Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMACOCINETICA
Farmacocinetica este partea farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicament in
organism. Cel mai ades, medicamentele se administreaza oral si actioneaza la locul dorit dar
actioneaza si in cu totul alte locuri.
Drumul parcurs are treietape:
1. Adsorbtia
2. Distribuita (medicamentul se distribuie in organism)
3. Eliminarea
Organismul este un compartiment mare, separat prin membrane in mai multe compartimente
mai mici.
La baza proceselor farmaceutice sta un mecanism prin care medicamentele traverseaza
membranele biologice. membranele sunt structuri bimoleculare lipidice.
Difuziunea este un proces pasiv, care se realizeaza fara conssum de energie. Medicamentul
trece pasiv de la o concentratie mai mare la o concentratie mai mica pana cand concentratiile din
compartimente se egalizeaza. Acest proces este cu atat mai intens cu cat molecula medicamentului
este mai liposolubila, membranele fiind structuri lipidice. Medicamentul liposolubil traverseaza mai
usor membrana. Medicamentul trebuie sa fie si un pic hidrosolubil. Daca este foarte liposolubil,
medicamentul intra in celula dar nu mai iese. Moleculele nepolare sunt liposolubile iar cele polare sunt
hidrosolubile.
Medicamentul disociaza in solutii. Prin disociere, o molecula nepolara se transforma in
compusi polari. Disocierea depinde de capacitatea de disociere (pKa al substantei) si de pH-ul
mediului. De exemplu, in cazul unei substante acide, avem:
AH A- + H+. In acest caz log ([AH]/[A-]) = pKa - pH.
Cand pKa al substantei este egal cu pH-ul mediului, exista o anumita concentratie a formei
disociate. Ea se modifica in functie de pH-ul mediului in care se dizolva:
Solutiile slab acide disociaza mult in mediu alcalin
Solutiile slab bazice disociaza mult in mediu acid
De exemplu, o substanta slab acida cu este acidul acetil-salicilic care are un pK a = 3,5, in
continutul gastric care este foarte acid (pH = 1-1,5) va fi nedisociata. Prin urmare, moleculele de acid
acetil-salicilic vor fi nepolare si vor traversa usor membranele biologice, trecand rapid in sange.
Sangele are un pH mult mai mare decat pH-ul gastric, fiind in jurul valorii de 7,3. Disocierea
substantei slab acide (acid acetil-salicilic) este foarte intensa in acest caz si deci in sange aceasta
substanta va fi dominant sub forma polara, neliposolubila.
Prin urmare, diferenta de pH dintre compartimentele organismului realizeaza o directionare a
medicamentului. Acidul acetil-salicilic trece usor in sange dar nu mai poate trece apoi in continutul
gastric. Astfel de directionari ale sensului de circulatie a medicamentului in orgs in functie de pH-ul
mediului au importanta in terapie. Exista situatii cand se modifica voit pH-ul unui compartiment
pentru a se directiona sensul unui medicament. In acest fel se modifica usor pH-ul urinar, grabindu-se
astfel eliminarea unor produse toxice: acidifierea urinei grabeste eliminarea substantelor slab alcaline
care nu se mai reabsorb ci se elimina. Se procedeaza invers pentru eliminarea substantelor usor acide.
Filtrarea reprezinta procesul prin care medicamentele strabat membranele biologice prin pori
aposi. Este tot un proces pasiv, care are loc conform gradientului de concentratie: de la o concentratie
mai mare spre o concentratie mai mica. Acest mecanism se aplica numai in cazul medicamentelor
hidrosolubile (polare).
Filtrarea depinde de numarul de pori aposi; o densitate mare de pori determina o filtrare mai
intensa. Filtrarea depinde si de dimensiunile moleculei de medicament si de dimendiunile porilor.
Majoritatea membranelor au pori mici. La nivelul endoteliului insa, membranele au pori mari si prin
urmare, moleculele cu dimensiuni mari trec din sange in organe.
Transportul activ este un proces care presupune existenta unui transportor care se cupleaza la
capatul extracelular al sau cu medicemntul, se formeaza un complex transportor-medicament care
traverseaza membrana. La suprafata interna a membranei, medicamentul se desface de transportor si
transportorul isi reia drumul.
Acest proces necesita consum energetic. Transportul se face contra gradientului de
concentratie: de la concentratie mica la concentratie mai mare. De asemenea, acest proces este
saturabil; exista o vitea maxima de transport care nu poate fi depasita. Aceasta viteza este in corelare
cu numarul de molecule de transportor.
Exista si un transportor care transporta de la concentratie mare al concentratie mai mica cu
consum energetic. Acest proces se numeste difuziune facilitata. D.p.d.v. al vitezei cu care moleculele
traverseaza membranele biologice in difuziunea facilitata, aceasta este mai mare decat in cazul
difuziunii pasive.
Pinocitoza este un proces care consta in formarea la suprafata celulei a unei vezicule care
inglobeaza medicamentul. Vezicula se internalizeaza iar in interiorul celulei ea elibereaza
emdicamentul. Acest proces este rar intalinit in organism.
Absorbtia reprezinta procesul in cadrul caruia medicamentele trec de la locul administrarii in
circulatia sangvina. Caile de administrare a medicamentelor sunt multe. Toate caile de administrare
presupun un proces de absorbtie cu exceptia adminstrarii intravenoase sau intraarteriale. In acest
proces intervin fenomene de traversare a membranei.
Frecvent medicamentele se administreaza oral (digestiv, intern). Absorbtia medicamentelor va
fi mai intensa cu cat medicamentul va fi mai liposolubil (nepolar). Pentru medicamentele hidrosolubiel,
absorbtia este foarte mica sau chiar nula. De aceea, ele nu se administreaza pe cale orala pentru ca nu
ajuta, nu se absorb. Ele pot fi adminstrate insa pentru o actiune locala la nivelul tubului digestiv.
Pentru medicamentele cu polaritate intermediara, absorbtia este si ea intermediara (intre 100%
si 0%). Uneori, absorbtia pentru un anumit medicament este convenabila daca are valoarea de 80%.
Absorbtia este influentata de tranzitul intestinal: accelerarea tranzitului determina scaderea absorbtiei
medicamentului cu polaritate intermediara prin scaderea timpului de contact al medicamentului cu
mucoasa. Scaderea tranzitului intestinal are efecte inverse. Acest proces este interesant in cazul
medicamentelor la care DT este aproape de D maxima.
Alti factori care influenteaza trecerea in sange:
dar care este mai polar si astfel se elimina mai repede. Alteori este posibil ca prin metabolizare sa
creasca activiatatea biologica a medicamentului (bioactivare). Exista situatii in care medicamentul este
inactiv. El devine activ in urma metabolizarii in organism. Acesta se numeste in general
promedicament. De exemplu:
fenocetina (fara efect ca atare) prin metabolizare devine paracetamol care este activ
prednisonul prin metabolizare devine hidrocortizon
cortizolul prin metabolizare devine hidrocortizon
anticanceroasele prin metabolizare devin hidrocotizon
Dintre enzimele care intervin in metabolizare, una des intalnita este citocromul B450 (un
complex enzimatic). Activarea acestui citocrom poate fi influentata de medicament: exista
medicamente care cresc activitatea citocromului B450 iar altele care ii scad activitatea. Medicamentele
care cresc activitatea citocromului cresc metabolizarea altor medicamente si le scad astfel eficacitatea.
Acest proces se numeste inductie enzimatica. De exemplu, fenobarbitalul (hipnotic, antiepileptic),
prin inductie enzimatica, creste capacitatea de metabolizare a altor medicamente (anticoagulante
orale ) si le scade eficacitatea.
Uneori metabolizarea este foarte intensa incat anumite medicamente sunt inactivate la prima
trecere prin ficat (fenomentul de prim pasaj hepatic). Acest fapt este important pentru medicamentele
administrate oral deoarece, de la nivel digesti ele iau calea venei porte si ajung in ficat. Daca ele sunt
inactivate aici, ele nu mai trec mai departe ssi din aceasta cauza ele trebuiesc administrate pe alta cale.
Daca unele medicamente sunt liposolubile ele se pot administra sublingual, transdermic sau i.v.
Parametri farmacocinetici
Se impart in doua categorii:
1. primari - se obtin prin masurare directa
2. secundari - parametri calculati pe baza parametrilor primari.
Un parametru farmacocinetic primar foarte important este concentratia plasmatica a
medicamentului - se masoara prin analize etc. Concentratia plasmatica variaza in timp, ea nu este
constanta. Dupa administrare i.v. creste brusc concentratia plasmatica, apoi scade progresiv, functie de
viteza de eliminare etc. Orice alta cale de administrare determina cresterea concentratiei plasmatice
mult mai lent dupa care urmeaza eliminarea. Eliminarea medicamentului din organism se face la fel,
indiferent de calea de administrare.
Este foarte important momentul determinarii concentratiei plasmatice. Intr-un studiu este
nevoia de parametri sintetici:
varful concentratiei plasmatice
aria de sub curba (ASC sau AUC - engl.) - integrala curbei.
Pentru parametrii farmacocinetici secundari spre exemplu, daca se cunoaste concentratia
plasmatica a medicamentului si doza administrata se poate calcula volumul de distributie:
Vd = D / Cp
Se pot intalni valori diferite ale Vd. Uneori valorile sunt sugestive pentru anumite
compartimente. De exemplu, o valoare de 3,5 l arata faptul ca medicamentul s-a distribuit in plasma.
O valoare de 42 l, apropiata de valoarea apei totale din organism, arata faptul ca medicamentul s-a
distribuit in toata apa organismului. De exemplu, pentru Digoxina, Vd este de 900 l, valoare care
rezulta dintr-o concentratie foarte mica a digoxinei in sange, ceea ce arata ca medicamentul s-a
concentrat intr-un compartiment. Acest volum se numeste volum aparent de distributie. El este o
constanta, indiferent de doza administrata si de calea de administrare.
Biodisponibilitatea se poate calcula si ea. In cazul administrarii i.v. toata catitatea administrata
a ajuns in sange si biodisponibilitatea este 100%. Pe alte cai de administrare, biodisponibilitatea este
mai mica.