%

Indinavir Cmin:
monoterapie)
Indinavirul i fluconazolul pot

fi administrate concomitent,
fr ajustarea dozelor.
Itraconazol 200 mg BID

Indinavir ASC:
Indinavir Cmin: 49%
monoterapie)
La administrarea concomitent
de itraconazol, se recomand
scderea dozei de CRIXIVAN
la 600 mg la fiecare 8 ore
Ketoconazol 400 mg QD
Indinavir ASC: 20%

Indinavir Cmin: 29%
monoterapie)
Indinavir ASC 56%
Indinavir Cmin 27%
monoterapie)

reducerea dozei de CRIXIVAN
la 600 mg la fiecare 8 ore.

monoterapie)
Izoniazid ASC i Cmin:
Indinavir ASC 34%
Indinavir Cmin : 39%
monoterapie)
Indinavirul i izoniazida pot fi

administrate n asociere fr
ajustarea dozelor.
Antifungice
Fluconazol 400 mg QD
Ketoconazol 400 mg QD
Antimicobacteriene
Izoniazid 300 mg QD
Rifabutin 300 mg QD
Rifabutin ASC: 173%

Rifabutin Cmin: 244%
(Comparativ cu rifabutin 300 mg QD n
monoterapie)
Rifabutin 150 mg QD
Indinavir ASC: 32%
Indinavir Cmin: 40%
monoterapie)
Rifabutin ASC*: 54%
Rifabutin Cmin*: 99%
(*Comparativ cu rifabutin 300 mg QD n
monoterapie. Nu s-au obinut date
comparative cu privire la administrarea de
rifabutin 150 mg QD n asociere cu
indinavir 800 mg TID fa de o doz de
referin de 150 mg rifabutin n
monoterapie)
10
Scderea dozei de rifabutin i

creterea dozei de CRIXIVAN
nu au fost confirmate n
studiile clinice. De aceea,
administrarea concomitent nu
este recomandat. Dac
tratamentul cu rifabutin este
necesar, trebuie luate n
considerare medicamente
alternative pentru tratarea
infeciei HIV.
clasa terapeutic
Rifampicin 600 mg QD
ANALGEZICE
Metadon 20-60 mg QD
ANTIARITMICE
Chinidin 200 mg SD
ANTIASTMATICE
Teofilin 250 mg SD
ANTICOAGULANTE
Warfarin
ANTICONVULSIVANTE
Carbamazepin, fenobarbital
fenitoin
Interaciune
Indinavir ASC: 92%
monoterapie)
Acest efect apare din cauza induciei
CYP3A4 de ctre rifampicin
Recomandri privind
Utilizarea rifampicinei n
asociere cu indinavirul este
contraindicat..
Indinavir ASC:
controale anterioare)
Metadon ASC i Cmin:
Indinavirul i metadona pot fi

ajustarea dozelor.

(Comparativ cu Indinavir 400 mg SD)
Este de ateptat concentraiei de chinidin
(inhibarea CYP3A4 de ctre indinavir)
n cazul administrrii
concomitente cu CRIXIVAN
este necesar precauie i se
recomand monitorizarea
concentraiei terapeutice de
chinidin. Utilizarea de
indinavir/ritonavir n asociere
cu chinidin este
contraindicat.
Teofilin ASC i Cmin:
Indinavirul i teofilina pot fi

ajustarea dozelor.
Nu a fost studiat; administrarea

concomitent poate duce la creterea
concentraiilor plasmatice ale warfarinei.
Poate fi necesar ajustarea

dozei de warfarin.
Indinavir inhib CYP3A4 i n consecin,

este de ateptat s determine creterea
concentraiilor plasmatice ale acestor
anticonvulsivante. Utilizarea concomitent
de medicamente care sunt inductoare ale
CYP3A4, cum sunt carbamazepina,
fenobarbitalul i fenitoina, poate reduce
concentraiile plasmatice ale indinavirului.
Monitorizarea atent a
efectelor terapeutice i a
reaciilor adverse este
recomandat cnd aceste
medicamente sunt administrate
concomitent cu indinavir.
ANTIDEPRESIVE
Venlafaxin 50 mg TID
Indinavir ASC: 28%

monoterapie)
Venlafaxin i metabolitul activ
O-desmetil-venlafaxin:
BLOCANTE ALE CANALELOR DE
CALCIU
Dihidropiridin: de exemplu,
concentraiei dihidropiridinelor blocante
felodipin, nifedipin,
ale canalelor de calciu
nicardipin
Blocantele canalelor de calciu sunt
metabolizate prin intermediul CYP3A4 care
este inhibat de ctre indinavir.
11
Nu se cunoate seminificaia
clinic a acestor rezultate.
Este necesar precauie i se

recomandat monitorizarea
clinic a pacienilor.
clasa terapeutic
PREPARATE PE BAZ DE
PLANTE MEDICINALE
Suntoare (Hypericum
perforatum) 300 mg TID
ANTAGONITI AI
RECEPTORILOR H2
Cimetidin 600 mg BID
Interaciune
Recomandri privind
Indinavir ASC: 54%

Indinavir Cmin: 81%
monoterapie)
Reducerea concentraiilor indinavirului
datorit induciei de ctre suntoare a
metabolizrii medicamentului i/sau a
proteinelor de transport.
Preparatele pe baz de plante

medicinale care conin
suntoare sunt contraindicate n
asociere cu Crixivan. Dac
pacientul utilizeaz deja
preparate din suntoare acestea
trebuie ntrerupte, trebuie
determinate nivelurile de
ncrctur viral i, dac este
posibil, concentraiile
plasmatice de indinavir.
Concentraiile plasmatice de
indinavir pot crete dac se
ntrerupe administrarea de
suntoare, iar doza de
CRIXIVAN poate necesita
ajustare. Efectul inductor poate
persista pn la 2 sptmni
dup ntreruperea tratamentului
cu suntoare.

monoterapie)
Indinavirul i cimetidina pot fi

ajustarea dozelor.
INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Lovastatin, simvastatin
Indinavir inhib CYP3A4 i n consecin,
este de ateptat s determine creteri
semnificative ale concentraiilor plasmatice
ale acestor inhibitori ai HMG-CoA
reductazei, dependeni n mare msur de
metabolizarea CYP3A4.
Rosuvastatin
Interaciunea nu a fost studiat.
Studiul clinic de interaciune cu
Lopinavir/ritonavir + rosuvastatin:
Rosuvastatin ASC de 2,08 ori
Rosuvastatin Cmax de 4,66 ori
(Mecanism necunoscut)
Atorvastatin
concentraia de atorvastatin
Metabolizarea atorvastatinei este mai puin
dependent de CYP3A4 fa de lovastatin
sau simvastatin.
Pravastatin, fluvastatin
Metabolizarea pravastatinei i fluvastatinei
nu este dependent de CYP3A4.
Interaciunea prin intermediul efectelor
asupra proteinelor transportoare nu poate fi
exclus.
IMUNOSUPRESOARE
Ciclosporina A
Creteri semnificative ale concentraiilor
plasmatice de ciclosporin A (CsA) la
pacienii tratai cu IP, inclusiv indinavir.
12
Asocierea este contraindicat

datorit riscului crescut de
miopatie, inclusiv de
rabdomioliz
Asocierea nu este recomandat
A se utiliza cea mai mic doz

posibil de atorvastatin i a se
monitoriza atent. Se recomand
precauie.
Interaciune necunoscut. Dac
nu este disponibil niciun
tratament alternativ, trebuie
asigurat monitorizare atent.
Concentraiile plasmatice ale

CsA necesit ajustarea
progresiv a dozei utiliznd
monitorizarea terapiei
medicamentoase.
clasa terapeutic
CONTRACEPTIVE ORALE
Noretindron/etinil estradiol
1/35 g QD
INHIBITORI AI PDE5
Sildenafil 25 mg SD
Vardenafil 10 mg SD
Tadalafil
Interaciune
Recomandri privind
Noretindron ASC: 26%

Noretindron Cmin: 44%
Indinavirul i
noretindron/etinil estradiol
1/35 pot fi administrate n
asociere fr ajustarea dozelor.
Indinavir ASC: 11%

Sildenafil ASC 340%
La pacienii tratai concomitent

cu indinavir, doza de sildenafil
nu trebuie s depeasc
maximum de 25 mg ntr-un
interval de 48 ore.
Administrarea concomitent de CRIXIVAN

i sildenafil este puin probabil s determine
creterea concentraiei de sildenafil prin
inhibarea competitiv a metabolizrii.
Vardenafil ASC: 16 ori
i cu vardenafil este puin probabil s
determine creterea concentraiei de
vardenafil prin inhibarea competitiv a
metabolizrii.
i tadalafil este puin probabil s determine
creterea concentraiei de tadalafil prin
inhibarea competitiv a metabolizrii
SEDATIVE/HIPNOTICE
Midazolam (parenteral)
Nu a fost studiat; este de ateptat ca

administrarea concomitent s determine o
cretere semnificativ a concentraiilor
plasmatice de midazolam, n special cnd
midazolamul este administrat pe cale oral.
Midazolamul este metabolizat extensiv de
ctre CYP3A4.
STEROIZI
Dexametazon

Este de ateptat expunerii la dexametazon
(inhibarea CYP3A).
Este posibil concentraiilor plasmatice de
indinavir (inducie CYP3A).
13

cu indinavir, doza de vardenafil
maximum de 2,5 mg ntr-un
interval de 24 ore.
cu indinavir, doza de tadalafil
maximum de 10 mg ntr-un
interval de 72 ore.
CRIXIVAN nu trebuie
administrat concomitent cu
midazolam pe cale oral (vezi
pct. 4.3). La administrarea
concomitent de CRIXIVAN i
midazolam pe cale parenteral
este necesar precauie. Dac
CRIXIVAN este administrat
concomitent cu midazolam pe
cale parenteral, acest lucru
trebuie fcut ntr-o unitate de
terapie intensiv care s asigure
monitorizare clinic atent n
caz de deprimare respiratorie
i/sau sedare prelungit.
ajustarea dozei de midazolam,
n special dac este
administrat mai mult de o
singur doz de midazolam
concomitente de dexametazon
i indinavir, se recomand
monitorizarea atent a efectelor
terapeutice i a reaciilor
adverse.
Tabel 2. Interaciuni i doze recomandate la asocierea cu alte medicamente INDINAVIR

POTENAT CU RITONAVIR. Nu au fost realizate studii specifice de interaciune cu doza de
400 mg indinavir potenat cu 100 mg ritonavir
Interaciunile dintre indinavir/ritonavir i alte medicamente sunt enumerate n tabelele de mai jos
(creterea este indicat prin , scderea prin , nici o schimbare ( +/- 20%) prin , doz unic
prin SD, o dat pe zi prin QD, de dou ori pe zi prin BID, de trei ori pe zi prin TID i de patru
ori pe zi prin QID).
clasa terapeutic
ANTIINFECIOASE
Antiretrovirale
Amprenavir
Efavirenz 600 mg QD
(Indinavir/ritonavir 800/100
BID)
Interaciune
Recomandri privind
Amprenavir 1200 mg BID ASC 90% n

asociere cu 800 mg TID indinavir n
monoterapie (vezi Tabelul 1).
Amprenavir 600 mg BID ASC 64% n
asociere cu 100 mg BID ritonavir n
monoterapie (comparativ cu amprenavir
1200 mg BID n monoterapie). Ritonavir
determin creterea concentraiilor serice de
amprenavir datorit inhibrii CYP3A4.
Nu sunt disponibile date cu privire la
interaciunile care apar la administrarea
concomitent de indinavir/ritonavir i
amprenavir.

Soluia oral de ritonavir nu
trebuie administrat copiilor n
asociere cu soluia oral de
amprenavir datorit riscului de
toxicitate al excipienilor din
cele dou forme farmaceutice.
Indinavir ASC: 25%

Indinavir Cmin 50%
(Comparativ cu Indinavir/ritonavir 800/100
BID n monoterapie)
Creterea dozelor de
indinavir/ritonavir n cazul
administrrii concomitente de
efavirenz nu a fost studiat.
Ritonavir ASC 36%

Ritonavir Cmin: 39%
Efavirenz ASC i Cmin :
Antimicobacteriene
Rifabutin
Rifampicin
Interaciunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

studiat.
Sunt de ateptat scderea concentraiei de
indinavir i creterea concentraiei de
rifabutin.
Rifampicina este un puternic inductor al

CYP3A4 i produce scderea cu 92% a ASC a
indinavirului fapt care poate determina eec
virologic i dezvoltarea rezistenei. S-a
remarcat o frecven mare a reaciilor hepatice
pe parcursul ncercrilor de a depi
expunerea sczut prin creterea dozei unui alt
inhibitor de protez asociat cu ritonavir.
14
Deoarece nu se pot face

recomandri privind dozajul n
cazul administrrii
concomitente de
indinavir/ritonavir i
rifabutin, asocierea nu este
recomandat. Dac tratamentul
cu rifabutin este necesar,
trebuie luate n considerare
medicamente alternative
pentru tratarea infeciei HIV.
Administrarea rifampicinei n
asociere cu CRIXIVAN
utilizat concomitent cu doze
mici de ritonavir este
contraindicat (vezi pct. 4.3).
clasa terapeutic
Alte antiinfecioase
Atovaquon
Interaciune
Recomandri privind

studiat.
Ritonavirul induce glucuronoconjugarea i
este de ateptat s determine scderea
concentraiilor plasmatice atovaquon.
Eritromicin, Itraconazol

studiat.
Indinavirul i ritonavirul inhib CYP3A4 i n
consecin, este de ateptat s determine
creteri ale concentraiilor plasmatice ale
eritromicinei i itraconazolului.
Ketoconazol

studiat.
ketoconazolului. Administrarea concomitent
de ritonavir i ketoconazol a determinat
creterea incidenei reaciilor adverse
gastrointestinale i hepatice.
concomitente de atovaquon i
indinavir/ritonavir, se
atent a efectelor terapeutice i
a reaciilor adverse.
concomitente de eritromicin
sau itraconazol i
concomitente de ketoconazol
i indinavir/ritonavir, se
a reaciilor adverse. De
asemenea, trebuie luat n
considerare reducerea dozei de
ketoconazol n cazul
administrrii concomitente de
indinavir/ritonavir.
ANALGEZICE
Fentanil
Metadon

studiat.
fentanilului.
studiat.
Indinavirul nepotenat nu are un efect
semnificativ asupra ASC a metadonei (vezi
Tabelul 1 de mai sus).
Morfin
Scderi ale ASC a metadonei au fost observate

la asocierea cu ali inhibitori de proteaz
potenai cu ritonavir.
Ritonavirul poate induce glucuronoconjugarea
metadonei.
studiat.
Concentraiile plasmatice de morfin pot fi
sczute datorit inducerii glucuronoconjugrii
de ctre ritonavirul administrat concomitent.
15
concomitente de fentanil i
Creterea dozei de metadon
poate fi necesar n cazul
administrrii concomitente cu
indinavir/ritonavir. Ajustarea
dozei, n funcie de rspunsul
clinic al pacientului la
tratamentul cu metadon,
trebuie luat n considerare.
concomitente de morfin i
clasa terapeutic
ANTIARITMICE
Digoxin 0,4 mg SD
ANTICOAGULANTE
Warfarin
ANTICONVULSIVANTE
Carbamazepin
Divalproex, lamotrigin,
fenitoin
ANTIDEPRESIVE
Trazodon 50 mg SD
ANTIHISTAMINICE
Fexofenadin
Loratadin
Interaciune
Recomandri privind

studiat.
Digoxin ASC: 22%
Ritonavirul poate crete

concentraiile plasmatice ale
digoxinei datorit modificrii
efluxului digoxinei mediat de
glicoproteina-P. Monitorizarea
atent a concentraiilor
plasmatice ale digoxinei este
recomandat cnd digoxina
este administrat concomitent
cu indinavir/ritonavir.

studiat.
Concentraiile plasmatice de R-warfarin pot
fi sczute ducnd la reducerea efectului
anticoagulant datorit induciei CYP1A2 i
CYP2C9 de ctre ritonavir.
Parametrii efectului
anticoagulant trebuie s fie
monitorizai cnd warfarina
este administrat concomitent
cu indinavir/ritonavir.

studiat.
Indinavir i ritonavir inhib CYP3A4 i n
creterea concentraiilor plasmatice ale
carbamazepinei.
concomitente de
carbamazepin i
concomitente a acestor
medicamente i
atent a concentraiilor serice
sau a efectelor terapeutice.
Fenitoina poate s scad
concentraiile serice de
ritonavir.

studiat.
Ritonavir induce oxidarea prin intermediul
CYP2C9 i glucuronoconjugarea i n
scderea concentraiilor plasmatice ale
anticonvulsivantelor.

studiat.
Trazodon ASC: de 2,4 ori
O cretere a incidenei reaciilor adverse
legate de administrarea de trazodon a fost
observat la administrarea concomitent de
ritonavir.
Asocierea de trazodon i
indinavir/ritonavir trebuie
utilizat cu precauie, ncepnd
tratamentul cu trazodon de la
cel mai mic dozaj i
monitoriznd rspunsul clinic
i tolerabilitatea.

studiat.
Ritonavir poate modifica efluxul
fexofenadinei mediat de glicoproteina-P cnd
este administrat concomitent, ducnd la
concentraii crescute de fexofenadin.
studiat.
loratadinei.
concomitente de fexofenadin
i indinavir/ritonavir, se
concomitente de loratadin i
16
Interaciune
clasa terapeutic
BLOCANTE ALE CANALELOR DE
CALCIU
Dilitazem 120 mg QD
Dilitazem ASC0-24ore: 43%
Indinavir/ritonavir ASCs:
BID)
Amlodipin 5 mg QD
Amlodipin ASC0-24ore: 80%
Indinavir/ritonavir ASCs:
BID)
INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI
IMUNOSUPRESOARE
Ciclosporina A
BID)
Tacrolimus
ntr-un studiu, dup iniierea tratamentului cu

indinavir/ritonavir 800/100 BID sau
lopinavir/ritonavir 400/100 BID, a fost
necesar reducerea dozei de ciclosporin A la
5-20% din doza anterioar pentru a menine
concentraiile plasmatice ale ciclosporinei A
n intervalul terapeutic.
studiat.
creterea concentraiilor plasmatice de
tacrolimus.
INHIBITORI AI PDE5
Sildenafil, tadalafil
Vardenafil
Interaciunea nu a fost studiat
SEDATIVE/HIPNOTICE
Buspiron

studiat.
buspironei.
17
Recomandri privind
Modificarea dozei de blocante
ale canalelor de calciu trebuie
luat n considerare cnd se
administreaz concomitent cu
indinavir/ritonavir deoarece
asocierea poate duce la
intensificarea rspunsului.
Aceleai recomandri ca n
cazul indinavir nepotenat cu
ritonavir (vezi Tabelul 1).
Ajustarea dozei de
ciclosporin A trebuie fcut
n concordan cu valorile
concentraiei plasmatice de
ciclosporin A.
concomitente de tacrolimus i
Pentru sildenafil i tadalafil,
aceleai recomandri ca i
pentru indinavir nepotenat cu
ritonavir (vezi Tabelul 1).
Doza de vardenafil nu trebuie
s depeasc un maxim de
2,5 mg ntr-un interval de
72 ore, atunci cnd este
administrat n asociere cu un
inhibitor de proteaz potenat.
concomitente de buspiron i
clasa terapeutic
Midazolam (parenteral)
STEROIZI
Dexametazon
Interaciune
studiat, este de ateptat ca administrarea
concomitent s creasc concentraia
plasmatic a midazolamului, n special cnd
midazolamul este administrat pe cale oral
(inhibarea CYP3A4).

studiat.
Este de ateptat expunerii la dexametazon
(inhibarea CYP3A).
Este posibil concentraiilor plasmatice de
indinavir (inducie CYP3A).
Recomandri privind
CRIXIVAN nu trebuie
administrat concomitent cu
ritonavir i midazolam pe cale
oral (vezi pct. 4.3). La
administrarea de CRIXIVAN
concomitent cu ritonavir i
midazolam pe cale parenteral
este necesar precauie. Dac
CRIXIVAN asociat cu
ritonavir este administrat
concomitent cu midazolam pe
cale parenteral, acest lucru
trebuie fcut ntr-o unitate de
terapie intensiv care s
asigure monitorizare clinic
atent n caz de deprimare
respiratorie i/sau sedare
prelungit Trebuie luat n
considerare ajustarea dozei de
midazolam, n special dac
este administrat mai mult de
o singur doz de midazolam.
concomitente de
dexametazon i
Pentru informaii referitoare la diet sau efectul alimentelor asupra absorbiei indinavirului (vezi
pct. 4.2 i 5.2).
4.6
Sarcina i alptarea
Administrarea n timpul sarcinii

Nu s-au efectuat studii adecvate i bine controlate la pacientele gravide.
Indinavirul trebuie utilizat n timpul sarcinii numai dac beneficiul potenial pentru mam justific
riscul potenial pentru ft. Avnd n vedere observaiile dintr-un studiu mic la paciente gravide
infectate cu HIV care au avut o expunere foarte redus antepartum i datele puine pentru aceast
grup populaional de paciente, nu se recomand utilizarea indinavirului la paciente gravide infectate
cu HIV (vezi pct. 5.2).
Hiperbilirubinemia, raportat predominant sub form de bilirubin indirect crescut, a aprut la 14 %
dintre pacientele aflate n tratament cu indinavir. Deoarece nu se cunoate dac indinavirul agraveaz
hiperbilirubinemia fiziologic a nou-nscuilor, sunt necesare precauii atunci cnd indinavirul se
folosete la femeile gravide aflate la termen (vezi pct. 4.8).
La maimua Rhesus, administrarea indinavirului la puii nou-nscui a determinat agravarea uoar a
hiperbilirubinemiei fiziologice tranzitorii observat la aceast specie dup natere. Administrarea
indinavirului la femele gravide de maimue Rhesus n trimestrul trei de sarcin nu a provocat o
cretere similar a bilirubinemiei la puii nou-nscui; cu toate acestea, indinavirul a traversat placenta
numai n proporie limitat.
18
Administrarea n timpul alptrii

Pentru a evita transmiterea HIV, experii recomand ca femeile infectate cu HIV s nu-i alpteze
copiii sub nici un motiv. Nu se cunoate dac indinavirul se excret n laptele uman. Pacientele trebuie
instruite s ntrerup alptarea n timpul tratamentului.
4.7
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.
Nu sunt disponibile date care s sugereze c indinavirul afecteaz capacitatea de a conduce vehicule i
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienii trebuie informai c n timpul tratamentului cu indinavir
s-au raportat ameeal i vedere neclar.
4.8
Reacii adverse
n studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavirul s-a administrat n monoterapie sau n
asociere cu alte medicamente antiretrovirale (zidovudin, didanozin, stavudin i/sau lamivudin) la
aproximativ 2000 pacieni dintre care majoritatea au fost brbai aduli, de ras alb (15 % femei).
Indinavirul nu a influenat tipul, frecvena sau severitatea reaciilor adverse majore cunoscute asociate
cu folosirea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei.
Reaciile adverse clinice raportate de ctre investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de
CRIXIVAN la 5% dintre pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere (n = 309)
timp de 24 sptmni, sunt prezentate n continuare. Multe dintre aceste reacii adverse au fost
identificate ca fiind manifestri clinice preexistente sau care apar cu frecven mare la aceast
populaie. Aceste reacii adverse au fost: grea (35,3 %), cefalee (25,2 %), diaree (24,6 %),
astenie/fatigabilitate (24,3 %), erupii cutanate (19,1 %), modificarea gustului (19,1 %), piele uscat
(16,2 %), dureri abdominale (14,6 %), vrsturi (11,0 %), ameeli (10,7 %). Cu excepia uscciunii
tegumentelor, a erupiilor cutanate i a modificrii gustului, incidena reaciilor adverse clinice a fost
similar sau mai mare la pacienii martor tratai cu analogi nucleozidici antiretrovirali dect la
pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere. Acest profil general de siguran a fost
similar la cei 107 pacieni tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociaie pe o perioad de pn
la 48 sptmni. Reaciile adverse, inclusiv nefrolitiaza pot duce la ntreruperea tratamentului.
Reacii adverse au fost raportate i n timpul experienei dup punerea pe pia*, dar deoarece ele sunt
obinute din raportrile spontane, incidena nu a putut fi determinat.
Urmtoarele reacii adverse s-au raportat n timpul studiilor clinice i/sau la utilizarea dup punerea pe
pia a CRIXIVAN.
Foarte frecvente (1/10); Frecvente (1/100, <1/10); Mai puin frecvente (1/1000, <1/100); Rare
(1/10000, <1/1000); Foarte rare [<1/10000 necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile)].
Tulburri hematologice i limfatice:
Necunoscute*: creterea sngerrilor spontane la pacieni cu hemofilie; anemie, inclusiv anemie
hemolitic acut; trombocitopenie (vezi pct. 4.4).
Tulburri ale sistemului imunitar:
Necunoscute*: reacii anafilactoide.
Tulburri metabolice i de nutriie:
Necunoscute*: diabet zaharat nou aprut sau hiperglicemie sau exacerbarea diabetului zaharat
preexistent (vezi pct. 4.4).
Tulburri ale sistemului nervos:
Foarte frecvente: cefalee; ameeli.
Frecvente: insomnie; hipoestezie; parestezie.
19
Necunoscute*: parestezie oral.

Tulburri gastro-intestinale:
Foarte frecvente: grea; vrsturi; diaree; dispepsie.
Frecvente: flatulen; uscciunea gurii; regurgitaii acide.
Necunoscute*: hepatit, inclusiv raportri de insuficien hepatic; pancreatit.
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:
Foarte frecvente: erupii cutanate; uscciunea pielii.
Frecvente: prurit.
Necunoscute*: erupii cutanate inclusiv eritem multiform i sindrom Stevens-Johnson; vasculit pe
hipersensibilitate; alopecie; hiperpigmentare; urticarie; unghii ncarnate i/sau paronichie.
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:
Frecvente: mialgii
Necunoscute*: miozit, rabdomioliz.
Tulburri renale i ale cilor urinare:
Foarte frecvente: nefrolitiaz la copiii cu vrsta de 3 ani i peste.
Frecvente: nefrolitiaz la aduli; disurie.
Nefrolitiaza, inclusiv durerea n flanc cu sau fr hematurie (inclusiv hematurie microscopic), s-a
raportat la aproximativ 10 % (252/2577) dintre pacienii crora n studiile clinice li s-au administrat
CRIXIVAN n doza recomandat, comparativ cu 2,2 % pentru grupurile control. n general, aceste
evenimente nu s-au asociat cu insuficien renal i s-au rezolvat prin hidratare i ntreruperea
temporar a tratamentului (de exemplu 1-3 zile).
n studiile clinice la copii i adolesceni cu vrst de 3 ani sau peste, profilul reaciilor adverse a fost
similar cu cel al pacienilor aduli cu excepia unei frecvene crescute a nefrolitiazei, de 29 % (20/70)
la pacienii pediatrici tratai cu CRIXIVAN la doza recomandat de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore.
Necunoscute*: nefrolitiaze, n unele cazuri cu insuficien renal sau insuficien renal acut;
pielonefrit; nefrit interstiial, uneori asociat cu depozite cristaline de indinavir. La unii pacieni,
ntreruperea terapiei cu indinavir, nu duce la ameliorarea nefritei interstiiale; insuficien renal;
disfuncie renal; leucociturie (vezi pct. 4.4).
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: astenie/fatigabilitate, pervertirea gustului; dureri abdominale.
Necunoscute*: Terapia antiretroviral combinat s-a asociat cu redistribuirea esutului adipos
(lipodistrofie) la pacienii infectai cu HIV, incluznd pierderea esutului adipos periferic i facial
subcutanat, creterea esutului adipos intraabdominal i visceral, hipertrofia snului i acumulare
dorso-cervical de esut adipos (ceaf de bizon).
Terapia antiretroviral combinat s-a asociat cu anomalii metabolice, precum hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie, rezisten la insulin, hiperglicemie i hiperlactemie (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate cazuri de osteonecroz, mai ales la pacienii cu factori generali de risc dovedii, boal
HIV avansat sau dup expunere ndelungat la terapia antiretroviral combinat (TARC). Frecvena
acestora este necunoscut (vezi pct. 4.4).
La pacienii infectai cu HIV cu deficien imun sever n momentul instituirii terapiei antiretrovirale
combinate (TARC), poate aprea o reacie inflamatorie la infecii oportuniste asimptomatice sau
reziduale (vezi pct. 4.4).
Rezultatele testelor de laborator
Modificrile de laborator raportate de investigatori ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de
CRIXIVAN la 10 % dintre pacienii tratai cu CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere, au fost:
Foarte frecvente (>10 %)
Tulburri hematologice i limfatice: creterea VEM, scderea neutrofilelor.
20
Tulburri renale i ale cilor urinare: hematurie, proteinurie, cristalurie; piurie la copiii cu vrsta de
3 ani i peste.
Tulburri hepatobiliare: hiperbilirubinemie izolat asimptomatic (bilirubinemie total 2,5 mg/dl,
43 mcmol/l), raportat predominant ca bilirubin indirect crescut i rareori asociat cu creteri ale
ALAT, ASAT sau ale fosfatazei alcaline, a aprut la aproximativ 14 % dintre pacienii tratai cu
CRIXIVAN n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Majoritatea
pacienilor au continuat tratamentul cu CRIXIVAN fr reducerea dozei, iar valorile bilirubinei au
sczut treptat ctre valorile iniiale. Hiperbilirubinemia a aprut mai frecvent la doze mai mari de
2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi. Creterea ALAT i ASAT.
n studiile clinice la copii i adolesceni cu vrsta de 3 ani sau peste, s-a observat piurie asimptomatic
de etiologie necunoscut la 10,9 % (6/55) dintre pacienii crora li s-au administrat CRIXIVAN n
doz recomandat de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore. Unele dintre aceste evenimente s-au asociat cu
creteri ale creatininemiei.
Urmtoarele modificri suplimentare ale testelor de laborator s-au raportat din experiena dup
punerea pe pia; ele sunt obinute din raportrile spontane pentru care incidena nu poate fi
determinat cu precizie:
Tulburri metabolice i de nutriie: creterea trigliceridelor plasmatice, creterea colesterolului
plasmatic.
Tulburri hepatobiliare: alterri ale funciei hepatice.
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: creterea CPK.
4.9
Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu CRIXIVAN la om. Simptomele cele mai frecvent raportate au
fost cele gastro-intestinale (de exemplu grea, vrsturi, diaree) i renale (de exemplu nefrolitiaz,
durere n flanc, hematurie).
Nu se cunoate dac indinavirul este dializabil prin dializ peritoneal sau prin hemodializ.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: Inhibitori de proteaz, Codul ATC: JO5AE02

Mecanism de aciune
Indinavirul inhib proteaza recombinant HIV-1 i HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ zece ori
mai mare pentru proteaza HIV-1 n comparaie cu proteaza HIV-2. Indinavirul se fixeaz reversibil pe
situsul activ al proteazei i inhib competitiv enzima, mpiedicnd astfel clivajul precursorilor virali
poliproteici care se produce n cursul maturrii particulei virale nou formate. Particulele imature
rezultate nu sunt infecioase i sunt incapabile s dezvolte noi cicluri infecioase. Indinavirul nu a
inhibat n mod semnificativ proteazele eucariote - renin uman, catepsin D uman, elastaz uman i
factorul Xa uman.
Microbiologie
La concentraii de 50 pn la 100 nM, indinavirul a mediat inhibiia de 95 % (IC95), n raport cu un
martor infectat, netratat, propagarea viral n culturile celulare de limfocite T umane i la nivelul
monocitelor/macrofagelor umane primare infectate cu variantele LAI, MN, RF ale HIV-1, respectiv, o
variant SF-162 cu tropism macrofagic. La concentraii de 25-100 nM, indinavirul a inhibat n
proporie de 95 % propagarea viral n culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate
de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare de HIV-1, incluznd tulpini rezistente la zidovudin i
inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaz (INNRT). O activitate antiretroviral sinergic a fost
observat atunci cnd limfocitele T umane infectate cu varianta LAI a HIV-1 au fost incubate cu
21
indinavir asociat cu zidovudin, didanozin sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptaz

(INNRT).
Rezistena la medicament
La unii pacieni s-a nregistrat pierderea activitii de suprimare a ARN-ului viral; cu toate acestea,
numrul celulelor CD4 a fost frecvent, n mod constant, la nivelul valorilor dinaintea nceperii
tratamentului. Atunci cnd a aprut, pierderea activitii de suprimare a ARN-ului viral s-a asociat
caracteristic cu nlocuirea virusului circulant sensibil de ctre variante virale rezistente. Rezistena a
fost corelat cu acumularea de mutaii n genomul viral care au determinat substituii ale aminoacizilor
din proteaza viral.
S-au identificat cel puin 11 poziii ale aminoacizilor din proteaz asociate cu rezistena la indinavir:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 i L90. Contribuia lor la instalarea rezistenei este
complex. Nici una dintre aceste substituii nu a fost necesar sau suficient pentru rezisten. De
exemplu, nici o substituie unic sau nici o pereche de substituii nu a fost capabil s determine o
rezisten msurabil (patru ori) la indinavir, iar nivelul de rezisten a fost dependent de modalitile
de combinaie a substituiilor multiple. Cu toate acestea, n general, nivelele superioare de rezisten
au rezultat din co-expresia unui numr mai mare de substituii la nivelul celor 11 poziii identificate.
La majoritatea pacienilor cu rebound al ARN viral instalat n timpul monoterapiei cu indinavir
800 mg la fiecare 8 ore, s-au observat substituii la numai trei din aceste situsuri la majoritatea
pacienilor: V82 (la A sau F), M46 (la I sau L) i L10 (la I sau R). Alte substituii au fost observate
mai puin frecvent. Se pare c substituiile observate la nivelul aminoacizilor se acumuleaz secvenial
ntr-o ordine aleatorie, probabil ca rezultat al replicrii virale continue.
Trebuie notat c scderea activitii de suprimare a ARN-ului viral s-a observat mai frecvent atunci
cnd tratamentul cu indinavir a fost iniiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. De
aceea, pentru a crete activitatea de supresie a replicrii virale i deci pentru a mpiedica
apariia unui virus rezistent, tratamentul cu indinavir trebuie iniiat cu doza recomandat.
Asocierea indinavirului cu analogi nucleozidici (nc nefolosii la pacient) poate reduce riscul de
apariie a rezistenei att la indinavir ct i la analogii nucleozidici. ntr-un studiu comparativ,
tratamentul asociat cu analogi nucleozidici (terapie tripl cu zidovudin plus didanozin) a conferit
protecie mpotriva selecionrii de virusuri care prezint cel puin o substituie de aminoacid asociat
cu rezistena att la indinavir (de la 13/24 la 2/20 n sptmna 24 de tratament) ct i la analogii
nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 n sptmna 24 de tratament).
Rezisten ncruciat
Tulpinile izolate de la pacienii infectai cu HIV-1 cu sensibilitate redus la indinavir au exprimat
diferite modele i grade de rezisten ncruciat la o serie divers de IP HIV, incluznd ritonavir i
saquinavir. Pentru indinavir i ritonavir s-a raportat o rezisten ncruciat complet; cu toate acestea,
rezistena ncruciat la saquinavir a variat n funcie de tulpin. Multe dintre substituiile
aminoacizilor proteazici, raportate ca fiind asociate cu rezisten la ritonavir i saquinavir s-au asociat
i cu rezisten la indinavir.
Efecte farmacodinamice
Aduli
Pn n prezent s-a dovedit c tratamentul cu indinavir n monoterapie sau n asociere cu alte
medicamente antiretrovirale (de exemplu analogi nucleozidici) reduce ncrctura viral i crete
numrul de limfocite CD4 la pacieni la care numrul acestora a fost sub 500 celule/mm3.
ntr-un studiu clinic publicat, deschis, ncruciat, 20 pacieni infectai cu HIV avnd ncrctura viral
plasmatic nedetectabil (<200 copii/ml), tratai cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore au fost trecui la
indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Optsprezece pacieni au ncheiat studiul cu durata de
48 sptmni. ncrctura viral a rmas <200 copii/ml timp de 48 sptmni, la toi pacienii.
22
Un alt studiu clinic publicat, efectuat la 40 de pacieni netratai anterior cu antiretrovirale a evaluat
eficacitatea i sigurana administrrii de indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Treizeci de
subieci au ncheiat cele 48 sptmni de tratament. n sptmna 4, concentraia plasmatic minim
de indinavir a fost 500 ng/ml cu un interval de variabilitate semnificativ (interval 5 pn la
8100 ng/ml). n analiza dup intenia de tratament, 65% dintre pacieni au avut
ARN HIV <400 copii/ml i 50% au avut ncrctura viral <50 copii/ml; n analiza din timpul
tratamentului, 96% dintre pacieni au avut ARN HIV <400 copii/ml i 74% au avut ncrctura viral
<50 copii/ml.
Optzeci pacieni netratai anterior cu antiretrovirale au fost introdui ntr-un al treilea studiu clinic
publicat. n acest studiu deschis, nerandomizat, cu un singur bra, pacienii au fost tratai cu stavudin
i lamivudin plus indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. aizeci i doi pacieni au ncheiat
studiul n sptmna 96. n analizele dup intenia de tratament i din timpul tratamentului proporia
de pacieni cu ARN HIV <50 copii/ml a fost de 68,8%, respectiv de 88,7%, n sptmna 96.
Indinavirul, administrat n monoterapie sau n asociere cu analogi nucleozidici (zidovudin/stavudin
i lamivudin) determin ncetinirea evoluiei clinice a bolii comparativ cu administrarea doar de
analogi nucleozidici i asigur un efect susinut asupra ncrcturii virale i celulelor CD4.
La pacienii crora li s-au administrat anterior zidovudin, asocierea indinavirului cu zidovudin i
lamivudin comparativ cu asocierea zidovudin cu lamivudin, a redus de la 13 % la 7 %
probabilitatea de SIDA manifest sau deces (ADID) la 48 sptmni de tratament. n mod similar, la
pacieni netratai anterior cu antiretrovirale, indinavirul cu sau fr zidovudin comparativ cu
zidovudina n monoterapie, a redus probabilitatea de ADID la 48 sptmni de la 15 % pentru
zidovudin n monoterapie la aproximativ 6 % pentru indinavir n monoterapie sau asociat cu
zidovudin.
Efectele asupra ncrcturii virale au fost mult mai pronunate la pacienii tratai cu indinavir n
asociere cu analogi nucleozidici, ns proporia de pacieni cu ARN viral seric sub limita de detecie
(500 copii/ml) la 24 sptmni a variat n funcie de studiu de la 40 % la mai mult de 80 %. Aceast
proporie tinde s rmn stabil de-a lungul unor perioade de urmrire ndelungate. Similar, efectele
asupra numrului de celule CD4 tind s fie mai pronunate la pacienii tratai cu indinavir n asociere
cu analogi nucleozidici comparativ cu indinavir n monoterapie. n studiile clinice, acest efect se
menine i dup perioade lungi de urmrire.
Copii i adolesceni
La 41 copii (cu vrsta cuprins ntre 4-15 ani) au fost proiectate dou studii clinice n vederea stabilirii
siguranei, activitii antiretrovirale i farmacocineticii indinavirului n asociere cu stavudina i
lamivudina. n unul dintre studii, la sptmna 24, proporia pacienilor cu ARN viral plasmatic sub
400 copii/ml a fost de 60 %; creterea medie a numrului de celule CD4 a fost de 242 celule/mm3 i
proporia medie de cretere a acestora a fost de 4,2 %. La sptmna 60, proporia pacienilor cu ARN
viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59 %. ntr-un alt studiu, la sptmna 16, proporia
pacienilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59 %; creterea medie a CD4 a fost de
73 celule/mm3 iar proporia medie de cretere a acestora a fost de 1,2 %. La sptmna 24, proporia
pacienilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60 %.
5.2
Proprieti farmacocinetice
Absorbie
Indinavirul este absorbit repede jeun, atingnd concentraia plasmatic maxim dup 0,8 ore0,3 ore
(mediedeviaie standard). O cretere a concentraiilor plasmatice de indinavir mai mare dect cea
proporional cu doza s-a observat la doze cuprinse ntre 200-800 mg. ntre 800 i 1000 mg, devierea
de la proporionalitatea cu doza este mai puin pronunat. Din cauza timpului de njumtire
plasmatic scurt, 1,80,4 ore, dup administrri multiple s-a obinut numai o cretere minim a
concentraiilor plasmatice. Biodisponibilitatea unei singure doze de 800 mg indinavir a fost de
aproximativ 65 % (90 % I, 58-72 %).
23
Date dintr-un studiu la voluntari sntoi la starea de echilibru indic existena unei variaii circadiane
a farmacocineticii indinavirului. Dup un regim terapeutic cu doze de 800 mg la fiecare 8 ore,
concentraiile plasmatice maxime Cmax msurate dup doza de diminea, de prnz i cea de sear au
fost de 15550 nM, 8720 nM, respectiv 8880 nM. Concentraiile plasmatice corespunztoare la 8 ore
dup doz au fost de 220 nM, 210 nM, respectiv 370 nM. Nu se cunoate relevana acestor constatri
n ceea ce privete efectul de potenare al ritonavirului asupra indinavirului. ntr-un studiu efectuat la
pacienii aduli HIV seropozitivi n condiiile administrrii de 800 mg la fiecare 8 ore, la starea de
echilibru s-au realizat medii geometrice de: ASC0-8h de 27813 nM*h (interval de ncredere
90 %=22185, 34869), concentraii plasmatice maxime de 11144 nM (interval de ncredere 90 %=9192,
13512) i concentraii plasmatice la 8 ore dup doz de 211 nM (interval de ncredere 90 %=163, 274).
Efectul alimentelor
La starea de echilibru, dup administrarea unei scheme terapeutice cu 800 mg/100 mg
indinavir/ritonavir la 12 ore, administrat cu o mas cu coninut lipidic mic, la voluntari sntoi s-au
realizat urmtoarele medii geometrice ASC0-12h de 116067 nM*h (interval de ncredere 90 %=101680,
132490), concentraii plasmatice maxime de 19001 nM (interval de ncredere 90 %=17538, 20588) i
concentraii plasmatice la 12 ore dup administrarea dozei de 2274 nM (interval de ncredere
90 %=1701, 3042). Nu s-a observat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete expunerea, atunci
cnd schema terapeutic a fost administrat concomitent cu o mas cu coninut lipidic mare.
Regimul terapeutic al indinavirului potenat. Sunt disponibile date limitate cu privire la
farmacocinetica indinavirului administrat n asociere cu doze mici de ritonavir. Farmacocinetica
indinavirului (400 mg) n asociere cu ritonavir (100 mg) administrate de dou ori pe zi a fost
examinat n dou studii. Analiza farmacocinetic ntr-unul dintre studii a fost realizat pe
nousprezece pacieni, cu o median (interval) a ASC 0-12ore, Cmax i Cmin pentru indinavir de
25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM), respectiv 239 (169-421 nM).
Parametrii farmacocinetici din al doilea studiu au fost comparabili.
La copiii infectai cu HIV, regimul cu doze terapeutice de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore a dus la valori ale
ASC0-8ore de 27412 nM*h, ale concentraiei plasmatice maxime de 12182 nM i ale concentraiei
plasmatice la 8 ore dup doz, de 122 nM. Valorile ASC i ale concentraiilor plasmatice maxime au
fost n general similare celor observate anterior la pacienii aduli infectai cu HIV crora li s-a
administrat doza recomandat de 800 mg la fiecare 8 ore; trebuie ns notat c valorile concentraiilor
la 8 ore dup doz au fost mai mici.
S-a demonstrat c, pe perioada sarcinii, expunerea sistemic a indinavirului a fost n mod relevant
sczut (PACTG 358. Crixivan, 800 mg la fiecare 8 ore + zidovudin 200 mg la fiecare 8 ore i
150 mg lamivudin de dou ori pe zi). ASC0-8h plasmatic medie a indinavirului n sptmnile 30-32
de gestaie (n = 11) a fost 9231 nM*h, ceea ce reprezint 74 % (interval de ncredere 95 %: 50 %,
86 %), mai mic dect cea observat la 6 sptmni postpartum. 6 dintre aceste 11 paciente (55 %) au
prezentat concentraii medii plasmatice de indinavir la 8 ore dup doz (Cmin) sub pragul de analiz al
cuantificrii de ncredere. Farmacocinetica indinavirului pentru fiecare dintre aceste 11 paciente, la
6 sptmni postpartum, a fost in general similar cu cea observat la pacientele fr sarcin dintr-un
alt studiu (vezi pct. 4.6).
Administrarea indinavirului cu o mas bogat n calorii, grsimi i proteine a determinat o absorbie
lent i redus, cu o scdere a ASC de aproximativ 80 % i o reducere a Cmax de 86 %. Administrarea
cu alimente uoare (de exemplu pine prjit cu gem sau fructe conservate, suc de mere i cafea cu
lapte degresat sau fr grsimi i zahr sau fulgi de porumb, lapte degresat sau fr grsimi i zahr) a
determinat concentraii plasmatice comparabile cu valorile corespunztoare jeun.
Farmacocinetica indinavirului administrat sub form de sulfat de indinavir (din capsulele deschise)
amestecat n suc de mere este n general comparabil celei a indinavirului administrat sub form de
capsule, pe stomacul gol. La pacienii pediatrici infectai cu HIV, parametrii farmacocinetici ai
indinavirului amestecat n suc de mere au fost urmtorii: ASC0-8ore 26980 nM*h; concentraia
plasmatic maxim 13711 nM i concentraia plasmatic la 8 ore dup doz 146 nM.
24
Distribuie
Indinavirul nu se leag n proporie mare de proteinele plasmatice umane (39 % sub form liber).
Nu sunt disponibile date la om privind distribuia indinavirului n sistemul nervos central.
Biotransformare
S-au identificat apte metabolii principali, cile metabolice fiind: glucurono-conjugarea la nivelul
azotului piridinic, N-oxidarea piridinei cu sau fr 3-hidroxilare la inelul indan, 3-hidroxilarea indan,
p-hidroxilarea restului fenil-metil i N-depiridometilarea cu sau fr 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu
microzomi hepatici umani au indicat c CYP3A4 este singura izoenzim P450 care joac un rol
important n metabolizarea oxidativ a indinavirului. Analiza probelor plasmatice i urinare ale
subiecilor care au utilizat indinavir a artat c metaboliii indinavirului au o activitate inhibitorie
redus asupra proteinazelor.
Eliminare
n intervalul de doze de 200-1000 mg administrate att la voluntari ct i la pacieni infectai cu HIV,
s-a produs o cretere uoar a cantitii de indinavir eliminat n urin ceva mai mare dect cea
proporional cu doza. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavirului este independent de
concentraie n cadrul gamei de doze utilizate clinic. Mai puin de 20 % din indinavir este excretat prin
rinichi. Dup administrarea unei doze unice jeun, excreia urinar medie a medicamentului
nemodificat a fost de 10,4 % dup o doz de 700 mg i de 12 % dup 1000 mg. Indinavirul a fost rapid
eliminat, timpul de njumtire fiind de 1,8 ore.
Caracteristici ale pacienilor
Farmacocinetica indinavirului nu difer n funcie de ras.
Nu exist diferene clinice semnificative n ceea ce privete farmacocinetica indinavirului la femei
HIV seropozitive comparativ cu brbai HIV seropozitivi.
Pacienii cu insuficien hepatic uoar-moderat i semne clinice de ciroz au prezentat o
metabolizare redus a indinavirului, avnd drept rezultat pentru o doz de 400 mg o valoare medie a
ASC cu aproximativ 60 % mai mare. Timpul mediu de njumtire al indinavirului a crescut pn la
aproximativ 2,8 ore.
5.3
Date preclinice de siguran
S-au observat cristale n urina obolanilor, a unei maimue i a unui cine. Prezena cristalelor nu s-a
asociat cu o afectare renal indus de medicament. La obolanii tratai cu indinavir n doze
160 mg/kg i zi s-a observat o cretere a greutii tiroidei i hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene
din cauza unei creteri a clearance-ului tiroxinei. La obolanii tratai cu indinavir n doze 40 mg/kg
i zi s-a produs o mrire a greutii ficatului asociat cu hipertrofie hepatocelular la doze 320 mg/kg
i zi.
Doza oral maxim neletal de indinavir a fost de cel puin 5000 mg/kg la obolan i oarece, cea mai
mare doz testat n studiile de toxicitate acut.
Studii efectuate la obolan au indicat o captare limitat la nivelul esutului cerebral, o distribuie rapid
n i n afara sistemul limfatic i o excreie excesiv n laptele femelelor care alpteaz. Distribuia
indinavirului prin bariera feto-placentar a fost semnificativ la obolan, ns limitat la iepure.
Mutagenitate
n studii efectuate cu sau fr activare metabolic, indinavirul nu a avut nici o activitate mutagen sau
genotoxic.
Carcinogenitate
Administrarea dozei maxime tolerate la oarece, care corespunde la o expunere sistemic de
aproximativ 2-3 ori mai mare dect expunerea clinic, nu s-a dovedit carcinogen. La obolani, la
25
niveluri similare de expunere, s-a observat o cretere a frecvenei adenomului tiroidian probabil legat
de o cretere a eliberrii de TSH, secundar unei creteri a clearance-ului de tiroxin. Relevana
acestei observaii la oameni este posibil limitat.
Toxicitate asupra dezvoltrii
Studii de toxicitate efectuate la obolan, iepure i cine (cu doze care produc expuneri sistemice
comparabile sau uor mai mari dect expunerea la om) nu au evideniat efecte teratogene. Nu s-au
observat modificri externe sau ale viscerelor la obolan, cu toate acestea, frecvena coastelor
supranumerare i a coastelor cervicale a fost mai mare. Nu s-au observat modificri externe, ale
viscerelor sau scheletului la iepure i cine. La obolani i iepuri nu s-au observat modificri ale
supravieuirii embrio/fetale sau a greutii fetale. La cine s-a observat o uoar cretere a resorbiei;
cu toate acestea toi feii animalelor tratate au fost viabili i frecvena feilor vii la animalele tratate a
fost comparabil cu cea din grupul de control.
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Coninutul capsulei
- lactoz anhidr
- stearat de magneziu
nveliul capsulei
- gelatin
- dioxid de titan (E 171)
- dioxid de siliciu
- laurilsulfat de sodiu
- cerneal de inscripionare: dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132) i oxid de fer (E 172).
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
Perioada de valabilitate
2 ani pentru flacoane din PED ce conin 18 capsule.

3 ani pentru flacoane din PED ce conin 90 i 180 capsule.
6.4
Precauii speciale pentru pstrare
A se pstra n flaconul original. A se pstra flaconul bine nchis pentru a fi protejat de umezeal.
6.5
Natura i coninutul ambalajului
Flacoane din PED, cu capac din polipropilen i o foi de protecie care conin 18, 90 sau
180 capsule.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6
Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Flacoanele conin recipieni cu desicani care trebuie s rmn n interiorul recipientului.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.
26
7.
DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Marea Britanie
8.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/96/024/004
EU/1/96/024/005
EU/1/96/024/008
9.
DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 04/10/1996

Data ultimei reautorizri: 07/10/2006
10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2009
27

Crixivan 400 MG RCP Februarie 2009

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Crixivan 400 MG RCP Februarie 2009

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

CRIXIVAN 400 mg capsule

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare capsul conine sulfat de indinavir corespunztor la indinavir 400 mg.

Doze i mod de administrare

CRIXIVAN trebuie administrat de ctre medici cu experien n tratamentul infeciei cu HIV.

Doza la copii (500 mg/m2), care se administreaz la fiecare 8 ore

Recomandri generale pentru administrare

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Nefrolitiaz i nefrit tubulo-interstiial

Anemie hemolitic acut

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme interaciune

Tabel 1. Interaciuni i doze recomandate la asocierea cu alte medicamente

Zidovudin 200 mg TID

Nu s-a efectuat niciun studiu specific privind

Poate fi administrat fr nicio

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir ASC: 53%

Trebuie luat n considerare

Indinavir ASC:  46%

Nu poate fi fcut nicio

Indinavir ASC:  31%

Nevirapin 200 mg BID

Amprenavir ASC: 90%

Nu au fost stabilite dozele

Ritonavir 200 mg BID

Ritonavir 400 mg BID

Ritonavir 400 mg BID

Indinavir ASC24ore: 220%

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir ASC24ore: 68%

Indinavir ASC i Cmin:

Saquinavir ASC:  500%

Saquinavir ASC:  620%

Saquinavir ASC:  360%

Nu au fost stabilite dozele

Indinavir ASC i Cmin: 

Indinavir ASC: 24%

Indinavirul i fluconazolul pot

Itraconazol 200 mg BID

Indinavir ASC: 20%

Trebuie luat n considerare

Indinavir ASC i Cmin:

Indinavirul i izoniazida pot fi

Rifabutin ASC: 173%

Scderea dozei de rifabutin i

Indinavirul i metadona pot fi

Indinavir ASC i Cmin:

Teofilin ASC i Cmin:

Indinavirul i teofilina pot fi

Nu a fost studiat; administrarea

Poate fi necesar ajustarea

Indinavir inhib CYP3A4 i n consecin,

Indinavir ASC:  28%

Este necesar precauie i se

Indinavir ASC:  54%

Preparatele pe baz de plante

Indinavir ASC i Cmin: 

Indinavirul i cimetidina pot fi

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Indinavir ASC: 46%

Indinavir ASC: 31%

Indinavir ASC24ore: 220%

Indinavir ASC24ore: 68%

Saquinavir ASC: 500%

Saquinavir ASC: 620%

Saquinavir ASC: 360%

Indinavir ASC i Cmin:

Indinavir ASC: 28%

Indinavir ASC: 54%

Indinavir ASC i Cmin:

Indinavir ASC: 11%

Indinavir ASC: 25%