Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Introducere
INTRODUCERE
Istoricul revizuirilor
ISTORICUL REVIZUIRILOR
Data
Octombrie 2001
Motivul revizuirii
Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1
Renumerotarea anexelor
Revizuirea anexei 4 - ,,Fabricaia gazelor medicinale
Noua anex 13 Calificarea i validare
Noua anex 14 - ,,Eliberarea parametric
Revizuirea anexei 12 - ,,Fabricaia produselor
medicamentoase derivate din snge sau plasm uman
Eliminarea anexei 13 - ,,Produse homeopate
Modificarea glosarului
Iunie 2003
Septembrie 2006
Data
Motivul revizuirii
)- Actualizarea Anexei 12 - Fabricaia medicamentelor
pentru investigaie clinic"
)- Renumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al
Uniunii Europene (UE)
Cuprins
CUPRINS
INTRODUCERE
ISTORICUL REVIZUIRILOR
CUPRINS
GLOSAR
PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE
CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Asigurarea calitii
Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)
Controlul calitii
Analiza calitii produsului
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Generaliti
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
CAPITOLUL 3 - LOCALURILE I ECHIPAMENTELE
Principiu
Localuri
Generaliti
Zona de fabricaie
Zone de depozitare
Zone de control al calitii
Zone anexe
Echipamente
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAIA
Principiu
Generaliti
Documente cerute
Specificaii
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
Specificaii pentru produse intermediare i vrac
Cuprins
Specificaii pentru produse finite
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrri de procesare a seriei
nregistrrile de ambalare a seriei
Proceduri i nregistrri
Recepia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Generaliti
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
Validarea
Materii prime
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
Materiale de ambalare
Operaii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate i returnate
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII
Principiu
Generaliti
Buna practic a laboratorului de control al calitii
Documentaie
Prelevare probe
Testare
CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL
Principiu
Generaliti
Furnizorul de contract
Beneficiarul de contract
Contractul
CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Reclamaii
Retrageri
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
Principiu
PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE
ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
ANEXE
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
Principiu
Generaliti
Tehnologia izolatorului
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
Produse sterilizate n recipientul final
Prepararea aseptic
Personal
Localuri
Echipamente
Igienizarea
Procesarea
Sterilizarea
Sterilizarea prin cldur
Cldur umed Cldur
uscat Sterilizarea prin
iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul final
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
Controlul calitii
Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman
Domeniu
Principiu
Personal
Localuri i echipamente
Spaiile de cazare i ngrijire a animalelor
Documentaie
Fabricaie
Materii prime
Lot de smn i sistem de banc de celule
Principii de operare
Controlul calitii
Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice
Principiu
Personal
Localuri i echipamente
Fabricaia
Controlul calitii
Distribuie i retrageri
Anexa 4
Anexa 5
Principiu
Localuri i echipamente
Fabricaie
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru
inhalat, cu valv dozatoare
Principiu
Generaliti
Localuri i echipamente
Fabricaie i controlul calitii
Anexa 11 Sisteme computerizate
Principiu
Personal
Validare
Sistem
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor
Introducere
Responsabiliti
Dozimetrie
Validarea procesului
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Repunerea n funciune
Localuri
Procesarea
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Documentaia
Monitorizarea microbiologic
Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Personal
Localuri i echipamente
Documentaie
Comand
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei
Specificaii i instruciuni
Specificaiile medicamentului
Fabricaia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
Materiale de ambalare
Operaii de fabricaie
Operaii de codificare
Principii aplicabile produsului de referin
Controlul calitii
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaie i de control
Transportul
Reclamaii
Retrageri i returnri
Retrageri
Returnri
Distrugere
Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Localuri i echipamente
Colectarea sngelui i a plasmei
Trasabilitate i msuri care trebuie luate dup colectare
Fabricaia i controlul calitii
Contraprobe
Distrugerea sngelui, a plasmei i a produselor intermediare respinse
Anexa 15 Calificarea i validarea
Principiu
Planificarea validrii
Documente
Calificarea
Calificarea proiectului
Calificarea instalrii
Calificarea operaional
Calificarea performanei
Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz
Validarea procesului
Generaliti
Validarea prospectiv
Validarea concurent
Validarea retrospectiv
Validarea currii
Controlul schimbrilor
Revalidare
Glosar
Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei
Scop
Principiu
Introducere
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea produselor fabricate n CE/SEE
Testarea i eliberarea seriei medicamentelor importate dintr-o ar ter
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea medicamentelor importate dintr-o ar cu
care CE are un acord de recunoatere mutual
Sarcinile de rutin ale persoanei calificate
Glosar
Anexa 17 Eliberarea parametric
Principiu
Eliberarea parametric
Eliberarea parametric pentru medicamente sterile
Glosar
Anexa 19 Probe de referin i contraprobe
Scop
Principiu
Durata de pstrare
Cantitatea probelor de referin i contraprobelor
Condiii de pstrare
Acorduri scrise
Probe de referin-aspecte generale
Contraprobe-aspecte generale
Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite
paralel
Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului
Glosar
GLOSAR
n nelesul prezentului ghid, termenii i noiunile folosite au semnificaiile
de mai jos. n alt context ei pot avea semnificaii diferite.
Ageni biologici
Microorganisme, inclusiv cele obinute prin inginerie genetic, culturi de
celule i endoparazii, patogene sau nepatogene.
Ambalare
Toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le suport un
produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Not: Umplerea steril nu trebuie privit n mod normal ca parte a ambalrii,
produsul vrac fiind umplut n recipiente primare, dar nu n ambalaj final.
Banc de celule
Sistem de banc de celule: Un sistem prin care loturi succesive dintr-un
produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de
celule ,,mam . Pentru obinerea unei bnci de celule ,,de lucru se
folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam.
Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca
numr de dublri de populaie superior celui obinut n timpul produciei
curente.
Banca de celule ,,mam: O cultur de celule (caracterizat complet)
divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun astfel
nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s garanteze
stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam se pstreaz la temperatura
de - 70C sau mai sczut.
Banca de celule ,,de lucru: O cultur de celule obinut din banca de celule
,,mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule. De obicei,
banca de celule ,,de lucru se pstreaz la temperatura de -70C sau mai
sczut.
Biogenerator
Un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc ageni
biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau
producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale. Biogeneratoarele
au n general sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare
de materiale.
Calibrare
Set de operaii care stabilete, n condiii specifice, relaia dintre valorile
indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile
reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute
ale unui standard de referin.
Calificare
Aciunea prin care se demonstreaz c orice echipament funcioneaz corect
i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Conceptul de validare este
uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare.
Carantin
Statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselor
intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n
ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs.
Control al calitii
De vzut Capitolul 1.
Control n proces
Verificri efectuate n timpul fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac
este necesar, a adaptrii procesului, pentru a se asigura c produsul este
conform specificaiilor sale. Controlul mediului sau echipamentului poate fi
considerat, de asemenea, un element al controlului n proces.
Cultur de celule
Rezult din creterea ,,in vitro a celulelor izolate din organisme
pluricelulare.
Fabricant
Posesorul unei autorizaii de fabricaie aa cum este descris n Art. 748 din
Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul.
Fabricaie
Toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse, producia,
controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia medicamentelor,
precum i controalele asociate.
Infectat
Contaminat cu ageni biologici externi i deci, capabil s rspndeasc o
infecie.
Izolare
Aciunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entiti ntr-un spaiu
definit.
Izolare primar: Un sistem de izolare care previne trecerea unui agent
biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea
unor recipiente nchise sau camere biologice sigure mpreun cu proceduri
de operare sigure.
Izolare secundar: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent
biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Aceasta presupune
folosirea unor ncperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate special,
existena de sas-uri i/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor i
proceduri de operare sigure. n multe situaii acest sistem poate contribui la
creterea eficienei izolrii primare.
nregistrare
De vzut Capitolul 4.
Lot de smn
Sistem de lot de smn: Un sistem prin care serii succesive de produs
deriv din acelai lot de smn ,,mam, aflat la un anumit nivel de pasaj.
n producia curent, lotul de smn ,,de lucru se prepar din lotul de
smn ,,mam. Produsul final este provenit din lotul de smn ,,de
lucru i nu a trecut printr-un numr mai mare de pasaje din lotul de smn
mam dect vaccinul care, n studiile clinice, s-a dovedit satisfctor din
punct de vedere al eficacitii i al siguranei. Originea i istoricul pasajului
lotului de smn ,,mam i al lotului de smn ,,de lucru sunt
nregistrate.
Lot de smn ,,mam: O cultur de microorganisme distribuit dintr-un
singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct s se
asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure
stabilitatea. Un lot de smn ,,mam n form lichid este pstrat de
obicei la temperaturi de -70C sau mai sczute. Lotul de smn ,,mam
liofilizat se pstreaz la temperatura cunoscut care s-i asigure stabilitatea.
Lot de smn ,,de lucru: O cultur de microorganisme obinut din lotul
de smn ,,mam destinat utilizrii n producie. Loturile de smn ,,de
lucru sunt divizate n recipiente i pstrate aa cum s-a descris mai sus, la
loturile de smn ,,mam.
Material de ambalare
Orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul
exterior destinat transportului sau expediiei. Materialele de ambalare sunt
primare sau secundare dup cum intr sau nu n contact direct cu
medicamentul.
Materie prim
Orice substan utilizat la
materialele de ambalare.
Plant medicinal
Plant ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n scopuri
farmaceutice.
Proceduri
Descrierea operaiilor care trebuie efectuate, a precauiilor care trebuie luate
i a msurilor care trebuie aplicate i care sunt direct sau indirect legate de
fabricaia unui medicament.
Producie
Toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la recepia
materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la obinerea produsului
finit.
Produs finit
Un medicament care a trecut prin toate etapele de producie incluznd
ambalarea n recipientul su final.
Produs intermediar
Un material parial procesat care trebuie s treac prin alte etape de
fabricaie nainte de a deveni un produs vrac.
Produs vrac
Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu excepia
ambalrii finale.
Reconciliere
O comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre cantitatea de
produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real.
Recuperare
Introducerea, ntr-o alt serie i la un stadiu definit al fabricaiei, a unei serii
precedente, n totalitate sau n parte, de calitatea cerut.
Reprocesare
Reprocesarea unei serii de produs ntreag sau parial, de o calitate
necorespunztoare de la o anumit etap de producie, prin una sau mai
multe operaii suplimentare, astfel nct calitatea sa s poat fi considerat
corespunztoare.
Returnare
napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament, care poate
prezenta sau nu o neconformitate de calitate.
Sas
Un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou sau
mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curenie, cu scopul de a
controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se intre.
Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.
activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele ateptate (de vzut,
de asemenea, calificarea).
Zon controlat
O zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul introducerii
unei posibile contaminri (poate fi adecvat o alimentare cu aer din clas
aproximativ D), i al consecinelor unei eliberri accidentale a unor
organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie s reflecte natura
organismului utilizat n proces. O condiie minim este c o astfel de zon
trebuie s fie meninut la o presiune negativ fa de cea a mediului extern
imediat i s permit o ndeprtare eficient a cantitilor mici de
contaminani purtai de aer.
Zon curat
O zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de particule i
al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc
introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei.
Not: Gradele diferite de control al mediului sunt definite n Anexa
privind fabricaia medicamentelor sterile.
Zon curat/ izolat
O zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc, n acelai timp,
condiiile de zon curat i izolat.
Zon izolat
O zon construit i utilizat astfel nct (echipat cu sistem adecvat de
tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea mediului extern cu
ageni biologici din interiorul zonei.
PARTEA I
Capitolul 1
Managementul Calitii
Asigurarea calitii
1.2
i.
ii.
iii.
iv.
Asigurarea calitii este un concept larg care nglobeaz orice poate influena
calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care urmresc
obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care au fost
concepute. Asigurarea calitii cuprinde buna practic de fabricaie i ali factori
care nu fac obiectul prezentului ghid. Sistemul de asigurare a calitii
corespunztor fabricaiei medicamentelor trebuie s asigure urmtoarele:
conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele bunei
practici de fabricaie i ale bunei practici de laborator;
descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea bunei practici
de fabricaie;
definirea clar a responsabilitilor manageriale;
existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea
materiilor prime i materialelor de ambalare corecte;
21
v.
Controlul calitii
1.4
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea probelor,
specificaii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele
nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare
sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind
corespunztoare.
Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor
aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor prime, a
materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite i, unde este
cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu, conform BPF;
prelevarea de ctre personalul departamentului controlul calitii, conform
metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de
produse intermediare, vrac i finite;
validarea metodelor de testare;
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel nct s fie
dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i testare; orice
deviaie trebuie nregistrat i investigat complet;
respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative de
materii prime nscrise n autorizaia de punere pe pia; produsele finite trebuie
s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate i etichetate;
pstrarea nregistrrii rezultatelor testrii materiilor prime, produselor
intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s se fac n
conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea produsului
Capitolul 2
Personalul
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i
fabricaia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie
s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate
sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilitile individuale
trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie nelese i nsuite de
fiecare persoan. ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei
practici de fabricaie specifice locului de munc i s beneficieze att de o
instruire iniial, ct i de o instruire continu, care s cuprind i regulile de
igien corespunztoare activitii efectuate.
Generaliti
2.1
2.2
Personalul cheie
2.3
Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel
puin una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art.
760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul, persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate
n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm
ntreag. efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni unul
fa de cellalt. n unitile mari poate fi necesar s se delege anumite funcii
citate la punctele 2.5, 2.6 i 2.7.
2.4. Sarcinile persoanei/persoanelor calificate descrise pe larg n art. 760 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul pot
fi rezumate dup cum urmeaz :
a)
pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European,
o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i
testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe
pia;
b)
pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii
Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a
fost supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b)
din Legea nr. 95/2006;
c) o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document
echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare,
c fiecare serie de produs ndeplinete cerinele prevzute n art. 760 din Legea
nr. 95/2006.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de
calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent
i continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i
ndeplini responsabilitile. Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai
unei/unor alte persoane calificate.
2.5
2.6
Instruire
2.8
2.9
Igiena personalului
2.13 Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate
diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri
referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a
personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre
fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de producie i de
control. Programele de igien trebuie s fie susinute de ctre conducerea
unitii de producie i discutate pe larg n timpul instruirilor.
2.14 Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are
responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele
de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin
fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri
ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii
personalului.
2.15 Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea
medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas
sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.
2.16 Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte mbrcminte
de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
2.17 Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de
alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de
depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n
interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi
afectat.
2.18 Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct
i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul.
2.19 Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea
minilor.
2.20 Orice cerine specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse,
de exemplu preparatele sterile, sunt descrise n anexe.
Capitolul 3
Localurile i echipamentele
Principiu
Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,
adaptate i ntreinute astfel nct s corespund operaiilor care trebuie
realizate. Amplasarea i proiectarea lor trebuie s reduc la minim riscurile
de erori i s permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul evitrii
contaminrii ncruciate, a depunerii de praf sau murdrie i, n general,
orice efect nedorit asupra calitii produselor.
Localuri
Generaliti
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
Zona de fabricaie
3.6
3.8
3.9
3.14 n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire,
amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie
luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea
cureniei.
3.15 Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate
i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat.
3.16 Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci
cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
3.17 Controalele n proces pot s se efectueze n zonele de fabricaie, cu condiia
s nu implice nici un risc pentru fabricaie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite
pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii
prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse
n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se
asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i
uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile. Cnd sunt
necesare condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate),
acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate.
3.20 Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i
a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i
dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea
recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor.
3.21 n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate,
ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal
autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere
o siguran echivalent.
3.22 n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze
ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de
depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite
contaminarea sau contaminarea ncruciat.
3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau
materialelor respinse, retrase sau returnate.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel
nct s corespund scopului propus.
3.35 Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc
pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o
curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor
proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
3.37 Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct
s nu constituie o surs de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau
contaminare.
3.39 Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse.
Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu
trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel
nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.
3.40 Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile balane
i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat.
3.41 Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie
s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare.
nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate.
3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde
este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte
de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s
detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile
care trebuie luate.
3.44 Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de
control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.
Capitolul 4 Documentaia
CAPITOLUL 4 DOCUMENTAIA
Principiu
O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a
calitii. O documentaie scris clar previne erorile unei comunicri verbale
i permite refacerea istoricului unei serii de fabricaie. Specificaiile, formula
de fabricaie i instruciunile, procedurile i nregistrrile trebuie s nu
conin erori i s fie disponibile n scris. Lizibilitatea documentelor este de
maxim importan.
Generaliti
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
Documente cerute
Specificaii
4.10 Trebuie s existe specificaii aprobate i datate corespunztor pentru materii
prime, materiale de ambalare i produse finite; dac este cazul, ele trebuie s
fie de asemenea disponibile pentru produse intermediare i produse vrac.
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
4.11 Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau
imprimate trebuie s conin, dac este cazul:
a) descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de
referin;
- referina, dac este cazul, la o monografie din Farmacopee;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului
original al produselor;
b)
c)
d)
e)
Instruciuni de ambalare
4.16 Instruciunile de ambalare trebuie s fie redactate i aprobate oficial pentru
fiecare produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal
acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele:
a) numele produsului;
b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia;
c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum
de produs n recipientul final;
d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mrimea
standard a seriei de fabricaie cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu
codul sau numrul de referin din specificaia fiecrui material de
ambalare;
e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare
imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic
numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului;
f) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea
atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea
liniei de ambalare nainte de nceperea operaiilor;
g) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii
semnificative secundare i echipamentul care va fi folosit;
h) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de
admisibilitate.
Proceduri i nregistrri
Recepia
4.19 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei
livrri de materie prim sau material de ambalare primar sau imprimat.
4.20 nregistrrile de recepie trebuie s conin:
a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente;
b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel
prevzut la punctul a) i/sau codul su;
c) data recepiei;
d) numele furnizorului i dac este posibil, numele fabricantului;
e) numrul seriei de fabricaie sau numrul de referin;
f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;
Alte documente
4.24 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea
materialelor i produselor i, n special, pentru eliberarea produsului finit
spre vnzare de ctre persoana/persoanele calificat/calificate, n acord cu
art. 760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul
XVII - Medicamentul.
4.25 Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs finit,
pentru a uura retragerea seriei n caz de necesitate (de vzut Cap. 8).
4.26 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind msurile luate i
rezultatele obinute, dac este cazul, pentru:
- validare;
- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;
- ntreinere, curare i dezinfecie;
- problemele personalului, incluznd instruirea, echiparea i igiena;
- monitorizarea mediului nconjurtor;
- controlul duntorilor;
- reclamaii;
- retrageri;
- returnri.
4.27 Trebuie s existe proceduri de folosire clare pentru cele mai importante
echipamente de fabricaie i testare.
4.28 Trebuie s fie pstrate caiete de eviden pentru fiecare echipament
important sau critic, nregistrndu-se, dup caz, orice validare, calibrare,
operaie de ntreinere, de curare sau de reparaie, incluznd data i
identitatea persoanelor care au realizat aceste operaii.
4.29 n caietele de eviden trebuie, de asemenea, s fie nregistrate n ordine
cronologic folosirea echipamentelor importante sau critice i zonele n care
produsele au fost procesate.
Capitolul 5
Fabricaia
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri clar
definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de fabricaie
pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie n acord cu
autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.
Generaliti
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8.
5.9
Validarea
5.21 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie i
trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i
concluziile trebuie s fie nregistrate.
5.22 n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode de
preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea
procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care
folosete materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze
obinerea sistematic a unui produs de calitatea cerut.
5.23 Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv modificarea
unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau
reproductibilitatea procesului, trebuie validat.
5.24 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n
vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele
scontate.
Materii prime
5.25 Achiziionarea materiilor prime este o operaie important i necesit
personal care s dein cunotine aprofundate referitoare la furnizori.
5.26 Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii aprobai
menionai n specificaia relevant i, unde este posibil, achiziionarea
trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabricanii s
discute cu furnizorii despre specificaiile stabilite pentru materiile prime. De
asemenea, este util ca toate aspectele fabricaiei i controlului materiilor
prime, inclusiv manipularea, etichetarea i cerinele de ambalare, precum i
procedurile de reclamaii i retragere, s fie discutate de ctre fabricant i
furnizor.
5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al
integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de
livrare i eticheta furnizorului.
5.28 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare
serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i
eliberarea.
5.29 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate (de vzut Cap.5,
pct. 13). Etichetele trebuie s conin cel puin urmtoarele informaii:
- numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este
cazul;
- numrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare, nu este
necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form lizibil pe
etichet.
5.30 Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure
identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu
produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate (de
vzut Cap. 6, pct. 13).
5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul
calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie.
5.32 Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i
numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte
sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect
etichetate.
5.33 Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie
independent verificate i aceast verificare nregistrat.
5.34 Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i
etichetate ca atare, n mod vizibil.
Materiale de ambalare
5.40 Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime,
achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i
materialelor imprimate.
5.41 O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea
trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se
mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale
imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale
nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie
eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate
cu o procedur documentat i aprobat.
5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de
materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau
s fie identificate printr-o alt modalitate.
5.43 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau
ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie
nregistrat.
Operaii de ambalare
5.44 Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie s se
acorde o atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare
ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse
diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist
o separare fizic ntre ele.
5.45 naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice dac
zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt
echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau documente
folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaiunea curent.
Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificri
corespunztoare.
5.46 Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe
fiecare linie sau post de ambalare.
5.47 Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie
controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea,
identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare.
5.48 Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie
verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl
sau particule metalice.
5.49 n mod normal, etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup
umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri
corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare.
5.50 Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu: numere
de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii
trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o atenie deosebit
imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate.
Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de
fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei.
5.59 Evaluarea produselor finite i a documentaiei, necesar pentru eliberarea
produsului n vederea comercializrii, este descris n Capitolul 6 (Controlul
calitii).
5.60 Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie
pstrate n condiiile stabilite de fabricant.
Capitolul 6
Controlul calitii
Generaliti
6.1
6.2
6.3
6.4
6.6
Documentaie
6.7
6.8
6.9
6.10 n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s
fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de
laborator, care s fie uor disponibile.
Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri
scrise i aprobate care s descrie:
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de prob prelevat;
- instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;
- tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la
prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
- condiiile de depozitare;
- instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
6.12 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau
produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate
pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu
nceputul sau sfritul procesului de fabricaie).
6.13 Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate
menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din
care au fost prelevate acestea.
6.14 Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate
un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei
n ambalajul lor final i n condiiile recomandate. Probele de materii prime
(cu excepia solvenilor, gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel puin doi
ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea lor o permite. Aceast
perioad poate fi scurtat dac din specificaia produsului respectiv rezult
c acestea sunt mai puin stabile. Probele de referin trebuie s fie pstrate
n cantitate suficient, pentru a permite cel puin o re-testare complet.
Testare
6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Toate operaiile de testare descrise
n autorizaia de punere pe pia trebuie s fie efectuate n concordan cu
metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate i verificate pentru a asigura
c sunt consistente ntre ele. Toate calculele trebuie verificate cu atenie.
Capitolul 7
Generaliti
7.1
7.2
Furnizorul de contract
7.3
7.4
Beneficiarul de contract
7.6
7.7
7.8
7.9
Contractul
7.10 ntre furnizor i beneficiar trebuie s se ncheie un contract care s specifice
responsabilitile lor privind fabricaia i controlul produsului. Aspectele
tehnice ale contractului trebuie elaborate de ctre persoane competente, care
au cunotine corespunztoare n tehnologie farmaceutic, control i n buna
practic de fabricaie. Toate acordurile ncheiate privind fabricaia i
controlul trebuie s fie n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s
aib aprobarea ambelor pri.
Capitolul 8
CAPITOLUL 8
PRODUSULUI
RECLAMAIILE I RETRAGEREA
Principiu
Toate reclamaiile i alte informaii referitoare la medicamente cu posibile
neconformiti trebuie s fie examinate cu atenie conform procedurilor
scrise. Pentru a face fa oricrei situaii neprevzute i n acord cu art. 829
din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul, trebuie organizat un sistem prompt i eficient de retragere de
pe pia a produselor necorespunztoare sau suspectate de a fi
necorespunztoare, dac este necesar.
Reclamaii
8.1
8.2
8.3
8.4
8.5
8.6
8.7
Retrageri
8.8
8.9
Capitolul 9
Autoinspecia
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
Principiu
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea
i concordana cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare.
9.1
9.2
9.3
PARTEA A II-A
Partea a II-a
CUPRINS
1.
INTRODUCERE
1.1
1.2
2.
MANAGEMENTUL CALITII
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
3.
Proiectare i construcie
Utiliti
Apa
inere sub control (izolare)
Iluminare
Ap de canal i resturi neutilizate
Igienizare i ntreinere
ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
6.
Calificrile personalului
Igiena personalului
Consultani
CLDIRI I FACILITI
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
4.6.
4.7.
5.
Principii
Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate
Responsabilitatea privind activitile de producie
Audituri interne (Autoinspecii)
Analiza calitii produsului
PERSONAL
3.1.
3.2.
3.3.
4.
Obiectiv
Domeniu de aplicare
Proiectare i construcie
ntreinerea i curarea echipamentului
Calibrarea
Sisteme computerizate
DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1.
6.2.
6.3
6.4.
6.5.
6.6.
6.7.
7.
MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.
8.
Operaii de producie
Limite de timp
Prelevare i controale n proces
Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
Controlul contaminrii
10.
Controale generale
Recepia i carantina
Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
Depozitarea
Re-evaluarea
9.
Generaliti
Materiale de ambalare
Emiterea i controlul etichetelor
Operaii de ambalare i etichetare
DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.2. Proceduri de distribuie
11.
CONTROALE DE LABORATOR
11.1.
11.2.
11.3.
11.4.
11.5.
11.6.
11.7.
12.
Controale generale
Testarea produselor intermediare i a IFA
Validarea procedurilor analitice
Certificate de analiz
Monitorizarea stabilitii IFA
Data de expirare i retestare
Contraprobe
VALIDAREA
12.1.
12.2.
12.3.
12.4.
12.5.
12.6.
12.7.
12.8.
Politica de validare
Documentaia de validare
Calificarea
Concepte privind validarea de proces
Programul de validare a procesului
Analiza periodic a sistemelor validate
Validarea currii
Validarea metodelor analitice
13.
CONTROLUL SCHIMBRII
14.
Respingerea
Reprocesarea
Reprelucrarea
Recuperarea materialelor i solvenilor
Returnri
15.
RECLAMAII I RETRAGERI
16.
17.
DISTRIBUITORI,
Aplicabilitate
Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
Managementul calitii
Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare
17.5.
17.6.
17.7.
17.8.
18.
19.
Stabilitatea
Transferul informaiilor
Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
Rezolvarea returnrilor
Generaliti
Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
Cultura de celule/Fermentaia
Recoltarea, izolarea i purificarea
Etapele de ndeprtare/inactivare viral
20.
GLOSAR
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
Scopul prezentului ghid este s ofere recomandri de Buna Practic de Fabricaie
(BPF) pentru fabricaia substanelor active conform unui sistem corespunztor de
management al calitii. Acesta este i mijloc suplimentar de a garanta c substanele
active ndeplinesc cerinele de calitate i puritate pe care le presupun sau pe care
trebuie s le aib.
n prezentul ghid, termenul ,,fabricaie include toate operaiile de recepie a
materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al
calitii, eliberare, depozitare i distribuie a substanelor active i controalele
asociate. Termenul ,,trebuie se refer la recomandri indicate n afara cazului cnd
sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau nlocuite de
o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de asigurarea
calitii cel puin echivalent.
Ghidul BPF, n ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a personalului angajat n
fabricaie i nici aspecte de protecie a mediului. Aceste controale sunt
responsabilitile inerente ale fabricantului i sunt guvernate de alt legislaie.
Prezentul ghid nu i propune s defineasc cerinele de autorizare de punere pe pia
sau s modifice cerinele farmacopeei i nu afecteaz abilitatea autoritii competente
responsabile de a stabili cerine specifice de autorizare privind substanele active, n
contextul autorizrilor de punere pe pia/fabricaie. Toate obligaiile din documentele
de autorizare de punere pe pia trebuie ndeplinite.
1.2 Domeniu de aplicare
Prezentul ghid se aplic la fabricaia substanelor active pentru medicamente de uz
uman; se aplic la fabricaia substanelor active sterile numai pn n faza imediat
anterioar celei prin care substana devine steril. Sterilizarea i procesarea aseptic a
substanelor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform
principiilor i liniilor directoare BPF aa cum sunt ele prevzute n Ordinul
ministrului sntii publice nr. 905/2006 i interpretate n ghidul BPF, incluznd
Anexa 1.
Prezentul ghid exclude sngele total i plasma, totui include substanele active care
sunt fabricate utiliznd sngele i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se aplic
medicamentelor ambalate vrac. Se aplic tuturor substanelor active care fac subiectul
oricror derogri descrise n Anexele ghidului BPF, n special Anexele 2-7, unde se
pot gsi ndrumri suplimentare pentru anumite tipuri de substane active.
Seciunea 19 conine ndrumri care se aplic numai pentru fabricaia de substane
active folosite n producia de medicamente pentru investigaie clinic dei, trebuie
notat c aplicarea sa n acest caz, dei recomandat, nu este cerut de legislaia
comunitar.
O ,,materie prim pentru o substan activ este o materie prim, produs intermediar,
sau o substan activ care este folosit n producerea unei substane active i care este
ncorporat ca un fragment structural important n structura substanei active. O
,,materie prim pentru substana activ poate fi un articol comercializat, un material
achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau sub acord comercial,
sau un produs propriu. n mod normal ,materiile prime pentru substane active au
proprieti chimice i structur definite.
Productorul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii momentului n
care ncepe fabricaia substanei active. Pentru procesele de sintez, acest moment
este cunoscut ca punctul n care materiile prime pentru substana activ sunt
introduse n proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaie, extracie, purificare etc)
acest motiv trebuie stabilit n funcie de fiecare caz. Tabelul 1 ofer ndrumri cu
privire la momentul la care ,,materia prim pentru substana activ este, n mod
normal, introdus n proces.
Din acest moment, BPF corespunztoare, aa cum este definit n acest ghid, trebuie
aplicat etapelor de fabricaie a acestor produse intermediare i/sau substane active.
Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a stabilit c au impact
asupra calitii substanei active. Totui, trebuie menionat faptul c, dac un fabricant
alege s valideze o etap de proces, nu nseamn neaprat c acea etapa este critic.
ndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate cu gri n Tabelul
l. Nu nseamn c toate etapele din tabel trebuie s fie parcurse. Rigurozitatea BPF n
fabricaia substanelor active trebuie s creasc pe msur ce procesul nainteaz, de
la primele etape ctre etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea fizic a
substanelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a mrimii
particulelor (ex. mrunire, micronizare) trebuie s se desfoare cel puin dup
standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime pentru
substana activ definite.
Termenul Ingredient Farmaceutic Activ (IFA) este identic cu termenul de
substan activ. Glosarul din Seciunea 20 a Prii a II-a trebuie aplicat numai n
contextul acestei pri. Unii termeni sunt deja definii n Partea I a Ghidului BPF i, n
consecin, acetia trebuie aplicai numai n contextul Prii I.
Fabricaia chimic
Producerea
materiei prime
pentru IFA
Colectarea
organelor,
fluidelor sau
esuturilor
Colectarea
plantelor
Tierea i
extracia
(extraciile)
iniial(e)
Extracte vegetale
folosite ca IFA
Colectarea
plantelor
Tierea i
extracia
iniial
Tierea/
mrunirea
IFA reprezentate
Colectarea
de plante mrunite plantelor i/sau
sau pulverizate
cultivarea i
recoltarea
Biotehnologie:
Stabilirea
fermentaie/cultur bncii de celule
de celule
standard i a
bncii de celule
de lucru
Fermentaia
Stabilirea
,,clasic pentru a
bncii de celule
produce IFA
Introducerea
materiei prime
pentru IFA n
proces
Tierea,
amestecarea
i/sau procesarea
iniial
Producerea
produsului/
produselor
intermediare
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
Extracia
avansat
Procesarea
fizic i
ambalarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
ntreinerea
bncii de celule
de lucru
Cultura de
celule i/sau
fermentaia
Izolarea i
purificarea
Procesarea
fizic i
ambalarea
ntreinerea
bncii de celule
Introducerea Izolarea i
celulelor n purificarea
fermentaie
Procesarea
fizic i
ambalarea
Partea a II-a
2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1 Principii
2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate n
fabricaie.
2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un
sistem eficient de management al calitii, care s implice participarea activ a
conducerii i a personalului adecvat din fabricaie.
2.12. Sistemul de management al calitii trebuie s cuprind structura
organizatoric, procedurile, procesele i resusele, precum i activitile necesare
care s asigure c IFA va satisface specificaiile de calitate i de puritate
stabilite. Toate activitile legate de calitate trebuie s fie definite i
documentate.
2.13. Trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt
independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att
responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii
(CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei
singure uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele
intermediare i IFA.
2.15. Toate activitile legate de calitate trebuie nregistrate n momentul n care se
desfoar.
2.16. Orice deviaie de la procedurile stabilite trebuie documentat i argumentat.
Deviaiile critice trebuie investigate, iar investigaia i concluziile acesteia
trebuie documentate.
2.17. n lipsa unui sistem corespunztor care s permit o astfel de utilizare (de ex.
eliberarea n carantin, descris n Seciunea 10.20 sau folosirea materiilor
prime sau a produselor intermediare pn la ncheierea evalurii), niciun
material nu trebuie eliberat sau folosit naintea ncheierii satisfctoare a
evalurii de ctre unitatea/unitile de calitate.
2.18. Trebuie s existe proceduri care s anune la timp managementul responsabil cu
privire la inspeciile autoritilor de reglementare, deficienele serioase de BPF,
2.3.
2.4.
2.40. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate
audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.41. Constatrile auditului i aciunile corective trebuie s fie documentate i aduse
la cunotina conducerii unitii de fabricaie. Aciunile corective stabilite
trebuie s fie realizate ntr-un mod eficient i oportun.
2.5.
2.50. Analizele regulate ale calitii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea
consecvenei procesului. Asemenea analize trebuie, n mod normal, s fie
realizate i documentate anual i trebuie s includ cel puin:
O analiz a rezultatelor controalelor n proces critice i a testelor critice ale
IFA;
Partea a II-a
Igiena personalului
Partea a II-a
Consultani
Partea a II-a
4.12. Cnd echipamentul nsui (ex. sisteme nchise sau izolate) asigur protecie
adecvat materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat n afara
cldirii.
4.13. Fluxul de materiale i personal n cldire sau faciliti trebuie s fie proiectat
astfel nct s previn amestecrile sau contaminarea.
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la
eliberare sau respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a
IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare; i
Operaii de laborator.
4.15. Trebuie s se asigure spaii de splare i toalete curate, corespunztoare, pentru
personal. Aceste spaii de splare trebuie s fie dotate cu ap cald i rece dup
caz, spun sau detergent, usctoare cu aer sau prosoape de unic folosin.
Spaiile de splare i toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabricaie, dar
s fie uor accesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spaii adecvate
pentru du i/sau schimbarea hainelor.
4.16. Zonele/operaiile de laborator trebuie s fie n mod normal separate de zonele de
producie. Unele spaii ale laboratorului, n special cele folosite pentru
controalele n proces, pot fi amplasate n zonele de producie, cu condiia ca
operaiile procesului de producie s nu afecteze acurateea determinrilor de
laborator, iar laboratorul i operaiile sale s nu influeneze negativ procesul de
producie, produsul intermediar sau IFA.
4.2.
Utiliti
4.20. Toate utilitile care pot avea impact asupra calitii produsului (ex. abur, gaze,
aer comprimat i nclzire, ventilaie i aer condiionat) trebuie s fie calificate
i monitorizate corespunztor; cnd limitele sunt depite trebuie s se ia
msuri. Trebuie s fie disponibile planurile acestor sisteme de utiliti.
4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventilaie, filtrare a
aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie proiectate i construite
astfel nct s se minimizeze riscurile de contaminare i contaminare
ncruciat i trebuie s includ echipamente pentru controlul presiunii aerului,
al microorganismelor (dac e cazul), prafului, umiditii i temperaturii, potrivit
etapei din fabricaie. O atenie deosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA
sunt expuse mediului.
4.22. Dac aerul este recirculat n spaiile de producie, trebuie luate msuri adecvate
pentru a controla contaminarea i contaminarea ncruciat.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest lucru se
poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de
control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate
astfel nct s se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a
IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib mrime adecvat i s fie prevzute cnd
este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este corespunztoare
utilizrii propuse.
4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel
puin, cerinele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul naional.
4.32. n cazul n care calitatea IFA impune, pentru apa potabil se vor stabili
specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de
microorganisme, contaminani i/sau endotoxine.
4.33. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o
calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite
de aciune corespunztoare.
4.34. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a
fi folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n
etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat
sub aspectul numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei
endotoxinelor.
4.4
Iluminare
4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte deeuri (ex. produse solide, lichide sau
gazoase din fabricaie) n i din cldiri i zone imediat nvecinate trebuie s fie
eliminate la timp, ntr-un mod sigur i igienic. Trebuie identificate clar
containerele i/sau conductele pentru deeuri.
4.7.
Igienizare i ntreinere
4.70. Cldirile n care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie ntreinute
i reparate corespunztor i pstrate n stare curat.
4.71. Trebuie ntocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea pentru
igienizare i care s descrie programul de curare, metodele, echipamentele i
materialele care sunt folosite la curarea cldirilor i facilitilor.
4.72. Cnd este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanelor
rodenticide, insecticide, fungicide, a agenilor fumigeni, a celor de curare i
igienizare corespunztori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a
materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor
intermediare i a IFA.
5.
ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1.
Proiectare i construcie
5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al
coninutului i al statutului su de curenie.
5.3.
Calibrarea
Partea a II-a
DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
6.60. nregistrrile controlului de laborator trebuie s includ date complete din toate
testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaiile i standardele
stabilite, incluznd examinrile i analizele, dup cum urmeaz:
O descriere a probelor primite pentru testare, incluznd numele sau sursa
materialului, numrul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevrii probei i,
cnd este cazul, cantitatea i data cnd proba a fost primit la testare;
O declaraie sau o referire la fiecare metod de testare folosit;
O declaraie a masei sau mrimii probei prelevate folosite pentru fiecare
test, dup cum este descris n metod; date sau referiri la prepararea i
testarea standardelor de referin, reactivilor i soluiilor standard;
O nregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate obinute n timpul
fiecrui test, pe lng grafice, tabele i spectre ale echipamentelor de
Partea a II-a
6.70. nainte ca seria s fie eliberat sau distribuit, trebuie stabilite i respectate
proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea nregistrrilor de producie a
seriei i ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a
determina conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaiile
stabilite.
6.71. nregistrrile seriei de producie i de control pentru etapele critice din proces
trebuie verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate nainte ca seria de
IFA s fie eliberat sau distribuit. nregistrrile produciei i ale controlului de
laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de ctre personalul
calificat din producie sau de ctre alte uniti, respectnd procedurile aprobate
de unitatea/unitile de calitate.
6.72. Toate rapoartele privind deviaiile, investigaiile i rezultatele n afara
specificaiilor trebuie verificate ca parte a verificrii nregistrrii seriei nainte
de eliberarea acesteia.
6.73. Unitatea/unitile de calitate poate/pot delega unitii de producie
responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu
excepia acelora transportate n exterior, ieind de sub responsabilitatea unitii
de producie.
Partea a II-a
7.
MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1.
Controale generale
Recepia i carantina
Partea a II-a
7.30. Trebuie s se efectueze cel puin un test pentru a verifica identitatea fiecrei
serii de material, cu excepia materialelor descrise la 7.32. n loc de a efectua
alte teste, se poate folosi certificatul de analiz al furnizorului, cu condiia ca
productorul s dein un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze o dovad
corespunztoare (ex. istoricul calitii) c productorul poate asigura n mod
consecvent material conform specificaiilor. Trebuie s se efectueze analize
complete pe cel puin 3 serii naintea renunrii la efectuarea anumitor
parametri de calitate ai produsului. Oricum, condiia minim este ca, cel puin o
analiz complet s se efectueze la intervale corespunztoare i s fie
comparat cu certificatele de analiz. Sigurana certificatelor de analiz trebuie
verificat la intervale regulate.
7.32. Adjuvanii folosii n proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte
materiale speciale sau materiale transferate la o alt unitate
din cadrul
companiei, nu trebuie s fie testate, dac se obine certificatul de analiz al
productorului, care s demonstreze c aceste materii prime sunt conforme cu
specificaiile stabilite. Examinarea vizual a recipientelor, a etichetelor i
nregistrarea numerelor de serie sunt utile n stabilirea identitii acestor
materiale. Lipsa testrii interne a acestor materiale trebuie s fie justificat i
documentat.
7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material din care
au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice numrul de
recipiente din care s se preleveze, din ce parte a recipientului s se preleveze i
cantitatea de material care trebuie prelevat din fiecare recipient. Stabilirea
numrului de recipiente din care se preleveaz i a cantitii de prelevat trebuie
s se fac pe baza unui plan de prelevare care are n vedere dac materialul este
critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului i cantitatea
necesar pentru analize.
Partea a II-a
Depozitarea
Re-evaluarea
8.1
Operaii de producie
Partea a II-a
Limite de timp
8.20. Dac n instruciunea standard de producie (de vzut 6.41) sunt specificate
limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura
calitatea produselor intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate
i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data
de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
8.5.
Controlul contaminrii
8.50. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs
intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul
care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas
n centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale
din vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de
proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de
degradare sau microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al
impuritilor IFA.
8.51. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea
produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale.
8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru
evitarea contaminrii.
9.
9.1.
Generaliti
Materiale de ambalare
9.40. Trebuie s existe proceduri documentate ntocmite astfel nct s asigure c sunt
folosite materiale de ambalare i etichete corecte.
Partea a II-a
DEPOZITARE I DISTRIBUIE
Partea a II-a
necesar). Trebuie s se pstreze nregistrri ale acestor condiii, dac ele sunt
critice pentru pstrarea caracteristicilor materialului.
10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utilizrii neintenionate i
neautorizate a materialelor aflate n carantin, respinse, returnate sau retrase,
trebuie s fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporar
a acestora pn cnd va fi luat decizia privind viitorul lor.
10.2. Proceduri de distribuie
10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri
numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i
produsele intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub
controlul acestei companii, cnd exist autorizarea unitii(lor) de calitate i
dac se efectueaz controale i se ntocmete documentaie adecvat.
10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat
n sens negativ calitatea acestora.
10.22. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare
pentru un IFA sau un produs intermediar.
10.23.Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru
transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile
corespunztoare de transport i depozitare.
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs
intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit
retragerea ei.
11.
CONTROALE DE LABORATOR
Partea a II-a
Partea a II-a
11.7. Contraprobe
11.70. Ambalarea i pstrarea contraprobelor se fac n scopul unei posibile viitoare
evaluri a calitii seriilor de IFA i nu n scopul unei viitoare testri a
stabilitii.
11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunztor, trebuie
pstrate timp de un an dup data de expirare a seriei stabilit de fabricant, sau
timp de trei ani dup distribuia seriei, oricare dintre ele este mai lung. n
cazul IFA cu date de retestare, contraprobe similare trebuie pstrate timp de trei
ani dup ce seria este distribuit complet de ctre fabricant.
11.72. Contraproba trebuie s fie pstrat n acelai sistem de ambalare n care se
pstreaz IFA sau ntr-unul care este echivalent sau care protejeaz mai bine
dect sistemul de ambalare comercializat. Trebuie pstrate cantiti suficiente
pentru efectuarea a cel puin dou analize compendiale complete sau, cnd nu
exist monografie n farmacopee, dou analize complete conform specificaiei.
12.
VALIDARE
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
CONTROLUL SCHIMBRII
Partea a II-a
13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii
produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n
determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a
justifica schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex.
ca minore sau majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care
aceste schimbri le pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific
trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt
adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat.
13.14. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se
asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite.
13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor
serii produse sau testate dup schimbare.
13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de
retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul
intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un
program accelerat de stabilitate i/sau pot fi adugate programului de
monitorizare a stabilitii.
13.17. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu
schimbrile procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact
asupra calitii IFA.
14.
14.1. Respingerea
14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specificaiile stabilite trebuie
identificate ca atare i meninute n carantin. Aceste produse intermediare sau
IFA pot fi reprocesate sau reprelucrate dup cum se descrie mai jos. Concluzia
final cu privire la materialele respinse trebuie s fie nregistrat.
14.2. Reprocesarea
14.20. n general este considerat acceptabil introducerea unui produs intermediar
sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau
specificaiilor, napoi n proces i reprocesarea prin repetarea unei etape de
cristalizare sau prin alte etape de manipulare chimic sau fizic
corespunztoare (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care fac
parte din procesul de fabricaie stabilit. Totui, dac o asemenea reprocesare se
Partea a II-a
Partea a II-a
15.
RECLAMAII I RETRAGERI
15.10. Toate reclamaiile legate de calitate, primite fie verbal, fie n scris, trebuie s fie
nregistrate i investigate conform unei proceduri scrise.
15.11. nregistrrile reclamaiilor trebuie s cuprind:
Numele i adresa reclamantului;
Numele (i, unde e cazul, titlul) i numrul de telefon al persoanei care a
fcut reclamaia;
Natura reclamaiei (incluznd numele IFA i seria acesteia);
Data primirii reclamaiei;
Partea a II-a
AGENI,
INTERMEDIARI, COMERCIANI,
REAMBALATORI I REETICHETATORI
DISTRIBUITORI,
17.1. Aplicabilitate
17.10. Aceast seciune se aplic oricrei pri, alta dect fabricantul original, care
poate s comercializeze i/sau s ia n posesie, s reambaleze, reeticheteze, s
manipuleze, s distribuie sau s depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
17.11. Toi agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF aa cum este definit n
prezentul ghid.
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.20. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor
intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i
disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dat de fabricant;
nregistrrile transportului i distribuiei;
Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului
original
Data de retestare sau expirare.
Partea a II-a
18.1. Generaliti
18.10. Seciunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru IFA sau
produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaie,
utiliznd organisme naturale sau recombinante i care nu au fost acoperite
adecvat n seciunile anterioare. Nu se intenioneaz s fie o seciune de sinestttoare. n general, se aplic i principiile de BPF din celelalte seciuni ale
prezentului ghid. Trebuie menionat c principiile fermentaiei pentru procesele
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
Partea a II-a
19.1 Generaliti
19.10. Nu toate controalele din seciunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate
pentru fabricaia unui nou IFA pentru investigaie clinic, n timpul dezvoltrii
sale. Seciunea 19 furnizeaz ndrumri specifice numai pentru aceste situaii.
19.11. Controalele folosite n fabricaia IFA folosite n studii clinice trebuie s
corespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care ncorporeaz IFA.
Procedeele de procesare i testare trebuie s fie flexibile, pentru a asigura
schimbrile, pe msur ce cunoaterea procesului avanseaz i testarea clinic a
medicamentului progreseaz, de la studiile preclinice ctre cele clinice. Odat
ce dezvoltarea medicamentului ajunge n faza n care IFA este produs pentru a
fi folosit n medicamente pentru studii clinice, fabricanii trebuie s se asigure
c IFA sunt fabricate n faciliti corespunztoare, utiliznd procedee adecvate
de producie i control, pentru a asigura calitatea IFA.
19.2. Calitatea
19.20. Conceptele de BPF corespunztoare trebuie s fie aplicate n producerea IFA
pentru folosire n studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecrei
serii.
19.21. Trebuie
s
se
stabileasc
o
unitate/uniti
de
control,
independent/independente de producie, pentru aprobarea sau respingerea
fiecrei serii de IFA pentru folosire n studii clinice.
19.22. Unele dintre funciunile de testare efectuate n mod obinuit
unitatea/unitile de control, pot fi efectuate n alte uniti organizatorice.
de
Partea a II-a
19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire n studii clinice este n
mod normal neadecvat, atunci cnd este produs o singur serie de IFA sau
cnd schimbrile procesului n timpul dezvoltrii IFA fac reproducerea seriei
dificil sau inexact. Combinaia de controale, calibrri i, cnd e cazul,
calificarea echipamentului, asigur calitatea IFA n timpul acestei faze de
dezvoltare.
19.61.Validarea procesului trebuie s se fac conform Seciunii 12, cnd seriile sunt
produse pentru comercializare, chiar i cnd asemenea serii sunt produse la
scar pilot sau la scar mic.
19.7. Schimbrile
19.70. Schimbrile sunt de ateptat n timpul dezvoltrii, pe msur ce cunotinele se
aprofundeaz i producia crete. Fiecare schimbare n producie, n specificaii
sau n procedeele de testare trebuie s fie nregistrat corespunztor.
19.8. Controale de laborator
19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii
clinice nu sunt nc validate, acestea trebuie s fie fundamentate tiinific.
19.81. Trebuie s existe un sistem pentru pstrarea contraprobelor tuturor seriilor.
Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate suficient din fiecare contraprob
este pstrat un timp adecvat dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei
solicitri de autorizare de punere pe pia.
19.82. Datele de expirare i retestare, aa cum se definete n Seciunea 11.6, se aplic
IFA existente folosite n studiile clinice. Pentru IFA noi, Seciunea 11.6 nu se
aplic n mod normal n stadiile iniiale ale studiilor clinice.
19.9. Documentaia
19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informaia obinut n timpul
dezvoltrii i fabricaiei IFA pentru folosire n studii clinice este documentat i
disponibil.
19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru a susine
eliberarea seriei de IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie
documentate adecvat.
GLOSAR
Adjuvani de proces
Materiale, excluznd solvenii, folosite ca adjuvani n fabricaia unui produs
intermediar sau a unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic
sau biologic (ex. filtru suplimentar, crbune activat etc).
Asigurarea calitii (AC)
Suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut
de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n
limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un
standard, ntr-un domeniu corespunztor de msurtori.
Calificare
Aciunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele auxiliare
sunt instalate corect, funcioneaz corect i conduc, n fapt, la rezultatele
ateptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare
individuale nu constituie validarea procesului.
Carantin
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinznd de
decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic, microbiologic, sau a
altor materiale strine, n sau dintr-o materie prim, produs intermediar sau IFA
n timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau
transportului.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calitii (CC)
Verificarea sau testarea ndeplinirii specificaiilor.
Control n proces
Verificri efectuate n timpul produciei, pentru a monitoriza i, dac este cazul,
a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul intermediar sau IFA
corespund specificaiilor.
Controlul procesului
De vzut Control n proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte msuri corespunztoare pentru
acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test sau orice
alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor
criterii predeterminate, pentru a asigura c IFA i ndeplinete specificaiile.
Dat de expirare
Data inscripionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicnd timpul n care se
anticipeaz c IFA rmne n specificaiile stabilite pe durata de valabilitate,
dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie
folosit.
Dat de retestare
Data la care un material trebuie re-examinat pentru a asigura c este nc
adecvat pentru folosire.
Deviaie
Abaterea de la o instruciune aprobat sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execut anumite etape ale fabricaiei n numele fabricantului
original.
Fabricaie
Toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare,
etichetare, reetichetare, controlul calitii, eliberare, depozitare i distribuie a
IFA i controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent n produsul intermediar sau n IFA, care nu este
entitatea dorit.
De vzut Serie.
Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime
pentru IFA , reactivi, solveni), adjuvanii, produsele intermediare, IFA,
materialele de ambalare i etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA n timpul
depozitrii i transportului.
Materie prim
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA,
reactivii i solvenii care se intenioneaz a fi folosii pentru obinerea unui
produs intermediar sau al unui IFA.
,,Materie prim pentru IFA
O materie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit n fabricarea
unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n
structura IFA. O ,,materie prim pentru IFA poate fi un material achiziionat
de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau acord comercial sau produs
intern. n mod normal, ,,materiile prime pentru IFA au proprieti i structur
chimice definite.
Medicament
Forma dozat n ambalajul primar n care se intenioneaz a fi pus pe pia (de
vzut Q1A)
Numr de lot
De vzut Numr de serie.
Numr de serie (sau Numr de lot)
O combinaie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o serie (sau
lot) i pe baza creia pot fi determinate istoricul produciei i al distribuiei.
Procedur
O descriere documentat a operaiilor care vor fi efectuate, a precauiilor care
trebuie luate i a msurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de
fabricaia unui produs intermediar sau a unui IFA.
Producie
Toate operaiile implicate n obinerea unui IFA, de la recepia materialelor,
trecnd prin procesarea i ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs n timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care sufer n
continuare modificri de natur molecular sau purificare nainte de a deveni un
IFA. Produsele intermediare pot s fie izolate sau nu (Not: acest Ghid se
adreseaz numai acelor produse intermediare fabricate dup momentul pe care
unitatea de fabricaie l-a definit ca fiind momentul n care ncepe fabricaia
IFA).
Profilul impuritilor
O descriere a impuritilor identificate i neidentificate prezente ntr-un IFA.
Protocol de validare
Un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete
criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de
fabricaie identific echipamentele de procesare, parametrii de proces sau
sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor
care trebuie colectate, numrul de programe de validare i rezultatele de testare
acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o
anumit etap de producie pe baza datelor anterioare de laborator, scar pilot
sau fabricaie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produs ntr-o anumit etap de producie, pe baza
cantitii de material care va fi folosit, n absena oricror pierderi sau erori n
producie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeaz
standardelor sau specificaiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare
diferite de cele prevzute pentru procesul de fabricaie stabilit, pentru a obine o
calitate acceptabil a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu
un solvent diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se
conformeaz standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i repetarea unei
etape de cristalizare sau a oricrei alte etape de manipulare fizic sau chimic
adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care face parte din
procesul de fabricaie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un
test de control n proces a artat c acea etap este incomplet, se consider c
face parte din procesul normal i nu se consider reprocesare.
Semntur
nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit aciune sau verificare. Aceast
nregistrare poate fi cu iniiale, semntura ntreag scris de mn, sigiliu
personal sau semntur electronic autentificat i sigur.
Serie (sau Lot)
O cantitate specific de material produs ntr-un proces sau serie de procese,
care se ateapt s fie omogen n cadrul unor limite stabilite. n cazul
produciei continue, o serie poate s corespund unei fraciuni definite a
produciei. Mrimea seriei poate fi definit fie printr-o cantitate fix, fie printro cantitate produs ntr-un interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaie integrat ntr-un sistem de computere.
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat i
asamblat pentru a executa o funciune sau un grup de funciuni specifice.
Soluie mam
Lichidul rezidual care rmne dup procesele de cristalizare sau izolare. O
soluie mam poate s conin materiale nereacionate, produse intermediare,
concentraii ale IFA i/sau ale impuritilor. Poate fi folosit pentru procesare
ulterioar.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluiilor sau suspensiilor n fabricaia unui produs intermediar sau a unei IFA.
Specificaie
O list de teste, referine la proceduri analitice i criterii de acceptabilitate
corespunztoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru
testul descris. Stabilete setul de criterii cruia un material trebuie s i se
conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenionat.
,,Conformitatea cu Specificaiile nseamn c materialul, cnd este testat n
acord cu procedurile analitice listate, va ndeplini criteriile de acceptabilitate
listate.
Standard de referin primar
O substan care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, c este
material original care ar trebui s fie de puritate nalt. Acest standard poate fi:
(1) obinut dintr-o surs recunoscut oficial, sau (2) obinut prin sintez
independent, sau (3) obinut dintr-un material de nalt puritate existent, sau
(4) obinut prin purificarea ulterioar a unui material existent.
Standard de referin secundar
O substan de calitate i puritate stabilite, prin comparaie cu un standard de
referin primar, folosit ca standard de referin pentru analizele de laborator de
rutin.
Substan medicamentoas
De vzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unitile de calitate (control)
O unitate organizaional independent de producie care ndeplinete att
responsabilitile de asigurarea calitii (AC), ct i pe cele ale controlului
calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau
un singur individ sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
Partea a II-a
Validare
Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c un proces
specific, o metod sau sistem vor produce n mod constant un rezultat care s
ndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-determinate.
127
Anexa 1
ANEXA 1
FABRICAIA MEDICAMENTELOR STERILE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sterile impune cerine speciale n vederea reducerii
la minim a riscurilor de contaminare microbian, de contaminare cu particule i
cu pirogene. Calitatea depinde n mare msur de priceperea, instruirea i
comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitii are o importan
deosebit i acest tip de fabricaie trebuie s urmeze strict metode de fabricaie
i proceduri riguros stabilite i validate. Sterilitatea sau alte aspecte privind
calitatea nu trebuie s se bazeze exclusiv pe nici un proces terminal sau pe nici
un test al produsului finit.
Not: Prezenta anex nu conine metode detaliate pentru determinarea clasei
de curenie din punct de vedere microbiologic i al numrului de
particule din aer, de pe suprafee etc.
Aceste metode se regsesc n alte documente, precum Standardele
EN/ISO.
Generaliti
1.
2.
3.
Clasa
A
(c)
B
(c)
C
(c)
D
(b)
Stare de repaus
Stare de operare
3
(a)
Numr maxim admis de particule/ m egal cu sau mai mare
(d)
(d)
0,5 m
5 m
0,5 m
5 m
(e)
(e)
3 500
1
3 500
1
(e)
3 500
1
350 000
2 000
350 000
2 000
3 500 000
20 000
(f)
(f)
3 500 000
20 000
nedefinit
nedefinit
Note:
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4.
5.
(a)
Clasa
B
C
10
100
5
50
5
25
5
-
200
100
50
6.
(a)
Tehnologia izolatorului
7.
9.
Acolo unde exist un risc mare sau neobinuit ca un produs s fie contaminat
sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport
activ de cretere microbian sau trebuie pstrat pentru o lung perioad de timp
nainte de sterilizare sau este necesar procesarea n vase deschise), prepararea
trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C.
Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final trebuie s se
efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C.
Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din mediul
nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este lent sau
recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult dect cteva secunde
naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas
A situat ntr-un mediu de cel puin clas C. Prepararea i umplerea
unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor trebuie s se efectueze n
general ntr-un mediu de clas C nainte de sterilizarea final.
Prepararea aseptic
12.
Personal
13.
14.
15.
Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale
sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n
procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor
sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite.
16.
17.
18.
19.
Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie
folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie
luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din
afara zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite.
Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou
piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte
corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s
cedeze nici o fibr sau particul material.
Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite
complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului;
trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de
transpiraie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau
din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea
inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i
mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau
particul material i trebuie s rein particulele cedate de corp.
20.
21.
Localuri
22.
23.
24.
Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din
spaiul de deasupra lor.
25.
Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze
coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de curat.
26.
27.
28.
Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe
un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau
sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat.
29.
30.
31.
Echipamente
32.
33.
34.
35.
36.
Igienizarea
37.
38.
39.
Procesarea
40.
41.
42.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care
s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat.
52.
53.
54.
Sterilizarea
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
63.
64.
65.
Cldur umed
66.
67.
68.
Cldura uscat
69.
71.
72.
73.
74.
75.
Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi
aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist
efecte negative asupra produsului i c, att condiiile, ct i timpul prevzute
pentru degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de
reacie, pn la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.
77.
Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate
precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n
material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea
materialelor de ambalare pot s influeneze procesul n mod semnificativ.
78.
79.
80.
81.
83.
85.
86.
Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect dac o
astfel de folosire a fost validat.
87.
89.
Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra
pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat.
90.
Controlul calitii
91.
Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test
dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat sterilitatea. Testul
trebuie s fie validat pentru produsul/produsele implicat/implicate.
92.
93.
Anexa 2
ANEXA 2
FABRICAIA MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ
UMAN
Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea medicamentelor biologice constituie un
factor critic n organizarea controlului corespunztor din partea autoritii
competente. Prin urmare, medicamentele biologice pot fi definite n mare
msur n raport cu metodele lor de fabricaie. Medicamentele biologice
preparate prin urmtoarele metode de fabricaie fac obiectul
prezentei
1
Anexe :
a) culturi microbiene, excluznd pe cele obinute prin tehnici ale ADNrecombinant;
b) culturi microbiene i celulare, inclusiv cele obinute prin tehnici ale
ADN-recombinant sau hibridare;
c) extracie din esuturi biologice;
d) propagarea agenilor vii n embrioni sau animale.
(Nu toate aspectele din aceast anex se pot aplica produselor din categoria
a).
Not: n elaborarea acestei Anexe s-a inut cont de cerinele generale
propuse de OMS pentru localurile de fabricaie i laboratoarele de
control.
Prezenta Anex nu conine cerine detaliate pentru clasele specifice de
produse biologice i, n aceste cazuri, trebuie s se acorde atenie altor
ghiduri elaborate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate
(Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP), de exemplu
ghidul privind anticorpii monoclonali i ghidul privind produsele
obinute prin tehnologia ADN-recombinant. (Regulile care guverneaz
medicamentele de uz uman n Comunitatea European, volumul 3)
Principiu
Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii specifice
provenite din natura produselor i proceselor. Modul n care medicamentele
biologice sunt produse, controlate i administrate necesit unele precauii
particulare.
Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, care folosete
tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de consecven, fabricarea
1
Medicamentele biologice fabricate prin aceste metode includ: vaccinuri, imunoseruri, antigene, hormoni, citokine,
enzime i alte produse de fermentaie, inclusiv anticorpi monoclonali i produse derivate din ADN recombinant
148
Personal
1.
2.
3.
4.
5.
sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel
de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar
definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i nclmintei i, unde este
necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de
fabricaie.
Localuri i echipamente
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
22.
Documentaie
23.
24.
Fabricaie
Materii prime
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Stabilirea lotului de smn i a bncii de celule trebuie s se efectueze ntrun mediu controlat, adecvat, pentru a proteja lotul de smn i banca de
celule i, dac este cazul, personalul care le manipuleaz. n timpul stabilirii
lotului de smn i a bncii de celule nici un alt material viu sau infecios
(de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat
simultan n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane.
31.
32.
33.
Principii de operare
34.
35.
36.
37.
Dac este posibil, mediile de cultur se vor steriliza ,,in situ. Acolo unde
este posibil, se vor folosi filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de
rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor,
agenilor antispumani, etc.
38.
39.
40.
Controlul calitii
41.
42.
43.
44.
Anexa 3
ANEXA 3
FABRICAIA MEDICAMENTELOR
RADIOFARMACEUTICE
Principiu
Fabricaia i manipularea medicamentelor radiofarmaceutice sunt potenial
periculoase. Nivelul riscului depinde n mod special de tipurile de radiaii
emise i de timpii de njumtire ai izotopilor radioactivi. O atenie
deosebit trebuie acordat prevenirii contaminrii ncruciate, reinerii
contaminanilor radionuclizi i ndeprtrii deeurilor. Poate fi necesar o
atenie special acordat seriilor mici care sunt fabricate frecvent pentru
multe medicamente radiofarmaceutice. Datorit timpului lor de njumtire
scurt, unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate nainte de terminarea
anumitor teste de control al calitii. n acest caz, evaluarea continu a
eficacitii sistemului de asigurare a calitii devine foarte important.
Not: Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice trebuie s respecte
cerinele Directivelor EURATOM care stabilesc standardele de baz
privind protecia sntii populaiei i a lucrtorilor fa de
pericolele radiaiilor ionizante, precum i alte cerine relevante ale
autoritii naionale (CNCAN).
Personal
1.
Localuri i echipamente
2.
3.
4.
5.
Fabricaia
6.
7.
Controlul calitii
8.
9.
Anexa 3
Distribuie i retrageri
1O.
158
Anexa 4
ANEXA4
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE UZ VETERINAR,
*
ALTELE DECAT CELE IMUNOLOGICE
A
159
Anexa 5
ANEXA 5
FABRICAIA MEDICAMENTELOR IMUNOLOGICE DE
*
UZ VETERINAR
Anexa 6
ANEXA 6
FABRICAIA GAZELOR MEDICINALE
1. Principiu
Prezenta anex se refer la fabricaia industrial a gazelor medicinale, care este
un proces industrial specializat, neefectuat n mod normal de ctre companiile
farmaceutice. Anexa nu acoper fabricaia i manipularea gazelor medicinale n
spitale, care vor face subiectul legislaiei naionale. Totui, pri relevante din
prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activiti.
Fabricaia gazelor medicinale este efectuat n general n sistem nchis. n
consecin, contaminarea produsului de ctre mediul nconjurtor este minim.
Totui, exist un risc de contaminare ncruciat cu alte gaze.
Fabricaia gazelor medicinale trebuie s respecte cerinele de baz ale BPF,
anexele aplicabile, standardele din Farmacopee i urmtoarele linii directoare
detaliate.
2. Personal
2.1
2.2
3. Localuri i echipamente
3.1 Localuri
3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute ntr-o zon separat de gazele nemedicinale,
iar ntre aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de recipiente. n cazuri
excepionale, poate fi acceptat principiul umplerii n campanie n aceeai zon,
cu condiia s se ia precauii specifice i s se efectueze validarea necesar.
3.1.2 Localurile trebuie s ofere spaiu suficient pentru operaiile de fabricaie, testare
i depozitare, pentru a evita riscul amestecrii. Localurile trebuie s fie curate i
ordonate, pentru a ncuraja o activitate ordonat i o depozitare adecvat.
3.1.3. Zonele de umplere trebuie s fie suficient de mari i s aib o amplasare
ordonat, astfel nct s asigure:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b. identificarea clar i separarea buteliilor goale de cele aflate n diferite stadii
ale procesrii (de ex. ,,n ateptare pentru umplere, ,,umplut, ,,n carantin,
,,aprobat, ,,respins).
Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de
tipul, durata i complexitatea tuturor operaiilor, dar pot fi folosite zone marcate
pe pardoseal, perei despritori, bariere i semne sau orice alte mijloace
corespunztoare.
3.2 Echipamente
3.2.1 Toate echipamentele de fabricaie i testare trebuie s fie calificate i calibrate
regulat, dup caz.
3.2.2 Este necesar s se asigure c gazul corect este introdus n recipientul corect. Cu
excepia proceselor de umplere automat validate, nu trebuie s existe
interconexiuni ntre conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de
umplere simultan trebuie s fie prevzute cu conexiuni de umplere care
corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gaze
particular, astfel nct numai recipientele corespunztoare s poat fi ataate la
dispozitivul de umplere simultan (folosirea unui dispozitiv de umplere
simultan i a unor conexiuni cu valva recipientului, poate fi subiectul unor
standarde naionale sau internaionale).
3.2.3 Operaiile de reparaie i ntreinere nu trebuie s afecteze calitatea gazelor
medicinale.
3.2.4 Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitat n zonele i cu echipamentele
destinate pentru fabricaia gazelor medicinale. Excepiile pot fi acceptate cu
condiia ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale s fie de o calitate cel
puin egal cu calitatea gazului medicinal, i ca standardele de BPF s fie
meninute. Trebuie s existe o metod validat de prevenire a ntoarcerii
gazelor n linia care alimenteaz zona de umplere pentru gazele nemedicinale,
pentru a preveni contaminarea gazului medicinal.
4. Documentaie
4.1
5. Fabricaie
5.1
6. Controlul calitii
6.1
Apa folosit pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie s fie cel puin de
calitatea apei potabile i trebuie monitorizat n mod curent privind
contaminarea microbiologic.
6.2
6.3
Sursa de gaz vrac trebuie s fie eliberat pentru umplere (de vzut punctul
5.2.12).
6.4
n cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de
umplere simultan a mai multor butelii, cel puin o butelie de produs de la
fiecare dispozitiv de umplere simultan trebuie s fie testat pentru identificare,
dozare i, dac este necesar, coninutul de ap, de fiecare dat cnd buteliile
sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.
6.5
n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelii, pe rnd, prin operaii de
umplere individual, cel puin o butelie din fiecare ciclu nentrerupt de umplere
trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de ciclu
nentrerupt de umplere este fabricaia ntr-un schimb, folosind acelai personal,
echipament i serie de gaz vrac.
6.6
n cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau mai multe gaze
diferite ntr-o butelie, de la acelai dispozitiv de umplere, cel puin o butelie de
la fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultan trebuie s fie
testat pentru identificare, dozare i, dac este necesar, coninut n ap pentru
toate gazele componente i pentru identificarea echilibrului de gaze din
amestec. Cnd buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testat
pentru identificarea i dozarea tuturor gazelor componente i cel puin o butelie
din fiecare ciclu de umplere nentrerupt trebuie testat pentru identificarea
echilibrului de gaze din amestec.
6.7
6.8
Cnd o butelie este umplut cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie
s asigure c gazele sunt corect amestecate n fiecare butelie i sunt complet
omogene.
6.9
Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind o metod
corespunztoare, nainte de montarea sigiliului. n cazul n care se efectueaz
prelevare i testare, testul de scurgere trebuie fcut dup testare.
6.10 n cazul unui gaz criogenic umplut n recipiente criogenice pentru livrare la
utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare i dozare.
6.11 Nu este necesar s se preleveze probe dup umplerea recipientelor criogenice
care sunt reinute de ctre beneficiari i reumplute ,,pe loc de la tancurile
mobile de livrare, cu condiia ca firma care efectueaz operaia de umplere s
furnizeze un certificat de analiz pentru o prob prelevat din tancul mobil de
umplere. Recipientele criogenice reinute de beneficiari trebuie testate periodic
pentru a confirma c, coninutul este n conformitate cu cerinele din
Farmacopee.
6.12 Pstrarea de contraprobe nu este necesar, dac nu se prevede altfel.
7. Depozitare i eliberare
7.1
7.2
7.3
7.4
Glosar
Definiiile termenilor referitori la fabricaia gazelor medicinale, care nu sunt
definii n ghidul BPF curent, dar care sunt folosii n prezenta Anex, sunt
prezentate mai jos.
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru ap care
nu depete 150 litri. n prezenta anex, atunci cnd se folosete cuvntul
butelie, acesta poate include un grup de butelii, atunci cnd este cazul.
Dispozitiv de umplere simultan
Echipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a
unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
A evacua
A ndeprta gazul rezidual dintr-un recipient prin vidare.
Instalaie de separare a aerului
Instalaia de separare a aerului preia aer atmosferic i, prin procese de
purificare, curare, comprimare, rcire, lichefiere i distilare, separ aerul n
gazele oxigen, azot i argon.
Gaz
O substan sau un amestec de substane, care este complet gazoas/gazos la
1,013 bari (101,325 kPa) i 15C sau are o presiune de vapori care depete 3
bari (300 kPa) la +50C (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci cnd este mbuteliat sub presiune este n totalitate n stare
gazoas la 50C (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub 150C.
Gaz lichefiat
Un gaz care, atunci cnd este mbuteliat sub presiune, este parial lichid (gaz
deasupra unui lichid) la 50C.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrrii la pacieni n scopuri
terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uznd de aciunea sa farmacologic
i clasificat ca un medicament.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excepia
mbutelierii finale.
Golire
Scderea presiunii pn la presiune atmosferic.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt montate mpreun ntr-un cadru i
interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultan, transportate i folosite
ca o unitate.
Maximul teoretic al impuritii reziduale
Impuritate gazoas care provine de la o posibil poluare anterioar i rmne
dup pre-tratamentul buteliilor nainte de umplere. Calculul maximului teoretic
al impuritii este relevant numai pentru gazele comprimate i presupune c
aceste gaze se comport ca gaze perfecte.
A purja
A goli i cura o butelie
- prin golire i evacuare sau
- prin golire, presurizare parial cu gazul respectiv i apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau
orice alt ambalaj care vine n contact direct cu gazul medicinal.
Recipient criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conine gaze
lichefiate sau criogenice. Gazul este ndeprtat n form gazoas sau lichid.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Anexa 7
ANEXA 7
FABRICAIA
VEGETAL
MEDICAMENTELOR
DE
ORIGINE
Principiu
Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, numrului i cantitii mici
a substanelor active definite, controlul materiilor prime, depozitarea i
procesarea prezint o importan special n fabricaia medicamentelor de
origine vegetal.
Localuri
Zone de depozitare
1.
2.
3.
Zona de fabricaie
4.
172
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
5.
Instruciuni de procesare
6.
Prelevare
7.
Controlul calitii
8.
9.
Anexa 8
ANEXA 8
PRELEVAREA
MATERIILOR
MATERIALELOR DE AMBALARE
PRIME
Principiu
Prelevarea este o operaie important prin care numai o mic parte dintr-o
serie este luat. Concluzii valide privind ntreaga serie nu se pot baza pe
teste care au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corect este
astfel o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii.
Not: Prelevarea este tratat n Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11.
pn la 6.14. Prezenta anex ofer ndrumare suplimentar privind
prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare.
Personal
1.
Materii prime
2.
3.
Materiale de ambalare
5.
Anexa 9
ANEXA 9
FABRICAIA
LICHIDELOR,
UNGUENTELOR
CREMELOR
Principiu
Lichidele, cremele i unguentele pot fi n special susceptibile la
contaminarea microbian i la alte contaminri n cursul fabricaiei. Ca
urmare, trebuie luate msuri speciale pentru a preveni orice contaminare.
Localuri i echipamente
1.
2.
3.
Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil.
Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie
pentru prile care vin n contact cu produsele.
Fabricaie
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Anexa 10
ANEXA 10
FABRICAIA MEDICAMENTELOR SUB FORM DE
AEROSOLI PRESURIZAI PENTRU INHALAT, CU
VALV DOZATOARE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat,
cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii particulare a
acestei forme farmaceutice. Fabricaia trebuie s se desfoare n condiii
care reduc la minim contaminarea microbian i cu particule. Asigurarea
calitii componentelor valvei i, n cazul suspensiilor, a uniformitii este de
o importan deosebit.
Generaliti
1.
Localuri i echipamente
2.
3.
Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe dect
cele mai multe articole folosite n fabricaia farmaceutic. Specificaiile lor,
prelevarea i testarea trebuie s reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de
asigurare a calitii la fabricantul de valve are o importan deosebit.
5.
Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoi) trebuie s fie
filtrate pentru a ndeprta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o
filtrare suplimentar, dac este posibil, imediat naintea umplerii.
6.
7.
8.
9.
Anexa 11
Sisteme computerizate
ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Introducerea sistemelor computerizate n sistemele de fabricaie, incluznd
depozitarea, distribuirea i controlul calitii, nu presupune omiterea aplicrii
prevederilor relevante din prezentul ghid. Cnd un sistem computerizat
nlocuiete o operaie manual nu trebuie s rezulte o scdere a calitii
produsului sau a asigurrii calitii. Trebuie luat n considerare riscul
pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicrii
operatorilor.
Personal
1.
Este esenial s existe cea mai strns cooperare ntre personalul cheie i
acela implicat n sistemele computerizate. Persoanele aflate n poziii de
rspundere trebuie s aib o instruire corespunztoare pentru coordonarea i
folosirea sistemelor computerizate n domeniul lor de responsabilitate care
folosete computerele. Aceasta trebuie s includ asigurarea c o expertiz
adecvat este disponibil i folosit pentru a furniza asisten n domeniul
concepiei, validrii, instalrii i funcionrii sistemului computerizat.
Validare
2.
Sistem
3.
4.
6.
Sistemul trebuie s includ, unde este cazul, controale automate ale intrrilor
corecte i ale procesrii datelor.
7.
8.
9.
Cnd datele critice sunt introduse manual (de exemplu greutatea i numrul
seriei unui ingredient activ n timpul cntririi) trebuie s existe un control
suplimentar asupra acurateei nregistrrii care se face. Acest control poate
s fie efectuat de un al doilea operator sau cu mijloace electronice validate.
10.
11.
Modificri ale sistemului sau ale unui program de computer trebuie fcute
numai n concordan cu o procedur definit care trebuie s includ
prevederi privind validarea, controlul, aprobarea i implementarea
schimbrii. O astfel de modificare trebuie implementat numai cu acordul
persoanei responsabile pentru partea sistemului n discuie i modificarea
trebuie nregistrat. Fiecare modificare semnificativ trebuie validat.
12.
13.
Datele trebuie s fie protejate prin mijloace fizice sau electronice mpotriva
deteriorrii accidentale sau voluntare n conformitate cu pct. 4.9. din ghid.
Datele pstrate trebuie s fie verificate pentru accesibilitate, durabilitate i
acuratee. Dac se propun modificri ale echipamentului de calcul sau ale
programelor sale, controalele mai sus menionate trebuie efectuate cu o
frecven adecvat mediului de pstrare folosit.
14.
15.
16.
Procedurile care trebuie urmate dac sistemul se defecteaz sau n cazul unui
accident trebuie s fie definite i validate. Orice defeciuni i orice aciuni de
remediere efectuate trebuie s fie nregistrate.
17.
18.
19.
Cnd eliberarea seriilor pentru vnzare sau distribuie este efectuat prin
folosirea unui sistem computerizat, sistemul trebuie s permit numai unei
persoane calificate s elibereze seriile i trebuie s identifice clar i s
nregistreze persoana care elibereaz seriile.
Anexa 12
ANEXA 12
UTILIZAREA
RADIAIILOR
FABRICAIA MEDICAMENTELOR
IONIZANTE
Introducere
Radiaiile ionizante pot fi folosite n timpul procesului de fabricaie n
diferite scopuri, incluznd reducerea ncrcturii microbiene i sterilizarea
materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor i tratarea
produselor din snge.
Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenit dintr-o
surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de energie nalt
(radiaie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite:
- modul n serie: produsul este aranjat n lcauri fixe n jurul sursei de
radiaii i nu poate fi ncrcat sau descrcat n timp ce este expus la sursa
de radiaii;
- modul continuu: un sistem automat transport produsele n celula de
iradiere, le trece prin sursa de radiaii expus de-a lungul unei traiectorii
definite i cu o vitez adecvat i le scoate din celul.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul
continuu sau pulsatil de electroni de energie nalt (radiaie Beta) care este
baleiat nainte i napoi de-a lungul traiectoriei produsului.
Responsabiliti
1.
2.
3.
Dozimetrie
4.
5.
6.
7.
8.
Validarea procesului
9.
10.
11.
13.
15.
Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor printro surs de radiaii continu sau de modelul de ncrcare n sursa de radiaii
serie i de numrul de cicluri de expunere.
16.
Diagrama dozelor
17.
18.
19.
20.
21.
22.
24.
Diagrama dozelor
25.
26.
Repunerea n funciune
27.
Localuri
28.
Procesarea
29.
30.
31.
32.
33.
Cnd doza de radiaie necesar este dat, conform proiectrii, n mai mult de
o expunere sau de o trecere prin instalaie, trebuie s se obin acordul
deintorului autorizaiei de punere pe pia i s se realizeze ntr-o perioad
de timp predeterminat. ntreruperile neprevzute din timpul iradierii trebuie
36.
37.
38.
39.
Pentru o doz dorit dat, stabilirea timpului sau vitezei de transport impune
ajustarea dezintegrrii sursei i suplimentrile sursei. Perioada de valabilitate
a setrii vitezei de transport trebuie nregistrat i respectat.
41.
Documentaia
42.
43.
44.
45.
Monitorizarea microbiologic
46.
Anexa 13
ANEXA 13
FABRICAIA MEDICAMENTELOR PENTRU
INVESTIGAIE CLINIC
Principiu
Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate conform
principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente (Regulile
care guverneaz medicamentele n Comunitatea European, volumul IV) i trebuie
luate n considerare alte linii directoare publicate de Comisia European (cnd este
relevant i n acord cu etapa de dezvoltare a medicamentului). Procedurile trebuie
s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotinele despre proces
avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului.
n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii participani,
comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate de punere pe pia.
Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic urmrete
s se asigure c subiecii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor
clinice nu sunt afectate de sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare
provenite din fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure
c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investigaie clinic
folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul
dezvoltrii unui medicament pentru investigaie clinic sunt documentate i
justificate corespunztor.
Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o complexitate
sporit n comparaie cu medicamentele autorizate de punere pe pia, prin lipsa de
rutin, varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare,
adesea necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul
crescut de contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult,
cunotinele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete,
poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente
autorizate de punere pe pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit
fel.
Aceste provocri necesit personal cu o nelegere profund a aplicrii BPF n
cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i cu instruire n acest domeniu.
Este necesar cooperarea cu sponsorii studiului, care au responsabilitatea final
pentru toate aspectele studiului clinic, inclusiv pentru calitatea medicamentului
pentru investigaie clinic.
Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al calitii
foarte eficient.
Glosar
Ambalajul secundar
Ambalajul n care este introdus ambalajul primar.
Ambalaj primar
Recipientul sau alt form de ambalaj aflat n contact direct cu medicamentul sau
cu medicamentul pentru investigaie clinic.
Cod de randomizare
O list prin care este identificat tratamentul distribuit fiecrui subiect prin procesul
de randomizare.
Comand
O instruciune de a procesa, ambala i/ sau transporta un anumit numr de uniti
din medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic.
Fabricant/Importator de medicamente pentru investigaie clinic
Orice deintor al autorizaiei de fabricaie/import la care se face referire n art. 48
din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006.
Investigator
Un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n Romnia n vederea
desfurrii studiilor clinice, pe baza cunotinelor tiinifice i a experienei n
domeniul ngrijirii pacienilor pe care le necesit aceasta; investigatorul este
responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu, iar dac studiul
este realizat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit
investigator principal
Medicament pentru investigaie clinic
O form farmaceutic a unei substane active sau placebo care se testeaz sau se
utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja
autorizaie de punere pe pia, dar care sunt utilizate pentru o indicaie
neautorizat, sau n vederea obinerii de informaii mai ample asupra formei
autorizate.
,,Procedeu orb
Procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n studiul clinic nu este
informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului. Procedeul ,,simpluorb const n general n neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dubluorb n neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a
analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz.
n legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin procedeu orb se
nelege ascunderea deliberat a identitii medicamentului, n conformitate cu
instruciunile sponsorului. Prin decodificare se nelege dezvluirea identitii
medicamentelor codificate.
Medicament de referin
Un medicament folosit ntr-o investigaie clinic, ca medicament comparator sau
deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca
referin ntr-un studiu clinic.
Randomizare
Procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile pentru tratament sau
pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc posibilitatea
de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic.
Specificaiile medicamentului
Un dosar de referin care conine sau se refer la dosare care conin toate
informaiile necesare pentru a ntocmi instruciuni scrise detaliate privind
procesarea, ambalarea i controlul calitii, eliberarea seriei i transportul unui
medicament pentru investigaie clinic.
Sponsor
O persoan, companie, instituie sau organizaie responsabil pentru iniierea,
managementul i/ sau finanarea unui studiu clinic.
Studiu clinic
Orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a descoperi sau a
confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte efecte farmacodinamice ale
unui sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/ sau pentru a
identifica orice reacie advers la unul sau mai multe medicamente pentru
investigaie clinic, i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul i
eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul
evalurii siguranei i/ sau eficacitii lor.
Transport
Operaia de ambalare pentru transport i expedierea medicamentelor comandate
pentru studii clinice.
Managementul calitii
1.
2.
Personal
3.
4.
Localuri i echipamente
5.
Documentaie
Specificaii i instruciuni
6.
7.
Comanda
8.
Specificaiile medicamentului
9.
11.
Instruciuni de ambalare
12.
14.
Fabricaia
Materiale de ambalare
15.
Operaii de fabricaie
16.
17.
18.
Dac un medicament este modificat, datele trebuie s fie disponibile (de ex.
stabilitate, dizolvare comparat, biodisponibilitate), pentru a demonstra c
aceste schimbri nu afecteaz semnificativ caracteristicile de calitate
originale ale medicamentului.
20.
Operaii de codificare
21.
Ambalare
23.
24.
25.
28.
29.
30.
Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici, cum
sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute la punctul 26, ambalajul
secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar
trebuie s conin urmtoarele:
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale)
i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i
concentraia/activitatea;
c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului,
locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei.
31.
32.
33.
Controlul Calitii
34.
35.
36.
Trebuie pstrate pe perioadele specificate n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul probe din fiecare serie de medicament pentru investigaie
clinic, inclusiv din medicamentul codificat.
37.
Eliberarea seriilor
38.
39.
c)
40.
41.
42.
Transportul
43.
44.
45.
46.
47.
Reclamaii
48.
Retrageri i returnri
Retrageri
49.
50.
Returnri
51.
52.
Distrugere
53.
54.
Detalii
1
a la k
AMBALAJUL PRIMAR
Cnd ambalajul primar i cel
secundar rmn mpreun
5
tot timpul (pct. 29)
a b
c d e
AMBALAJUL PRIMAR
Blistere sau mici uniti
5
de ambalare (pct. 30)
3,4
a b
cde
Anexa 13
MEDICAMENT
MEDICAMENT IMPORTAT DINTR-O AR
DISPONIBIL N UE
TER
Medicament Medicament Medicament Medicament Medicament de
fabricat n cu APP i fr nici o cu APP n referin pentru care
UE
fr disponibil pe APP n UE
UE
nu poate fi obinut
piaa UE
documentaia
care
APP
certific
faptul
c
fiecare serie a fost
fabricat n condiii cel
puin echivalente cu
cele stabilite n Legea
nr. 95/2006, Titlul
XVII, Medicamentul.
NAINTE
DE
EFECTUAREA
STUDIULUI CLINIC
a) Condiii de transport i depozitare
Da
1
b) Toi factorii relevani
care
demonstreaz c fiecare serie a fost
fabricat i eliberat n acord cu Legea
nr.
95/2006,
Titlul
XVII
- Da
Medicamentul sau
cu standarde BPF cel puin egale cu
cele stabilite n Legea nr. 95/2006,
Titlul XVII - Medicamentul
c) documentaie care demonstreaz c
fiecare serie a fost eliberat n UE
conform cerinelor BPF (de vzut
(2)
Da
Da
210
Da
Da
Da
Da
Da
Da
Da
(2)
Da
Anexa 14
ANEXA 14
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DERIVATE DIN SNGE
SAU PLASM UMANE
Principiu
Pentru medicamentele biologice derivate din snge sau plasm umane, materiile
prime includ materialele-surs, cum ar fi celule sau fluide, inclusiv snge sau
plasm. Medicamentele derivate din snge sau plasm umane au anumite
caracteristici speciale care rezult din natura biologic a materialului-surs. De
exemplu, materialul-surs poate fi contaminat cu agenii etiologici ai unor boli,
mai ales virusuri. De aceea, sigurana acestor produse se bazeaz att pe
controlul materialelor-surs i pe originea lor, ct i pe procedeele de fabricaie
ulterioare, incluznd ndeprtarea i inactivarea virusului.
Capitolele generale ale Ghidului BPF se aplic medicamentelor derivate din
snge sau plasm umane, dac nu se stabilete altfel. De asemenea, se pot
aplica unele anexe, de exemplu cele referitoare la fabricaia medicamentelor
sterile, utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor, fabricaia
medicamentelor biologice i sisteme computerizate.
Deoarece calitatea produsului final este influenat n toate etapele de
fabricaie, incluznd colectarea sngelui sau plasmei, toate operaiile trebuie s
se desfoare conform unui sistem corespunztor de asigurare a calitii i
bunei practici de fabricaie n vigoare.
Trebuie luate msurile necesare pentru prevenirea transmiterii bolilor
infecioase i trebuie puse n aplicare cerinele i standardele monografiilor din
Farmacopeea European, referitoare la plasm pentru fracionare i la
medicamente derivate din snge sau plasm umane. Aceste msuri trebuie s
cuprind, de asemenea, Recomandarea Consiliului din 29.06.1998 privind
Conformitatea donatorilor de snge i plasm i testarea sngelui donat n
Comunitatea European (98/463/EC), recomandrile Consiliului Europei (de
vzut Ghid pentru fabricarea, folosirea i asigurarea calitii componentelor
din snge, publicaia Consiliului Europei) i ale Organizaiei Mondiale a
Sntii (de vzut raportul Comitetului de Experi OMS privind Standardizarea
produselor biologice, OMS, Seriile de Rapoarte Tehnice 840, 1994).
Prezenta anex trebuie s fie citit de asemenea, n legtur cu liniile directoare
adoptate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate (Committee for
Proprietary Medicinal Products = CPMP), mai ales ,,Ghid privind
medicamentele derivate din plasm (CPMP/BWP/269/95 rev2.), ,,Studii de
validare viral: proiectarea, contribuia i interpretarea studiilor de validare a
213
Glosar
Snge
Snge total colectat de la un singur donator i procesat, fie pentru transfuzie, fie
pentru fabricaie ulterioar.
Componente din snge
Componente ale sngelui, utilizate n terapie (hematii, celule albe, plasm,
plachete) care pot fi obinute prin centrifugare, filtrare i congelare folosind
metodologia convenional a bncii de snge.
Medicamente derivate din snge sau plasm
Medicamente bazate pe constitueni din snge care sunt obinui industrial n
fabrici publice sau private.
Managementul calitii
1.
2.
3.
Procedurile prin care se stabilete dac persoanele sunt apte de a dona snge
sau plasm utilizate ca material-surs n fabricaia medicamentelor i rezultatele
testrii acestor donri trebuie s fie documentate de ctre centrele de colectare
i trebuie s stea la dispoziia fabricantului de medicamente.
4.
5.
Medicamentele derivate din snge sau plasm umane, care au fost returnate
nefolosite, n mod normal nu trebuie reutilizate; (de vzut de asemenea, punctul
5.65 din Ghidul BPF general).
Localuri i echipamente
6.
7.
8.
10.
Fiecare donator trebuie s fie identificat clar la recepie i apoi din nou nainte
de venopunctur; de vzut, de asemenea, Recomandarea Consiliului din 19
12.
13.
15.
Msuri care trebuie luate dup colectare: trebuie ntocmit o procedur standard
de operare care s descrie sistemul de informare reciproc ntre centrele de
colectare a sngelui/ plasmei i unitile de fabricaie/ fracionare, astfel nct s
se poat informa unul pe cellalt dac, dup donare:
- se constat c donatorul nu ndeplinete criteriile de sntate relevante;
- o donare ulterioar de la un donator, anterior gsit negativ pentru markeri
virali, este gsit pozitiv pentru oricare dintre markeri;
- se constat c testrile pentru markeri virali nu s-au fcut conform
procedurilor agreate;
- se constat c donatorul a contactat o boal infecioas cauzat de un agent
infecios potenial transmisibil prin produse derivate din plasm (HBV,
HCV, HAV, i alte virusuri care provoac hepatit non-A, non-B, non-C,
HIV 1 i 2 i ali ageni cunoscui pn acum);
- se constat c donatorul se mbolnvete de boala Creutzfeldt-Jakob (CJD
sau vCJD);
nainte ca orice donri de snge i plasm sau orice produs derivat din acestea
s fie eliberate pentru folosire i/sau fracionare, trebuie fcut o testare
utiliznd o metod sensibil i specific de testare validat, pentru urmtorii
markeri ai agenilor etiologici specifici:
- Ag HBs;
- Anticorpi fa de HIV 1 i HIV 2;
- Anticorpi fa de HCV.
Dac prin repetarea oricruia din aceste teste se obine un rezultat pozitiv,
donarea nu este acceptat. (Testri suplimentare pot face parte din cerinele
naionale).
17.
18.
20.
Cerinele de testare pentru virusuri sau ali ageni infecioi, trebuie s aib n
vedere informaiile tiinifice, la zi, despre agenii infecioi i despre
disponibilitatea metodelor de testare potrivite.
21.
22.
23.
Trebuie puse la punct metode prin care s se fac clar deosebirea ntre
produsele sau intermediarii care au fost supui unui proces de ndeprtare sau
inactivare a virusurilor i cele care nu au fost supuse acestui proces.
24.
Contraprobe
25. Pe ct posibil, probe din donri individuale trebuie depozitate astfel nct s
uureze orice procedur necesar de trasabilitate. Aceasta, n mod normal, trebuie
s fie responsabilitatea centrului de colectare. Contraprobe din fiecare amestec de
plasm trebuie s fie depozitate n condiii corespunztoare pe o perioad de cel
puin un an dup data de expirare a produsului finit cu cea mai lung perioad de
valabilitate.
Anexa 15
Calificarea i validarea
ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA
Principiu
1.
Planificarea validrii
2.
3.
4.
5.
Documente
6.
7.
Calificarea
Calificarea proiectului
9.
10.
Calificarea instalrii
11.
12.
Calificarea operaional
13.
14.
15.
17.
18.
Validarea procesului
Generaliti
20.
21.
22.
23.
Validarea prospectiv
24.
25.
26.
27.
Validarea concurent
28.
29.
30.
Validarea retrospectiv
31.
32.
33.
34.
35.
Validarea currii
36.
37.
39.
40.
41.
42.
Controlul schimbrilor
43.
Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate,
dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component
intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de
fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt schimbare care
poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de
control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente,
care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la obinerea unui
produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate.
44.
Revalidare
45.
Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori
la calificare i validare, care nu apar n glosarul ghidului curent BPF.
Analiza riscului
Metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici n funcionarea
unui echipament sau proces.
Calificarea instalrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat
i cu recomandrile fabricantului.
Calificarea performanelor
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele conectate mpreun, pot funciona eficient i reproductibil,
conform metodelor aprobate pentru proces i a specificaiilor produsului.
Calificarea operaional
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite
anticipat.
Calificarea proiectrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru
faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus.
Cazul cel mai ru
O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i
inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de
operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc
neaprat un eec de proces sau produs.
Controlul schimbrii
Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline
corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot
afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau
proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s
asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat.
Produs simulat
Un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice i, unde
este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH
etc.) ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste caracteristici pot
fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.
Revalidarea
O repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile n
proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al
schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea
produsului.
Validarea concurent
Validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a produselor care se
intenioneaz a fi comercializate.
Validarea currii
Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie
aprobat va furniza echipament corespunztor pentru procesarea
medicamentului.
Validarea procesului
Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la
parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentru a fabrica
medicamente care s se ncadreze n specificaiile i caracteristicile de
calitate prestabilite.
Validarea prospectiv
Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a
produselor care se intenioneaz a fi comercializate.
Validarea retrospectiv
Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza
datelor acumulate referitoare la fabricaia, testarea i controlul seriei.
Anexa 16
ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CTRE O PERSOAN CALIFICAT
I ELIBERAREA SERIEI
1.
Scop
1.1.
1.2.
Prezenta anex se refer n special la acele cazuri n care o serie are diferite
etape de fabricaie sau testare efectuate n locuri diferite sau de ctre
fabricani diferii i n cazul n care o serie de produs intermediar sau vrac este
divizat n mai multe serii de produs finit. De asemenea, se refer i la
eliberarea seriilor importate n CE/SEE din ri tere, indiferent dac exist
sau nu un acord de recunoatere mutual ntre Statele membre ale UE i ara
ter. Prezentul ghid se poate aplica de asemenea i medicamentelor pentru
investigaie clinic pentru care pot exista prevederi legale specifice i, mai
ales, anexa 13 a prezentului ghid.
1.3.
Prezenta anex nu descrie, toate acordurile posibile care sunt acceptate din
punct de vedere legal. De asemenea, nu se refer la eliberarea seriei de ctre
autoritatea competent care poate fi specificat pentru anumite produse din
snge i imunologice n acord cu Art. 821 i 822 din Legea 95/2006 privind
reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul.
1.4.
2.
Principiu
2.1.
2.2.
3.
Introducere
3.1
3.2
3.3
Atunci cnd anumite etape de fabricaie au loc ntr-o ar ter este totui o
cerin ca fabricaia i controlul s fie n acord cu autorizaia de punere pe
pia, fabricantul s fie autorizat n acord cu legile statului respectiv i
fabricaia s se fac n conformitate cu BPF, cel puin echivalent cu cea din
CE.
3.4
4.
Generaliti
4.1
O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaie, import, testare i
depozitare nainte de eliberare, efectuate n locuri diferite. Fiecare loc trebuie
s fie aprobat prin una sau mai multe autorizaii de fabricaie i trebuie s aib
Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate i eliberate n
locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaie de punere pe pia
comunitar poate nominaliza locuri de eliberare a seriei n mai mult de un stat
membru, iar o autorizaie naional poate de asemenea, s nominalizeze mai
multe locuri pentru eliberare. n acest caz, deintorul autorizaiei de punere
pe pia i al fiecrui loc autorizat s elibereze seriile de produs trebuie s fie
capabili s identifice locul n care orice serie particular a fost eliberat i
persoana calificat care a fost responsabil de certificarea acelei serii.
4.3
4.4
Acordul menionat mai sus este necesar ori de cte ori o persoan calificat
dorete s se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate. Acordul trebuie
s fie n conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid. Persoana calificat
care certific seria de produs finit trebuie s se asigure c prevederile
acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie s fie adecvat relaiei
dintre pri; de exemplu o procedur standard de operare n cadrul unei
companii sau un contract oficial ntre companii diferite chiar dac acestea fac
parte din acelai grup.
4.5
4.6
4.7
4.8
5.
5.1
5.2
5.3
5.4
Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de
produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaii de punere
pe pia. Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu pentru o autorizaie de
punere pe pia naional, cnd totalitatea locurilor sunt ntr-un stat
membru sau, pentru o autorizaie de punere pe pia comunitar cnd
locurile sunt n mai mult de un stat membru.
5.4.1 O alternativ este ca o persoan calificat a deintorului autorizaiei de
fabricaie a seriei de produs vrac s certifice toate seriile de produs finit
nainte de eliberare lor pe pia. Fcnd acest lucru, poate, fie s-i
asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea obinerii produselor finite de ctre o persoan
calificat de la locul de obinere a acestora.
5.4.2 O alt alternativ este ca certificarea fiecrei serii de produs finit nainte
de eliberarea pe pia s fie efectuat de o persoan calificat a
fabricantului care a efectuat operaia final de obinere a produsului
finit. Fcnd acest lucru, persoana calificat poate fie s-i asume
personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan
calificat a fabricantului seriei vrac.
5.4.3 n toate situaiile de obinere a produselor finite n locuri diferite sub o
singur autorizaie de punere pe pia, trebuie s existe o persoan, n
mod normal persoana calificat a fabricantului seriei de produs vrac,
care are toat responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit
eliberate, derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane
este s se informeze asupra tuturor problemelor de calitate raportate
pentru oricare din seriile de produs finit i s coordoneze orice aciuni
necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac.
Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de
produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaii de punere pe pia
diferite. Acest lucru se poate ntmpla de exemplu, atunci cnd o organizaie
multinaional deine autorizaii de punere pe pia naionale pentru un
produs n mai multe state membre sau cnd un fabricant de generice
achiziioneaz produse vrac pe care le ambaleaz i elibereaz pentru
vnzare sub propria sa autorizaie de punere pe pia.
5.5.1 O persoan calificat a fabricantului care face ambalarea i care
certific seria de produs finit poate, fie s-i asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan
calificat a fabricantului de produs vrac.
5.5.2 Orice problem identificat n oricare din seriile de produs finit, care ar
fi putut s apar n seria de produs vrac trebuie comunicat persoanei
calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care
trebuie s ia toate msurile necesare referitoare la toate seriile de produs
finit fabricate din seria de produs vrac suspectat. Aceast prevedere
trebuie definit ntr-un acord scris.
5.6
5.7
6.
6.1
Generaliti
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de ctre un importator aa
cum este definit n glosarul prezentei anexe.
6.1.2 Fiecare serie de produs finit importat trebuie s fie certificat de o
persoan calificat a importatorului nainte de eliberarea pentru vnzare
n CE/SEE.
6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie s fie testate n CE/SEE
nainte de certificarea seriei de produs finit de ctre o persoan
calificat, cu excepia cazurilor cnd un acord de recunoatere mutual
ntre CE i ara ter (de vzut seciunea 7) este operaional. Importul i
testarea nu este obligatoriu s se realizeze n acelai stat membru.
6.1.4 ndrumrile din prezenta seciune trebuie de asemenea s se aplice unde
este cazul i importului produselor parial fabricate.
6.2
O serie ntreag sau o parte a unei serii dintr-un medicament este importat
Seria ntreag sau partea din serie trebuie s fie certificat de o persoan
calificat a importatorului nainte de eliberare. Aceast persoan calificat
poate lua n considerare confirmarea verificrii, prelevrii sau testrii seriei
importate de ctre o persoan calificat a altui deintor de autorizaie de
fabricaie (de ex. din CE/SEE).
6.3
O parte a seriei de produs finit este importat dup ce o alt parte a aceleiai
serii a fost importat anterior la acelai sau ntr-un loc diferit.
6.3.1 O persoan calificat a importatorului care primete o parte ulterioar a
seriei poate lua n considerare testarea i certificarea de ctre o persoan
calificat care a eliberat prima parte a seriei. n aceast situaie,
persoana calificat trebuie s se asigure, cu dovezi, c cele dou pri
provin ntr-adevr din aceeai serie, c cea de-a doua parte a fost
transportat n aceleai condiii cu prima i c probele care au fost
testate sunt reprezentative pentru ntreaga serie.
6.3.2 Condiiile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil ntlnite atunci cnd
fabricantul dintr-o ar ter i importatorul/importatorii din CE/SEE
aparin aceleiai organizaii care opereaz n cadrul unui sistem de
asigurare a calitii al corporaiei. Dac persoana calificat nu poate
asigura respectarea condiiilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei
trebuie tratat ca o serie separat.
6.3.3 Cnd sunt eliberate pri diferite ale unei serii pe baza aceleiai
autorizaii de punere pe pia, o persoan, n mod normal persoana
calificat a importatorului primei pri a seriei, trebuie s-i asume
ntreaga responsabilitate de a asigura c sunt pstrate nregistrri
referitoare la importul tuturor prilor din acea serie i c distribuia
tuturor prilor seriei poate fi urmrit n CE/SEE. Persoana calificat
trebuie s cunoasc orice probleme de calitate raportate n legtur cu
orice parte a seriei i trebuie s coordoneze orice aciuni necesare
referitoare la aceste probleme i la rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris ntre toi
importatorii implicai.
6.4
7.
7.1
7.2
Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepia i certificare a unor pri diferite
de serie la momente diferite i/sau la locuri diferite, trebuie s fie la fel cu cele
descrise n seciunea 6.
8.
e.
f.
g.
h.
9.
8.2
8.3
8.4
Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un anumit
neles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac referire i la glosarul
din partea general a ghidului.
Anexa 17
Eliberarea parametric
ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRIC
1. Principiu
1.1
1.2
2.
Eliberarea parametric
2.1
2.2
3.
3.1
3.2
3.3
3.4.
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
4.
Glosar
Eliberare parametric
Un sistem de eliberare care ofer sigurana c produsul este de calitatea
intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului de
fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF specifice referitoare la eliberarea
parametric.
Sistem de asigurare a sterilitii
Suma total a msurilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru
produsele sterilizate n recipient final acestea includ n general urmtoarele
etape:
a) proiectarea produsului;
b) cunoaterea i, dac este posibil, controlul contaminrii microbiologice a
materiilor prime i a adjuvanilor (de exemplu gaze i lubrifiani);
c) controlul contaminrii procesului de fabricaie pentru a evita ptrunderea i
multiplicarea microorganismelor n produs. Aceasta se realizeaz de obicei
prin curarea i igienizarea suprafeelor de contact cu produsul, prin
prevenirea contaminrii purtate de aer prin manipulare n camere curate,
prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului i, dac este
aplicabil, prin etape de filtrare;
d) prevenirea intersectrii dintre fluxurile de produse sterile i ne-sterile;
ANEXA 19
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE
1. Scop
1.1 Prezenta anex la ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri privind
luarea i pstrarea
probelor de referin de materii prime, materiale de
ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs finit.
1.2 Cerine specifice pentru medicamentele pentru investigaie clinic sunt
prevzute n Anexa 13 a ghidului.
2. Principiu
2.1 Probele se pstreaz n dou scopuri: n primul rnd, pentru a furniza o prob
pentru testarea analitic i, n al doilea rnd, pentru a furniza o mostr din
produsul finit. Probele se pot ncadra astfel n 2 categorii:
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de
ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n
cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a
seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de
referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare
analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n
exterior, ieind de sub controlul fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie
de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul
de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient,
numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de
valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd
aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu
atunci cnd cantiti mici dintr-o serie sunt ambalate pentru piee diferite sau
cnd se fabric medicamente foarte scumpe.
Pentru produsele finite, n multe cazuri probele de referin i contraprobele
vor fi prezentate n mod identic cu unitatea ambalat complet. n asemenea
situaii, probele de referin i contraprobele pot fi considerate a fi
interschimbabile.
2.2
2.4
3. Durata de pstrare
3.1
3.2
Probele de materii prime (altele dect solvenii, gazele sau apa folosit n
procesul de fabricaie) trebuie pstrate cel puin doi ani dup data de
eliberare a produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada de
stabilitate a materialului, aa cum este indicat n specificaia relevant, este
mai scurt. Materialele de ambalare trebuie pstrate pe perioada de
valabilitate a produsului finit respectiv.
4.2
4.3
4.4
5. Condiii de depozitare
5.1
5.2
6. Acorduri scrise
6.1
6.2
6.3
7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara SEE:
7.2.1 Atunci cnd exist un ARM operaional, probele de referin pot fi luate i
depozitate la locul de fabricaie. Acest lucru trebuie inclus ntr-un acord scris
(aa cum se face referire n seciunea 6 de mai sus) ntre importator/locul de
eliberare a seriei i fabricantul situat n afara SEE.
7.2.2 Atunci cnd nu exist un ARM operaional, probele de referin de
medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant autorizat localizat
n SEE. Aceste probe trebuie luate n conformitate cu un acord scris ntre
toate prile implicate. Probele trebuie, de preferat, s fie depozitate n
locaia unde s-a efectuat testarea importului.
7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de ambalare trebuie
pstrate la locul de fabricaie original unde au fost folosite la fabricarea
medicamentului.
8.2
n acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci cnd exist un ARM operaional i
probele de referin sunt pstrate la un fabricant dintr-o ar din afara SEE
(punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie pstrate n SEE.
8.3
8.4
Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie din SEE este implicat n
fabricaia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea
pentru luarea i depozitarea contraprobelor trebuie definit ntr-un acord
scris ntre prile implicate, n funcie de fiecare produs.
9.2