ROMANIAN

S cunoatem
Sindromul
Mielodisplazic
Ghidul
pacientului
Particip la
cltoria spre
speran

Ediia a VI-a

the myelodysplastic syndromes foundation, inc.

Susinut de granturi educative din partea Eisai, Celgene, Novartis

Publicat de the Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.

S cunoatem
Sindromul
Mielodisplazic
Ghidul pacientului
Editat de

John M. Bennett, MD
John M. Bennett
Profesor Emerit de Oncologie,
Laboratorul de Medicin i Patologie
Universitatea din Rochester
Facultatea de Medicin i Stomatologie
Rochester, New York
Dr. Bennett este Preedintele
Consiliului de Administraie a Fundaiei MDS.

Editat si publicat de Fundatia pentru Sindromul Mielodisplazic (SUA), Inc.

Ediia a VI-a, 2009.
Traducere n limba romn revizuit de Dr Radu Gologan,
Centrul de Excelen al Fundaiei pentru Sindromul Mielodisplazic,
Institutul Clinic Fundeni, Bucureti, Romnia.

Publicat de the Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.

CUPRINS
Ce este SMD?

Efectul asupra globulelor roii

Efectul asupra globulelor albe

Efectul asupra trombocitelor

Care sunt cauzele SMD?

Care sunt simptomele SMD?

Numr sczut de globule roii (Anemie)

Numr sczut de globule albe (Neutropenie)

Numr sczut de trombocite (Trombocitopenie)

Ce teste se folosesc pentru a diagnostica SMD?

Analize ale sngelui

Examinarea mduvei osoase

Riscuri ale examinrii mduvei osoase

Procedura folosit la examinarea mduvei osoase

Ct de grav este mielodisplazia mea?

9
10

Clasificare Francez-American-Britanic (FAB)

11

Clasificare Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS)

11

Sistemul Internaional de Calculare a Pronosticului (IPSS)

13

Cum se trateaz SDM?

15

Obiectivele tratamentului

15

Opiuni de tratament pentru SMD

16

Terapia de substituie

16

Transfuzii de globule roii

16

Chimioterapia de inducie

17

Medicamente de chelare a fierului

18

Desferal (deferoxamin)

18

Exjade (deferasirox)

18

Ferriprox (deferipron)

19

Tratamentul cu antibiotice

19

Transfuziile de trombocite

19

Piridoxin (Vitamina B6)

20

Factori de cretere a celulelor sanguine

20

Eritropoietina sau EPO (Epogen , Procrit ) i

Darbepoietina (Aranesp)

20

Filgrastim (Neupogen) i Sargramostim (Leukine)

21

Oprelvekin (Neumega)

21

Romiplostim (Nplate)

22

Eltrombopag (Promacta)

22

Tratamente pentru SMD aprobate de FDA

22

Vidaza (azacitidin)

22

Revlimid (lenalidomid)

23

Dacogen (decitabin)

24

Transplantul de mduv osoas

24

Exist alte tratamente?

26

Terapia cu vitamine

26

Terapii experimentale

27

Sumar

27

Surse de informaii suplimentare

28

CE ESTE SMD?
Sindromul mielodisplazic (SMD) se refer la un grup de afeciuni diverse
ale mduvei osoase n care mduva osoas nu produce suficiente celule
sanguine sntoase. SMD este deseori considerat o insuficien a
mduvei osoase". SMD este n principal o boal a vrstnicilor (majoritatea
pacienilor au peste 65 de ani), dar SMD poate afecta i pacieni mai
tineri. Pentru a v ajuta s nelegei mai bine SMD, poate ar fi util s
v familiarizai cu cunotine de baz despre mduva osoas i snge.
Mduva osoas funcioneaz ca o fabric ce produce trei tipuri de celule
sanguine: globule roii, globule albe i trombocite. O mduv osoas
sntoas produce celule sanguine imaturenumite celule stem, celule
precursoare sau celule blasticecare se dezvolt, n mod normal, n
globule roii, globule albe i trombocite mature, complet funcionale.
n SMD, aceste celule stem s-ar putea s nu se maturizeze i se pot
acumula n mduva osoas sau ar putea avea o durat de via redus
ceea ce produce mai puine celule sanguine mature.
Numrul sczut de celule sanguine numit citopenie este o caracteristic
esenial a SMD i este responsabil pentru unele simptome ale SMD
pe care le au pacieniiinfecie, anemie, sngerare spontan sau
nvineire uoar. Anemia (numr sczut de globule roii), neutropenia
(numr sczut de globule albe) i trombocitopenia (numr sczut de
trombocite) sunt trei tipuri majore de citopenii ale celulelor sanguine
i sunt discutate mai jos.
n afar de disproportia dintre numrul de celule sanguine din maduva
si din sangele pariferic, celulele sanguine mature care circul n snge
periferic nu pot funciona corect datorit faptului c sunt displazice.
Definiia formal a displaziei este forma i aspectul sau morfologia
anormal a unei celule. Prefixul myelo provine din greac i nseamn
mduv osoas; deci mielodisplazia se refer la aspectul i forma
sau morfologiaanormala a celulelor sanguine din maduva si sangele
circulant. Termenul de Sindrom provine din greac i nseamn un set
de simptome care apar mpreun.
Incapacitatea mduvei osoase de a produce celule sntoase mature
este un proces treptat i, ca urmare, SMD nu este, n mod obligatoriu,
o boal terminal. Unii pacieni mor datorit efectelor directe ale bolii:
numrul sczut de globule albe i/sau numrul sczut de trombocite
poate fi nsoit de pierderea capacitii corpului de a lupta mpotriva
infeciilor i de a controla sngerrile. n plus, pentru aproximativ 30%
din pacienii diagnosticai cu SMD, acest tip de sindrom de insuficien
a mduvei osoase va progresa pn la leucemie acut mieloid (LAM).

EFECTUL ASUPRA GLOBULELOR ROII

n mod normal mduva osoas produce globule roii (eritrocite)
care, cand devin mature, poart oxigenul ctre esuturile din corp.
Aceste globule roii sntoase conin o protein numit hemoglobin.
Procentul de globule roii din volumul total de snge se numete
4

2008 Kirk Moldoff

hematocrit. La femeile sntoase, hematocritul este 36% pn la 46%,

n timp ce la brbaii sntoi, hematocritul este 40% pn la 52%. Cnd
hematocritul scade sub limita normal, exist un numr insuficient
de globule roii sntoase mature care s furnizeze eficient oxigen
tuturor esuturilor din corp. Aceast stare n care exist un numr sub
limita normal a globulelor roii, a nivelului de hemoglobin i implicit
a oxigenului in sange se numete anemie, care poate fi relativ uoar
(hematocrit de 30% pn la 35%), moderat (25% pn la 30%) sau
grav (mai puin de 25%). In cazul SMD, anemia poate, de asemenea,
s fie provocat de transportul ineficient de oxigen de ctre globule
roii displazice (mature dar deformate).

Globule roii sntoase, mature

Globule roii anormale (displazice)

EFECTUL ASUPRA GLOBULELOR ALBE

n afar de globule roii, mduva osoas produce si globule albe, celule
cheie ale sistemului imunitar al corpului, care previn i lupt mpotriva
infeciei. Mduva osoas produce, n mod normal, ntre 4.000 i 10.000
de globule albe pe microlitru de snge; la afro-americani, valorile sunt
mai reduse, ntre 3.200 i 9.000 de globule albe pe microlitru. Sunt cteva
tipuri de globule albe, inclusiv neutrofilele (cunoscute i sub numele de
granulocite), care lupt, n principal, mpotriva infeciilor bacteriene i
limfocitele care lupt, n principal, mpotriva infeciilor virale.
Unii pacieni cu SMD dezvolt neutropenie sau un numr sczut de
globule albe. Pacienii cu SMD care sufer de neutropenie au, de obicei,
prea puine neutrofile. Neutropenia sporete riscul contractrii unor
infecii bacteriene cum ar fi pneumonia sau infeciile cilor urinare.
Unii pacieni cu SMD care nu au dezvoltat neutropenie pot suferi totusi
de infecii recurente. Aceasta poate depinde mai degrab de calitatea
celulelor dect de cantitatea acestora. Dei numrul globulelor albe
este normal, globulele albe ale unui pacient cu SMD nu pot funciona la
fel ca cele ale unei persoane care nu are SMD. Cercettorii exploreaz
rolul unui defect imunologic n dezvoltarea SMD.

EFECTUL ASUPRA TROMBOCITELOR

Trombocitele sunt i ele produse de mduva osoas i sunt extrem de
importante pentru coagularea sngelui i pentru formarea cheagurilor
n scopul opririi hemoragiei. Mduva osoas sntoas produce, n mod
normal, ntre 150000 i 450000 trombocite pe microlitru de snge;
totui, muli pacieni cu SMD au un numr sczut de trombocite stare
numit trombocitopenie. Pacienii cu trombocitopenie pot avea vntai
iar micile taieturi necesit un timp mai lung pentru ca sngerarea s se
opreasc. Trombocitopenia sever, care este rar, este definit printrun numr de trombocite sub 20.000 i este asociat cu probleme
hemoragice mai grave.

CARE SUNT CAUZELE SMD?

Cu cteva excepii, cauzele exacte ale SMD sunt necunoscute. Unele
date sugereaz c anumite persoane se nasc cu o tendin de a
dezvolta SMD. Aceast tendin poate fi imaginat ca un ntreruptor
care este acionat de un factor extern. Dac factorul extern nu poate fi
identificat, atunci boala este numit SMD primar.
Iradierea i chimioterapia pentru cancer se numr printre declanatorii
cei mai fcunoscui ai aparitiei SMD. Pacienii care iau medicamente
chimioterapice sau crora li se administreaz tratament cu radiaii
pentru cancerele potenial vindecabile, cum ar fi cancerul mamar sau
testicular, boala Hodgkin i limfomul non-Hodgkin, au riscul de a
dezvolta SMD n intervalul de pn la 10 ani de la tratament. SMD care
se dezvolt dup utilizarea chimioterapiei sau radiaiei pentru cancer
se numete SMD secundar i este, de obicei, asociat cu multiple
anormalii cromozomiale n celulele mduvei osoase. Acest tip de SMD
evolueaz deseori rapid spre LAM.
Expunerea pe termen lung la anumite substane chimice din mediul
ambiant i industrial, cum ar fi benzenul, poate, de asemenea,
declana SMD. Dei benzenul este, n prezent, reglementat foarte
mult, nu este clar ce alte substane chimice pot predispune persoanele
la SMD, dei anumite profesii au fost etichetate drept "riscante" pentru
dezvoltarea de SMD i LAM (de ex. zugravi, mineri, persoane care fac
mblsmarea). Nu se cunosc produse alimentare sau agricole care
provoac SMD. Dei alcoolul consumat zilnic poate reduce numrul
de globule roii i de trombocite, alcoolul nu provoac SMD. Nu exist
suficiente date disponibile pentru a determina dac fumatul sporete
riscul de a dezvolta SMD. Totui, se tie c riscul dezvoltrii de LAM
este de 1,6 ori mai mare pentru fumtori dect pentru nefumtori.
Pacienii i familiile acestora sunt, deseori, ngrijorai c SMD ar putea
fi contagios. Nu exist nicio dovad care s sugereze c SMD este
provocat de un virus; de aceea, SMD nu poate fi transmis celor dragi.
SMD nu este motenit. De fapt, se ntmpl foarte rar ca membri ai
familiei, inclusiv frai sau surori, s fie diagnosticai cu SMD.

CARE SUNT SIMPTOMELE SMD?

n stadiile timpurii ale SMD, s-ar putea ca pacienii s nu aib nici un
simptom. O analiz a sngelui obinuit poate indica un numr sczut
de globule roii sau hematocrit sczut, uneori mpreun cu un numr
sczut de globule albe i/sau de trombocite. Uneori, numrul globulelor
albe i al trombocitelor poate fi sczut n timp ce hematocritul rmne
la o valoare normal. Totui, unii pacieni, n special cei al cror numr
de celule sanguine este cu mult sub valoarea normal, au simptome
evidente. Aceste simptome, descrise mai jos, depind de tipul de celul
sanguin afectat precum i de nivelul numrului de celule.

NUMR SCZUT DE GLOBULE ROII (ANEMIE)

Majoritatea persoanelor sunt anemice cnd sunt diagnosticate iniial
cu SMD. Anemia se caracterizeaz prin hematocrit sczut persistent
(o msur a globulelor roii din corp) sau prin niveluri sczute de
hemoglobin persistente (proteina sanguin care poart oxigenul la
esuturile din corp). Pacienii anemici sufer, n general, de oboseal,
se plng c sunt obosii majoritatea timpului i c sunt lipsii de
energie. Anemia variaz ca gravitate. n anemia uoar, pacienii se pot
simi bine sau doar puini obosii. n anemia moderat, aproape toi
pacienii sufer de oboseal care poate fi nsoit de palpitaii, dispnee
i paloare a pielii. n anemia grav, aproape toi pacienii sunt palizi i
sufer de oboseal cronic extrem i greutate la respiraie. Deoarece
anemia grav reduce fluxul sanguin ctre inim, pacienii vrstnici ar
putea avea simptome cardiovasculare, inclusiv dureri n piept. Dei
anemia cronic pune, rareori, viaa n pericol, poate reduce n mod
drastic calitatea vieii unui pacient.

NUMR SCZUT DE GLOBULE ALBE (NEUTROPENIE)

Un numr sczut de globule albe reduce rezistena corpului la infecii
bacteriene. Pacienii cu neutropenie pot fi susceptibili la infecii
cutanate, sinuzit (simptomele includ dureri de cap, congestia nazal),
infecii pulmonare (simptomele includ tuse, dispnee) sau infecii ale
cilor urinare (simptomele includ urinare dureroas i frecvent).
Aceste infecii se pot nsoi de febr.

NUMR SCZUT DE TROMBOCITE (TROMBOCITOPENIE)

Pacienii cu trombocitopenie au o tendin crescut de a se nvinei i
de a sngera chiar dup lovituri sau zgrieturi minore. Hemoragiile
nazale sunt frecvente i pacienii sufer deseori de sngerri ale
gingiilor, n special dup lucrri dentare. nainte de a efectua lucrri
dentare, este recomandat consultarea unui hematolog, care poate
prescrie folosirea profilactic a antibioticelor, deoarece infecia i
sngerarea constituie un risc pentru majoritatea pacienilor cu SMD.

CE TESTE SE FOLOSESC PENTRU A

DIAGNOSTICA SMD?
ANALIZE ALE SNGELUI
Etapa iniial n diagnosticarea SMD este efectuarea unei analize a
sngelui care folosete o prob de snge prelevat din bra. Proba de
snge este apoi evaluat din punct de vedere al numrului celulelor
(globule roii, globule albe i subtipurile lor i trombocite), forma i
mrimea globulelor roii i albe, coninutul de fier din snge (nivelele
de feritin seric) i nivelul seric al unei substane numite eritropoietin
(EPO). EPO este o protein produs de rinichi ca reacie la nivelul redus
de oxigen din esuturile corpului. Aceast protein stimuleaz producia
de globule roii (numite, de asemenea, eritrocite) n mduva osoas.
Dac analiza sngelui arat c globulele roii sunt deformate
(displazice), pacientul ar putea suferi de o deficien de vitamina B12
sau de folat. La fel ca SMD i LAM, aceast deficien de vitamin
provoac displazia (deformarea) globulelor roii care le face mai puin
eficiente n transportul oxigenului ctre esuturile corpului. Pentru a
elimina deficienele de vitamina B12 i de folat dintre cauzele anemiei,
se msoar i nivelurile acestor vitamine n snge.

EXAMINAREA MDUVEI OSOASE

Rezultatele analizei sngelui care arat c un pacient este anemic,
cu sau fr un numr sczut de globule albe i/sau trombocite pot
determina medicul s examineze mduva osoas a pacientului.
Examinarea mduvei osoase poate indica anormaliti ale celulelor
mduvei (de ex. celule displazice) i, de asemenea, anormaliti
cromozomiale, cum ar fi cromozomi lips sau suplimentari. Aceste
teste ofer informaii care pot contribui la stabilirea diagnosticului.
Examinarea mduvei osoase const din dou pri: aspirarea mduvei
osoase n care este prelevat o prob de lichid din mduv i biopsia
mduvei osoase n care se preleveaz o prob osoas din mduv. Att
aspirarea ct i biopsia sunt efectuate, de obicei, simultan.
Medicul sau patologul folosete un microscop pentru a examina celulele
din proba aspirat i proba prelevat prin biopsie din mduva osoas
i determin procentele de blati (celule imature) i de celule sanguine
displazice. Cromozomii sunt alctuii din ADN i se gsesc n nucleul
unei celule. Deoarece ADN-ul conine instruciunile pentru producerea
de proteine i alte biomolecule eseniale, necesare pentru funcionarea
corespunztoare a celulelor, cromozomii lips sau anormali pot avea
consecine grave. Mduva osoas este, de asemenea, testat din punct
de vedere al anormalitilor cromozomiale, cum ar fi cromozomi lips
sau supranumerari si cromozomi modificai din celula.
Anomaliile celulelor sanguine sunt descrise ntr-un raport de concluzii
hematologice, iar cele cromozomiale sunt descrise ntr-un raport de
concluzii citogenetice. Pacienii cu SMD pot fi supui periodic unor
examinri ale mduvei osoase pentru a stabili dac boala a evoluat.
8

2008 Kirk Moldoff

Mduv osoas sntoas

Mduv osoas anormal cu

celule sanguine displazice i
cromozomi anormali

Riscuri ale examinrii mduvei osoase

Ca n toate procedurile, examinarea mduvei osoase prezint anumite
riscuri; acestea includ infecie, vnti, sngerare i disconfort. Ori
de cte ori un ac este introdus n piele, exist posibilitatea unei
infecii. Cu toate acestea, riscul de infecie este foarte redus datorit
metodelor aseptice folosite i a condiiilor aseptice meninute pe
durata procedurii.
Dei muli pacieni sunt nelinitii sau le este team s se supun unei
examinri a mduvei osoase, aceast team poate fi diminuat dac se
tie c examinarea mduvei osoase este similar extraciei unui dinte.
n realitate, va fi simit o foarte mic durere cnd osul este nepat
deoarece puncia se face sub anestezie local.
Procedura folosit la examinarea mduvei osoase
Examinarea mduvei osoase poate fi efectuat n cabinetul medicului,
de obicei, n douzeci de minute, pacientul administrndu-i-se un
sedativ uor sau un analgezic. Dup ce pacientul se ntinde pe masa
de examinare, fie pe burt sau pe o parte (astfel incat poziia sa fie
cat mai confortabil), medicul localizeaz creasta iliac posterioar,
o protuberan osoas de pe partea dreapt sau stng posterioar a
oldului. Acest loc, nu coloana vertebral sau sternul, este folosit pentru
a obine proba de mduv osoas. Medicul terge pielea cu iod i pune
un erveel steril peste zona respectiv pentru a mpiedica infecia.
Un ac, mai mic dect cel cu care se colecteaz snge din bra, este
introdus ncet sub piele pentru a injecta un anestezic local; apoi, un ac
mai lung, puin mai mare este folosit pentru a injecta un anestezic chiar
n os. Pacienii au, de obicei, o senzaie de uoar arsur la introducerea
primului ac i o durere ascuit de scurt durat cnd este introdus al
doilea ac. Dup ce acul face contact cu osul, pacientul trebuie s simt
numai o apsare uoar, ca i cum degetul mare ar apsa pe piele.
9

Dup cinci minute sau pn ce nveliul

osului sau periostul este bine anesteziat
(o nou cantitatate de anestezic poate fi
injectat local dac pacientul continu
s aib senzaie de durere), medicul
continu folosind un al treilea ac mai
mare, special pentru a ptrunde prin
nveliul exterior dens al osului i n
mduva osoas. (Deoarece nu sunt
terminaii nervoase n mduv, acest
stadiu ar trebui s nu fie dureros.)
Vedere
Dup ce acul a ptruns n os, pacientul
transversal
este rugat s respire adnc i ncet de
a oldului
cteva ori n timp ce poriunea central
a acului este scoas. Medicul conecteaz o sering la captul acului i
trage sau aspir poriunea lichid a mduvei (cam o lingur n total).
n timpul aspirrii, pacientul percepe, de obicei, o senzaie foarte
mic de tragere care s-ar putea transmite n jos, n picior, timp de o
fraciune de secund. Cel mai adesea se efectueaz o a doua aspirare
pentru obinerea de mduv suplimentar n vederea evalurii att a
procentajului celulelor blastice ct i a testrii citogenetice.
n final, este introdus un ac mai mare pentru a obine o bucat mic
de os pentru biopsie. Pe msur ce acul este introdus n os, pacientul
trebuie s simt o presiune constant sau o senzaie de mpingere.
Cnd medicul elibereaz osul i scoate acul, pacientul are o senzaie
de contracie brusc. Ca si n cazul aspirrii mduvei osoase, biopsia
dureaz doar cteva minute.
La terminarea prelevrii mduvei osoase, deoarece tietura din piele pentru
procedur este, de obicei, foarte mic, nu sunt necesare suturi, fiind aplicat
doar un pansament. Unii pacieni pot prezenta o vntaie sau o mic
umfltur sub piele, n special cei al cror numr de trombocite este sczut.
O uoar durere sau disconfort la locul procedurii poate fi simit timp
de dou pn la trei zile dup efectuarea examinrii mduvei osoase.
Din motive de siguran, pacientul poate necesita s fie nsoit de un
prieten, de un membru al familiei sau de un infirmier care s-l duc
acas; pacientul nu trebuie s conduc maina.

CT DE GRAV ESTE MIELODISPLAZIA MEA?

Deoarece cursul bolii SMD poate varia mult de la pacient la pacient, a
fost elaborat o clasificare pentru gruparea "subtipurilor" de SMD. Cel
mai recent sistem de clasificare propus, numit Sistemul de Clasificare al
Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), recunoate subtipuri distincte
de SMD pe baza unor seturi de date pentru pacieni din lumea ntreag
i o nelegere aprofundat a proceselor bolii implicate n SMD.
Sistemul anterior este sistemul de clasificare Francez-American-Britanic
(FAB). Unii hematologi nc folosesc acest sistem.
10

Un alt sistem care descrie evoluia SMD i prognoza pentru pacient este
Sistemul Internaional de Calculare a Prognosticului (SICP). Acest sistem este,
n prezent, revizuit pentru a-i spori precizia n alegerea tratamentului.

CLASIFICARE FRANCEZ-AMERICAN-BRITANIC (FAB)

Clasificarea FAB a fost elaborat la nceputul anilor 1980 de un grup
de medici cu experien n diagnosticarea SMD. Aceti experi erau din
Frana (F), America (A) i Marea Britanie (B); criteriul central al clasificrii
n sistemul FAB a fost procentajul de celule blastice din mduva osoas,
mai puin de 2% celule blastice fiind considerate normale pentru o
mduv osoas sntoas. Clasificarea FAB a recunoscut cinci subtipuri
de SMD:

Anemia refractar (AR)

Anemia refractar cu sideroblati inelari (ARSI)
Anemia refractar cu exces de blati (AREB)
Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)
Leucemia mielomonocitar cronic (LMMC)

CLASIFICAREA ORGANIZAIEI MONDIALE A SNTII (OMS)

Sistemul de clasificare OMS pentru SMD la pacienii aduli a pstrat
unele dintre elementele sistemului de clasificarea FAB i a extins
categoriile subtipurilor SMD. Caracteristicile majore ale subtipurilor SMD
recunoscute de sistemul de clasificare OMS sunt evideniate n tabel.

AR/ARSI: Anemia refractar (AR) i anemia refractar cu sideroblati

inelari (ARSI). Pacienii din aceste categorii au anemie refractar sau anemie
care nu reacioneaz la tratamentul cu fier sau vitamine. Anemia poate fi
nsoit de trombocitopenie i neutropenie uoar pn la moderat.
Sideroblatii sunt globule roii care conin granule de fier; sideroblatii
inelari sunt anormali i conin depozite de fier sub forma unui colier.
Anemia refractar cu sau fr sideroblati inelari (AR i ARSI) sunt
considerate cele mai benigne subtipuri din sistemul de clasificare OMS.
Conform acestui sistem, pacienii cu SMD care sufer de AR sau ARSI au
o boal care este limitat la nivelul globulelor roii. Displazia observat
n acest subtip de SMD este minim.
Citopenia refractar cu displazie multilineal (CRDM). Pacienii cu
citopenii refractare (numr sczut persistent al oricrui tip de celule
sanguine; de ex. neutropenie refractar (numr sczut de globule albe)
sau trombocitopenie refractar (numr sczut de trombocite) i displazie
minim la mai mult de un tip de celule sanguine i mai puin de 5% celule
blastice sau mai puin de 15% sideroblati inelari sunt incluse n aceast
categorie. Cnd un pacient cu CRDM are mai mult de 15% sideroblati
inelari, diagnosticul este CRDM-SI.
Anemia refractar cu exces de blati (AREB). Aceast categorie este
divizat n dou subtipuri, difereniate prin numrul de celule blastice
din mduva osoas. Pacienii cu AREB-1 sunt cei cu 5 pn la 9% celule
blastice i pacienii cu AREB-2 au 10 pn la 19% celule blastice.
11

Sindromul 5q- (5q minus). Deleia (absena) unei poriuni din cromozomul
5q (5q minus sau 5q-) este recunoscut in prezent ca un subtip adevrat
al SMD i a fost descris iniial cu peste 30 de ani n urm. O deleie
din braul lung al cromozomului nr. 5 poate fi singura anormalitate
cromozomial pentru pacienii cu SMD, diagnosticai cu sindromul 5q-.
Pacienii cu SMD care au deleii n braul lung (q) al cromozomului nr. 5
dar au i alte anormaliti cromozomiale nu sufer de sindromul 5q-.
Pacienii cu sindromul 5q- au anemie refractar care necesit terapie
de substituie. Sindromul apare, de obicei, la femei cu grade mici pn
la moderate de anemie i numr sczut de globule albe (leucopenie)
i, deseori, cu numr normal sau sporit de trombocite.
SMD neclasificat. Aceast categorie de SMD neclasificat este foarte
probabil s cuprind cel mult 1% sau 2% din toate cazurile de SMD. Categoria
a fost creat pentru a satisface puinii pacieni cu citopenii ale unui singur
tip de celule sanguine (de ex. trombocitopenie sau neutropenie) i/sau
alte caracteristici neobinuite (de ex. fibroza mduvei osoase).

Clasificare OMS a SMD Subtip

SMD

Anemia refractar (AR)

Fr sideroblati
inelari (RA)
Fr sideroblati

inelari (ARSR)

Descriere

Displazie minim ntr-un tip de celule

sanguine (globule roii sau eritrocite) i mai
puin de 5% celule blastice n mduva osoas
Acelai aspect ca in AR plus peste 15%
sideroblati inelari n mduva osoas

Citopenie refractar cu
displazie minim (CRDM)
Fr sideroblati inelari

sanguine (CRDM)

Cu sideroblati inelari

(CRDM-SI)

Displazie (mai mare de 10%) n 2 sau 3

tipuri de celule i mai puin de 5% celule
blastice i mai puin de 15% sideroblati
inelari n mduva osoas
Acelai aspect ca mai sus plus peste 15%
sideroblati inelari

AR cu exces de blati (AREB)

AREB-1
AREB-2

Prezena a 5% pn la 9% blati n
mduva osoas
Prezena a 10% pn la 19% blati n
mduva osoas

Sindrom 5q-

Pacieni cu nicio anomalie cromozomial

n afar de deleia din braul lung al
cromozomului nr. 5

SMD neclasificat

Include pacieni cu citopenia unui singur

tip de celul sanguin n afar de anemie
(adic neutropenie sau trombocitopenie) i
trsturi neobinuite (de ex. fibroza mduvei)

12

SISTEMUL INTERNAIONAL DE CALCULARE

A PROGNOSTICULUI (IPSS)
Un sistem de evaluare a gravitii SMD este Sistemul Internaional
de Calculare a Prognosticului (SICP). n urma evalurii unui pacient
(concluziile unui examen obiectiv i ale analizelor sngelui), boala este
evaluat" n privina riscului pentru pacient, i anume sperana de
via i ansele de progresie sau transformare a bolii n LAM. Aceasta
se numete prognostic. Scorul SICP se calculeaz pe baza unui
punctaj atribuit anumitor valori. Mai nti, procentajul blatilor din
mduva osoas, n al doilea rnd rezultatele citogenetice (identificarea
anormalitilor cromozomiale) ale celulelor sanguine din mduva
osoas i n al treilea rnd numrul celulelor sanguine din sange.
Determinarea Scorului SICP
Scorul ISCP: Totalul valorilor scorurilor individuale pentru blati,
indicele citogenetic i rezultatele analizelor sngelui
Blati n mduva osoas

Valoarea scorului

5% sau mai puin

0.0

510%

0.5

1120%

1.5

2130%*

2.0

Indice citogenetic
Bun

0.0

Intermediar

0.5

Slab

1.0

Rezultatele analizelor sngelui

0 sau 1 din rezultate anormale

0.0

2 sau 3 din rezultate anormale

0.5

* Pacienii a cror mduv osoas conine mai mult de 30% de blati au leucemie
acut mieloid (LAM).
Citogenetica bun include: Set normal de 23 de perechi de cromozomi sau un
set care are o pierdere parial din braul lung al cromozomului nr. 5 sau nr. 20 sau
pierderea cromozomului Y. Citogenetica intermediar include: Citogenetica diferit
de Bun sau Slab include: Mai puin de unul dintre cei doi cromozomi nr. 7
(monosomia 7"), adugarea unui al treilea cromozom nr. 8 (trisomia 8) sau trei
sau mai multe anomalii totale.
Rezultatele normale ale analizelor sngelui definite drept: Neutrofile <1,800 pe
microlitru; Hematocrit <36% de globule roii din volumul total din corp;
Trombocite <100,000 pe microlitru.

13

Scorul SICP este determinat prin adugarea scorurilor individuale

pentru procentajul de blati, pentru rezultatele citogenetice i ale
analizelor sngelui i este folosit pentru a evalua evolutia clinic
a pacientului cu SMD. Scorul SICP arat n care dintre urmtoarele
grupuri de risc se nscrie un pacient:

Grupul cu risc redus: Scor 0

Grupul cu risc intermediar-1: Scor de 0,5 pn la 1,0

Grupul cu risc intermediar-2: Scor de 1,5 pn la 2,0

Grupul cu risc nalt: Scor peste 2,0

Medicul va revedea datele din analizele sngelui i din examinarea

mduvei osoase i apoi va aplica sistemul de clasificare OMS sau FAB
i SICP pentru a determina gravitatea bolii i prognosticul pacientului.
(Folosii Tabelul rezultatelor analizelor i al gravitii bolii ncadrat
pentru a v nregistra datele personale.) Medicul dvs. va recomanda
un program de tratament pe baza strii dvs. de sntate generale
i a antecedentelor medicale (punctajul performanei), gradul de
ameliorare al simptomelor, anomalii reduse ale sngelui i riscul
progresiei la LAM minimalizat.
Tabelul rezultatelor analizelor i al gravitii bolii
Parametri (uniti)

Rezultat normal

Hematocrit
(% globule rou n snge)

Rezultatul
meu

3652%

Globule albe (celule/l snge)

320010000

Numr de trombocite
(trombocite/l snge)

150000450000

Nivel de eritropoietin seric (IU/L)

1020

Frecvena blatilor
(% celule din mduva osoas)

< 2%

Indici citogenetici*
(Bun, intermediar, slab)

Bun

Clasificare OMS

Nu este cazul

Clasificare FAB

Nu este cazul

Clasificare IPSS

Nu este cazul

Deficiene Indici de vitamina B12

i/sau folat (Nu, Da)

Nu

*Vezi notele de subsol la tabelul Determinarea scorului IPSS

14

CUM SE TRATEAZ SMD?

Tratamentul SMD depinde de simptomele pacientului, de stadiul bolii,
de categoria de risc a bolii, de vrst i de bolile preexistente. Exista
mai multe opiuni de tratament disponibile pacienilor cu SMD; totui,
nu toate opiunile sunt potrivite pentru fiecare dintre acetia.
La copii i la pacienii tineri, in functie de disponibilitatea unui donator
de mduv potrivit cu pacientul (preferabil o rud), un posibil transplant
de mduv osoas (numit i transplant de celule stem hematopoietice)
poate fi luat n considerare deoarece acesta este singurul tratament de
vindecare existent n prezent pentru SMD.
Numeroase medicamente continu s fie cercetate n vederea capacitii
lor fie de a eradica sau de a distruge blatii displazici anormali din
mduva osoas fie de a stimula maturizarea celulelor sntoase.
Strategia de tratament pentru SMD include urmtoarele (care pot fi
folosite singure sau n combinaie):
terapie de substituie, care include (1) folosirea de transfuzii de
globule roii pentru a controla simptomele anemiei i terapia de
chelare a fierului pentru a controla suprancrcarea cu fier, (2)
transfuziile de trombocite pentru trombocitopenie, i (3) antibiotice
pentru a lupta mpotriva infeciilor persistente sau recidivante
factori de cretere ai mduvei osoase (cum ar fi eritropoietina) care
stimuleaza blatii sntoi din mduva osoas s produc globule
roii, globule albe precum i trombocite
terapii cu medicamente noi pentru SMD care vizeaz unul sau mai multe
mecanisme biologice de baz, implicate n dezvoltarea mielodisplaziei

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI
Pentru vasta majoritate a pacienilor cu SMD, obiectivele tratamentului
includ ameliorarea anemiei, controlarea infeciilor persistente sau
recidivante, controlarea sngerrii excesive, ameliorarea calitii vieii
i prelungirea supravieuirii.
Deoarece majoritatea pacienilor cu SMD au simptome de anemie,
ameliorarea senzaiei de oboseal copleitoare i de letargie este un
obiectiv important al tratamentului. mpreun cu simptomele fizice care
nsoesc anemia, exist i simptome psihologice. Pacienii care sunt
prea obosii s participe la activitile lor zilnice sau prea obosii s se
dea jos din pat au tendina de a deveni dup o vreme deprimai.
Anemia poate fi tratat cu transfuzii de globule roii, iar pacienii anemici
cu SMD care necesit multiple transfuzii cu globule roii sunt considerai
dependeni de transfuzie. Transfuziile repetate au un impact negativ
evident asupra calitii vieii pacientuluivizite suplimentare la medic
sau la spitali transfuziile repetate pot, de asemenea, avea un
impact negativ asupra progresiei bolii i a supravieuirii. Independena
fa de transfuzii este, ca urmare, un obiectiv major al tratamentului.
Sunt disponibile acum cteva tratamente relativ noi cu medicamente
15

care reduc sau elimin necesitatea transfuziei la pacienii care sufer

de SMD cu anemie simptomatic. Tratamentul cu factori de cretere i
medicamente cum ar fi azacitidina (Vidaza), decitabina (Dacogen) i
lenalidomida (Revlimid), determin independena fa de transfuzie
pentru muli pacieni cu SMD.

OPIUNI DE TRATAMENT PENTRU SMD

Terapie de substituie
Tratamentul standard pentru pacienii cu SMD este n cea mai mare
parte terapia de substituie care include transfuziile cu celule sanguine
pentru tratamentul anemiei, tratament cu antibiotice pentru infecii i
transfuzii cu trombocite pentru tratarea trombocitopeniei.
Transfuzii de globule roii. Terapia de substituie cu transfuzii de
globule roii regulate sau periodice poate fi potrivit pentru pacienii
anemici care sufer de oboseal sau alte simptome care nsoesc, de
obicei, anemia. Pacienii anemici care sunt candidai pentru transfuzii
cu snge regulate sau periodice includ pacienii cu SMD din grupurile
cu risc redus sau intermediar-1 care sunt extrem de anemici, cu un
hematocrit sub 25% n mod consecvent sau niveluri ale hemoglobinei
de mai puin de 10 grame pe decilitru de snge.
Transfuziile periodice sunt, de asemenea, adecvate pentru pacienii care
sunt clasificai conform sistemului Organizaiei Mondiale a Sntii
sau sistemului Francez-American-Britanic ca suferind de anemie
sideroblastic. Anemia sideroblastic este o afectiune caracterizat
prin aceea c globulele roii nu sunt capabile s utilizeze fierul pentru a
produce hemoglobin. Transfuziile cu globule roii pot, de asemenea,
fi folosite ca terapie de substituie si n alte subtipuri de SMD.
Frecvena transfuziilor pentru pacienii anemici care sufer de oboseal
i/sau dispnee variaz de la pacient la pacient. Unii pacieni pot avea
nevoie de transfuzii cu globule roii o dat la 1 pn la 2 sptmni n
timp ce ali pacieni pot avea nevoie de o transfuzie o dat la 6 pn
la 12 sptmni. Frecvena depinde de simptomele pacientului, de
hematocrit i/sau de nivelul hemoglobinei din snge. n mod obinuit,
pacienii cu SMD care au nevoie de transfuzii periodice cu globule roii
primesc dou uniti o dat la 2 pn la 6 sptmni.
Terapia de substituie cu transfuzii de globule roii regulate pot fi
extrem de benefice pentru pacienii cu anemie. Totui, exist cteva
motive de ngrijorare legate de acest tip de terapieglobulele roii
conin fier i, dup transfuzii repetate, un pacient poate ajunge s aib
niveluri de fier ridicate n snge i n alte esuturi sau suprancrcare
cu fier. Acest lucru poate fi periculos deoarece corpul omenesc nu
poate elimina excesul de fier i acesta se acumuleaz n organe cum
ar fi ficatul i inima. Din fericire, aceast condiie poate fi tratat cu
medicamente de chelare a fierului (vezi mai jos). Pentru informaii
suplimentare despre suprancrcarea cu fier i tratamentul acesteia,
contactai Fundaia pentru Sindromul Mielodisplazic.
16

Alte motive de ngrijorare legate de transfuziile cu globule roii includ

riscul reinerii unui exces de fluid ceea ce poate provoca sau exacerba
dispneea. Din fericire, acumularea de fluid poate fi, de obicei, controlat
prin administrarea unui diuretic cum ar fi furosemid (Lasix).
Transmiterea virusurilor prin transfuzii de snge este un alt motiv de
ngrijorare. Totui, sunt folosite teste de screening care detecteaz
virusurile n sngele donat pentru a pstra rezerva de snge ct se
poate de sigur. Riscul de transmitere a virusurilor cum ar fi HIV,
virusul hepatitei B, hepatita C este extrem de mic.
n ciuda motivelor de ngrijorare i a riscurilor, s-a demonstrat c
terapia de substituie cu transfuzii de globule roii regulate amelioreaz
calitatea vieii pacienilor cu anemie simptomatic. Este disponibil un
program de asisten gratuit pentru pacienii care primesc transfuzii
de snge regulate pentru anemia lor (vezi mai jos).

Chimioterapia de inducie Pacienii a cror SMD a fost clasificat ca

aparinnd grupului cu risc mare sau intermediar-2 SICP au o mai mare
probabilitate ca boala s progreseze pn la LAM. Din acest motiv,
medicii pot recomanda chimioterapie intensiv, cu doz ridicat sau de
inducie care poate induce controlul SMD prin distrugerea celulelor
mielodisplazice. Chimioterapia de inducie sau intensiv pentru SMD
se aplic conform unor scheme de tratament combinate cu citotoxice
(distrugtoare de celule) ca cele folosite pentru a trata LAM.
n afar de pacienii cu risc mare sau intermediar-2, chimioterapia
intensiv poate fi adecvata i unor pacieni cu risc mic i intermediar-1
dar cu boal progresiv, n vrst de cel mult 60 de ani i cu condiie
fizic bun.
Tratamentul cu chimioterapie are efecte secundare importante. Efectele
secundare recunoscute n mod frecvent includ pierderea prului, apariia
stomatitei, grea sau vrsturi i diaree. Dar, n afar de aceste efecte,
chimioterapia afecteaz n mod advers celulele sntoase alturi de
celulele mielodisplazice. Numeroi ageni chimioterapeutici, folosii
n diverse combinaii i doze sunt studiai pentru capacitatea lor de a
trata SMD i de a nelege efectele secundare ale acestor medicamente.
Cercettorii i clinicienii sunt interesai s gseasc ageni eficieni si
cu efecte secundare minime.
Din cauza pierderii de celule sanguine normale, pacientul rmne
spitalizat cteva sptmni dup chimioterapie n timp ce sunt
administrate transfuzii de globule roii i trombocite mpreun cu
antibiotice pentru a lupta mpotriva infeciei. Dac chimioterapia
de inducie controleaz n mod adecvat celulele mielodisplazice,
celulele sanguine relativ normale trebuie s creasc din nou n cteva
sptmni. Pe msur ce celulele normale prolifereaz, frecvena
transfuziilor va descrete i riscul de infecie se va reduce.
Din nefericire, ansa controlrii SMD cu chimioterapie de inducie
este de numai 30%. Chiar n cazurile reuite, boala revine, adeseori n
decurs de dousprezece luni. Ca urmare, chimioterapia agresiv este
administrat unui numr mic de pacieni cu SMD.
17

Medicamente de chelare a fierului. Pacienii care sunt dependeni

de transfuzie i au nevoie de transfuzii regulate cu snge pentru
anemia lor pot suferi de suprancrcare cu fier. Medicamentele care
cheleaz sau se leag de fier faciliteaz eliminarea sa din corp.
n prezent, sunt dou medicamente prescrise de medic, aprobate
de Administraia pentru Alimente i Medicamente S.U.A. (FDA)
pentru tratamentul suprancrcrii cu fier dependent de transfuzie:
deferoxamina (Desferal) i deferasirox (Exjade). Deferasirox i alt
chelator de fier, deferiprone (Ferriprox), sunt autorizate pentru uz n
Europa i alte ri pentru pacienii cu suprancrcare cu fier.
S-a demonstrat c terapia de chelare a fierului amelioreaz
supravieuirea general n cazul pacienilor cu SMD dependent de
transfuzie. n S.U.A., directivele Reelei Naionale Complete pentru
Cancer (NCCN) recomand ca pacienii care primesc peste 20 pn la
30 uniti de globule roii s primeasc terapie de chelare a fierului i,
deasemeni, directivele privind terapia prin chelare ale Fundaiei pentru
SMD recomand ca pacienii cu SMD care au nivele de feritin seric
mai mari dect 1.000 nanograme pe mililitru sau au primit peste 20
de uniti de globule roii trebuie s primeasc terapie de chelare a
fierului i s fie monitorizai regulat, n special cei cu boal cu risc
mic. Recomandri similare sunt fcute n directivele europene privind
tratamentul pentru SMD.
Desferal (deferoxamin)
Deferoxamina poate ntrzia semnificativ
efectele toxice ale acumulrii fierului
sau suprancrcarea cu fier. Terapia
de chelare a fierului cu deferoxamin
previne insuficiena organelor la pacienii
cu SMD care primesc transfuzii regulate
Pomp de injectare continu
de snge i le prelungete viaa.
pentru administrarea
Deferoxamina este administrat prin
de Desferal (Deferoxamin)
injectare mpreun cu transfuzia de
snge, n general, de 3 pn la 7 ori pe sptmn. Unii pacieni
primesc injecii cu deferoxamin de dou ori pe zi. Alii primesc
perfuzie intravenoas lent cu ajutorul unei pompe portabile acionate
cu baterie, purtat pe o perioad de 8 ore, deseori n timpul nopii.
(Vezi ilustraia.) Deferoxamina poate, de asemenea, s fie administrat
prin injectare n muchi (administrare intramuscular).
Exjade (deferasirox)
Deferasirox este singurul medicament chelator de fier disponibil
pe pia care se administreaz pe cale oral. Deferasirox este
aprobat att de FDA ct i de agenia european de reglementare
a medicamentelor (Agenia European pentru Evaluarea Produselor
Medicamentoase sau EMEA). Deferasirox este administrat pe cale
oral o dat pe zi. Tabletele se dizolv n ap, suc de portocale sau
suc de mere, iar pacientul bea lichidul. Deferasirox este administrat,
18

n mod obinuit, cu o doz iniial de 20 miligrame pe kilogram

de greutate corporal pe zi. Un studiu clinic de faza II a indicat c
deferasirox a redus semnificativ suprancrcarea cu fier la pacienii
cu SMD cu risc mic sau intermediar-1 dup tratamentul urmat timp
de un an. Acest studiu n curs de desfurare va evalua n continuare
impactul deferasirox asupra supravieuirii. Alte studii care sunt n curs
de desfurare examineaz sigurana pe termen lung a deferasirox i
efectele ajustrii dozei asupra nivelelor de fier seric. Productorul de
deferasirox, Novartis, a elaborat un program pentru pacieni numit
EPASS (Exjade Patient Assistance and Support ServicesServicii de
Asisten i ngrijire pentru pacieni Exjade) care include medicamentele
prescrise, asisten educativ i asisten la rambursare.

Ferriprox (deferiprone). Deferiprone este un chelator de fier pe cale

oral autorizat pentru uz n rile europene i n alte ri din afara
Statelor Unite pentru pacienii cu suprancrcare de fier care nu pot
folosi deferoxamin din cauza intoleranei sau a lipsei de eficien.
n studii clinice i n practica clinic, s-a demonstrat c deferiprone
este eficient n eliminarea fierului din corp. Deferiprone are un profil
de efecte secundare similar cu cel al deferoxaminei i este evaluat
singur i n combinaie cu deferoxamina n studii clinice din S.U.A. la
pacienii dependeni de transfuzie cu suprancrcare cu fier.
Terapie de chelare pentru chelator de fier
Chelator de fier

Proprietate

Desferal

Exjade

Ferriprox

Mod de
administrare

Intramuscular (IM)
Subcutanat (SC)

Oral

Oral

Doza zilnic
total*

1020 (IM)
2040 (SC)

2030

75100

8-12 ore,
5-7 zile/spt. (SC)

O dat
pe zi

Trei ori
pe zi

Dozare

*miligrame pe kilogram de greutate corporal

Tratamentul cu antibiotice
Deoarece beneficiul administrrii sub form de perfuzie a globulelor
albe este redus, terapia de substituie const, n principal, din
tratamentul cu antibiotice. Antibioticele sunt folosite pentru a trata
infecii bacteriene sau pentru a preveni recidiva acestora.
Transfuzii cu trombocite
Transfuziile cu trombocite se fac relativ mai rar, cu excepia cazurilor
n care numrul de trombocite este sub 10.000 pe microlitru de
snge (numrul normal este cuprins ntre 150.000 pn la 450.000),
19

deoarece pacienii pot deveni rezisteni la trombocitele perfuzate n

cele din urm. De aceea, transfuziile de trombocite sunt fcute numai
dac este necesar.

Piridoxin (Vitamina B6). Dac colorarea specifica a mduvei osoase

indic depozite de fier n globulele roiio indicaie de anemie
sideroblasticeste recomandat ca pacientul s ncerce s ia 100 mg
de vitamina B6 de dou ori pe zi. Nivelele insuficiente de piridoxin
pot fi ereditare, pot proveni din absorbia slab a vitaminelor din
alimente sau pot fi un efect secundar la anumite medicamente. Nivelele
reduse de vitamina B6 afecteaz utilizarea aminoacizilor de ctre
organism, acetia fiind crmizile fundamentale pentru proteine, care
sunt eseniale pentru structura i funcionarea celulei. Tratamentul
cu piridoxin poate ameliora anemia sideroblastic prin creterea
numrului de globule roii la aproximativ 5% din pacienii cu SMD.
Reinei c dozele de piridoxin care depesc 100 mg de dou ori pe zi
pot produce efecte secundare precum furnicturi n degetele minilor.

FACTORI DE CRETERE A CELULELOR SANGUINE

Eritropoietina sau EPO (Epogen, Procrit) i Darbepoietina (Aranesp).
Forma recombinant a acestui factor de cretere natural este folosit
pentru a trata simptomele asociate cu anemia; acesta stimuleaz
mduva osoas s produc globule roii. Tratamentul este benefic
pacienilor al cror nivel natural de EPO n serul sanguin este sub
500 Uniti Internaionale pe litru i care nu au nevoie de transfuzii
frecvente. Pacienii care nu reacioneaz la EPO pot avea n continuare
ansa de a rspunde cnd EPO este combinat cu ali factori de cretere
care stimuleaz mduva osoas s produc globule albe (vezi factori
de cretere ai globulelor albe, discutat mai jos). Combinaia dintre
EPO i un factor de cretere a globulelor albe numit factor de stimulare
a coloniilor de granulocite (G-CSF) este indicata pentru pacienii cu
SMD anemici din grupele cu risc mic sau intermediar-1.
EPO recombinant, epoietina, este disponibil sub forma a dou
medicamente diferite: Epogen i Procrit. Darbepoetin (Aranesp)
este o form de eritropoietin cu aciune mai ndelungat. Darbopoetin
are o schem de dozare mai convenabil (o dat pe sptmn) dect
Epogen i Procrit (de trei ori pe sptmn) i, la fel ca aceste
medicamente, este mai eficient la pacienii cu SMD cu risc mic care
au nivele sczute de EPO n serul sanguin (<500 Uniti pe litru). S-a
artat c toate trei medicamentele mresc numrul de globule roii la
pacienii cu SMD. O revedere sistematic a studiilor din 1990 pn n
2008 la pacienii cu SMD tratai cu epoietin sau darbopoetin au gsit
nivele similare de reacie a globulelor roii pentru dou forme diferite
de EPO (57,6% i respectiv 59,4%).
n 2007, FDA a emis o atenionare cu privire la sigurana folosirii
epoietinei i darbopoietinei la pacienii cu cancer care sunt anemici
dar nu urmeaz un tratament activ cu chimioterapie. FDA a mai fcut
recomandri pentru folosirea acestor produse la pacienii cu cancer
20

i a revizuit instruciunile de prescriere pentru aceste produse. Este

important de notat c pacienii afectai nu au avut SMD i studiile care
erau folosite pentru a susine aceste modificri sunt considerate
de majoritatea clinicienilor ca inexacte sau neconclusive.
Aceste produse au fost folosite n condiii de siguran pe un numr
mare de pacieni cu SMD i datele pe termen lung nu au artat nici un
efect negativ nici asupra supravieuirii, nici asupra progresiei ctre LAM.
Un studiu recent la pacienii cu SMD a comparat 121 pacieni tratai
cu EPO plus G-CSF cu 237 de pacieni netratai i a indicat un rspuns
de 39% la grupul cu EPO plus G-CSF. Nu s-a observat nicio diferen
n rata de conversie la leucemie acut mieloid (LAM) ntre cele dou
grupuri i autorii au ajuns la concluzia c tratamentul anemiei n SMD
cu EPO plus G-CSF poate avea un impact pozitiv asupra rezultatului la
pacienii care nu au nevoie sau au nevoie de foarte puine transfuzii
neafectnd riscul de transformare n leucemie (Jdersten, 2008).
Societile medicale, cum ar fi Societatea American de Oncologie
Clinic i Societatea American de Hematologie, precum i directivele
privind tratamentul SMD ale Reelei Naionale Complete pentru Cancer
continu s recomande folosirea epoietinei i darbepoietinei pentru
controlul anemiei simptomatice la pacienii cu SMD, dar fixeaz nivelele
hemoglobinei pn la mai puin de sau egal cu 12 grame pe decilitru.

Filgrastim (Neupogen) i Sargramostim (Leukine). Dac un

pacient are un numr sczut de celule albe i a suferit cel puin o
infecie, administrarea factorilor de cretere a celulelor albe este o
opiune. Sunt disponibili doi factori de cretere, factorul de stimulare a
coloniilor de granulocite (G-CSF) i factorul de stimulare a coloniilor de
granulocite si macrofage (GM-CSF). Ambii sunt administrai subcutanat
o dat pn la apte ori pe sptmn. Majoritatea (cam 75%) din
pacienii care folosesc G-CSF (filgrastim, Neupogen) sau GM-CSF
(sargramostim, Leukine) au o producie mrit de celule albe care
poate ajuta la reducerea probabilitii unei alte infecii. Filgrastim i
sargramostim nu produc efecte secundare majore, pacienii raportnd
doar ocazional erupii cutanate i/sau dureri osoase.
Oprelvekin (Neumega). Oprelvekin, un factor de cretere a
trombocitelor recombinant, este aprobat pentru tratamentul
pacienilor cu trombocitopenie grav. Oprelvekin mrete producia
de trombocite stimulnd creterea trombocitelor imature n mduva
osoas. Oprevelkin are o activitate limitat la unii pacieni cu SMD.
ntr-un studiu de faza ll la 32 pacieni cu SMD crora li s-a administrat
oprelvekin cu o doz de 10 micrograme/kilogram/zi, 9 pacieni (28%)
au indicat creteri ale numrului de trombocite, ns numai 5 dintre
aceste reacii ale trombocitelor au fost semnificative clinic. Creterea
numrului de trombocite a durat n medie 9 luni. Utilizarea de
Oprelvekin este asociat cu efecte secundare, cele mai frecvente fiind
edemul, senzaia de discomfort general i temperatura subfebril care
sunt problematice pentru pacienii cu SMD cu anemie simptomatic.
21

Romiplostim (Nplate). Romiplostim (Nplate) a primit recent aprobarea

FDA pentru trombocitopenie la pacienii cu purpur trombocitopenic
imun cronic, o boal caracterizat de distrugerea mrit a trombocitelor
sau producia inadecvat de trombocite. Romiplostim este o protein
recombinant administrat prin injecie subcutanat sptmnal.
Aparine unei clase de medicamente cunoscute ca agoniti ai receptorului
de trombopoietin i acioneaz prin stimularea acestor receptori situai
pe anumite celule din os numite megacariocite, ceea ce duce la un numr
crescut de trombocite. ntr-un studiu al pacienilor cu SMD cu risc redus
care sufer de trombocitopenie, romiplostim a provocat o reacie de lung
durat la 18 (41%) din pacieni care a durat 23 de sptmni. Cteva studii
de faza II n curs de desfurare pe pacieni cu SMD evalueaz beneficiul
romiplostimului pentru trombocitopenie. n prezent, nu este recomandat
pentru utilizare la pacieni cu cancer al sngelui sau cu o condiie
precanceroas cum ar fi SMD. Romiplostimul poate nruti boala.
Eltrombopag (Promacta). Eltrombopag (promacta) este, n prezent,
cercetat n studii clinice i aparine i el clasei de medicamente
cunoscute ca agoniti ai receptorului de trombopoietin, acionnd
pentru stimularea receptorilor situai pe megacariocite pentru a crete
numrul de trombocite. Se pare c mbuntete semnificativ numrul
de trombocite la pacieni cu trombocitopenie grav. Eltrombopag este
administrat pe cale oral sub forma unei tablete zilnice i este, n
prezent, n studii clinice de faza III pentru tratamentul pacienilor cu
purpur trombocitopenic idiopatic cronic.

TRATAMENTE PENTRU SMD APROBATE DE FDA

Vidaza (azacitidin). Azacitidina a fost primul medicament aprobat de
FDA n mod specific pentru tratarea SMD. n Europa, azacitidinei i s-a
oferit un statut de medicament orfan de ctre EMEA. (Medicamentele
orfane sunt considerate experimentale, dar este permis utilizarea
lor n tratamentul pacienilor, deoarece nu exist niciun tratament
aprobat pentru boala respectiv.) Azacitidina este aprobat pentru
uz la pacienii cu orice subtip de SMD. Este administrat prin
injecie subcutanat (sub piele) sau intravenoas. Schemele de dozare
intravenoas i subcutanat sunt aceleai. O form de utilizare oral,
creia i s-a acordat un statut accelerat de ctre FDA, este dezvoltat i
cercetat n studii clinice.
Cteva studii clinice au artat c, n comparaie cu pacienii care nu au
primit azacitidin, pacienii cu SMD tratai cu o injecie subcutanat de
azacitidin zilnic timp de 7 zile la fiecare patru sptmni au prezentat
ameliorri hematologice durabile: Creterea numrului de globule
roii i independena fa de transfuzie, creterea hemoglobinei,
creterea numrului de globule albe sau trombocite i/sau reducerea
procentajului de blati din mduva osoas. Toi pacienii din studii
clinice au primit terapie de substituie indiferent c au primit sau
nu azacitidin. n unele studii clinice, momentul instalrii LAM
a fost ntrziat semnificativ la pacienii tratai cu azacitidin n
22

comparaie cu pacieni care nu au primit azacitidin. Rezultatele unui

studiu mare de faza III pe 358 pacieni cu SMD cu risc nalt (risc SICP
intermediar 2 sau mare) au artat c, n comparaie cu tratamentul
obinuit (fie chimioterapie cu doz redus plus terapie de substituie,
fie chimioterapie standard plus terapie de substituie), tratamentul cu
azacitidin a prelungit semnificativ supravieuirea general (24,4 luni
fa de 15 luni). Scheme de dozare mai convenabile pentru azacitidin
(subcutanat timp de 5 zile sau o injecie intravenoas de scurt durat)
sunt investigate n studiile n curs de desfurare. Rezultatele interimare
ale studiului cu scheme de tratament sucutanat timp de 5 zile arat
reacii similare pentru ameliorare hematologic i independen fa de
transfuzie cu globule roii n comparaie cu aceea observat la schema de
tratament de 7 zile, aprobat de FDA. Azacitidina aparine unei clase de
medicamente numit ageni de hipometilare a ADN. Azacitidina reduce
metilarea ADN-ului (adaug unui grup chimic de metil unei molecule
de ADN). Metilarea ADN-ului este implicat n suprimarea anumitor
gene care contribuie la dezvoltarea cancerului (de ex. aa numitele gene
eliminatoare de tumori). Azacitidina, prin reducerea metilrii ADN-ului,
provoac revenirea genelor eliminatoare de tumori i eliminarea SMD.

Revlimid (lenalidomid). Lenalidomida este aprobat n S.U.A. pentru

pacienii cu SMD anemici cu risc mic sau intermediar-1, n special cei
cu sindrom 5q- care sunt dependeni de transfuzie. Lenalidomida este
administrat oral i este disponibil sub form de capsule.
Rezultatele unui studiu important pe pacieni cu SMD cu anemie
simptomatic i deleia cromozomului 5q tratai cu lenalidomid au
artat c 67% din pacieni care au fost iniial dependeni de transfuzie
cu globule roii au ajuns s fie independeni de transfuzie, iar la ali 9%
necesitatea de transfuzie a sczut cu cel puin 50%. De asemenea, un
rspuns citogenetic complet (situaie n care nu au mai fost detectate
anomalii cromozomiale) a fost atins la 45% din pacieni. n acest
studiu, reacia la lenalidomid a fost rapid, cu o durat medie de
reacie de 4-6 sptmni, i durabil. Majoritatea pacienilor au primit
doze continui zilnice de 10 mg de lenalidomid.
Majoritatea pacienilor care au participat la studiu au suferit de
neutropenie i trombocitopenie. Unii pacieni au suferit efecte
secundare cum ar fi erupie cutanat, mncrime, oboseal, diaree
i grea. Deoarece lenalidomida este un analog al talidomidei
(similar unei substane chimice), exist un potenial sczut de defecte
congenitale n cazul folosirii acesteia. Datorit acestui potenial,
productorul de lenalidomid, Celgene Corp., a iniiat un program de
distribuie limitat, numit RevAssistSM. Numai pacienii care se nscriu i
satisfac toate condiiile programului pot primi medicamentul.
ntr-un studiu pe pacieni cu SMD fr cromozomul 5q-, s-a
demonstrat c lenalidomida a redus necesitatea transfuziilor de
globule roii la 43% din pacieni i a eliminat necesitatea transfuziei la
26% din pacieni. Majoritatea pacienilor erau foarte mult dependeni
de transfuzii (dou sau mai multe uniti de globule roii pe lun).
23

Aceste rezultate sugereaz c lenalidomida poate oferi o strategie

terapeutic alternativ pentru pacienii cu SMD care nu beneficiaz de
tratament cu factori de cretere a globulelor roii, o ipotez care este
investigat ntr-un studiu n curs de desfurare.
Lenalidomida acioneaz prin stimularea sistemului imun i este
clasificat ca agent imunomodulator. Totui, i alte mecanisme de
aciune ale lenalidomideiinhibarea creterii de noi vase de snge i
stimularea morii celulelorpot contribui la efectul acesteia.

Dacogen (decitabin). Decitabina este aprobat n S.U.A. pentru

uz n toate subtipurile de SMD i la grupele de risc Intermediar-1,
Intermediar-2 i cu risc mare. n Europa, decitabina are statutul de
medicament orfan. Este administrat prin injecie intravenoas continu.
Rezultatele pozitive dintr-un studiu clinic important de faza III pe
170 de pacieni cu SMD cu risc intermediar i mare care a comparat
decitabina cu terapia de substituie a artat un nivel general al
rspunsului semnificativ mai mare la pacienii care au primit decitabin,
efectele durnd 10 luni: 17% rspuns la pacienii tratai cu decitabin
fa de 0% la pacienii care au urmat un tratament obinuit. Pacienii
care au rspuns la decitabin au devenit sau au rmas independeni
de transfuzie. n plus, pacienii care au avut un rspuns (complet sau
parial) la decitabin au avut o durat mai mare de progresie ctre
LAM i o durat de supravieuire mai lung n comparaie cu pacienii
care nu au urmat dect terapie de substituie. Diverse scheme de
tratament cu decitabin sunt evaluate in prezent la pacienii cu SMD cu
scoruri intermediar-1, intermediar-2 i mare. Rezultatele unui studiu
randomizat la 95 de pacieni care a examinat trei scheme de tratament
diferite cu decitabin, a descoperit c pacienii crora li s-au administrat
20 de miligrame pe metru ptrat intravenos n decurs de 1 or timp de 5
zile la fiecare 4 sptmni au avut rspunsuri complete semnificativ mai
multe(39%) n comparaie cu celelalte dou scheme de tratament (21%24%). Un alt studiu la 99 de pacieni a demonstrat c aceeai schem de
tratament este eficient i sigur din punct de vedere clinic.
Decitabina (de asemenea numit 5-deoxiazacitadin) este un agent de
hipometilare a ADN-ului precum azacitidina i acioneaz ca azacitidina.
Cu alte cuvinte, decitabina reduce metilarea ADN-ului i restabilete
funcionarea normal a genelor eliminatoare de tumori n SMD.

TRANSPLANTUL DE DE MDUV
Numit anterior transplant de mduv osoas, acesta consta in
transfuzia de la un donator de celule sanguine precursoare (celule
stem) din mduva osoas, din sngele periferic sau din sngele din
cordonul ombilical. Transplantul de celule din snge sau mduv
este sinonim cu transplantul de celule stem hematopoietice i cu
transplantul de celule stem periferice. (Celulele stem periferice se
refer la celule stem din sngele circulant sau periferic.)
Transplantarea de celule din snge sau mduv este precedat de un
tratament cu chimioterapie mpotriva cancerului (fie chimioterapie
standard cu doz ridicat sau chimioterapie intensiv sau chimioterapie
24

cu intensitate redus) de scurt durat. Chimioterapie intensiv este

numit mieloablativ ceea ce nseamn c celulele din mduva osoas
a pacientului sunt distruse. Este necesar s fie distruse aceste celule
(s se elimine celulele SMD) nainte de a transfuza pacientului de celule
noi, sntoase de la donator. Chimioterapia cu intensitate redus sau
nemieloablativ este discutat mai jos.
Anterior i uneori ulterior procedurii este administrat pacientului
beneficiar un tratament imunosupresor de scurt durat pentru a
mpiedica respingerea celulelor donatorului. Dei transplantarea de celule
din snge sau din mduv este un tratament potenial curativ pentru
SMD, aceast procedur este disponibil numai pentru o mic proporie
de pacieni aduli cu SMD datorit vrstei avansate i a lipsei unui donator
potrivit. Exist i riscuri semnificative n cazul acestei proceduri. n
prezent, n cazul SMD transplantul de celule din snge sau din mduv
se limiteaz la transplantarea alogeneic n care celulele stem ale unui
donator este transfuzat la un pacient. n mod ideal, este folosit mduva
de la un donator potrivit (o rud cu acelai tip de antigene ale sngelui,
adic histocompatibil). Totui, se poate folosi i mduva de la un donator
care nu este rud dar care are acelai tip de antigene ale sngelui, dei
rezultatele acestor transplanturi nu sunt, n general, la fel de bune ca cele
n care donatorul este rud. Antigeniele sngelui de la donatorii poteniali
i de la beneficiar sunt examinai n privina compatibilitii (o potrivire)
cu ajutorul testului ALUantigen leucocitar uman. Transplantarea
autolog , n care sunt folosite celule proprii ale pacientului, poate fi
avut n vedere dar numai n cadrul unui studiu clinic.
Transplantarea de snge sau de mduv este recomandat pentru
pacieni clasificai cu risc SICP redus sau intermediar-1 care au
citopenii semnificative i probleme asociate care au vrsta sub 60 de
ani, au o condiie fizic bun i nu au rspuns la alte tratamente. Unii
pacienii clasificai ca risc SICP intermediar-2 sau mare pot fi candidai
la transplantare, n special dac sunt api pentru chimioterapie de
inducie (vezi mai jos).
Chimioterapia cu intensitate redus folosit anterior procedurii de
transplantare poate oferi unui numr mai mare de pacieni cu SMD o ans
s se vindece. Chimioterapia cu intensitate redus cu transplantare de
snge sau de mduv (numite uneori mini transplanturi) sunt investigate
ntr-un studiu clinic. Aceste transplanturi cu intensitate redus au mai
puine efecte secundare i poate oferi o alt opiune pentru pacienii
vrstnici. Totui, exist un motiv de ngrijorare c nu toate celulele
mielodisplazice vor fi distruse cu chimioterapie cu intensitate redus i
exist un risc mai mare de recidiv. Abordarea este atrgtoare datorit
incidenei reduse de efecte secundare ceea ce nseamn c tratamentul
va fi mai bine tolerat de un pacient vrstnic i c pacientul poate avea
o ans mai mare pentru un transplant reuit. (Pacienii mai tineri care,
n general, au o conditie fizic mai bun, pot suporta doza standard
de chimioterapie care distruge celulele mielodisplazice.) n prezent,
transplantarea de celule stem hematopoietice alogeneic cu intensitate
redus este evaluat n studii clinice.
25

Numeroi ageni imunosupresori n diverse combinaii i doze sunt

studiai n privina capacitii de a mpiedica eficient respingerea
transplantului fr a lsa pacientul vulnerabil la infecii.
Pn acum, sute de pacieni cu SMD au suferit transplanturi de snge
sau mduv i aproape toi au fost sub vrsta de 40 de ani. Pacienii
care supravieuiesc complicaiilor au o probabilitate mai mare de a
se vindeca. Pentru informaii suplimentare despre transplantul de
mduv, contactai Fundaia pentru Sindromul Mielodisplazic.

EXIST ALTE METODE TERAPEUTICE?

TERAPIA CU VITAMINE
Tratamentul cu vitamine a fost un domeniu activ al cercetrii n
domeniul SMD n ultimii douzeci de ani. n studiile efectuate n
eprubet, celulele mielodisplazice deseori se normalizeaz cnd sunt
expuse la vitamine cum ar fi D3 i A (acid retinoic). Totui, studiile
clinice au dezamgit. n prezent, un domeniu vast al cercetrii este
dedicat combinrii vitaminelor cu doze mici de chimioterapie i/sau
factori de cretere cum ar fi EPO i GM-CSF. Ar putea fi util s ntrebai
medicul specialist despre studiile n curs de desfurare.
Terapii experimentale pentru SMD pe clas de medicamente*
Inhibitori de angiogenez: Trisenox (trioxid de arsenic);
Thalomid (talidomid); Avastin (bevacizumab)
Reglarea apoptozei: p38 MAPK (SCIO-469) inhibitor familia
Bcl-2 legare BH3 Grove (obatoclax, GX15-070)
Inhibitori de citokin:
Enbrel (etanercept); Remicade (infliximab)
Analogi deoxiadenozin:
Troxatyl (troxacitabin); Clolar (clofarabin)
Inhibitori de Farnesyl Transferaz:
Zarnestra (tipifarnib); Sarasar (lonafarnib)
Inhibitori de Glutation S-Transferaz: Telintra (TLK199)
Inhibitori de histon-deacetilaz: MS275; acid valproic; MG0103
(MGCD0103); SAHA (vorinostat, acid suberoilanilid hidroxamic)
Imunomodulatori: ATG-Fresenius S, Thymoglobulin,
Lymphoglobulin, Atgam (globulin antitimocitar)
Inhibitori de topoizomeraz-1:
Hycamtin topotecan); Orathecin (rubitecan)
Inhibitori de tirozin kinaz: PTK787/ZK222584 (vatalanib)

*Aceste terapii pot avea multiple mecanisme de aciune i, ca urmare,

pot aparine mai multor clase de medicamente.

26

TERAPII EXPERIMENTALE
Un numr din ce n ce mai mare de medicamente experimentale
sunt evaluate pentru posibila utilizare n tratarea SMD. Dei sunt
multe tratamente noi experimentale cu noi inte, cum ar fi inhibitorii
de farnesyl transferaz, inhibitorii de glutation s-transferaz,
inhibitorii de tirozin-kinaz i inhibitorii de histon-deacetilaz, unele
tratamente nu sunt chiar noi, ci continu s fie studiate deoarece
sunt promitoare. Un exemplu este globulina imunomodulatoare
antitimocitar (Thymoglobulin, Atgam), care este eficient la anumii
pacieni cu caracteristici specifice, i anume o dependen de transfuzie
de scurt durat, fenotipul HLADR 1 5 i vrsta de cel mult 60 de ani.
mpreun aceti ageni formeaz o gam divers de medicamente i
compui cu moduri de aciune uneori diferite i suprapuse.
Abordarea terapeutica a SMD evolueaz. Pe lng tratamentele care
folosesc un singur agent dintr-o clas de medicamente, sunt cercetate
diverse combinaii de medicamente din clase diferite. Un exemplu
de combinaie de medicamente care este n curs de cercetare n
studii clinice este azacitidina i inhibitorul de histon-deacetilaz,
MS-275. Folosind combinaii de medicamente care au mecanisme
de aciune diferite, se sper s se obin un tratament mai eficient
dect cele in care diferiti ageni sunt folosii singuri. Ageni terapeutici
experimentali care nu au primit aprobarea FDA pentru tratamentul SMD
pot fi disponibili pacienilor prin studii clinice. Unii dintre aceti ageni
care s-au dovedit promitori n tratarea SMD cu risc redus sau nalt
sunt enumerai n tabel. [V rugm s contactai MDS Foundation, Inc.
Pentru informaii suplimentare despre aceste medicamente sau pentru
informaii privind studiile clinice.]

SUMAR
n prezent, tratamentul SMD a depit terapia de substituie, adugnduse trei tratamente aprobate de FDA n ultimii patru ani. S-au nregistrat
progrese mari n nelegerea mecanismelor care duc la apariia SMD
precum i n identificarea caracteristicilor pacienilor care pot beneficia
de un anumit tratament. n ciuda acestor progrese, o speran de
vindecare nu este disponibil pentru toi pacienii. Cu toate acestea,
sunt cercetate multe alte tratamente experimentale n peste 400 de
studii clinice n curs de desfurare n lumea ntreag.
n alegerea unei opiuni de tratament, este necesar s se cntreasc
beneficiile i riscurile metodelor terapeutice pentru fiecare pacient.
Efectele secundare ale unor terapii ar putea fi intolerabile pentru unii
pacienii sau efectele secundare ar putea avea un impact negativ asupra
calitii vieii pacientului. Oricare din strategiile de tratament este aleas
n final, mai nti de toate trebuie s reflecte preferinele pacientului i
grija pentru calitatea vieii. Greutile cu care se confrunt pacienii cu
SMD includ necesitatea analizelor de snge frecvente, a transfuziilor cu
globule roii sau trombocite, a vizitelor repetate la medic precum i a
tratamentelor ca i oboseala epuizant care duce la depresie.
27

n prezent, se recunoate impactul extraordinar al SMD asupra celor

care triesc cu aceast boal. Nu numai c sunt o mulime de probleme
fizice i medicalevrst, stri comorbide, oboseal, dispnee, infecie,
sngerare i complicaii ale tratamentelordar sunt i probleme
emoionale, psihologice, economice i sociale. Recunoaterea poverii
enorme a acestei boli de ctre personalul medical a dus nu numai la
o comunicare mai bun cu pacienii ci i la o ngrijire de o calitate
superioar a celor care sufer de SMD.

SURSE DE INFORMAII SUPLIMENTARE

Pentru informaii suplimentare, trimiteri prefereniale sau a doua opinie
de la Centrele noastre de Excelen, v rugm s contactai Fundaia de
Sindroame Mielodisplazice:
n S.U.A. contactai persoana de legtur a pacienilor de la MDS Foundation:
MDS Foundation, Inc. (Fundaia SMD)
P.O. Box 353, 36 Front Street
Crosswicks, NJ 08515 USA
Tel: 800-MDS-0839 (numai n S.U.A.); +1 609-298-1035 (n afara S.U.A.)
Fax: +1 609-298-0590
Site web: www.mds-foundation.org

n Europa, contactai persoana de legtur a pacienilor de la MDS Foundation:

MDS Foundation, Inc. European Office
The Rayne Institute, Denmark Hill Campus
123 Coldharbour Lane
London SE5 9NU UK
Tel: +44 (0) 20 7733 7558; Fax: +44 (0) 7733 7558

ALTE RESURSE:
Transfusion-Dependent Iron Overload and MDS: A Handbook for Patients.
The MDS Foundation, Inc. 2009.
A Caregivers Guide to MDS: What Can You Do to Help?
The MDS Foundation, Inc. 2009.
What Does My Bone Marrow Do? The MDS Foundation, Inc. 2009.
Myelodysplastic Syndromes in Children: A Family Handbook.
The MDS Foundation, Inc. 2009.
Bennett JM (szerk.). The Myelodysplastic Syndromes: Pathobiology and Clinical
Management. New York: Marcel Dekker, Inc. 2008.
Greenberg PL. Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Biological Advances.
New York: Cambridge University Press, 2005.
Steensma DP (szerk.). Myelodysplastic Syndromes, Second Edition:
Pathobiology and Clinical Management. New York: Informa HealthCare, 2009.
Raza A; Mundle SD (szerk). Myelodysplastic Syndromes & Secondary Acute
Myelogenous Leukemia: Directions for the New Millennium. Springer
Science+Business Media, Inc. 2001.
Publicat de The Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc., 2009.

28