Farmacologie- curs 3

Prof. Dr. Ion Fulga

FARMACOCINETICA
Farmacocinetica este partea farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicament in
organism. Cel mai ades, medicamentele se administreaza oral si actioneaza la locul dorit dar
actioneaza si in cu totul alte locuri.
Drumul parcurs are treietape:
1. Adsorbtia
2. Distribuita (medicamentul se distribuie in organism)
3. Eliminarea
Organismul este un compartiment mare, separat prin membrane in mai multe compartimente
mai mici.
La baza proceselor farmaceutice sta un mecanism prin care medicamentele traverseaza
membranele biologice. membranele sunt structuri bimoleculare lipidice.
Difuziunea este un proces pasiv, care se realizeaza fara conssum de energie. Medicamentul
trece pasiv de la o concentratie mai mare la o concentratie mai mica pana cand concentratiile din
compartimente se egalizeaza. Acest proces este cu atat mai intens cu cat molecula medicamentului
este mai liposolubila, membranele fiind structuri lipidice. Medicamentul liposolubil traverseaza mai
usor membrana. Medicamentul trebuie sa fie si un pic hidrosolubil. Daca este foarte liposolubil,
medicamentul intra in celula dar nu mai iese. Moleculele nepolare sunt liposolubile iar cele polare sunt
hidrosolubile.
Medicamentul disociaza in solutii. Prin disociere, o molecula nepolara se transforma in
compusi polari. Disocierea depinde de capacitatea de disociere (pKa al substantei) si de pH-ul
mediului. De exemplu, in cazul unei substante acide, avem:
AH A- + H+. In acest caz log ([AH]/[A-]) = pKa - pH.
Cand pKa al substantei este egal cu pH-ul mediului, exista o anumita concentratie a formei
disociate. Ea se modifica in functie de pH-ul mediului in care se dizolva:
Solutiile slab acide disociaza mult in mediu alcalin
Solutiile slab bazice disociaza mult in mediu acid
De exemplu, o substanta slab acida cu este acidul acetil-salicilic care are un pK a = 3,5, in
continutul gastric care este foarte acid (pH = 1-1,5) va fi nedisociata. Prin urmare, moleculele de acid
acetil-salicilic vor fi nepolare si vor traversa usor membranele biologice, trecand rapid in sange.
Sangele are un pH mult mai mare decat pH-ul gastric, fiind in jurul valorii de 7,3. Disocierea
substantei slab acide (acid acetil-salicilic) este foarte intensa in acest caz si deci in sange aceasta
substanta va fi dominant sub forma polara, neliposolubila.
Prin urmare, diferenta de pH dintre compartimentele organismului realizeaza o directionare a
medicamentului. Acidul acetil-salicilic trece usor in sange dar nu mai poate trece apoi in continutul
gastric. Astfel de directionari ale sensului de circulatie a medicamentului in orgs in functie de pH-ul
mediului au importanta in terapie. Exista situatii cand se modifica voit pH-ul unui compartiment
pentru a se directiona sensul unui medicament. In acest fel se modifica usor pH-ul urinar, grabindu-se
astfel eliminarea unor produse toxice: acidifierea urinei grabeste eliminarea substantelor slab alcaline
care nu se mai reabsorb ci se elimina. Se procedeaza invers pentru eliminarea substantelor usor acide.
Filtrarea reprezinta procesul prin care medicamentele strabat membranele biologice prin pori
aposi. Este tot un proces pasiv, care are loc conform gradientului de concentratie: de la o concentratie

mai mare spre o concentratie mai mica. Acest mecanism se aplica numai in cazul medicamentelor
hidrosolubile (polare).
Filtrarea depinde de numarul de pori aposi; o densitate mare de pori determina o filtrare mai
intensa. Filtrarea depinde si de dimensiunile moleculei de medicament si de dimendiunile porilor.
Majoritatea membranelor au pori mici. La nivelul endoteliului insa, membranele au pori mari si prin
urmare, moleculele cu dimensiuni mari trec din sange in organe.
Transportul activ este un proces care presupune existenta unui transportor care se cupleaza la
capatul extracelular al sau cu medicemntul, se formeaza un complex transportor-medicament care
traverseaza membrana. La suprafata interna a membranei, medicamentul se desface de transportor si
transportorul isi reia drumul.
Acest proces necesita consum energetic. Transportul se face contra gradientului de
concentratie: de la concentratie mica la concentratie mai mare. De asemenea, acest proces este
saturabil; exista o vitea maxima de transport care nu poate fi depasita. Aceasta viteza este in corelare
cu numarul de molecule de transportor.
Exista si un transportor care transporta de la concentratie mare al concentratie mai mica cu
consum energetic. Acest proces se numeste difuziune facilitata. D.p.d.v. al vitezei cu care moleculele
traverseaza membranele biologice in difuziunea facilitata, aceasta este mai mare decat in cazul
difuziunii pasive.
Pinocitoza este un proces care consta in formarea la suprafata celulei a unei vezicule care
inglobeaza medicamentul. Vezicula se internalizeaza iar in interiorul celulei ea elibereaza
emdicamentul. Acest proces este rar intalinit in organism.
Absorbtia reprezinta procesul in cadrul caruia medicamentele trec de la locul administrarii in
circulatia sangvina. Caile de administrare a medicamentelor sunt multe. Toate caile de administrare
presupun un proces de absorbtie cu exceptia adminstrarii intravenoase sau intraarteriale. In acest
proces intervin fenomene de traversare a membranei.
Frecvent medicamentele se administreaza oral (digestiv, intern). Absorbtia medicamentelor va
fi mai intensa cu cat medicamentul va fi mai liposolubil (nepolar). Pentru medicamentele hidrosolubiel,
absorbtia este foarte mica sau chiar nula. De aceea, ele nu se administreaza pe cale orala pentru ca nu
ajuta, nu se absorb. Ele pot fi adminstrate insa pentru o actiune locala la nivelul tubului digestiv.
Pentru medicamentele cu polaritate intermediara, absorbtia este si ea intermediara (intre 100%
si 0%). Uneori, absorbtia pentru un anumit medicament este convenabila daca are valoarea de 80%.
Absorbtia este influentata de tranzitul intestinal: accelerarea tranzitului determina scaderea absorbtiei
medicamentului cu polaritate intermediara prin scaderea timpului de contact al medicamentului cu
mucoasa. Scaderea tranzitului intestinal are efecte inverse. Acest proces este interesant in cazul
medicamentelor la care DT este aproape de D maxima.
Alti factori care influenteaza trecerea in sange:

unele medicamente (majoritatea penicilinelor) sunt inactivate de pH-ul acid.

unele medicamente sunt inactivate de diverse enzime: medicamentele cu structura

peptidica sunt inactivate de tripsine etc; medicamentele cu structura glucidica sunt inactivate de
amilaza. De exemplu, insulina este inactivata de tripsina.

uneori, in procesul de absorbtie, intervin interactiunile dintre medicament si alte

substante (alte medicamente sau alimente administrate concomitent). De exemplu, tetraciclina
impreuna cu Ca2+, Mn, Al, Fe formeaza chelati care sunt neabsorbabili. Prin urmare, tetraciclina nu se
mai absoarbe. Tetraciclina este antibiotic cu spectru larg. Ea este iritanta pentru mucoasa gastrica.
Doar antiacidele sunt compusi cu Ca, Mn care nu se absorb.
.
.

Procesul de absorbtie poate duce la pierderi ale medicamentului si atunci cantitatea de

medicament ajunsa in sange este mai mica decat cea administrata. Doar medicamentele liposolubile
sunt absorbite in proportie de 100%. Cantitatea de medicament ajunsa in sange (in procente) se
numeste biodisponibiltate. Ea depinde de mai multi factori:
care tin de organism (tranzitul intestinal etc)
care tin de structura moleculei de medicament (nepolara, polara)
care tin de procesul de fabricare a medicamentului. O anume forma farmaceutica este alcatuita din
substanta activa si excipienti; dintre excipienti, unii permit o dezagregare mai rapida, altii nu; prin
urmare, biodisponibilitatea unui medicament depinde de la o firma la alta. Exista si factori minori
care pot influenta biodisponibilitatea dar care pot duce la aparitia de diferente semnificative: spre
exemplu presiunea de fabricare a unui comprimat poate duce la cresterea sau la scaderea
semnificativa a biodisponibilitatii unui medicament. In general insa, fabrica este obligata sa
produca medicamente cu aceeasi biodisponibilitate. De aceea procesul de fabricatie este foarte
sever si riguros.
Medicamentele patrund in sange. In sange medicamentele se leaga de proteinele plasmatice in
mod reversibil. Legarea se datoreaza afinitatii dintre medicament si proteina plasmatica, cel mai ades
albumine plasmatice. Proportia de legare cu proteinele plasmatice este variabila in functie de
medicament (unele se leaga putin, altele mai mult). Legarea este importanta pentru ca forma activa a
medicamentului este cea libera, nelegata.
Medicamentele care se leaga putin de proteinele plasmatice au efect intens cu instalare rapida.
cand un medicament se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, concentratia formei libere
este joasa pentru un timp mai indelungat iar efectele au o latenta mai mare.
Exista situatii in care anumite medicamente diferite se leaga de acelasi situs de legare pe
proteinele plasmatice si atunci legarea se face competitiv. Unele medicamente au din aceasta cauza
capacitatea de a deplasa alte medicamente de pe situsul de legare al proteinelor plasmatice. Exista deci
medicamente care deplaseaza alte medicamente de pe proteinele plasmatice, le cresc concentratia
plasmatica a formei libere fapt care poate duce la aparitia unor reactii adverse toxice.
Ex.: Fenil butazona (antiinflamator nesteroidian) administrat impreuna cu medicamente
anticoagulante orale duce la deplasarea acestor anticoagulante de pe proteinele plasmatice, cresterea
concentratiei plasmatice a formei libere care duce la aparitia de sangerari, chiar hemoragii severe, greu
de controlat.
Sangele distribuie medicamentul in tot organismul. Exista situatii cand medicamentul are
aceeasi concentratie in toate compartimentele organismului. Acesta este modelul unicompartimental,
in care cantitatea de medicament dintr-un compartiment este proportionala cu cantitatea de
medicament administrata si cu volumul compartimentului.
Exista si situatii cand concentratia unui medicament este mult mai mare intr-un compartiment
decat in altul. Si in acest caz, ca si in precedentul, exista o trecere continua de medicament dintr-un
compartiment in altul dar intotdeauna una din viteze este mai mica decat alta.
Unul din compartimentele organismului are receptori farmacologici. Acesta se numeste
compartiment central. Daca sangele si receptorii farmacologici sunt in acelasi compartiment exista un
paralelism intre concentratia plasmatica a medicamentului si intensitatea efectului. Al doilea
compartiment este considerat ca un depozit. El are rol de a prelungi durata efectului.
Exista si situatii in care sangele si receptorii sunt in compartimente diferite. In acest caz nu mai
exista un paralelism intre concentratia sangvina si intensitatea efectului farmacologic. De exemplu,
medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene se concentreaza in tesutul inflamat si persista mult timp
acolo. In acest caz efectul dureaza mult dupa ce medicamentul a fost eliminat din sange pe cale renala.
Exista si situatii de modele tricompartimentale:
un compartiment contine sangele
alt compartiment contine receptorii farmacologici
alt compartiemnt are rolul de depozit.

Exista treceri reversibile intre aceste compartimente. De exemplu, anestezicele generale se

administreaza intravenos (i.v.) si sunt substante foarte liposolubile. Ele se vor concentra mult in
structuri care contin multe llipide: creier, tesut adipos. Intre cele doua zone exista o diferenta: creierul
este foarte bine vascularizat, se realizeaza rapid o concentratie foarte mare care determina aparitia
efectelor. Mult mai lent, medicamentul trece si in testul adipos. Tesutul adipos trage medicamentul
trage medicamentul din sange pana ajunge sa traga si din creier, moment in care efectul incepe sa
dispara. La o a doua redistribuire, readministrare a anestezicului, tesutul adipos este mai putin eficient,
extrage mai putin.
III. Eliminarea medicamentului din organism
Se face in principal prin:
eliminare renala
metabolizare hepatica
Exista substante care se elimina prin fanere (par, unghii) cum este de exemplu arsenicul.
Exista medicamente care se elimina prin laptele matern - important pentru femeia care alapteaza.
Exista medicamente care se elimina prin saliva: medicamente cu actiune la nivelul cavitatii bucale.
In acest caz, concentratia din saliva da informatii despre efect.
Exista medicamente care se elimina prin respiratie cum este de exemplu alcoolul (testul de
alcoolemie la soferi se bazeaza pe acest fapt.)
Excretia urinara
Se face la nivelul uneia sau mai multor etape ale procesului de producere a urinii:
1. Filtrarea glomerulara
2. Reabsorbtia
3. Secretia (mai rar)
Filtrarea glomerulara
Majoritatea medicamentelor au molecule mici, care se filtreaza la nivel renal. Eliminarea lor
depinde deci de legarea lor de proteinele plasmatice. Medicamentele care se leaga in proportie mai
mare se filtreaza mai greu.
Reabsorbtia tubulara
Este un mecanism de traversare a unei membrane biologice. Procesul este cu atat mai intens cu
cat un medicament este mai liposolubil (nepolar) si cu ata mai redus cu cat medicamentul este mai
liposolubil (polar). Medicamentele liposolubile se elimina foarte mult prin urina. Medicamentele
liposolubile se elimina putin prin urina. De obicei, medicamentele liposolubile se leaga mult de
proteinele plasmatice si se elimina putin prin excretie.
Secretia tubulara
Eliminarea medicamentului este mai intensa in acest caz decat daca el s-ar elimina doar pe
baza filtrarii si reabsorbtiei.
Metabolizarea hepatica
In general, medicamentele se metabolizeaza in ficat. Unele medicamente sunt metabolizate de
enzimele sangvine, digestive chiar. Foarte rar medicamentele se metabolizeaza pana la CO2 si H2O.
Adesea, metabolizarea este un proces care creste polaritatea moleculei si favorizeaza eliminarea
renala.
Metabolizarea are doua etape:
1. procesul de oxidare, reducere sau hidroliza
2. procesul de conjugare (rezultatul procesului anterior este conjugat). De exemplu
glucuronoconjugarea.
In cursul acestui proces de metabolizare rezulta o molecula careia ii scad proprietatile
biologice si chiar ii dispar. Uneori rezulta produsi cu aceeasi activiate biologica ca si produsul initial

dar care este mai polar si astfel se elimina mai repede. Alteori este posibil ca prin metabolizare sa
creasca activiatatea biologica a medicamentului (bioactivare). Exista situatii in care medicamentul este
inactiv. El devine activ in urma metabolizarii in organism. Acesta se numeste in general
promedicament. De exemplu:
fenocetina (fara efect ca atare) prin metabolizare devine paracetamol care este activ
prednisonul prin metabolizare devine hidrocortizon
cortizolul prin metabolizare devine hidrocortizon
anticanceroasele prin metabolizare devin hidrocotizon
Dintre enzimele care intervin in metabolizare, una des intalnita este citocromul B450 (un
complex enzimatic). Activarea acestui citocrom poate fi influentata de medicament: exista
medicamente care cresc activitatea citocromului B450 iar altele care ii scad activitatea. Medicamentele
care cresc activitatea citocromului cresc metabolizarea altor medicamente si le scad astfel eficacitatea.
Acest proces se numeste inductie enzimatica. De exemplu, fenobarbitalul (hipnotic, antiepileptic),
prin inductie enzimatica, creste capacitatea de metabolizare a altor medicamente (anticoagulante
orale ) si le scade eficacitatea.
Uneori metabolizarea este foarte intensa incat anumite medicamente sunt inactivate la prima
trecere prin ficat (fenomentul de prim pasaj hepatic). Acest fapt este important pentru medicamentele
administrate oral deoarece, de la nivel digesti ele iau calea venei porte si ajung in ficat. Daca ele sunt
inactivate aici, ele nu mai trec mai departe ssi din aceasta cauza ele trebuiesc administrate pe alta cale.
Daca unele medicamente sunt liposolubile ele se pot administra sublingual, transdermic sau i.v.
Parametri farmacocinetici
Se impart in doua categorii:
1. primari - se obtin prin masurare directa
2. secundari - parametri calculati pe baza parametrilor primari.
Un parametru farmacocinetic primar foarte important este concentratia plasmatica a
medicamentului - se masoara prin analize etc. Concentratia plasmatica variaza in timp, ea nu este
constanta. Dupa administrare i.v. creste brusc concentratia plasmatica, apoi scade progresiv, functie de
viteza de eliminare etc. Orice alta cale de administrare determina cresterea concentratiei plasmatice
mult mai lent dupa care urmeaza eliminarea. Eliminarea medicamentului din organism se face la fel,
indiferent de calea de administrare.
Este foarte important momentul determinarii concentratiei plasmatice. Intr-un studiu este
nevoia de parametri sintetici:
varful concentratiei plasmatice
aria de sub curba (ASC sau AUC - engl.) - integrala curbei.
Pentru parametrii farmacocinetici secundari spre exemplu, daca se cunoaste concentratia
plasmatica a medicamentului si doza administrata se poate calcula volumul de distributie:
Vd = D / Cp
Se pot intalni valori diferite ale Vd. Uneori valorile sunt sugestive pentru anumite
compartimente. De exemplu, o valoare de 3,5 l arata faptul ca medicamentul s-a distribuit in plasma.
O valoare de 42 l, apropiata de valoarea apei totale din organism, arata faptul ca medicamentul s-a
distribuit in toata apa organismului. De exemplu, pentru Digoxina, Vd este de 900 l, valoare care
rezulta dintr-o concentratie foarte mica a digoxinei in sange, ceea ce arata ca medicamentul s-a
concentrat intr-un compartiment. Acest volum se numeste volum aparent de distributie. El este o
constanta, indiferent de doza administrata si de calea de administrare.
Biodisponibilitatea se poate calcula si ea. In cazul administrarii i.v. toata catitatea administrata
a ajuns in sange si biodisponibilitatea este 100%. Pe alte cai de administrare, biodisponibilitatea este
mai mica.

Daca se cunoaste Vd si concentratia palsmatica a medicamentului se poate calcula cantitatea

totala a medicamentului din organism:
Q = Cp x Vd
Daca exista pierderi, cantitatea de medicament din organism este mai mica decat cantitatea
administrata.
Biodisponibilitatea se poate calcula si ca raportul dintre cantitatea de medicament din organism
dupa administrarea pe orice cale si cantitatea de medicament din organism dupa administrarea i.v.,
presupunand ca se administreaza in ambele cazuri aceeasi doza.
Biodisponibilitatea se mai poate calcula si astfel:
Bd % = Qx / Qi.v. x 100 = Cpx /Cpi.v. x 100. Pentru evitarea oricaror erori se foloseste aria de
sub curba:
Bd % = ASCx / ASCi.v. x 100.
O valoare a Bd de 100% arata ca nu exista pierderi. O valoare mai mica de 100% arata ca
exista pierderi. De aceea, doza administrata oral trebuie sa fie mai mare decat doza adminstrata i.v.
pentru a se obtine acelasi efect.
Eliminarea medicamentului
Viteza de eliminare a medicamentului este egala cu diferenta intre cantitatile de medicament
din organism masurate in diverse momente raportata la intervalul de timp la care s-a facut
masuratoarea.
v = (Q2 - Q1) / (t2 - t1) = Q / t = dQ /dt = K x Cp n , unde
K = constanta
Cp = concentratia plasmatica a medicamentului
n = ordinul ecuatiei = ordinul cinetic de eliminare a medicamentului.
Daca n = 0, mediamentul se elimina dupa o cinetica de ordinul 0, deci dQ / dt = K. In aceasta
cineticaa, cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta. De exemplu, alcoolul
etilic se elimina cu o viteza de 10 ml/h.
Daca n = 1, avem o cinetica de ordinul 1, in care dQ / dt = K Cp = K Q / V.
(dQ/dt) / Q = K/V = const. Prin urmare, in cinetica de ordinul I raportul intre cantitatea de
medicament eliminata in unitatea de timp si cantitatea totala de medicament se numeste proportie de
epurare si se exprima in procente. Digitoxina are proportia de epurare de 10%. Se elimina aceasta
cantitate de medicament din cantitatea totala de medicament din organism. Pe masura scaderii cantitaii
de medicament din organism scade si cantiatea de medicament eliminata. Medicamentul se elimina in
aceeiasi perioada de timp indiferent de doza administrata. Este mai comod sa calculam cand cantitatea
de medicament a ajuns la jumatate in organism (fata de cantitatea adminstrata inital).
Timpul de injumatatire este astfel timpul necesar unui medicament sa ajunga la jumatatea
cantitatii initiale, intr-un organism. Timpul de injumatatire la un medicament cu cinetica de ordinul 1
nu depinde de doza, ci este o constanta de substanta. Practic, un medicament de acest fel se elimina
complet din organism dupa o perioada de timp egala cu de 4 ori timpul de injumatatire (T 1/2).