Sunteți pe pagina 1din 247

ANEX

GHID PRIVIND BUNA PRACTIC DE FABRICAIE


PENTRU MEDICAMENTE DE UZ UMAN

Introducere

INTRODUCERE

Industria farmaceutic din Uniunea European menine standarde ridicate


de asigurare a calitii n dezvoltarea farmaceutic, fabricaia i controlul
medicamentelor. Sistemul de autorizare de punere pe pia face posibil evaluarea
de ctre autoritatea competent a tuturor medicamentelor, pentru a dovedi
conformitatea cu cerinele legislative actuale privind calitatea, sigurana i
eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabricaie confer sigurana faptului c
toate medicamentele autorizate pe piaa
european sunt fabricate numai de
fabricani autorizai, ale cror activiti sunt n mod regulat inspectate de
autoritatea competent. Autorizaiile de fabricaie sunt necesare pentru toi
fabricanii de produse farmaceutice din Comunitatea European (CE), indiferent
dac produsele sunt vndute n interiorul sau n afara Comunitii.
Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006 privind aprobarea Principiilor i
liniilor directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz
uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic transpune n legislaia romneasc
Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar prezentul Ghid privind bun
practic de fabricaie (BPF) detaliaz i expliciteaz principiile i liniile directoare
de BPF.
Prezentul Ghid se aplic tuturor proceselor de fabricaie care necesit
autorizaia la care se face referire n articolul 748 al Legii 95/2006 privind
reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul i, de asemenea,
tuturor celorlalte procese de fabricaie la scar mare, cum sunt cele efectuate n
farmaciile de circuit nchis din spitale i fabricaiei medicamentelor pentru studii
clinice.
Prezentul Ghid conine dou pri: Partea I, care cuprinde cerinele de baz
pentru fabricaia medicamentelor i Partea a II-a, care cuprinde cerinele de baz
pentru substanele active folosite ca materii prime.
Capitolele Prii I privind cerinele de baz ncep cu principiile, aa cum
au fost ele definite n Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006. Capitolul 1,
referitor la Managementul Calitii, subliniaz conceptul fundamental de
asigurare a calitii, aa cum este aplicat n fabricaia medicamentelor. n
continuare, fiecare capitol conine un Principiu care subliniaz obiectivele
asigurrii calitii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii,
astfel nct fabricanii s devin contieni de aspectele eseniale care trebuie luate
n considerare n implementarea principiului.
Partea a II-a, elaborat pe baza documentului Conferinei Internaionale
pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre ingredientele farmaceutice active, a fost
implementat n 2001 ca Anex 18 la Ghidul BPF european, respectiv Anexa 16 a
Ghidului BPF romnesc, aprobat prin Ordinul ministrului sntii nr. 1058/2003.
2

Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate n


Prile I i a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu privire la
domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaie, se vor aplica
simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru medicamente sterile i pentru
radiofarmaceutice i/sau pentru medicamente biologice).
Fabricaia de medicamente se efectueaz n acord cu Ghidul privind buna
practic de fabricaie i nu se conduce dup standardele SR/CEN/ISO. Standarde
armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaiile de standardizare europene
CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru
implementarea unui sistem al calitii n sectorul farmaceutic. Standardele
CEN/ISO au fost luate n considerare, dar terminologia lor nu a fost implementat
n prezenta ediie a ghidului.
Se admite c exist metode acceptabile, altele dect cele descrise n Ghidul
BPF, care sunt capabile de a ndeplini principiile de Asigurarea Calitii.
Nu se intenioneaz ca prezentul ghid s impun vreo restricie n
dezvoltarea oricror noi concepte sau tehnologii care au fost validate i care
furnizeaz un nivel de Asigurarea Calitii cel puin echivalent cu cel stabilit n
prezentul Ghid.
Ghidul va fi revizuit cu regularitate.

Istoricul revizuirilor

ISTORICUL REVIZUIRILOR
Data
Octombrie 2001

Motivul revizuirii
Modificarea paragrafului 42 al Anexei 1
Renumerotarea anexelor
Revizuirea anexei 4 - ,,Fabricaia gazelor medicinale
Noua anex 13 Calificarea i validare
Noua anex 14 - ,,Eliberarea parametric
Revizuirea anexei 12 - ,,Fabricaia produselor
medicamentoase derivate din snge sau plasm uman
Eliminarea anexei 13 - ,,Produse homeopate
Modificarea glosarului

Iunie 2003

Alinieri i completri n acord cu :


- Directiva 2001/83/EC a Parlamentului i Consiliului
European din 6 noiembrie 2001 instituind codul comunitar
al medicamentelor de uz uman
- Introducerea Anexei 15 - ,,Certificarea de ctre persoana
calificat i eliberarea seriei
Introducerea Anexei 16 - ,, Reguli de bun practic de
fabricaie pentru substane farmaceutice active
Alinieri i completri n acord cu :
- Directiva Comunitii Europene 2001/83/EC a
Parlamentului i Consiliului European din 6 noiembrie
2001 instituind codul comunitar al medicamentelor de
uz uman, n forma consolidat, transpus n legislaia
romneasc prin Legea nr. 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul;
- Directiva 2003/94/EC privind principiile i liniile
directoare de bun practic de fabricaie pentru
medicamentele de uz uman inclusiv cele pentru
investigaie clinic, transpus n legislaia romneasc
prin Ordinul ministrului sntii publice nr. 905/2006
Reorganizare n acord cu Ghidul de bun practic de
fabricaie european: Partea I - Cerine de baza pentru
medicamente, Partea a II-a - Cerine de baz pentru
substanele active folosite ca materii prime si Anexe
Introducerea Anexei 19 Probe de referin i
contraprobe
Actualizarea Capitolului 1 Managementul Calitii
Actualizarea Anexei 1 Fabricaia medicamentelor
sterile

Septembrie 2006

Data

Motivul revizuirii
)- Actualizarea Anexei 12 - Fabricaia medicamentelor
pentru investigaie clinic"
)- Renumerotarea Anexelor n acord cu Ghidul BPF al
Uniunii Europene (UE)

Cuprins
CUPRINS
INTRODUCERE
ISTORICUL REVIZUIRILOR
CUPRINS
GLOSAR
PARTEA I CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE
CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITII
Principiu
Asigurarea calitii
Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)
Controlul calitii
Analiza calitii produsului
CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Generaliti
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
CAPITOLUL 3 - LOCALURILE I ECHIPAMENTELE
Principiu
Localuri
Generaliti
Zona de fabricaie
Zone de depozitare
Zone de control al calitii
Zone anexe
Echipamente
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAIA
Principiu
Generaliti
Documente cerute
Specificaii
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
Specificaii pentru produse intermediare i vrac

Cuprins
Specificaii pentru produse finite
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrri de procesare a seriei
nregistrrile de ambalare a seriei
Proceduri i nregistrri
Recepia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Generaliti
Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie
Validarea
Materii prime
Operaii de procesare: produse intermediare i vrac
Materiale de ambalare
Operaii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate i returnate
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITII
Principiu
Generaliti
Buna practic a laboratorului de control al calitii
Documentaie
Prelevare probe
Testare
CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE CONTROL
Principiu
Generaliti
Furnizorul de contract
Beneficiarul de contract
Contractul
CAPITOLUL 8 - RECLAMAIILE I RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Reclamaii
Retrageri
CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA

Principiu
PARTEA a II-a CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE
ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
ANEXE
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
Principiu
Generaliti
Tehnologia izolatorului
Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan
Produse sterilizate n recipientul final
Prepararea aseptic
Personal
Localuri
Echipamente
Igienizarea
Procesarea
Sterilizarea
Sterilizarea prin cldur
Cldur umed Cldur
uscat Sterilizarea prin
iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul final
Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile
Controlul calitii
Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman
Domeniu
Principiu
Personal
Localuri i echipamente
Spaiile de cazare i ngrijire a animalelor
Documentaie
Fabricaie
Materii prime
Lot de smn i sistem de banc de celule
Principii de operare
Controlul calitii
Anexa 3 Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice
Principiu
Personal

Localuri i echipamente
Fabricaia
Controlul calitii
Distribuie i retrageri
Anexa 4
Anexa 5

Fabricaia medicamentelor de uz veterinar altele dect cele


*
imunologice
Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar

Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale


Principiu
Personal
Localuri i echipamente
Localuri
Echipamente
Documentaie
Fabricaie
Fabricaie vrac
Umplere i etichetare
Controlul calitii
Depozitare i eliberare
Glosar
Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine vegetal
Principiu
Localuri
Zone de depozitare
Zona de fabricaie
Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
Instruciuni de procesare
Prelevare
Controlul calitii
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare
Principiu
Personal
Materii prime
Materiale de ambalare
Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor
*

Neadoptat ca parte a prezentului ghid

Principiu
Localuri i echipamente
Fabricaie
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru
inhalat, cu valv dozatoare
Principiu
Generaliti
Localuri i echipamente
Fabricaie i controlul calitii
Anexa 11 Sisteme computerizate
Principiu
Personal
Validare
Sistem
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor
Introducere
Responsabiliti
Dozimetrie
Validarea procesului
Punerea n funciune a instalaiei
Generaliti
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Repunerea n funciune
Localuri
Procesarea
Sursa de radiaii gama
Sursa de radiaii cu fascicul de electroni
Documentaia
Monitorizarea microbiologic
Anexa 13 Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Personal
Localuri i echipamente
Documentaie
Comand
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
Instruciuni de ambalare
nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei

Specificaii i instruciuni
Specificaiile medicamentului
Fabricaia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
Materiale de ambalare
Operaii de fabricaie
Operaii de codificare
Principii aplicabile produsului de referin
Controlul calitii
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaie i de control
Transportul
Reclamaii
Retrageri i returnri
Retrageri
Returnri
Distrugere
Anexa 14 Fabricaia medicamentelor derivate din snge i plasm umane
Principiu
Glosar
Managementul calitii
Localuri i echipamente
Colectarea sngelui i a plasmei
Trasabilitate i msuri care trebuie luate dup colectare
Fabricaia i controlul calitii
Contraprobe
Distrugerea sngelui, a plasmei i a produselor intermediare respinse
Anexa 15 Calificarea i validarea
Principiu
Planificarea validrii
Documente
Calificarea
Calificarea proiectului
Calificarea instalrii
Calificarea operaional
Calificarea performanei
Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz
Validarea procesului
Generaliti
Validarea prospectiv
Validarea concurent

Validarea retrospectiv
Validarea currii
Controlul schimbrilor
Revalidare
Glosar
Anexa 16 Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei
Scop
Principiu
Introducere
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea produselor fabricate n CE/SEE
Testarea i eliberarea seriei medicamentelor importate dintr-o ar ter
Generaliti
Testarea seriei i eliberarea medicamentelor importate dintr-o ar cu
care CE are un acord de recunoatere mutual
Sarcinile de rutin ale persoanei calificate
Glosar
Anexa 17 Eliberarea parametric
Principiu
Eliberarea parametric
Eliberarea parametric pentru medicamente sterile
Glosar
Anexa 19 Probe de referin i contraprobe
Scop
Principiu
Durata de pstrare
Cantitatea probelor de referin i contraprobelor
Condiii de pstrare
Acorduri scrise
Probe de referin-aspecte generale
Contraprobe-aspecte generale
Probe de referin i contraprobe pentru produsele importate/distribuite
paralel
Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii fabricantului

Glosar

GLOSAR
n nelesul prezentului ghid, termenii i noiunile folosite au semnificaiile
de mai jos. n alt context ei pot avea semnificaii diferite.
Ageni biologici
Microorganisme, inclusiv cele obinute prin inginerie genetic, culturi de
celule i endoparazii, patogene sau nepatogene.
Ambalare
Toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe care le suport un
produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Not: Umplerea steril nu trebuie privit n mod normal ca parte a ambalrii,
produsul vrac fiind umplut n recipiente primare, dar nu n ambalaj final.
Banc de celule
Sistem de banc de celule: Un sistem prin care loturi succesive dintr-un
produs sunt fabricate prin cultivare n celule derivate din aceeai banc de
celule ,,mam . Pentru obinerea unei bnci de celule ,,de lucru se
folosete un numr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mam.
Sistemul de banc de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca
numr de dublri de populaie superior celui obinut n timpul produciei
curente.
Banca de celule ,,mam: O cultur de celule (caracterizat complet)
divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun astfel
nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s garanteze
stabilitatea. De obicei, o banc de celule ,,mam se pstreaz la temperatura
de - 70C sau mai sczut.
Banca de celule ,,de lucru: O cultur de celule obinut din banca de celule
,,mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule. De obicei,
banca de celule ,,de lucru se pstreaz la temperatura de -70C sau mai
sczut.
Biogenerator
Un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se introduc ageni
biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite multiplicarea sau
producerea de alte substane, prin reacie cu alte materiale. Biogeneratoarele
au n general sisteme de reglare, control, conectare, adugare i ndeprtare
de materiale.

Calibrare
Set de operaii care stabilete, n condiii specifice, relaia dintre valorile
indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile
reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute
ale unui standard de referin.
Calificare
Aciunea prin care se demonstreaz c orice echipament funcioneaz corect
i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Conceptul de validare este
uneori extins pentru a cuprinde i conceptul de calificare.
Carantin
Statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare, produselor
intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace eficiente, n
ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau un alt produs.
Control al calitii
De vzut Capitolul 1.
Control n proces
Verificri efectuate n timpul fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac
este necesar, a adaptrii procesului, pentru a se asigura c produsul este
conform specificaiilor sale. Controlul mediului sau echipamentului poate fi
considerat, de asemenea, un element al controlului n proces.
Cultur de celule
Rezult din creterea ,,in vitro a celulelor izolate din organisme
pluricelulare.
Fabricant
Posesorul unei autorizaii de fabricaie aa cum este descris n Art. 748 din
Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul.
Fabricaie
Toate operaiile privind achiziionarea de materiale i produse, producia,
controlul calitii, eliberarea, depozitarea, distribuia medicamentelor,
precum i controalele asociate.

Infectat
Contaminat cu ageni biologici externi i deci, capabil s rspndeasc o
infecie.
Izolare
Aciunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entiti ntr-un spaiu
definit.
Izolare primar: Un sistem de izolare care previne trecerea unui agent
biologic n mediul imediat nvecinat lucrului. Aceasta presupune folosirea
unor recipiente nchise sau camere biologice sigure mpreun cu proceduri
de operare sigure.
Izolare secundar: Sistem de izolare care previne trecerea unui agent
biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru. Aceasta presupune
folosirea unor ncperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate special,
existena de sas-uri i/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor i
proceduri de operare sigure. n multe situaii acest sistem poate contribui la
creterea eficienei izolrii primare.
nregistrare
De vzut Capitolul 4.
Lot de smn
Sistem de lot de smn: Un sistem prin care serii succesive de produs
deriv din acelai lot de smn ,,mam, aflat la un anumit nivel de pasaj.
n producia curent, lotul de smn ,,de lucru se prepar din lotul de
smn ,,mam. Produsul final este provenit din lotul de smn ,,de
lucru i nu a trecut printr-un numr mai mare de pasaje din lotul de smn
mam dect vaccinul care, n studiile clinice, s-a dovedit satisfctor din
punct de vedere al eficacitii i al siguranei. Originea i istoricul pasajului
lotului de smn ,,mam i al lotului de smn ,,de lucru sunt
nregistrate.
Lot de smn ,,mam: O cultur de microorganisme distribuit dintr-un
singur vrac n recipiente, n cadrul unei singure operaiuni, astfel nct s se
asigure uniformitatea, s se previn contaminarea i s se asigure
stabilitatea. Un lot de smn ,,mam n form lichid este pstrat de
obicei la temperaturi de -70C sau mai sczute. Lotul de smn ,,mam
liofilizat se pstreaz la temperatura cunoscut care s-i asigure stabilitatea.
Lot de smn ,,de lucru: O cultur de microorganisme obinut din lotul
de smn ,,mam destinat utilizrii n producie. Loturile de smn ,,de

lucru sunt divizate n recipiente i pstrate aa cum s-a descris mai sus, la
loturile de smn ,,mam.
Material de ambalare
Orice material utilizat la ambalarea unui medicament, excluznd ambalajul
exterior destinat transportului sau expediiei. Materialele de ambalare sunt
primare sau secundare dup cum intr sau nu n contact direct cu
medicamentul.
Materie prim
Orice substan utilizat la
materialele de ambalare.

fabricaia unui medicament, excluznd

Materie prim vegetal


Plant medicinal proaspt sau uscat sau pri din aceasta.
Medicament
Orice substan sau combinaie de substane prezentate ca avnd
proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om.
Orice substan sau combinaie de substane care poate fi folosit sau
administrat la om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor
fiziologice prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical (art. 695, pct. 1 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul).
Medicament de origine vegetal
Un medicament care conine ca ingrediente active material exclusiv vegetal
i/ sau preparate vegetale.
Medicament radiofarmaceutic
Orice medicament care, atunci cnd este gata de folosire, conine
ncorporai, n scopuri medicale unul sau mai muli radionuclizi (izotopi
radioactivi) - art. 695 pct. (5) din Legea 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul.
Numr de serie (lot)
O combinaie caracteristic de cifre i/ sau litere care identific n mod
specific o serie.
Organism exotic
Un agent biologic generator al unei boli inexistente ntr-o ar sau zon
geografic sau al unei boli pentru care s-au iniiat msuri profilactice sau un
program de eradicare n acea ar sau zon geografic.

Plant medicinal
Plant ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n scopuri
farmaceutice.
Proceduri
Descrierea operaiilor care trebuie efectuate, a precauiilor care trebuie luate
i a msurilor care trebuie aplicate i care sunt direct sau indirect legate de
fabricaia unui medicament.
Producie
Toate operaiile implicate n prepararea unui medicament de la recepia
materialelor trecnd prin procesare i ambalare pn la obinerea produsului
finit.
Produs finit
Un medicament care a trecut prin toate etapele de producie incluznd
ambalarea n recipientul su final.
Produs intermediar
Un material parial procesat care trebuie s treac prin alte etape de
fabricaie nainte de a deveni un produs vrac.
Produs vrac
Orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie cu excepia
ambalrii finale.
Reconciliere
O comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre cantitatea de
produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real.
Recuperare
Introducerea, ntr-o alt serie i la un stadiu definit al fabricaiei, a unei serii
precedente, n totalitate sau n parte, de calitatea cerut.
Reprocesare
Reprocesarea unei serii de produs ntreag sau parial, de o calitate
necorespunztoare de la o anumit etap de producie, prin una sau mai
multe operaii suplimentare, astfel nct calitatea sa s poat fi considerat
corespunztoare.
Returnare
napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament, care poate
prezenta sau nu o neconformitate de calitate.

Sas

Un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou sau
mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curenie, cu scopul de a
controla fluxul de aer ntre acele camere cnd trebuie s se intre.
Un sas este proiectat i utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.

Serie (sau lot)


O cantitate definit dintr-o materie prim, material de ambalare sau produs
procesat ntr-un singur proces sau serie de procese, astfel nct s poat fi
considerat omogen.
Not: Pentru realizarea anumitor etape de fabricaie, poate fi necesar
divizarea unei serii ntr-un numr de subserii, care ulterior sunt
reunite, pentru a forma o serie final omogen. n cazul unei
fabricaii continui, seria trebuie s corespund unei fraciuni definite
din producie, caracterizat prin omogenitatea ei scontat.
Serie n contextul controlului medicamentului finit: o entitate care cuprinde
toate unitile unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeai
cantitate iniial de material i care au suferit aceleai serii de operaii de
fabricaie i/sau sterilizare sau, n cazul unui proces de fabricaie continuu,
toate unitile fabricate ntr-o perioad de timp dat (pct. 3.2.2.5 din Ordinul
ministrului sntii publice nr. 906/2006 privind Normele i protocoalele
analitice, farmacotoxicologice i clinice referitoare la testarea
medicamentelor, care transpune prevederile Directivei 2003/63/CE, care
modific Directiva 2001/83/CE).
Sistem
Un model reglementat de activiti i tehnici care interacioneaz i care sunt
unite pentru a forma un ntreg organizat.
Sistem computerizat
Un sistem care include introducerea de date, procesarea electronic i
furnizarea informaiei destinat a fi utilizat fie pentru raportare, fie pentru
control automat.
Specificaie
De vzut Capitolul 4.
Sterilitate
Stare caracterizat prin absena organismelor vii. Condiiile testului de
sterilitate sunt prevzute n Farmacopeea european.
Validare
Aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de Bun
practic de fabricaie, c orice procedur, proces, echipament, material,

activitate sau sistem conduce n mod real la rezultatele ateptate (de vzut,
de asemenea, calificarea).
Zon controlat
O zon construit i utilizat astfel nct s permit controlul introducerii
unei posibile contaminri (poate fi adecvat o alimentare cu aer din clas
aproximativ D), i al consecinelor unei eliberri accidentale a unor
organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie s reflecte natura
organismului utilizat n proces. O condiie minim este c o astfel de zon
trebuie s fie meninut la o presiune negativ fa de cea a mediului extern
imediat i s permit o ndeprtare eficient a cantitilor mici de
contaminani purtai de aer.
Zon curat
O zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de particule i
al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc
introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei.
Not: Gradele diferite de control al mediului sunt definite n Anexa
privind fabricaia medicamentelor sterile.
Zon curat/ izolat
O zon construit i utilizat astfel nct s ndeplineasc, n acelai timp,
condiiile de zon curat i izolat.
Zon izolat
O zon construit i utilizat astfel nct (echipat cu sistem adecvat de
tratare i filtrare a aerului) s previn contaminarea mediului extern cu
ageni biologici din interiorul zonei.

PARTEA I

CERINE DE BAZ PENTRU MEDICAMENTE

Capitolul 1

Managementul Calitii

CAPITOLUL 1 MANAGEMENTUL CALITII


Principiu
Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente care s
corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie n conformitate cu
autorizaia de punere pe pia i s nu expun pacienii nici unui risc datorat
deficienelor privind sigurana, calitatea i eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii i
necesit participarea i implicarea personalului din toate departamentele i de la
toate nivelurile unitii de fabricaie, precum i a furnizorilor i distribuitorilor.
Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de
fabricaie trebuie s posede un sistem de asigurarea calitii corect conceput i
pus n practic, care include conceptele referitoare la buna practic de fabricaie
i controlul calitii. Acest sistem trebuie s beneficieze de o documentare
complet iar eficacitatea sa trebuie monitorizat. Toate componentele
sistemului de asigurarea calitii trebuie s aib personal competent, localuri,
echipamente i faciliti corespunztoare i suficiente.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i persoana/persoanele
calificat/calificate au i alte responsabiliti legale.
1.1

Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, buna practic de fabricaie


i controlul calitii se intercondiioneaz. Acestea sunt descrise n continuare,
pentru a evidenia relaiile dintre ele i importana lor fundamental n
fabricaia i controlul medicamentelor.

Asigurarea calitii
1.2

i.
ii.
iii.
iv.

Asigurarea calitii este un concept larg care nglobeaz orice poate influena
calitatea unui produs; reprezint un ansamblu de msuri care urmresc
obinerea de produse a cror calitate s corespund scopului pentru care au fost
concepute. Asigurarea calitii cuprinde buna practic de fabricaie i ali factori
care nu fac obiectul prezentului ghid. Sistemul de asigurare a calitii
corespunztor fabricaiei medicamentelor trebuie s asigure urmtoarele:
conceperea i producerea medicamentelor n conformitate cu cerinele bunei
practici de fabricaie i ale bunei practici de laborator;
descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea bunei practici
de fabricaie;
definirea clar a responsabilitilor manageriale;
existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea
materiilor prime i materialelor de ambalare corecte;
21

v.

efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea


controalelor n proces i a tuturor validrilor;
vi. fabricarea i controlul produselor finite n conformitate cu procedurile stabilite;
vii. interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana
calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i controlat
conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform oricror alte
reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea medicamentelor;
viii. luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i
manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s
asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de valabilitate;
ix. existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care evalueaz
n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de asigurare a calitii.

Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)


1.3

Buna practic de fabricaie este acea parte a sistemului de asigurarea calitii


care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate n mod consecvent
dup standarde de calitate adecvate utilizrii lor i conform cerinelor
autorizaiei de punere pe pia sau ale specificaiei produsului.
BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii.
Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:
i.
definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n acord cu
experiena dobndit, astfel nct acestea s poat asigura fabricarea n mod
consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i care s corespund
specificaiilor lor;
ii.
validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor
semnificative ale acestuia;
iii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume:
iv.
personal calificat i instruit n mod corespunztor;
v.
localuri i spaii adecvate;
vi. echipamente i ntreinere corespunztoare;
vii. materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
viii. proceduri i instruciuni aprobate;
ix. depozitarea i transportul corespunztoare;
x.
redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor aplicabile n
mod specific facilitilor respective;
xi. instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
xii. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor
din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod
respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel nct produsul

obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor; orice deviaie


semnificativ trebuie nregistrat i investigat;
xiii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul
complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o form complet i
uor accesibil;
xiv. distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze riscul privind
calitatea lor;
xv. existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la vnzare sau
distribuie;
xvi. examinarea reclamaiilor privind medicamentele comercializate, investigarea
cauzelor neconformitilor de calitate i luarea msurilor adecvate, att n ceea
ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct i pentru prevenirea repetrii
neconformitii.

Controlul calitii
1.4

i.

ii.
iii.
iv.
v.
vi.

Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea probelor,
specificaii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele
nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare
sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind
corespunztoare.
Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor
aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea i testarea materiilor prime, a
materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite i, unde este
cazul, pentru monitorizarea condiiilor de mediu, conform BPF;
prelevarea de ctre personalul departamentului controlul calitii, conform
metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de
produse intermediare, vrac i finite;
validarea metodelor de testare;
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel nct s fie
dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i testare; orice
deviaie trebuie nregistrat i investigat complet;
respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative de
materii prime nscrise n autorizaia de punere pe pia; produsele finite trebuie
s aib puritatea cerut i s fie corect ambalate i etichetate;
pstrarea nregistrrii rezultatelor testrii materiilor prime, produselor
intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s se fac n
conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea produsului

necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabricaie, precum i


evaluarea deviaiilor de la procedurile stabilite;
vii. interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de medicamente nainte ca persoana
calificat s certifice calitatea acestora n conformitate cu autorizaia de punere
pe pia;
viii. obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate suficient, din
materiile prime i din produsele finite, care s permit o examinare ulterioar,
dac este necesar; probele de referin din produsul finit se pstreaz n
ambalajul final, cu excepia situaiei cnd ambalajele sunt deosebit de mari.

Analiza calitii produsului


1.5

Trebuie s se efectueze, periodic, analiza calitii tuturor produselor autorizate,


inclusiv a produselor destinate numai exportului, n scopul verificrii
consistenei procesului existent, corectitudinii specificaiilor curente, att pentru
materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza orice tendin i
pentru a identifica modalitile de mbuntire a produsului i procesului.
Astfel de analize trebuie, n mod obinuit, s fie efectuate i documentate anual,
innd cont de evalurile anterioare i trebuie s includ cel puin:
(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n
fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului
finit;
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i
a investigrii lor;
(iv) o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a
investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i
preventive ntreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele
analitice;
(vi) o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere
(numai pentru export);
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a
oricror tendine negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor
datorate neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor efectuate
la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul
sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;

(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii de


punere pe pia i variaii;
(xi) statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex.
nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta c acestea
sunt actualizate.
Fabricantul i deintorul autorizaiei de punere pe pia, dac acesta este
diferit, trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid dac sunt
necesare aciuni corective, preventive sau revalidri. Aciunile corective trebuie
justificate documentat. Aciunile corective i preventive decise trebuie
implementate ntr-o manier oportun i eficient. Trebuie s existe proceduri
pentru efectuarea i verificarea continu a acestor aciuni, iar eficacitatea lor se
verific n timpul autoinspeciilor. Analiza calitii poate fi grupat pentru tipuri
de produse, de exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate, produse
sterile etc. atunci cnd se justific tiinific.
n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este fabricantul,
trebuie s existe un contract/acord tehnic ntre diferitele pri care s defineasc
responsabilitile fiecruia n ceea ce privete analiza calitii. Persoana
calificat responsabil cu certificarea final a seriei, mpreun cu deintorul
autorizaiei de punere pe pia, trebuie s se asigure c analiza calitii se
efectueaz ntr-o manier potrivit i c este corect.

Capitolul 2

Personalul

CAPITOLUL 2 PERSONALUL
Principiu
Stabilirea i meninerea unui sistem mulumitor de asigurare a calitii i
fabricaia corect a medicamentelor se bazeaz pe personal. De aceea, trebuie
s existe personal suficient, calificat corespunztor, pentru a ndeplini toate
sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului. Responsabilitile individuale
trebuie s fie clar descrise n fia postului i trebuie s fie nelese i nsuite de
fiecare persoan. ntregul personal trebuie s-i nsueasc principiile bunei
practici de fabricaie specifice locului de munc i s beneficieze att de o
instruire iniial, ct i de o instruire continu, care s cuprind i regulile de
igien corespunztoare activitii efectuate.

Generaliti
2.1

Fabricantul trebuie s dispun de personal n numr suficient, cu calificarea i


experiena practic necesare. Trebuie stabilite responsabiliti individuale care
s fie limitate, astfel nct s nu fie prezinte nici un risc pentru calitate.

2.2

Fiecare fabricant trebuie s aib stabilit organigrama unitii de fabricaie.


Membrii personalului din posturile cheie trebuie s aib ndatoriri specifice,
detaliate, nscrise n fia postului i autoritatea necesar pentru a-i putea
exercita responsabilitile. ndatoririle acestora pot fi delegate unor nlocuitori
desemnai, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie s existe lipsuri sau
suprapuneri nejustificate n responsabilitile personalului care se ocup cu
aplicarea bunei practici de fabricaie.

Personalul cheie
2.3

Personalul cheie include eful produciei, eful controlului calitii i, dac cel
puin una din aceste persoane nu este responsabil cu sarcinile descrise n art.
760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul, persoana/persoanele calificat/calificate desemnat/desemnate
n acest scop. Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu norm
ntreag. efii produciei i controlului calitii trebuie s fie independeni unul
fa de cellalt. n unitile mari poate fi necesar s se delege anumite funcii
citate la punctele 2.5, 2.6 i 2.7.

2.4. Sarcinile persoanei/persoanelor calificate descrise pe larg n art. 760 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul pot
fi rezumate dup cum urmeaz :
a)
pentru medicamentele fabricate n Romnia sau Comunitatea European,
o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i
testat/verificat n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe
pia;
b)
pentru medicamentele fabricate n afara Romniei sau Comunitii
Europene, o persoan calificat trebuie s asigure c fiecare serie importat a
fost supus, n ara importatoare, testrii specificate n art. 760 alin. (1) lit. b)
din Legea nr. 95/2006;
c) o Persoan Calificat trebuie s certifice ntr-un registru sau document
echivalent, pe msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare,
c fiecare serie de produs ndeplinete cerinele prevzute n art. 760 din Legea
nr. 95/2006.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de
calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent
i continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i
ndeplini responsabilitile. Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai
unei/unor alte persoane calificate.
2.5

eful produciei are, n general, urmtoarele responsabiliti:


i. s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu
documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
ii. s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure
stricta lor aplicare;
iii. s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i
semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul
calitii;
iv. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor;
v. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
vi. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.

2.6

eful controlului calitii are, n general, urmtoarele responsabiliti:


i. s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime,
materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
ii. s verifice nregistrrile seriei;
iii. s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate;
iv. s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de
testare i alte proceduri ale controlului calitii;

v. s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract;


vi. s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a
echipamentului;
vii. s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
viii. s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
Alte ndatoriri privind controlul calitii sunt rezumate n Capitolul 6.
2.7
-

efii produciei i controlului calitii au unele responsabiliti comune


referitoare la calitate. Acestea pot include urmtoarele:
autorizarea procedurilor scrise i altor documente, incluznd modificrile;
monitorizarea i controlul mediului nconjurtor fabricaiei;
igiena locului de fabricaie;
validarea de proces;
instruirea;
aprobarea i monitorizarea furnizorilor de materiale;
aprobarea i monitorizarea fabricanilor care lucreaz sub contract;
stabilirea i verificarea condiiilor de depozitare a materialelor i a produselor;
pstrarea nregistrrilor;
verificarea respectrii cerinelor bunei practici de fabricaie;
inspecia, investigarea i prelevarea probelor n vederea verificrii factorilor
care pot influena calitatea produsului.

Instruire
2.8

Fabricantul trebuie s asigure instruirea ntregului personal care i desfoar


activitatea n zonele de producie sau n laboratoarele de control (incluznd
personalul tehnic, de ntreinere i de curenie) i a oricror alte persoane care,
prin activitatea lor, ar putea influena calitatea produselor.

2.9

Personalul nou angajat, pe lng instruirea de baz teoretic i practic privind


buna practic de fabricaie, trebuie s fie instruit adecvat n privina
ndatoririlor care i revin. De asemenea, instruirea trebuie s fie continu i
eficacitatea ei practic trebuie s fie evaluat periodic. Programele de instruire,
aprobate de eful produciei sau de eful controlului calitii, dup caz, trebuie
s fie disponibile. nregistrrile instruirilor trebuie s fie pstrate.

2.10 Personalul care lucreaz n zonele cu risc de contaminare, de exemplu zonele


curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic active, toxice, cu
potenial infecios sau sensibilizant, trebuie s beneficieze de o instruire
specific.

2.11 Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie s intre n zonele de producie i


de control al calitii; dac acest lucru nu poate fi evitat, acetia trebuie s fie
informai, n prealabil, despre practicile de igien, mbrcmintea de protecie
necesar i s fie ndeaproape supravegheai.
2.12 Conceptul de asigurarea calitii i toate msurile capabile s mbunteasc
nelegerea i implementarea sa trebuie s fie discutate pe larg n timpul
instruirilor.

Igiena personalului
2.13 Trebuie s fie stabilite programe detaliate de igien, care s fie adaptate
diferitelor cerine din unitatea de fabricaie. Ele trebuie s includ proceduri
referitoare la starea de sntate, practicile de igien i de mbrcminte a
personalului. Aceste proceduri trebuie s fie nelese i respectate strict de ctre
fiecare persoan ale crei ndatoriri sunt legate de zonele de producie i de
control. Programele de igien trebuie s fie susinute de ctre conducerea
unitii de producie i discutate pe larg n timpul instruirilor.
2.14 Este obligatorie examinarea medical a personalului la angajare. Fabricantul are
responsabilitatea de a avea instruciuni clare, care s garanteze c problemele
de sntate care pot afecta calitatea produselor vor fi aduse la cunotin
fabricantului. Dup prima examinare medical trebuie efectuate examinri
ulterioare ori de cte ori este necesar, n vederea protejrii fabricaiei i sntii
personalului.
2.15 Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea
medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala infecioas
sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.
2.16 Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte mbrcminte
de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
2.17 Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de
alimente, butur, igri, medicaie personal n zonele de fabricaie sau de
depozitare. n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n
interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde produsul poate fi
afectat.

2.18 Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i produsul expus, ct
i cu orice parte a echipamentului care vine n contact direct cu produsul.
2.19 Personalul trebuie instruit s foloseasc instalaiile sanitare pentru splarea
minilor.
2.20 Orice cerine specifice referitoare la fabricarea unor grupe speciale de produse,
de exemplu preparatele sterile, sunt descrise n anexe.

Capitolul 3

Localurile i echipamentele

CAPITOLUL 3 LOCALURILE I ECHIPAMENTELE

Principiu
Localurile i echipamentele trebuie s fie situate, proiectate, construite,
adaptate i ntreinute astfel nct s corespund operaiilor care trebuie
realizate. Amplasarea i proiectarea lor trebuie s reduc la minim riscurile
de erori i s permit o curare i o ntreinere eficiente n scopul evitrii
contaminrii ncruciate, a depunerii de praf sau murdrie i, n general,
orice efect nedorit asupra calitii produselor.

Localuri
Generaliti
3.1

Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreun cu msurile de


protecie a fabricaiei, s prezinte un risc minim de contaminare a
materialelor sau produselor.

3.2

Localurile trebuie s fie riguros ntreinute, asigurndu-se ca operaiile de


ntreinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor.
Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform
unor proceduri scrise, detaliate.

3.3

Iluminatul, temperatura, umiditatea i ventilaia trebuie s fie


corespunztoare, astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte,
nici n timpul fabricaiei i depozitrii medicamentelor, nici asupra bunei
funcionri a echipamentului.

3.4

Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie


maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale.

3.5

Trebuie luate msuri pentru a mpiedica intrarea persoanelor neautorizate.


Zonele de fabricaie, de depozitare i de control al calitii nu trebuie s fie
folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo.

Zona de fabricaie
3.6

Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate


contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor medicamente
coninnd
materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate
biologice (de exemplu medicamentele obinute din microorganisme vii)
trebuie s se efectueze n localuri autonome dedicate. Fabricarea altor
medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumii hormoni, anumite
31

citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse


nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai faciliti. Pentru
aceste produse, n cazuri excepionale, principiul activitii n campanie n
aceleai faciliti poate s fie acceptat cu condiia s fie luate precauii
deosebite i s fie realizate validrile necesare. Fabricarea substanelor
chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i erbicidele, nu trebuie s fie
permis n localurile unde se fabric medicamente.
3.7

Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit


efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a nivelurilor
de curenie impuse.

3.8

Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s


permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a
materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre
diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite
contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau
aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control.

3.9

Cnd materiile prime, materialele de ambalare primar, produsele


intermediare sau produsele vrac sunt n contact direct cu mediul
nconjurtor, suprafeele interioare (perei, plafoane i pardoseli) trebuie s
fie netede, lipsite de fisuri sau crpturi i nu trebuie s elibereze particule;
ele trebuie s permit o curare uoar i eficient i, unde este necesar,
dezinfecia.

3.10 Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s


fie proiectate i situate astfel nct s se evite formarea de locuri greu
accesibile, dificil de curat. Ele trebuie s permit, pe ct posibil,
ntreinerea lor din afara zonei de fabricaie.
3.11 Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute cu
sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil, dar,
dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite curarea i
dezinfecia.
3.12 Zonele de fabricaie trebuie s fie eficient ventilate, cu faciliti de control al
aerului (incluznd: temperatura i, unde este necesar, umiditatea i filtrarea)
adecvate att produselor manipulate, operaiilor efectuate n interior ct i
mediului exterior.
3.13 Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei ntr-o camer de
cntrire separat, destinat acestui scop.

3.14 n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe, cntrire,
amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a produselor uscate) trebuie
luate msuri speciale pentru evitarea contaminrii ncruciate i uurarea
cureniei.
3.15 Localurile pentru ambalarea medicamentelor trebuie s fie special proiectate
i realizate astfel nct s se evite amestecrile i contaminarea ncruciat.
3.16 Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod deosebit atunci
cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
3.17 Controalele n proces pot s se efectueze n zonele de fabricaie, cu condiia
s nu implice nici un risc pentru fabricaie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie s fie de capacitate adecvat pentru a permite
pstrarea n ordine a diferitelor categorii de materiale i produse: materii
prime i materiale de ambalare, produse intermediare, vrac i finite, produse
n carantin, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie s fie concepute sau adaptate astfel nct s se
asigure condiii bune de pstrare. n mod deosebit, ele trebuie s fie curate i
uscate i cu o temperatur meninut n limite acceptabile. Cnd sunt
necesare condiii speciale de pstrare (de exemplu temperatur, umiditate),
acestea trebuie s fie asigurate, controlate i verificate.
3.20 Zonele de recepie i de expediere trebuie s asigure protecia materialelor i
a produselor fa de intemperii. Zonele de recepie trebuie s fie proiectate i
dotate corespunztor pentru a permite, dac este necesar, curirea
recipientelor cu materiale, naintea depozitrii lor.
3.21 n situaia n care carantina este asigurat prin depozitare n zone separate,
ele trebuie s fie clar marcate i n aceste zone nu este admis dect personal
autorizat. Oricare alt sistem, care nlocuiete carantina fizic, trebuie s ofere
o siguran echivalent.
3.22 n mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie s se efectueze
ntr-o zon separat. Dac prelevarea probelor este efectuat n zona de
depozitare, aceast operaie trebuie s se fac astfel nct s se evite
contaminarea sau contaminarea ncruciat.
3.23 Trebuie s se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau
materialelor respinse, retrase sau returnate.

3.24 Materialele i produsele puternic active trebuie s fie depozitate n zone


sigure.
3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente critice pentru
conformitatea medicamentelor i trebuie s fie depozitate n condiii de
maxim securitate.
Zone de control al calitii
3.26 n mod normal, laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de
fabricaie. Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control
a produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de
asemenea, trebuie s fie separate unele de altele.
3.27 Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor ce
se vor desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se
evita amestecrile i contaminarea ncruciat.
Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru
probe i nregistrri.
3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la
vibraii, interferene electrice, umiditate etc.
3.29 Cerine speciale se impun n laboratoarele n care se lucreaz cu substane cu
proprieti deosebite, ca de exemplu probe biologice sau radioactive.
Zone anexe
3.30 Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
3.31 Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i adecvate
numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie s comunice direct cu
zonele de fabricaie sau cu zonele de depozitare.
3.32 Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de zonele de
fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i ustensile n zona de
fabricaie, acestea trebuie s fie inute n camere sau dulapuri destinate
acestui scop.
3.33 Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare separat
(accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a aerului.

Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat, instalat i ntreinut astfel
nct s corespund scopului propus.
3.35 Operaiile de reparaie i de ntreinere nu trebuie s prezinte niciun risc
pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o
curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor
proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
3.37 Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct
s nu constituie o surs de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat nct s se evite orice risc de eroare sau
contaminare.
3.39 Echipamentul de fabricaie nu trebuie s prezinte nici un risc pentru produse.
Prile echipamentului de fabricaie care vin n contact cu produsul nu
trebuie s reacioneze cu acesta, s cedeze sau s absoarb impuriti astfel
nct s afecteze calitatea produsului i, astfel, s prezinte vreun risc.
3.40 Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile balane
i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat.
3.41 Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie
s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare.
nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate.
3.42 Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde
este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte
de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s
detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile
care trebuie luate.
3.44 Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de
control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.

Capitolul 4 Documentaia

CAPITOLUL 4 DOCUMENTAIA
Principiu
O bun documentaie constituie o parte esenial a sistemului de asigurare a
calitii. O documentaie scris clar previne erorile unei comunicri verbale
i permite refacerea istoricului unei serii de fabricaie. Specificaiile, formula
de fabricaie i instruciunile, procedurile i nregistrrile trebuie s nu
conin erori i s fie disponibile n scris. Lizibilitatea documentelor este de
maxim importan.

Generaliti
4.1

Specificaiile descriu n detaliu cerinele pe care trebuie s le ndeplineasc


produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei. Ele
servesc ca baz pentru evaluarea calitii.
Formulele de fabricaie, instruciunile de procesare i cele de ambalare
stabilesc toate materiile prime i materialele de ambalare folosite i descriu
toate operaiile de fabricaie i de ambalare.
Procedurile furnizeaz instruciuni pentru realizarea diferitelor operaii
precum: curarea, mbrcarea, controlul mediului, prelevarea i testarea,
folosirea echipamentelor.
nregistrrile furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs, incluznd i
distribuia acesteia, precum i toate celelalte situaii relevante care
influeneaz calitatea produsului finit.

4.2

Documentele trebuie s fie concepute, pregtite, revizuite i distribuite cu


grij; trebuie s corespund cu prile relevante ale dosarelor de autorizare
de fabricaie i de punere pe pia.

4.3

Documentele trebuie s fie aprobate, semnate i datate de persoane


competente i autorizate.

4.4

Coninutul documentelor nu trebuie s fie ambiguu; titlul, tipul i scopul


documentelor trebuie s fie clar exprimate, prezentate ntr-un mod ordonat i
trebuie s fie uor de verificat. Documentele reproduse trebuie s fie clare i
uor de citit. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard
nu trebuie s permit nicio eroare.

4.5

Documentele trebuie s fie revizuite cu regularitate i actualizate. Atunci


cnd un document este revizuit, trebuie s existe un sistem care s previn
folosirea versiunilor anterioare ale acestuia.

4.6

Documentele nu trebuie s fie scrise de mn; totui, cnd documentele


necesit introduceri de date, acestea pot fi scrise de mn, dar clar, cite i de
neters. Spaiul rezervat acestor date trebuie s fie suficient.

4.7

Orice corectur adus unui document trebuie s fie semnat i datat;


corectura trebuie s permit citirea informaiei originale. Dac este cazul,
trebuie s fie nregistrat motivul corecturii.

4.8

nregistrrile trebuie s fie efectuate sau completate n momentul n care


fiecare aciune a fost realizat i n aa fel nct toate operaiile semnificative
privind fabricaia medicamentelor s poat fi reconstituite. Ele trebuie s fie
pstrate cel puin un an dup data de expirare a produsului finit.

4.9

Datele pot fi nregistrate cu ajutorul sistemelor electronice de prelucrare a


datelor, prin fotografiere sau prin alte mijloace de ncredere; n aceste cazuri,
procedurile detaliate privind funcionarea sistemului folosit trebuie s fie
disponibile i exactitatea nregistrrilor trebuie s fie verificat. Dac
documentele sunt prelucrate prin sisteme electronice de procesare a datelor,
numai persoanele autorizate pot introduce sau modifica datele n computer i
trebuie s existe nregistrri ale modificrilor i anulrilor fcute; accesul
trebuie s fie protejat prin parole sau alte mijloace i rezultatul introducerii
datelor critice trebuie s fie verificat independent.
Dosarele seriei stocate electronic trebuie s fie protejate prin transfer pe
suport magnetic, microfilm, hrtie sau oricare alt mijloc. n special, este
important ca datele s fie uor disponibile pe toat perioada pstrrii lor.

Documente cerute
Specificaii
4.10 Trebuie s existe specificaii aprobate i datate corespunztor pentru materii
prime, materiale de ambalare i produse finite; dac este cazul, ele trebuie s
fie de asemenea disponibile pentru produse intermediare i produse vrac.
Specificaii pentru materii prime i materiale de ambalare
4.11 Specificaiile pentru materii prime i materiale de ambalare primar sau
imprimate trebuie s conin, dac este cazul:
a) descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit n unitatea de fabricaie i numrul de cod intern de
referin;
- referina, dac este cazul, la o monografie din Farmacopee;
- numele furnizorului aprobat i, dac este posibil, al fabricantului
original al produselor;

b)
c)
d)
e)

- o mostr din materialele de ambalare imprimate;


instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile
corespondente;
caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
condiii de depozitare i precauii;
perioada maxim de depozitare naintea reexaminrii.

Specificaii pentru produse intermediare i vrac


4.12 Specificaiile pentru produsele intermediare i pentru produsele vrac trebuie
s fie disponibile atunci cnd acestea sunt cumprate sau livrate sau cnd
datele obinute pentru aceste produse sunt folosite la evaluarea produsului
finit. Aceste specificaii trebuie s fie similare cu cele ale materiilor prime
sau ale produselor finite, dup caz.
Specificaii pentru produse finite
4.13 Specificaiile pentru produsele finite trebuie s conin:
a) numele folosit n unitatea de fabricaie i, dac este cazul, numrul de
referin (codul);
b) formula sau referire la aceasta;
c) descrierea formei farmaceutice i a detaliilor privind ambalarea;
d) instruciuni de prelevare i testare sau referire la procedurile
corespondente;
e) caracteristici calitative i cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiii de depozitare i precauii speciale de manipulare, dac este cazul;
g) perioada de valabilitate.

Formula de fabricaie i instruciunile de procesare


Pentru fiecare produs i pentru fiecare mrime de serie de fabricaie trebuie
s existe formula i instruciunile de procesare autorizate. Aceste dou
documente sunt adesea reunite ntr-unul singur.
4.14 Formula de fabricaie trebuie s conin:
a) numele produsului cu codul de referin din specificaia sa;
b) o descriere a formei farmaceutice, concentraia produsului i mrimea
seriei;
c) o list a tuturor materiilor prime care intr n fabricaie, cu cantitatea
fiecreia, cu numele desemnat i codul de referin care este unic acelui
material; se menioneaz orice substan care poate s dispar n cursul
fabricaiei;
d) o declaraie a randamentului final estimat, cu limitele admise i a
randamentelor intermediare relevante, dac este cazul.

4.15 Instruciunile de procesare trebuie s conin:


a) declararea locului de procesare i principalele echipamente care se vor
folosi;
b) metodele sau referirea la metodele care urmeaz s fie folosite pentru
pregtirea echipamentului critic (de exemplu curare, asamblare,
calibrare, sterilizare);
c) instruciuni detaliate pentru fiecare etap de procesare (de exemplu
verificarea materialelor, pre-tratamente, secvena de adugare a
materialelor, timpi de amestecare, temperaturi);
d) instruciuni pentru oricare controale n proces, cu limitele lor;
e) unde este cazul, cerinele referitoare la depozitarea produselor vrac
cuprinznd informaii asupra recipientului, etichetrii i condiiilor
speciale de depozitare dac este necesar;
f) orice precauie special care trebuie respectat.

Instruciuni de ambalare
4.16 Instruciunile de ambalare trebuie s fie redactate i aprobate oficial pentru
fiecare produs, pentru fiecare tip i mrime de ambalaj. n mod normal
acestea trebuie s conin sau s fac referire la urmtoarele:
a) numele produsului;
b) descrierea formei farmaceutice i, dac este cazul, concentraia;
c) mrimea ambalajului exprimat n numr de uniti, greutate sau volum
de produs n recipientul final;
d) o list complet a tuturor materialelor de ambalare cerute pentru mrimea
standard a seriei de fabricaie cuprinznd cantiti, mrimi i tipuri, cu
codul sau numrul de referin din specificaia fiecrui material de
ambalare;
e) dac este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare
imprimate relevante i specimenele indicnd locul unde se aplic
numrul de serie i perioada de valabilitate a produsului;
f) precauii speciale care trebuie avute n vedere, incluznd examinarea
atent a zonei i a echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea
liniei de ambalare nainte de nceperea operaiilor;
g) o descriere a operaiei de ambalare, cuprinznd oricare operaii
semnificative secundare i echipamentul care va fi folosit;
h) detalii ale controalelor n proces, cu instruciuni de prelevare i limite de
admisibilitate.

nregistrri de procesare a seriei


4.17 nregistrrile de procesare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie
procesat. Acestea trebuie s se bazeze pe prile relevante ale formulei de
fabricaie i ale instruciunilor de procesare aprobate, n vigoare.

Completarea acestor nregistrri trebuie s se fac cu mult grij, pentru a se


evita orice eroare de transcriere. nregistrrile trebuie s conin numrul
seriei de fabricaie.
naintea nceperii oricrei procesri, trebuie s existe verificri nregistrate
din care s rezulte c echipamentele i zonele de lucru sunt lipsite de orice
produs folosit anterior, de documente sau materiale care nu sunt necesare
pentru procesul programat i c echipamentele sunt curate i
corespunztoare pentru folosire.
n timpul procesrii, urmtoarele informaii trebuie s fie nregistrate n
timpul fiecrei msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie
datate i semnate de ctre persoana responsabil pentru operaiile de
procesare:
a) numele produsului;
b) datele i orele de ncepere a procesrii, a etapelor intermediare
importante i cele de ncheiere a fabricaiei;
c) numele persoanei responsabile pentru fiecare etap de fabricaie;
d) iniialele operatorilor pentru fiecare etap important a fabricaiei i, dac
este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaii (de
exemplu cntrirea);
e) numrul seriei, i/sau numrul buletinului de analiz i cantitile din
fiecare materie prim cntrit n mod efectiv (incluznd numrul de
serie i cantitatea oricrui material recuperat sau reprocesat care a fost
adugat);
f) orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele
echipamente folosite;
g) o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au
efectuat, precum i rezultatele obinute;
h) randamentul produsului obinut n
diferitele etape relevante ale
fabricaiei;
i) note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat
pentru orice deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de
procesare.

nregistrri de ambalare a seriei


4.18 nregistrrile de ambalare a seriei trebuie s fie pstrate pentru fiecare serie
sau parte de serie ambalat. Ele trebuie s se bazeze pe prile relevante ale
instruciunilor de ambalare i modul de nregistrare trebuie s fie astfel ales
nct s evite erorile de transcriere. nregistrrile de ambalare trebuie s
conin numrul seriei i cantitatea de produs vrac pentru ambalare, precum
i numrul seriei i cantitatea prevzut de produs finit care trebuie obinut.

naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s existe verificri


nregistrate din care s rezulte c echipamentele i zona de lucru sunt lipsite
de orice produs ambalat anterior, de documente sau materiale care nu sunt
necesare pentru operaiile de ambalare programate i c echipamentele sunt
curate i corespunztoare pentru folosire.
Urmtoarele informaii trebuie s fie notate n timpul efecturii fiecrei
msuri luate i, dup completare, nregistrrile trebuie s fie datate i
semnate de ctre persoana/persoanele responsabil/responsabile cu operaiile
de ambalare:
a) numele produsului;
b) data/datele i orele operaiilor de ambalare;
c) numele persoanei responsabile cu operaiile de ambalare;
d) iniialele operatorilor diferitelor etape importante;
e) nregistrri ale verificrilor identitii i conformitii cu instruciunile de
ambalare, cuprinznd rezultatele controalelor n proces;
f) detaliile operaiilor de ambalare efectuate, care s cuprind referiri la
echipamentul i liniile de ambalare folosite;
g) oricnd este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite,
cu modele de coduri de serie, date de valabilitate i orice alt
inscripionare;
h) note privind orice problem special sau evenimente neobinuite,
incluznd detalii, cu aprobare semnat pentru orice deviaie fa de
formula de fabricaie i instruciunile de procesare;
i) cantitile i numrul de referin sau identificarea tuturor materialelor de
ambalare imprimate, ct i a produselor vrac eliberate, folosite, distruse
sau returnate n stoc i cantitile de produs obinut, astfel nct s se
realizeze o reconciliere adecvat.

Proceduri i nregistrri
Recepia
4.19 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind recepia fiecrei
livrri de materie prim sau material de ambalare primar sau imprimat.
4.20 nregistrrile de recepie trebuie s conin:
a) numele materialului nscris pe nota de livrare i pe recipiente;
b) numele dat materialului n unitatea de fabricaie (dac este diferit de cel
prevzut la punctul a) i/sau codul su;
c) data recepiei;
d) numele furnizorului i dac este posibil, numele fabricantului;
e) numrul seriei de fabricaie sau numrul de referin;
f) cantitatea total i numrul de recipiente primite;

g) numrul de serie atribuit produsului dup recepia sa;


h) orice comentariu relevant (de exemplu starea recipientelor).
4.21 Etichetarea intern, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de
ambalare i altor materiale, dup caz, trebuie s fac obiectul procedurilor
scrise.
Prelevarea
4.22 Trebuie s existe proceduri scrise pentru prelevare, care s includ
persoana/persoanele autorizat/autorizate s preleveze probe, metodele i
echipamentul care se vor folosi, cantitile de prelevat i orice precauie care
trebuie luat n vederea evitrii contaminrii materialului sau a oricrei
deteriorri a calitii acestuia (de vzut Cap. 6, pct. 13).
Testarea
4.23 Trebuie s existe proceduri scrise pentru testarea materialelor i produselor
n diferite etape de fabricaie, detaliindu-se metodele i echipamentul folosit.
Testele efectuate trebuie s fie nregistrate (de vzut Cap. 6, pct. 17).

Alte documente
4.24 Trebuie s existe proceduri scrise pentru acceptarea i respingerea
materialelor i produselor i, n special, pentru eliberarea produsului finit
spre vnzare de ctre persoana/persoanele calificat/calificate, n acord cu
art. 760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul
XVII - Medicamentul.
4.25 Trebuie pstrate nregistrri privind distribuia fiecrei serii de produs finit,
pentru a uura retragerea seriei n caz de necesitate (de vzut Cap. 8).
4.26 Trebuie s existe proceduri scrise i nregistrri privind msurile luate i
rezultatele obinute, dac este cazul, pentru:
- validare;
- instalarea echipamentelor i calibrarea lor;
- ntreinere, curare i dezinfecie;
- problemele personalului, incluznd instruirea, echiparea i igiena;
- monitorizarea mediului nconjurtor;
- controlul duntorilor;
- reclamaii;
- retrageri;
- returnri.

4.27 Trebuie s existe proceduri de folosire clare pentru cele mai importante
echipamente de fabricaie i testare.
4.28 Trebuie s fie pstrate caiete de eviden pentru fiecare echipament
important sau critic, nregistrndu-se, dup caz, orice validare, calibrare,
operaie de ntreinere, de curare sau de reparaie, incluznd data i
identitatea persoanelor care au realizat aceste operaii.
4.29 n caietele de eviden trebuie, de asemenea, s fie nregistrate n ordine
cronologic folosirea echipamentelor importante sau critice i zonele n care
produsele au fost procesate.

Capitolul 5

Fabricaia

CAPITOLUL 5 FABRICAIA
Principiu
Operaiile de fabricaie trebuie s se efectueze conform unor proceduri clar
definite, trebuie s fie conforme cu principiile de bun practic de fabricaie
pentru a obine produse de calitatea cerut i trebuie s fie n acord cu
autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.

Generaliti
5.1

Fabricaia trebuie efectuat i supravegheat de ctre persoane competente.

5.2

Orice manipulare a materialelor i produselor, cum ar fi recepia i carantina,


prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea, procesarea,
ambalarea i distribuia, trebuie efectuat n conformitate cu proceduri sau
instruciuni scrise i, unde este necesar, nregistrat.

5.3

Toate materialele recepionate trebuie s fie verificate pentru a se asigura c


expediia corespunde cu nota de comand. Recipientele trebuie s fie
curate, dac este necesar i etichetate cu datele stabilite dinainte.

5.4

Deteriorarea recipientelor, precum i orice alte probleme care pot afecta


calitatea unui material trebuie investigate, nregistrate i raportate
departamentului de control al calitii.

5.5

Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse n carantin,


fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau procesare, pn n
momentul n care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.

5.6

Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie tratate la


recepie ca i cum ar fi materii prime.

5.7

Toate materialele i produsele trebuie depozitate n condiii corespunztoare,


stabilite de fabricant, ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i
rotaia stocurilor.

5.8.

Trebuie s se verifice, cnd este cazul, randamentele i reconcilierea


cantitilor, pentru a asigura c nu sunt abateri fa de limitele acceptate.

5.9

Nu trebuie s se desfoare operaii de fabricaie pentru produse diferite,


simultan sau consecutiv, n aceeai ncpere, dect dac nu exist nici un risc
de amestecare sau contaminare ncruciat.

5.10 n fiecare etap a procesrii, produsele i materialele trebuie s fie protejate


mpotriva contaminrii microbiene sau de alt natur.
5.11 Cnd se lucreaz cu materiale i produse uscate trebuie luate msuri speciale
de protecie pentru a preveni generarea i rspndirea prafului. Aceast
prevedere se aplic n mod deosebit la manipularea materialelor puternic
active sau sensibilizante.
5.12 n orice etap de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac,
prile cele mai importante ale echipamentului i, unde este cazul, ncperile
folosite, trebuie s fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, n aa fel
nct s fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaz,
concentraia acestuia (unde este cazul), i numrul seriei. De asemenea, unde
este cazul, se va indica i etapa de fabricaie.
5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie s fie
clare, fr ambiguiti i n forma agreat de unitatea de fabricaie. n afara
informaiilor de pe etichete, este adesea util s se foloseasc culori pentru a
se indica statutul (de exemplu: n carantin, eliberat, respins, curat etc.).
5.14 Trebuie s se verifice dac toate conductele i alte echipamente folosite
pentru transportul produselor dintr-o zon n alta sunt corect conectate.
5.15 Orice deviaie de la instruciuni sau proceduri trebuie evitat, pe ct posibil.
n cazul unei deviaii, aceasta trebuie aprobat n scris de o persoan
competent, cu implicarea departamentului de control al calitii, dac este
cazul.
5.16 Accesul n zonele de fabricaie trebuie s fie permis numai persoanelor
autorizate.
5.17 n mod normal, fabricarea altor produse dect medicamentele n zonele i cu
echipamentul destinat fabricaiei de medicamente trebuie s fie evitat.

Prevenirea contaminrii ncruciate n fabricaie


5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau
produs trebuie s fie evitat. Riscul contaminrii ncruciate survenite
accidental are la origine eliberarea necontrolat a prafului, gazelor,
vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele i produsele n curs
de fabricaie, din reziduurile provenite de la echipamente i din
mbrcmintea operatorilor. Semnificaia acestui risc variaz n funcie de
tipul contaminantului i de produsul care este contaminat. Printre
contaminanii cei mai periculoi se afl materialele puternic sensibilizante,

preparatele biologice coninnd organisme vii, anumii hormoni, citotoxice


i alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminrii
este deosebit de important sunt cele injectabile i cele administrate n doze
mari i/ sau timp ndelungat.
5.19 Contaminarea ncruciat trebuie s fie evitat prin msuri tehnice sau
organizatorice adecvate, cum sunt:
a) fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline,
vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n
campanie (separare n timp), urmat de o curare corespunztoare;
b) existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului, corespunztoare;
c) reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea
sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d) purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate
produsele cu risc major de contaminare ncruciat;
e) folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu eficien
cunoscut, o curare insuficient a echipamentului fiind o surs
obinuit de contaminare ncruciat;
f) folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie;
g) verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de
curenie a echipamentelor.
5.20 Msurile de prevenire a contaminrii ncruciate i eficacitatea acestora
trebuie s fie controlate periodic n conformitate cu procedurile stabilite.

Validarea
5.21 Studiile de validare trebuie s consolideze buna practic de fabricaie i
trebuie s fie conduse n conformitate cu proceduri definite. Rezultatele i
concluziile trebuie s fie nregistrate.
5.22 n cazul adoptrii unei noi formule de fabricaie sau a unei noi metode de
preparare, trebuie s se ia msuri pentru a demonstra reproductibilitatea
procesului de fabricaie pentru procesarea de rutin. Procesul definit, care
folosete materialele i echipamentele specificate trebuie s demonstreze
obinerea sistematic a unui produs de calitatea cerut.
5.23 Orice modificare important a procesului de fabricaie, inclusiv modificarea
unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea produsului i/ sau
reproductibilitatea procesului, trebuie validat.
5.24 Periodic, procesele i procedurile trebuie supuse unei revalidri critice n
vederea confirmrii c acestea rmn capabile s conduc la rezultatele
scontate.

Materii prime
5.25 Achiziionarea materiilor prime este o operaie important i necesit
personal care s dein cunotine aprofundate referitoare la furnizori.
5.26 Materiile prime trebuie s fie achiziionate numai de la furnizorii aprobai
menionai n specificaia relevant i, unde este posibil, achiziionarea
trebuie s se fac direct de la fabricant. Se recomand ca fabricanii s
discute cu furnizorii despre specificaiile stabilite pentru materiile prime. De
asemenea, este util ca toate aspectele fabricaiei i controlului materiilor
prime, inclusiv manipularea, etichetarea i cerinele de ambalare, precum i
procedurile de reclamaii i retragere, s fie discutate de ctre fabricant i
furnizor.
5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de vedere al
integritii ambalajului i sigiliului i al corespondenei ntre factura de
livrare i eticheta furnizorului.
5.28 Dac o livrare de materie prim este constituit din serii diferite, fiecare
serie trebuie s fie tratat separat n ceea ce privete prelevarea, testarea i
eliberarea.
5.29 Materiile prime depozitate trebuie s fie corect etichetate (de vzut Cap.5,
pct. 13). Etichetele trebuie s conin cel puin urmtoarele informaii:
- numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este
cazul;
- numrul de serie atribuit la primire;
- unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins);
- unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Cnd este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare, nu este
necesar ca toate informaiile de mai sus s apar ntr-o form lizibil pe
etichet.
5.30 Trebuie s existe proceduri sau msuri corespunztoare care s asigure
identitatea coninutului fiecrui recipient de materie prim. Recipientele cu
produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie s fie identificate (de
vzut Cap. 6, pct. 13).
5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul controlul
calitii i care sunt n perioada de valabilitate pot fi folosite n fabricaie.

5.32 Materiile prime pot fi cntrite numai de persoane desemnate n acest scop i
numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura c materialele corecte
sunt cntrite sau msurate cu exactitate, n recipiente curate i corect
etichetate.
5.33 Fiecare material cntrit, greutatea sau volumul su, trebuie s fie
independent verificate i aceast verificare nregistrat.
5.34 Materialele cntrite pentru fiecare serie trebuie s fie pstrate mpreun i
etichetate ca atare, n mod vizibil.

Operaii de procesare: produse intermediare i vrac


5.35 naintea nceperii oricrei operaii de procesare trebuie luate msuri care s
asigure c zona de fabricaie i echipamentele sunt curate; orice materie
prim, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie s fie
ndeprtate.
5.36 Produsele intermediare i cele vrac trebuie s fie pstrate n condiii
corespunztoare.
5.37 Procesele critice trebuie s fie validate (de vzut seciunea Validare din
prezentul capitol).
5.38 Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie
efectuate i nregistrate.
5.39 Orice deviaie semnificativ de la randamentul scontat trebuie nregistrat i
investigat.

Materiale de ambalare
5.40 Trebuie s se acorde aceeai atenie ca i n cazul materiilor prime,
achiziionrii, manipulrii i controlului materialelor de ambalare primar i
materialelor imprimate.
5.41 O atenie deosebit trebuie s se acorde materialelor imprimate. Acestea
trebuie s fie depozitate n condiii de securitate corespunztoare, pentru a se
mpiedica orice acces neautorizat. Etichetele tiate i celelalte materiale
imprimate rmase trebuie s fie depozitate i transportate n cutii individuale
nchise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de ambalare trebuie
eliberate pentru folosire numai de ctre persoane autorizate, n conformitate
cu o procedur documentat i aprobat.

5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primar sau de
materiale imprimate trebuie s primeasc un numr de referin specific sau
s fie identificate printr-o alt modalitate.
5.43 Materialele de ambalare primar sau materialele imprimate perimate sau
ieite din uz, trebuie s fie distruse i aceast operaie trebuie s fie
nregistrat.

Operaii de ambalare
5.44 Cnd se stabilete un program pentru operaiile de ambalare trebuie s se
acorde o atenie deosebit reducerii la minim a riscurilor de contaminare
ncruciat, amestecare sau substituire. Nu trebuie s fie ambalate produse
diferite n locuri apropiate unele de altele, n afar de cazurile n care exist
o separare fizic ntre ele.
5.45 naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se verifice dac
zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de imprimat i orice alt
echipament sunt curate i lipsite de orice produse, materiale sau documente
folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaiunea curent.
Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de verificri
corespunztoare.
5.46 Numele i numrul seriei fiecrui produs manipulat trebuie indicate pe
fiecare linie sau post de ambalare.
5.47 Toate produsele i materialele de ambalare care vor fi folosite trebuie s fie
controlate la livrarea n secia de ambalare, n ceea ce privete cantitatea,
identitatea i conformitatea cu instruciunile de ambalare.
5.48 Recipientele pentru umplere trebuie s fie curate nainte de umplere; trebuie
verificat absena oricrui contaminant, ca de exemplu fragmente de sticl
sau particule metalice.
5.49 n mod normal, etichetarea trebuie efectuat ct de repede posibil dup
umplere i nchidere. n caz contrar, trebuie aplicate proceduri
corespunztoare pentru a se evita amestecrile i erorile de etichetare.
5.50 Realizarea corect a oricrei operaii de imprimare (ca de exemplu: numere
de cod, date de expirare) care se efectueaz separat sau n cursul ambalrii
trebuie verificat i nregistrat. Trebuie acordat o atenie deosebit
imprimrii manuale care trebuie reverificat la intervale regulate.

5.51 O atenie deosebit trebuie acordat etichetelor tiate i operaiilor de


supraimprimare efectuate n afara liniei de ambalare. Este preferat folosirea
etichetelor din rol n locul celor tiate, pentru a se preveni amestecarea.
5.52 Trebuie efectuate verificri, astfel nct s asigure c fiecare cititor
electronic de coduri, numrtor de etichete sau dispozitiv similar opereaz
corect.
5.53 Informaiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare trebuie s fie
distincte i rezistente la tergere sau decolorare.
5.54 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ cel puin
urmtoarele verificri:
a) aspectul general al ambalajelor;
b) dac ambalajul este complet;
c) dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte;
d) dac orice supraimprimare este corect;
e) funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returneaz seriei.
5.55 Produsele care au constituit obiectul unor situaii neobinuite vor fi
reintroduse n procesul de ambalare numai dup o verificare special,
investigare i aprobare de ctre persoane autorizate. Trebuie s se pstreze
nregistrrile detaliate ale acestei operaii.
5.56 Orice diferen semnificativ sau neobinuit observat n timpul
reconcilierii ntre cantitatea de produs vrac, numrul de materiale de
ambalare imprimate i numrul de uniti produse trebuie s fie investigat i
justificat satisfctor nainte de eliberarea seriei.
5.57 Dup finalizarea unei operaii de ambalare, orice material de ambalare
nefolosit i care poart numr de serie trebuie distrus i operaia de
distrugere nregistrat. Dac materiale imprimate fr numrul seriei se
returneaz n stoc, trebuie s fie urmat o procedur documentat.

Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de
fabricant, pn la eliberarea definitiv a seriei.
5.59 Evaluarea produselor finite i a documentaiei, necesar pentru eliberarea
produsului n vederea comercializrii, este descris n Capitolul 6 (Controlul
calitii).

5.60 Dup eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie s fie
pstrate n condiiile stabilite de fabricant.

Materiale respinse, recuperate i returnate


5.61 Produsele i materialele respinse trebuie s fie clar marcate ca atare i
depozitate separat, n zone special destinate. Ele trebuie s fie returnate
furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse. Indiferent de
msurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate i nregistrate de o
persoan autorizat.
5.62 Reprocesarea produselor respinse se face numai n cazuri excepionale.
Aceasta va fi permis numai n situaia n care calitatea produsului finit nu
este afectat, dac specificaiile sunt respectate ntocmai, iar operaia este
efectuat n conformitate cu o procedur definit i autorizat, dup
evaluarea riscurilor posibile. nregistrarea reprocesrii trebuie s fie pstrat.
5.63 Recuperarea total sau parial a seriilor anterioare care corespund calitii
cerute, prin ncorporarea ntr-o serie a aceluiai produs ntr-o anumit etap
de fabricaie, trebuie autorizat n prealabil. Recuperarea trebuie fcut n
acord cu o procedur definit, dup evaluarea riscurilor eventuale, incluznd
orice posibil efect asupra termenului de valabilitate. nregistrarea recuperrii
trebuie s fie pstrat.
5.64 Departamentul de controlul calitii trebuie s aib n vedere necesitatea
efecturii unor testri suplimentare pentru toate produsele finite care au fost
reprocesate sau n care a fost ncorporat un produs recuperat.
5.65 Produsele returnate de pe pia, care au ieit de sub controlul fabricantului,
trebuie distruse dac nu dovedesc calitatea satisfctoare, dincolo de orice
ndoial; acestea pot fi luate n considerare pentru revnzare, reetichetare sau
recuperare ntr-o serie ulterioar numai dup ce au fost evaluate critic de
ctre departamentul de controlul calitii, conform unei proceduri scrise. n
aceast evaluare trebuie s se in cont de natura produsului, condiiile
speciale de depozitare, starea produsului, istoricul i timpul scurs de cnd a
prsit unitatea de fabricaie. Cnd apare cea mai mic ndoial n privina
calitii produsului, acesta nu poate fi luat n considerare drept corespunztor
pentru reeliberare sau refolosire, chiar dac poate fi posibil o reprocesare
chimic pentru recuperarea substanelor active. Orice aciune efectuat
trebuie corect nregistrat.

Capitolul 6

Controlul calitii

CAPITOLUL 6 CONTROLUL CALITII


Principiu
Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea specificaiilor i
testarea, precum i organizarea, documentaia i procedurile de eliberare care
confirm c testele necesare i relevante sunt efectuate i c materialele nu
se elibereaz pentru folosire n fabricaie, nici produsele nu sunt eliberate
pentru vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat
corespunztoare.
Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s
participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor.
Independena controlului calitii n raport cu producia este un element
fundamental pentru buna sa funcionare (de vzut i Capitolul 1).

Generaliti
6.1

Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un


departament de controlul calitii. Acest departament trebuie s fie
independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan cu
calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau
mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calitii trebuie
s dispun de resurse suficiente pentru a asigura c cerinele sunt realizate
efectiv i corect.

6.2

Principalele atribuii ale efului controlului calitii sunt rezumate n


Capitolul 2. Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i alte
atribuii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor procedurilor
de control al calitii, pstrarea probelor de referin ale materialelor i
produselor, etichetarea corect a recipientelor cu materiale i produse,
monitorizarea stabilitii produselor, participarea la investigarea
reclamaiilor legate de calitatea produselor etc. Toate aceste operaii trebuie
efectuate n conformitate cu proceduri scrise i, unde este cazul, nregistrate.

6.3

Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani,


incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces,
verificarea documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare), conformitatea
cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului final.

6.4

Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n


zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor
necesare.

Buna practic a laboratorului de control al calitii


6.5

Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s


ndeplineasc cerinele generale i specifice ale zonelor de controlul calitii
descrise n Capitolul 3.

6.6

Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie s fie adecvate


necesitilor impuse de natura i varietatea operaiilor de fabricaie.
Folosirea altor laboratoare dect cele proprii, n conformitate cu principiile
detaliate n Capitolul 7 ,,Contractul de fabricaie i de control, pot fi
acceptate n anumite situaii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat n
nregistrrile controlului calitii.

Documentaie
6.7

Documentaia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise n


Capitolul 4. O parte important a acestei documentaii face referire la
controlul calitii i urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia
acestui departament:
- specificaii;
- proceduri de prelevare a probelor;
- proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de lucru folosite
n timpul testrilor i/sau caiete de laborator);
- rapoarte analitice i/ sau certificate;
- date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta e necesar;
- nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul;
- proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i
ntreinerea echipamentelor.

6.8

Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie


pstrat un an dup data de expirare a seriei i cel puin 5 ani dup
certificarea la care se face referire n art. 760 alin. (3) din Legea 95/2006
privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul.

6.9

Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice,


randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct s fie
posibil studiul evoluiei lor n timp.

6.10 n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s
fie pstrate i alte date originale, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de
laborator, care s fie uor disponibile.

Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri
scrise i aprobate care s descrie:
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de prob prelevat;
- instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;
- tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire la
prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
- condiiile de depozitare;
- instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
6.12 Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau
produselor din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate
pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu
nceputul sau sfritul procesului de fabricaie).
6.13 Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate
menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din
care au fost prelevate acestea.
6.14 Probele de referin din fiecare serie a produselor finite trebuie s fie pstrate
un an dup data de expirare. Produsele finite trebuie s fie pstrate de obicei
n ambalajul lor final i n condiiile recomandate. Probele de materii prime
(cu excepia solvenilor, gazelor i apei) trebuie s fie pstrate cel puin doi
ani dup eliberarea produsului, dac stabilitatea lor o permite. Aceast
perioad poate fi scurtat dac din specificaia produsului respectiv rezult
c acestea sunt mai puin stabile. Probele de referin trebuie s fie pstrate
n cantitate suficient, pentru a permite cel puin o re-testare complet.

Testare
6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Toate operaiile de testare descrise
n autorizaia de punere pe pia trebuie s fie efectuate n concordan cu
metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate i verificate pentru a asigura
c sunt consistente ntre ele. Toate calculele trebuie verificate cu atenie.

6.17 Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ


cel puin urmtoarele date:
a) numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma
farmaceutic;
b) numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al
furnizorului;
c) referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
d) rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri
la certificatele de analiz;
e) datele de efectuare a testrii;
f) identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;
g) identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este
cazul;
h) o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind
statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i data.
6.18 Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de
ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate
de controlul calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate.
6.19 O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de laborator,
sticlriei volumetrice i soluiilor, standardelor de referin i mediilor de
cultur. Prepararea lor trebuie fcut n concordan cu proceduri scrise.
6.20 Reactivii de laborator de folosin ndelungat trebuie s fie inscripionai cu
data de preparare i semntura persoanei care i-a preparat. Pentru reactivii
instabili i mediile de cultur trebuie s fie indicat pe etichet data de
expirare, mpreun cu condiiile speciale de pstrare. n plus, pentru soluiile
titrate, trebuie indicat ultimul factor i data stabilirii lui.
6.21 Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei
substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul
reactivilor i substanelor de referin). Trebuie s fie respectate
instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar
efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau
nainte de utilizarea lor.
6.22 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau
produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de
folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund
utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s
fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice istoricul folosirii lor.

Capitolul 7

Contractul de fabricaie i de control

CAPITOLUL 7 CONTRACTUL DE FABRICAIE I DE


CONTROL
Principiu
Contractul privind fabricaia i controlul medicamentelor trebuie s fie
corect definit, acceptat i verificat astfel nct s se evite nelegerile greite
care pot conduce la obinerea unui produs sau la desfurarea unei activiti
de calitate necorespunztoare. ntre furnizorul i beneficiarul de contract
trebuie s existe un contract scris, care s stabileasc clar obligaiile fiecrei
pri. Contractul trebuie s specifice clar modul n care persoana calificat,
care elibereaz spre vnzare fiecare serie de produs, i exercit ntreaga sa
responsabilitate.
Not: Prezentul capitol trateaz responsabilitile fabricanilor fa de
autoritatea competent n ceea ce privete acordarea autorizaiilor de
punere pe pia i de fabricaie. Responsabilitile furnizorului i
beneficiarului de contract fa de consumatori nu sunt n nici un fel
afectate; acest aspect este reglementat de alte prevederi ale legilor
naionale.

Generaliti
7.1

Trebuie s existe un contract scris care s cuprind fabricaia i/sau controlul


stabilit/stabilite pe baz de contract i orice acorduri tehnice stabilite n
relaie cu acest contract.

7.2

Tot ceea ce se stabilete pentru un contract de fabricaie i control, inclusiv


orice propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor prevederi
trebuie s fie n concordan cu autorizaia de punere pe pia a
medicamentului respectiv.

Furnizorul de contract
7.3

Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competenei


beneficiarului de contract de a ndeplini cu succes obligaiile asumate i de
asigurarea, prin contractul ntocmit, c principiile i liniile directoare de
bun practic de fabricaie, aa cum sunt ele interpretate n prezentul ghid,
sunt respectate.

7.4

Furnizorul de contract trebuie s pun la dispoziia beneficiarului de contract


toate informaiile necesare ndeplinirii corecte a operaiilor prevzute n
contract, n conformitate cu cerinele incluse n autorizaia de punere pe pia

i cu orice alte prevederi ale legislaiei n vigoare. Furnizorul de contract


trebuie s se asigure c beneficiarul de contract este perfect contient de
orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot reprezenta
factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte materiale sau alte
produse care i aparin.
7.5

Furnizorul de contract trebuie s se asigure c toate produsele procesate i


materialele care i sunt transmise de ctre beneficiarul de contract sunt n
conformitate cu specificaiile lor sau c produsele au fost eliberate de ctre o
persoan calificat.

Beneficiarul de contract
7.6

Beneficiarul de contract trebuie s posede localuri i echipamente adecvate,


cunotine, experien i personal competent pentru ndeplinirea n bune
condiii a activitii cerute n contract de ctre furnizor. Fabricaia pe baz de
contract poate fi efectuat numai de ctre un fabricant care este posesorul
unei autorizaii de fabricaie.

7.7

Beneficiarul de contract trebuie s se asigure c toate produsele sau


materialele care i sunt livrate sunt corespunztoare scopului dorit.

7.8

Beneficiarul de contract nu poate ncheia el nsui un subcontract cu o parte


ter pentru activitatea care i-a fost ncredinat prin contract, fr ca
furnizorul de contract s efectueze n prealabil o evaluare i s aprobe acest
acord. Acordurile fcute ntre beneficiarul contractului i orice parte ter
trebuie s garanteze c informaiile privind fabricaia i controlul sunt
disponibile n acelai mod ca ntre furnizorul de contract i beneficiarul de
contract originali.

7.9

Beneficiarul de contract trebuie s evite desfurarea oricrei activiti care


ar putea afecta calitatea produsului fabricat i/sau analizat pentru furnizorul
de contract.

Contractul
7.10 ntre furnizor i beneficiar trebuie s se ncheie un contract care s specifice
responsabilitile lor privind fabricaia i controlul produsului. Aspectele
tehnice ale contractului trebuie elaborate de ctre persoane competente, care
au cunotine corespunztoare n tehnologie farmaceutic, control i n buna
practic de fabricaie. Toate acordurile ncheiate privind fabricaia i
controlul trebuie s fie n conformitate cu autorizaia de punere pe pia i s
aib aprobarea ambelor pri.

7.11 Contractul trebuie s specifice modalitatea n care persoana calificat care


elibereaz seria pentru vnzare, se asigur c fiecare serie a fost fabricat i
controlat n conformitate cu cerinele autorizaiei de punere pe pia.
7.12 Contractul trebuie s descrie clar cine este responsabil pentru cumprarea
materialelor, controlul i eliberarea lor, pentru efectuarea fabricaiei i a
controalelor de calitate, inclusiv a celor n proces i cine este responsabil
pentru prelevarea i analiza probelor. n cazul contractului de control, acesta
trebuie s precizeze dac beneficiarul de contract trebuie sau nu s preleveze
probe la sediul fabricantului.
7.13 nregistrrile fabricaiei, controlului i distribuiei, precum i probele de
referin trebuie s fie pstrate de ctre furnizorul de contract sau s fie puse
la dispoziia acestuia. Orice nregistrri relevante pentru evaluarea calitii
produsului n eventualitatea unei reclamaii sau suspectrii unei
neconformiti trebuie s fie accesibile i specificate n procedurile
furnizorului de contract privind rezolvarea reclamaiilor/retragerea de pe
pia.
7.14 Contractul trebuie s permit furnizorului de contract vizitarea facilitilor
beneficiarului de contract.
7.15 n cazul contractului de control, beneficiarul de contract trebuie s neleag
c este subiect de inspecie pentru autoritile competente.

Capitolul 8

CAPITOLUL 8
PRODUSULUI

Reclamaii i retragerea produsului

RECLAMAIILE I RETRAGEREA

Principiu
Toate reclamaiile i alte informaii referitoare la medicamente cu posibile
neconformiti trebuie s fie examinate cu atenie conform procedurilor
scrise. Pentru a face fa oricrei situaii neprevzute i n acord cu art. 829
din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul, trebuie organizat un sistem prompt i eficient de retragere de
pe pia a produselor necorespunztoare sau suspectate de a fi
necorespunztoare, dac este necesar.

Reclamaii
8.1

Trebuie desemnat o persoan responsabil pentru examinarea reclamaiilor


i care s decid msurile ce se impun, mpreun cu personal suficient care
s-o ajute. Dac aceast persoan nu este persoana calificat, aceasta din
urm trebuie s fie inut la curent cu orice reclamaie, investigaie sau
retragere.

8.2

Trebuie s se stabileasc proceduri scrise, care s descrie msurile ce trebuie


luate, inclusiv nevoia de a lua n considerare o retragere n cazul unei
reclamaii privind un produs cu posibile neconformiti.

8.3

Orice reclamaie referitoare la un produs necorespunztor trebuie s fie


nregistrat cu toate detaliile originale i investigat cu atenie deosebit.
Persoana responsabil cu controlul calitii trebuie s fie implicat n mod
normal n studiul unor astfel de probleme.

8.4

Dac este descoperit sau exist suspiciunea unei neconformiti de calitate


la o serie de produs, trebuie luat n considerare necesitatea verificrii i
altor serii din acel produs, pentru a stabili dac i acestea sunt afectate.
n particular, trebuie s fie investigate alte serii care pot conine reprelucrri
ale seriei cu deficiene de calitate.

8.5

Toate deciziile i msurile adoptate ca rezultat al unei reclamaii trebuie


nregistrate i trebuie menionate n nregistrrile seriei respective.

8.6

nregistrrile reclamaiilor trebuie s fie reexaminate periodic pentru a


observa orice indicaie cu privire la probleme specifice sau repetate care
necesit atenie i care ar putea determina o retragere a produselor de pe
pia.

8.7

Fabricantul trebuie s informeze Agenia Naional a Medicamentului atunci


cnd trece la aciune ca urmare a unei eventuale greeli n fabricaie, a
degradrii unui produs sau a oricrei alte probleme serioase de calitate.

Retrageri
8.8

Trebuie desemnat o persoan responsabil cu executarea i coordonarea


retragerilor i aceasta trebuie s fie sprijinit de personal suficient pentru
soluionarea tuturor aspectelor legate de retrageri ntr-o perioad adecvat
nivelului de urgen. n mod normal, aceast persoan responsabil trebuie
s fie independent de serviciile comercial i marketing. Dac aceast
persoan nu este persoana calificat, aceasta din urm trebuie anunat cu
privire la orice operaie de retragere.

8.9

Pentru organizarea activitilor de retragere trebuie s fie stabilite proceduri


scrise care trebuie s fie periodic verificate i actualizate, cnd este cazul.

8.10 Operaiile de retragere trebuie s poat fi efectuate rapid i n orice moment.


8.11 Dac se intenioneaz o retragere a produselor din cauza unei neconformiti
dovedite sau suspectate, trebuie s fie informate rapid toate autoritile
competente din toate rile n care produsele ar fi putut fi distribuite.
8.12 nregistrrile distribuiei trebuie puse rapid la dispoziia persoanei
responsabile cu retragerile i trebuie s conin informaii suficiente privind
distribuitorii i consumatorii aprovizionai direct (adres, nr. de telefon, n
timpul sau n afara orelor de serviciu, seriile i cantitatea vndut), incluznd
pe acelea pentru export i mostrele medicale.
8.13 Produsele retrase trebuie identificate i depozitate separat ntr-o zon sigur,
n ateptarea deciziei privind soarta lor.
8.14 Derularea procesului de retragere trebuie nregistrat i trebuie emis un
raport final care s includ reconcilierea dintre cantitile de produse
distribuite i cele recuperate.
8.15 Eficiena msurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie evaluat
periodic.

Capitolul 9

Autoinspecia

CAPITOLUL 9 AUTOINSPECIA
Principiu
Autoinspeciile trebuie s fie efectuate astfel nct s verifice implementarea
i concordana cu principiile BPF i s propun msuri corective necesare.
9.1

Problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentaia,


producia, controlul calitii, distribuia medicamentelor, msurile privind
soluionarea reclamaiilor, retragerile i autoinspeciile trebuie s fie
examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel nct s poat fi
verificat conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitii.

9.2

Autoinspeciile trebuie s fie efectuate n mod independent i riguros de


ctre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaie. Se pot
dovedi utile auditurile independente efectuate de ctre experi externi.

9.3

Toate autoinspeciile trebuie s fie nregistrate. Rapoartele trebuie s conin


toate observaiile fcute n timpul inspeciilor i, atunci cnd este cazul,
propuneri privind msurile corective. De asemenea, trebuie nregistrate i
toate aciunile efectuate ulterior.

PARTEA A II-A

CERINE DE BAZ PENTRU SUBSTANELE ACTIVE FOLOSITE CA


MATERII PRIME

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

CUPRINS
1.

INTRODUCERE
1.1
1.2

2.

MANAGEMENTUL CALITII
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.

3.

Proiectare i construcie
Utiliti
Apa
inere sub control (izolare)
Iluminare
Ap de canal i resturi neutilizate
Igienizare i ntreinere

ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.

6.

Calificrile personalului
Igiena personalului
Consultani

CLDIRI I FACILITI
4.1.
4.2.
4.3.
4.4.
4.5.
4.6.
4.7.

5.

Principii
Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate
Responsabilitatea privind activitile de producie
Audituri interne (Autoinspecii)
Analiza calitii produsului

PERSONAL
3.1.
3.2.
3.3.

4.

Obiectiv
Domeniu de aplicare

Proiectare i construcie
ntreinerea i curarea echipamentului
Calibrarea
Sisteme computerizate

DOCUMENTAIE I NREGISTRRI
6.1.

Sistemul de documentaie i specificaii


63

6.2.
6.3
6.4.
6.5.
6.6.
6.7.
7.

MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1.
7.2.
7.3.
7.4.
7.5.

8.

Operaii de producie
Limite de timp
Prelevare i controale n proces
Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
Controlul contaminrii

AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I


A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1.
9.2.
9.3.
9.4.

10.

Controale generale
Recepia i carantina
Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate
Depozitarea
Re-evaluarea

PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES


8.l.
8.2.
8.3.
8.4.
8.5.

9.

nregistrarea currii i folosirii echipamentului


nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare,
materialelor de ambalare i etichetrii ingredientelor farmaceutice active
(IFA)
Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i
control)
nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de
control)
nregistrrile controlului de laborator
Verificarea nregistrrii seriei de producie

Generaliti
Materiale de ambalare
Emiterea i controlul etichetelor
Operaii de ambalare i etichetare

DEPOZITARE I DISTRIBUIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.2. Proceduri de distribuie

11.

CONTROALE DE LABORATOR
11.1.
11.2.
11.3.
11.4.
11.5.
11.6.
11.7.

12.

Controale generale
Testarea produselor intermediare i a IFA
Validarea procedurilor analitice
Certificate de analiz
Monitorizarea stabilitii IFA
Data de expirare i retestare
Contraprobe

VALIDAREA
12.1.
12.2.
12.3.
12.4.
12.5.
12.6.
12.7.
12.8.

Politica de validare
Documentaia de validare
Calificarea
Concepte privind validarea de proces
Programul de validare a procesului
Analiza periodic a sistemelor validate
Validarea currii
Validarea metodelor analitice

13.

CONTROLUL SCHIMBRII

14.

RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR


14.1.
14.2.
14.3.
14.4.
14.5.

Respingerea
Reprocesarea
Reprelucrarea
Recuperarea materialelor i solvenilor
Returnri

15.

RECLAMAII I RETRAGERI

16.

FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)

17.

AGENI, INTERMEDIARI, COMERCIANI,


REAMBALATORI I REETICHETATORI
17.1.
17.2.
17.3.
17.4.

DISTRIBUITORI,

Aplicabilitate
Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
Managementul calitii
Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare

17.5.
17.6.
17.7.
17.8.
18.

REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE


CELULE/FERMENTAIE
18.1.
18.2.
18.3.
18.4.
18.5.

19.

Stabilitatea
Transferul informaiilor
Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
Rezolvarea returnrilor

Generaliti
Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
Cultura de celule/Fermentaia
Recoltarea, izolarea i purificarea
Etapele de ndeprtare/inactivare viral

IFA FOLOSITE N STUDII CLINICE


19.1. Generaliti
19.2. Calitatea
19.3. Echipamente i faciliti
19.4. Controlul materiilor prime
19.5. Producie
19.6. Validarea
19.7. Schimbri
19.8. Controale de laborator
19.9. Documentaia

20.

GLOSAR

1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
Scopul prezentului ghid este s ofere recomandri de Buna Practic de Fabricaie
(BPF) pentru fabricaia substanelor active conform unui sistem corespunztor de
management al calitii. Acesta este i mijloc suplimentar de a garanta c substanele
active ndeplinesc cerinele de calitate i puritate pe care le presupun sau pe care
trebuie s le aib.
n prezentul ghid, termenul ,,fabricaie include toate operaiile de recepie a
materialelor, producie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al
calitii, eliberare, depozitare i distribuie a substanelor active i controalele
asociate. Termenul ,,trebuie se refer la recomandri indicate n afara cazului cnd
sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau nlocuite de
o metod alternativ care se demonstreaz c furnizeaz un nivel de asigurarea
calitii cel puin echivalent.
Ghidul BPF, n ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguran a personalului angajat n
fabricaie i nici aspecte de protecie a mediului. Aceste controale sunt
responsabilitile inerente ale fabricantului i sunt guvernate de alt legislaie.
Prezentul ghid nu i propune s defineasc cerinele de autorizare de punere pe pia
sau s modifice cerinele farmacopeei i nu afecteaz abilitatea autoritii competente
responsabile de a stabili cerine specifice de autorizare privind substanele active, n
contextul autorizrilor de punere pe pia/fabricaie. Toate obligaiile din documentele
de autorizare de punere pe pia trebuie ndeplinite.
1.2 Domeniu de aplicare
Prezentul ghid se aplic la fabricaia substanelor active pentru medicamente de uz
uman; se aplic la fabricaia substanelor active sterile numai pn n faza imediat
anterioar celei prin care substana devine steril. Sterilizarea i procesarea aseptic a
substanelor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie s se efectueze conform
principiilor i liniilor directoare BPF aa cum sunt ele prevzute n Ordinul
ministrului sntii publice nr. 905/2006 i interpretate n ghidul BPF, incluznd
Anexa 1.
Prezentul ghid exclude sngele total i plasma, totui include substanele active care
sunt fabricate utiliznd sngele i plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se aplic
medicamentelor ambalate vrac. Se aplic tuturor substanelor active care fac subiectul

oricror derogri descrise n Anexele ghidului BPF, n special Anexele 2-7, unde se
pot gsi ndrumri suplimentare pentru anumite tipuri de substane active.
Seciunea 19 conine ndrumri care se aplic numai pentru fabricaia de substane
active folosite n producia de medicamente pentru investigaie clinic dei, trebuie
notat c aplicarea sa n acest caz, dei recomandat, nu este cerut de legislaia
comunitar.
O ,,materie prim pentru o substan activ este o materie prim, produs intermediar,
sau o substan activ care este folosit n producerea unei substane active i care este
ncorporat ca un fragment structural important n structura substanei active. O
,,materie prim pentru substana activ poate fi un articol comercializat, un material
achiziionat de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau sub acord comercial,
sau un produs propriu. n mod normal ,materiile prime pentru substane active au
proprieti chimice i structur definite.
Productorul trebuie s defineasc i s documenteze motivul alegerii momentului n
care ncepe fabricaia substanei active. Pentru procesele de sintez, acest moment
este cunoscut ca punctul n care materiile prime pentru substana activ sunt
introduse n proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaie, extracie, purificare etc)
acest motiv trebuie stabilit n funcie de fiecare caz. Tabelul 1 ofer ndrumri cu
privire la momentul la care ,,materia prim pentru substana activ este, n mod
normal, introdus n proces.
Din acest moment, BPF corespunztoare, aa cum este definit n acest ghid, trebuie
aplicat etapelor de fabricaie a acestor produse intermediare i/sau substane active.
Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a stabilit c au impact
asupra calitii substanei active. Totui, trebuie menionat faptul c, dac un fabricant
alege s valideze o etap de proces, nu nseamn neaprat c acea etapa este critic.
ndrumarea din acest document se aplic de obicei etapelor marcate cu gri n Tabelul
l. Nu nseamn c toate etapele din tabel trebuie s fie parcurse. Rigurozitatea BPF n
fabricaia substanelor active trebuie s creasc pe msur ce procesul nainteaz, de
la primele etape ctre etapele finale, purificare i ambalare. Procesarea fizic a
substanelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizic a mrimii
particulelor (ex. mrunire, micronizare) trebuie s se desfoare cel puin dup
standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplic etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime pentru
substana activ definite.
Termenul Ingredient Farmaceutic Activ (IFA) este identic cu termenul de
substan activ. Glosarul din Seciunea 20 a Prii a II-a trebuie aplicat numai n
contextul acestei pri. Unii termeni sunt deja definii n Partea I a Ghidului BPF i, n
consecin, acetia trebuie aplicai numai n contextul Prii I.

TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaia IFA.


Tipul de
fabricaie

Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate n gri) folosite n


acest tip de fabricaie

Fabricaia chimic

Producerea
materiei prime
pentru IFA

IFA provenind din


surse animale

Colectarea
organelor,
fluidelor sau
esuturilor

IFA extrase din


surse vegetale

Colectarea
plantelor

Tierea i
extracia
(extraciile)
iniial(e)

Extracte vegetale
folosite ca IFA

Colectarea
plantelor

Tierea i
extracia
iniial
Tierea/
mrunirea

IFA reprezentate
Colectarea
de plante mrunite plantelor i/sau
sau pulverizate
cultivarea i
recoltarea
Biotehnologie:
Stabilirea
fermentaie/cultur bncii de celule
de celule
standard i a
bncii de celule
de lucru
Fermentaia
Stabilirea
,,clasic pentru a
bncii de celule
produce IFA

Introducerea
materiei prime
pentru IFA n
proces
Tierea,
amestecarea
i/sau procesarea
iniial

Producerea
produsului/
produselor
intermediare
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces
Introducerea
materiei
prime
pentru IFA
n proces

Izolarea i
purificarea

Procesarea
fizic i
ambalarea

Izolarea i
purificarea

Procesarea
fizic i
ambalarea

Izolarea i
purificarea

Procesarea
fizic i
ambalarea

Extracia
avansat

Procesarea
fizic i
ambalarea
Procesarea
fizic i
ambalarea

ntreinerea
bncii de celule
de lucru

Cultura de
celule i/sau
fermentaia

Izolarea i
purificarea

Procesarea
fizic i
ambalarea

ntreinerea
bncii de celule

Introducerea Izolarea i
celulelor n purificarea
fermentaie

Procesarea
fizic i
ambalarea

Cresc cerinele BPF

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

2. MANAGEMENTUL CALITII
2.1 Principii
2.10. Calitatea trebuie s fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate n
fabricaie.
2.11. Fiecare fabricant trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un
sistem eficient de management al calitii, care s implice participarea activ a
conducerii i a personalului adecvat din fabricaie.
2.12. Sistemul de management al calitii trebuie s cuprind structura
organizatoric, procedurile, procesele i resusele, precum i activitile necesare
care s asigure c IFA va satisface specificaiile de calitate i de puritate
stabilite. Toate activitile legate de calitate trebuie s fie definite i
documentate.
2.13. Trebuie s existe o unitate/uniti de calitate, care este/sunt
independent/independente de producie i care ndeplinete/ndeplinesc att
responsabilitile asigurrii calitii (AC), ct i pe cele ale controlului calitii
(CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau a unei
singure uniti sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.
2.14. Trebuie s fie desemnate persoanele autorizate s elibereze produsele
intermediare i IFA.
2.15. Toate activitile legate de calitate trebuie nregistrate n momentul n care se
desfoar.
2.16. Orice deviaie de la procedurile stabilite trebuie documentat i argumentat.
Deviaiile critice trebuie investigate, iar investigaia i concluziile acesteia
trebuie documentate.
2.17. n lipsa unui sistem corespunztor care s permit o astfel de utilizare (de ex.
eliberarea n carantin, descris n Seciunea 10.20 sau folosirea materiilor
prime sau a produselor intermediare pn la ncheierea evalurii), niciun
material nu trebuie eliberat sau folosit naintea ncheierii satisfctoare a
evalurii de ctre unitatea/unitile de calitate.
2.18. Trebuie s existe proceduri care s anune la timp managementul responsabil cu
privire la inspeciile autoritilor de reglementare, deficienele serioase de BPF,

neconformiti ale produsului i aciuni asociate (de ex. reclamaii legate de


calitate, retrageri, aciunile autoritilor de reglementare etc).
2.2.

Responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate

2.20. Unitatea/unitile de calitate trebuie s fie implicat/implicate n toate


problemele legate de calitate.
2.21. Unitatea/unitile de calitate trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele
corespunztoare referitoare la calitate.
2.22. Principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de calitate independente nu
trebuie s fie delegate. Aceste responsabiliti trebuie s fie scrise i trebuie s
includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea
produselor intermediare pentru folosire n exterior, afara responsabilitii
unitii de producie;
2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime,
produselor intermediare, materialelor de ambalare i etichetare;
3. Verificarea nregistrrilor complete ale seriei de producie i ale controlului
de laborator al etapelor critice din proces, naintea eliberrii IFA pentru
distribuie;
4. Asigurarea c deviaiile critice sunt investigate i rezolvate;
5. Aprobarea tuturor specificaiilor i a instruciunilor standard de producie;
6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calitii produselor
intermediare sau IFA;
7. Asigurarea c sunt efectuate audituri interne (autoinspecii);
8. Aprobarea fabricanilor sub contract pentru produsele intermediare i IFA;
9. Aprobarea schimbrilor care pot avea un posibil impact asupra calitii
produsului intermediar sau IFA;
10. Verificarea i aprobarea protocoalelor i rapoartelor de validare;
11.Asigurarea c reclamaiile referitoare la calitate sunt investigate i rezolvate;
12. Asigurarea c se folosesc sisteme eficiente pentru ntreinerea i calibrarea
echipamentelor critice;
13. Asigurarea c materialele sunt testate corespunztor i c rezultatele sunt
raportate;
14. Asigurarea c exist date de stabilitate care s susin datele de retestare sau
de expirare i condiiile de depozitare pentru IFA i/sau produsele
intermediare (cnd e necesar); i
15. Analiza calitii produsului (aa cum este definit n Seciunea 2.5).

2.3.

Responsabilitatea privind activitile de producie


Responsabilitatea pentru activitile de producie trebuie s fie menionat n
scris i trebuie s includ, dar nu neaprat s se limiteze la:
l.
Pregtirea, revizuirea, aprobarea i distribuirea instruciunilor pentru
producia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor scrise;
2. Producerea IFA i, cnd e necesar, a produselor intermediare conform
instruciunilor preaprobate;
3. Verificarea tuturor nregistrrilor seriei de producie i asigurarea c
acestea sunt completate i semnate;
4. Asigurarea c toate deviaiile produciei sunt raportate i evaluate i c
deviaiile critice sunt investigate, iar concluziile nregistrate;
5. Asigurarea c facilitile de producie sunt curate i, dac este cazul,
dezinfectate;
6. Asigurarea c se efectueaz calibrrile necesare i c se pstreaz
nregistrrile;
7. Asigurarea c localurile i echipamentele sunt ntreinute, iar nregistrrile
sunt pstrate;
8. Asigurarea c protocoalele i rapoartele de validare sunt verificate i
aprobate;
9. Evaluarea schimbrilor propuse pentru produs, proces sau echipament; i
10. Asigurarea c facilitile i echipamentele noi i, cnd este cazul, cele
modificate sunt calificate.

2.4.

Audituri interne (Autoinspecii)

2.40. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate
audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.41. Constatrile auditului i aciunile corective trebuie s fie documentate i aduse
la cunotina conducerii unitii de fabricaie. Aciunile corective stabilite
trebuie s fie realizate ntr-un mod eficient i oportun.
2.5.

Analiza calitii produsului

2.50. Analizele regulate ale calitii IFA trebuie s aib ca obiectiv verificarea
consecvenei procesului. Asemenea analize trebuie, n mod normal, s fie
realizate i documentate anual i trebuie s includ cel puin:
O analiz a rezultatelor controalelor n proces critice i a testelor critice ale
IFA;

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

O analiz a tuturor seriilor care nu au ndeplinit prevederile


specificaiei/specificaiilor stabilit/stabilite;
O analiz a tuturor deviaiilor critice sau a neconformitilor i a
investigaiilor corelate;
O analiz a oricror schimbri aduse proceselor sau metodelor analitice;
O analiz a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii;
O analiz a tuturor returnrilor, reclamaiilor i rechemrilor referitoare la
calitate; i
O analiz privind aplicarea adecvat a aciunilor corective.
2.51. Rezultatele acestei analize trebuie s fie evaluate i evaluarea fcut s aprecieze
dac trebuie luate msuri corective sau dac trebuie s se efectueze o
revalidare. Motivele pentru astfel de aciuni corective trebuie s fie
documentate. Aciunile corective stabilite trebuie s fie ndeplinite la timp i
ntr-un mod eficient.
3. PERSONAL
3.1 Calificrile personalului
3.10. Trebuie s existe un numr adecvat de personal calificat prin educaie, instruiri
i/sau experien corespunztoare, pentru a efectua i supraveghea fabricaia
produselor intermediare i a IFA.
3.11. Responsabilitile ntregului personal implicat n fabricaia produselor
intermediare i a IFA trebuie s fie specificate n scris.
3.12. Instruirea trebuie s fie efectuat cu regularitate de ctre persoane calificate i
trebuie s cuprind, cel puin, operaiile specifice pe care angajatul le execut i
BPF referitoare la ndatorile angajatului. nregistrrile instruirii trebuie s fie
pstrate. Instruirea trebuie evaluat periodic.
3.2.

Igiena personalului

3.20. Personalul trebuie s aib o stare de sntate bun i o igien corespunztoare.


3.21. Personalul trebuie s poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de
fabricaie n care este implicat i care trebuie schimbat cnd este cazul. Trebuie
s fie purtat, atunci cnd este necesar, pentru a proteja IFA i produsele
intermediare de contaminare, echipament de protecie suplimentar, cum ar fi
bonet, masc, mnui.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

3.22. Personalul trebuie s evite contactul direct cu produsele intermediare sau cu


IFA.
3.23. Fumatul, mncatul, butul, mestecatul i pstrarea alimentelor trebuie s fie
limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de fabricaie.
3.24. Personalul care sufer de o boal infecioas sau care are leziuni deschise pe
suprafaa expus a corpului nu trebuie s fie implicat n activiti care pot duce
la compromiterea calitii IFA. Orice persoan descoperit (fie prin examinare
medical, fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boal
sau leziuni deschise trebuie exclus de la activitile n care starea de sntate
poate influena negativ calitatea IFA, pn ce starea este ameliorat sau
personalul medical calificat stabilete c persoana respectiv nu pericliteaz
sigurana sau calitatea IFA.
3.3.

Consultani

3.30. Consultani ndrumnd cu privire la fabricaia i controlul produselor


intermediare sau IFA trebuie s aib suficient calificare, instruire i experien
pentru a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicitai.
3.31. Trebuie pstrate nregistrrile care s conin numele, adresa, calificarea i tipul
de serviciu oferit de aceti consultani.
4. CLDIRI I FACILITI
4.1. Proiectare i construcie
4.10. Cldirile i facilitile folosite n fabricaia produselor intermediare i a IFA
trebuie s fie amplasate, proiectate i construite astfel nct s uureze
curarea, ntreinerea i operarea corespunztoare tipului i etapei din
fabricaie. Facilitile, de asemenea, trebuie s fie proiectate pentru a minimiza
posibila contaminare. Cnd au fost stabilite specificaii microbiologice pentru
un produs intermediar sau pentru un IFA, facilitile trebuie, de asemenea,
proiectate astfel nct s limiteze expunerea la contaminanii microbieni, dup
caz.
4.11. Cldirile i facilitile trebuie s aib spaiu adecvat pentru amplasarea ordonat
a echipamentelor i a materialelor, pentru a preveni amestecrile i
contaminarea.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

4.12. Cnd echipamentul nsui (ex. sisteme nchise sau izolate) asigur protecie
adecvat materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat n afara
cldirii.
4.13. Fluxul de materiale i personal n cldire sau faciliti trebuie s fie proiectat
astfel nct s previn amestecrile sau contaminarea.
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru urmtoarele activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la
eliberare sau respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a
IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare; i
Operaii de laborator.
4.15. Trebuie s se asigure spaii de splare i toalete curate, corespunztoare, pentru
personal. Aceste spaii de splare trebuie s fie dotate cu ap cald i rece dup
caz, spun sau detergent, usctoare cu aer sau prosoape de unic folosin.
Spaiile de splare i toaletele trebuie s fie separate de zonele de fabricaie, dar
s fie uor accesibile. Trebuie s se asigure, unde este cazul, spaii adecvate
pentru du i/sau schimbarea hainelor.
4.16. Zonele/operaiile de laborator trebuie s fie n mod normal separate de zonele de
producie. Unele spaii ale laboratorului, n special cele folosite pentru
controalele n proces, pot fi amplasate n zonele de producie, cu condiia ca
operaiile procesului de producie s nu afecteze acurateea determinrilor de
laborator, iar laboratorul i operaiile sale s nu influeneze negativ procesul de
producie, produsul intermediar sau IFA.
4.2.

Utiliti

4.20. Toate utilitile care pot avea impact asupra calitii produsului (ex. abur, gaze,
aer comprimat i nclzire, ventilaie i aer condiionat) trebuie s fie calificate
i monitorizate corespunztor; cnd limitele sunt depite trebuie s se ia
msuri. Trebuie s fie disponibile planurile acestor sisteme de utiliti.

4.21. Unde este cazul, trebuie s se asigure sisteme adecvate de ventilaie, filtrare a
aerului i de exhaustare. Aceste sisteme trebuie s fie proiectate i construite
astfel nct s se minimizeze riscurile de contaminare i contaminare
ncruciat i trebuie s includ echipamente pentru controlul presiunii aerului,
al microorganismelor (dac e cazul), prafului, umiditii i temperaturii, potrivit
etapei din fabricaie. O atenie deosebit trebuie s se acorde zonelor unde IFA
sunt expuse mediului.
4.22. Dac aerul este recirculat n spaiile de producie, trebuie luate msuri adecvate
pentru a controla contaminarea i contaminarea ncruciat.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie s fie identificate corect. Acest lucru se
poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de
control computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate
astfel nct s se evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a
IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie s aib mrime adecvat i s fie prevzute cnd
este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.30. Trebuie s se demonstreze c apa folosit n fabricaia IFA este corespunztoare
utilizrii propuse.
4.31. Dac nu se justific altfel, apa folosit n proces trebuie s ndeplineasc, cel
puin, cerinele de calitate pentru apa potabil prevzute de Standardul naional.
4.32. n cazul n care calitatea IFA impune, pentru apa potabil se vor stabili
specificaii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numrul total de
microorganisme, contaminani i/sau endotoxine.
4.33. Cnd apa folosit n proces este tratat de ctre fabricant pentru a atinge o
calitate definit, procesul de tratare trebuie s fie validat i monitorizat cu limite
de aciune corespunztoare.
4.34. Cnd fabricantul unui IFA nesteril susine c aceasta este corespunztor pentru a
fi folosit n procesul de fabricaie al unui medicament steril, apa folosit n
etapele finale de izolare i purificare trebuie s fie monitorizat i controlat
sub aspectul numrului total de microorganisme, contaminanilor i prezenei
endotoxinelor.

4.4

inere sub control (izolare)

4.40. Producia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele i cefalosporinele,


trebuie s se desfoare n zone de fabricaie dedicate, care pot include
faciliti, echipament de tratare a aerului i/sau echipamente de fabricaie.
4.41. Pentru materiale de natur infecioas sau cu nalt activitate farmacologic sau
toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau ageni antitumorali citotoxici) trebuie s se
foloseasc, de asemenea, zone de producie dedicate, dac nu s-au stabilit i
respectat proceduri de inactivare i/sau curire validate.
4.42. Trebuie stabilite i implementate msuri corespunztoare pentru prevenirea
contaminrii ncruciate de ctre personal, materiale etc. care se deplaseaz
dintr-o zon dedicat n alta.
4.43. Orice activitate de producie (incluznd cntrirea, mcinarea sau ambalarea) a
materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele i pesticidele nu
trebuie s se realizeze n cldirile i/sau cu echipamentele folosite la fabricaia
IFA. Manipularea i depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice
trebuie s se fac separat de a IFA.
4.5.

Iluminare

4.50. n toate zonele trebuie s se asigure iluminare adecvat care s uureze


curarea, ntreinerea i operaiile propriu-zise.
4.6.

Ap de canal i resturi neutilizate

4.60. Apa de canal, resturi neutilizate i alte deeuri (ex. produse solide, lichide sau
gazoase din fabricaie) n i din cldiri i zone imediat nvecinate trebuie s fie
eliminate la timp, ntr-un mod sigur i igienic. Trebuie identificate clar
containerele i/sau conductele pentru deeuri.
4.7.

Igienizare i ntreinere

4.70. Cldirile n care se fabric produse intermediare i IFA trebuie s fie ntreinute
i reparate corespunztor i pstrate n stare curat.
4.71. Trebuie ntocmite proceduri scrise care s stabileasc responsabilitatea pentru
igienizare i care s descrie programul de curare, metodele, echipamentele i
materialele care sunt folosite la curarea cldirilor i facilitilor.

4.72. Cnd este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanelor
rodenticide, insecticide, fungicide, a agenilor fumigeni, a celor de curare i
igienizare corespunztori, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a
materiilor prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor
intermediare i a IFA.
5.

ECHIPAMENTE DE PROCES

5.1.

Proiectare i construcie

5.10. Echipamentul folosit la fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie s fie


proiectat corespunztor, de dimensiuni adecvate i amplasat corespunztor
pentru scopul propus, pentru curare, igienizare (cnd e cazul) i ntreinere.
5.11. Echipamentul trebuie astfel construit nct suprafeele ce vin direct n contact cu
materiile prime, produsele intermediare sau IFA s nu afecteze calitatea
produselor intermediare i a IFA prevzut de specificaiile oficiale sau de alte
specificaii stabilite.
5.12. Echipamentul de producie trebuie folosit numai n domeniul su de operare
calificat.
5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) i liniile de
procesare instalate permanent, folosite la fabricaia unui produs intermediar sau
a unui IFA trebuie s fie identificate corespunztor.
5.14. Orice substan folosit la funcionarea echipamentelor, precum lubrifianii,
lichidele de nclzire sau de rcire, nu trebuie s intre n contact cu produsele
intermediare sau cu IFA, astfel nct s le altereze calitatea prevzut de
specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite. Orice deviaii trebuie
evaluate pentru a se putea asigura c nu exist efecte nedorite privind
conformitatea cu destinaia materialului. Cnd este posibil, trebuie s se
foloseasc lubrifiani sau uleiuri de calitate alimentar.
5.15. Atunci cnd este cazul, trebuie s se foloseasc echipamente nchise sau n
sistem nchis. Cnd sunt folosite echipamente n sistem deschis sau
echipamentele sunt deschise, trebuie s se ia msuri corespunztoare pentru a
minimiza riscul de contaminare.
5.16. Trebuie s se pstreze un set al planurilor i desenelor actuale ale
echipamentelor i instalaiilor critice.

5.2. ntreinerea i curarea echipamentului


5.20. Pentru ntreinerea preventiv a echipamentului trebuie s fie stabilite programe
i proceduri (inclusiv desemnarea responsabilitii).
5.21. Pentru curarea echipamentului i pentru eliberarea sa ulterioar pentru folosire
n fabricaia produselor intermediare i a IFA, trebuie stabilite proceduri scrise.
Procedurile de curare trebuie s conin suficiente detalii pentru a permite
operatorilor s curee fiecare tip de echipament ntr-un mod eficient i
reproductibil. Aceste proceduri trebuie s includ:
Desemnarea responsabilitii pentru curarea echipamentului;
Programe de curare, incluznd, unde e cazul programe de igienizare;
O descriere complet a metodelor i a materialelor, inclusiv diluia agenilor
de curare folosii pentru a cura echipamentul;
Unde este necesar, instruciuni pentru dezasamblarea i reasamblarea
fiecrui articol al echipamentului, pentru a asigura o curare corect;
Instruciuni pentru ndeprtarea sau tergerea identificrii seriei anterioare;
Instruciuni pentru protejarea de contaminani a echipamentului curat,
nainte de folosire;
Inspecia echipamentului privind gradul de curenie imediat nainte de
folosire, dac este posibil; i
Stabilirea timpului maxim care se poate scurge ntre ncheierea procesrii i
curarea echipamentului, cnd este posibil.
5.22. Echipamentele i ustensilele trebuie s fie curate, pstrate i, cnd e cazul,
igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanena unui
material care s altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prevzut
de specificaiile oficiale sau de alte specificaii stabilite.
5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producia continu sau n
campanie a seriilor succesive ale aceluiai produs intermediar sau IFA,
echipamentul trebuie s fie curat la intervale adecvate pentru a preveni
formarea i remanena contaminanilor (ex. substane de degradare sau niveluri
nedorite ale microorganismelor).
5.24 Echipamentele nededicate trebuie s fie curate dup producia fiecrui tip de
material, pentru a preveni contaminarea ncruciat.
5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri i alegerea procedurilor i a
agenilor de curare trebuie s fie definite i justificate.

5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al
coninutului i al statutului su de curenie.
5.3.

Calibrarea

5.30. Echipamentul de control, cntrire, msurare, monitorizare i testare, care este


critic pentru asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA trebuie s fie
calibrat n acord cu proceduri scrise i dup un program stabilit.
5.31 Calibrrile echipamentului trebuie s fie realizate folosind standarde
identificabile conform standardelor certificate, dac exist.
5.32. Trebuie s se pstreze nregistrrile acestor calibrri.
5.33. Statutul curent al calibrrii echipamentului critic trebuie s fie cunoscut i
verificabil.
5.34. Instrumentele care nu ndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
5.35. Deviaiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare a
trebuie s fie investigate pentru a determina dac acestea ar fi putut avea un
impact asupra calitii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind
acest echipament de la ultima calibrare.
5.4. Sisteme computerizate
5.40. Sistemele computerizate n relaie cu BPF trebuie validate. Profunzimea i
scopul validrii depind de diversitatea, complexitatea i de ct de critic este
aplicaia computerizat.
5.41. Calificarea la instalare i calificarea operaional corespunztoare trebuie s
demonstreze capacitatea hard-ului i a soft-ului computerului de a ndeplini
sarcinile stabilite.
5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesit acelai nivel de
testare. Dac un sistem existent nu a fost validat n momentul instalrii, poate fi
realizat o validare retrospectiv dac documentaia adecvat este disponibil.
5.43. Sistemele computerizate trebuie s aib suficiente sisteme de control pentru a
preveni accesul neautorizat sau modificrile de date. Trebuie s existe controale
pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se nchide i datele nu sunt

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

memorate). Trebuie s existe o nregistrare a oricrei schimbri de date


efectuate, valoarea sa precedent, cine i cnd a fcut schimbarea.
5.44. Pentru operarea i ntreinerea sistemelor computerizate trebuie s existe
proceduri scrise.
5.45. Atunci cnd date critice sunt introduse manual, trebuie s existe o verificare
suplimentar a acurateii introducerii. Aceasta poate fi fcut de un al doilea
operator sau chiar de ctre sistem.
5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea
produilor intermediari sau a IFA, fie sigurana nregistrrilor sau a rezultatelor
testelor, trebuie nregistrate i investigate.
5.47. Schimbrile la sistemul computerizat trebuie s se fac conform unei proceduri
de schimbare i trebuie s fie autorizate oficial, documentate i testate. Trebuie
s se pstreze nregistrri ale tuturor schimbrilor, inclusiv modificrile i
mbuntirile aduse hard-ului, soft-ului i oricror altor componente critice ale
sistemului. Aceste nregistrri trebuie s demonstreze c sistemul este meninut
n stare validat.
5.48. Dac sistemul cedeaz, conducnd astfel la pierderea permanent a
nregistrrilor, trebuie s se asigure un sistem de rezerv. Pentru toate sistemele
computerizate trebuie s se stabileasc un mijloc de a asigura protecia datelor.
5.49. Datele pot fi nregistrate printr-un alt mijloc, pe lng cel computerizat.
6.

DOCUMENTAIE I NREGISTRRI

6.1

Sistemul de documentaie i specificaii

6.10. Toate documentele referitoare la fabricaia produselor intermediare sau a IFA


trebuie s fie pregtite, verificate, aprobate i distribuite conform unor
proceduri scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hrtie sau sub form
electronic.
6.11. Emiterea, verificarea, nlocuirea i retragerea tuturor documentelor trebuie
controlate prin pstrarea istoricului revizuirilor.
6.12. Trebuie s fie stabilit o procedur pentru pstrarea tuturor documentelor
corespunztoare (ex. rapoarte privind istoricul dezvoltrii, rapoarte de
dezvoltare, rapoarte de transfer tehnic, rapoarte de validare a procesului,

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

nregistrri ale instruirilor, nregistrri ale produciei, nregistrri ale controlului


i nregistrri ale distribuiei).
Trebuie specificat perioada de pstrare a acestor documente.
6.13. Toate nregistrrile de producie, control i distribuie trebuie s se pstreze cel
puin un an dup data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare,
nregistrrile trebuie pstrate cel puin 3 ani dup ce seria a fost distribuit n
ntregime.
6.14. Cnd se fac introduceri de date n nregistrri, acestea trebuie s se fac fr a
putea fi terse, n spaiile rezervate acestor introduceri de date, imediat dup
efectuarea activitilor i trebuie identificat persoana care face nregistrarea.
Corectrile introducerilor de date trebuie datate, semnate i s permit citirea
nregistrrii originale.
6.15. n timpul perioadei de pstrare, originalele sau copiile nregistrrilor trebuie s
se gseasc la locul unde au loc activitile descrise n aceste nregistrri. Sunt
acceptate nregistrrile care pot fi obinute prompt din alt loc, prin mijloace
electronice sau de alt fel.
6.16. Specificaiile, instruciunile, procedurile i nregistrrile pot fi pstrate fie ca
originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfia, fie alte
reproduceri fidele ale nregistrrilor originale. Cnd se folosesc tehnici de
micorare, precum microfilmarea sau nregistrri electronice, trebuie s fie
disponibil un echipament de refacere corespunztor i un mijloc de a produce o
copie pe hrtie.
6.17. Trebuie stabilite i documentate specificaii pentru materii prime, produse
intermediare (cnd e necesar), IFA, materiale de etichetare i ambalare. n plus,
pot fi necesare specificaii pentru alte materiale, precum adjuvanii din proces,
garnituri sau alte materiale folosite n timpul fabricaiei produselor intermediare
sau a IFA, care pot influena n mod critic calitatea. Trebuie stabilite i
documentate criteriile de acceptabilitate pentru controalele n proces.
6.18. Dac se folosesc semnturi electronice pe documente, acestea trebuie
autentificate i protejate.
6.2.

nregistrarea currii i folosirii echipamentului

6.20. nregistrrile utilizrii, currii, igienizrii i/sau sterilizrii i ntreinerii


principalelor echipamente trebuie s conin data, ora (dac e cazul), denumirea

produsului i numrul fiecrei serii procesate n echipament i persoana care a


efectuat curarea i ntreinerea.
6.21. Dac echipamentul este dedicat fabricaiei unui singur produs intermediar sau
IFA, nu sunt necesare nregistrri individuale pentru echipament dac seriile de
produs intermediar sau IFA urmeaz n ordine identificabil. n cazurile n care
este folosit echipamentul dedicat, nregistrrile privind curarea, ntreinerea i
folosirea pot face parte din nregistrarea seriei de fabricaie sau pot fi pstrate
separat.
6.3.

nregistrrile materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de


ambalare i etichetrii IFA.

6.30. Trebuie s se pstreze nregistrri care s includ:


Numele fabricantului, identitatea i cantitatea fiecrui transport al fiecrei
serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare i
etichetare pentru IFA; numele furnizorului; numrul/numerele de control
al/ale furnizorului, dac se cunosc, sau alte numere de identificare; numrul
alocat la recepie i data recepiei;
Rezultatele oricrui test sau examinri efectuate i concluziile acestora;
nregistrri referitoare la identificarea folosirii materialelor;
Documentaia examinrii i verificrii materialelor de ambalare i etichetare
a IFA, pentru conformitatea cu specificaiile stabilite; i
Decizia final cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau
materialele de ambalare i etichetare a IFA respinse.
6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie s fie pstrate pentru a fi comparate cu
etichetele emise.
6.4.

Instruciuni standard de producie (nregistrri standard de producie i


de control).

6.40. Pentru asigurarea uniformitii serie de serie, trebuie s se ntocmeasc


instruciuni standard de producie pentru fiecare produs intermediar sau IFA, s
fie datate i s fie semnate de ctre o persoan i s fie verificate independent,
datate i semnate de ctre o persoan din unitatea/unitile de calitate.
6.41. Instruciunile standard de producie trebuie s includ:
Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat i un cod de referin de
identificare a documentului, dac e posibil;

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

O list complet a materiilor prime i a produselor intermediare desemnate


prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici
speciale de calitate;
O declarare exact a cantitii sau proporiei fiecrei materii prime sau produs
intermediar care va fi folosit, incluznd unitatea de msur. Cnd cantitatea nu
este fix, trebuie s se includ calculul pentru mrimea fiecrei serii sau pentru
volumul produciei. Trebuie incluse variaiile cantitilor, dac sunt justificate;
Amplasarea produciei i echipamentului de producie principal care va fi
folosit;
Instruciuni de producie detaliate, incluznd:
- succesiunea care va fi urmat;
- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite;
- instruciuni de prelevare i controale n proces, cu criteriile lor de
acceptabilitate, dac e cazul;
- limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale
i/sau a ntregului proces, dac e posibil;
- limite de randament preconizate pentru fazele corespunztoare din
proces sau de timp.
Unde este cazul, notaii speciale i precauii care trebuie urmate, sau referiri
la acestea; i
Instruciunile pentru depozitarea corect a produselor intermediare sau a
IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare i ambalare i condiii speciale
de depozitare, cu limite de timp, cnd este cazul.
6.5.

nregistrrile seriei de producie (nregistrrile seriei de producie i de


control)

6.50. nregistrrile seriei de producie trebuie s se efectueze pentru fiecare produs


intermediar i IFA i trebuie s includ informaii complete referitoare la
producia i controlul fiecrei serii. nregistrarea seriei de producie trebuie s
fie verificat nainte de eliberare, pentru a se asigura c aceasta este versiunea
corect i c este o reproducere lizibil, fidel a instruciunii standard de
producie. Dac nregistrarea seriei de producie provine dintr-o parte separat a
documentului standard, acest document trebuie s includ o referin la
instruciunea standard de producie curent folosit.
6.51. Aceste nregistrri trebuie s fie numerotate cu un numr unic de serie sau de
identificare, datate i semnate la eliberare. In producia continu, codul
produsului, mpreun cu data i ora, pot servi ca un element de identificare unic
pn ce este alocat numrul final.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

6.52. Documentarea fiecrei etape importante n nregistrrile seriei de producie


(nregistrrile seriei de producie i de control) trebuie s includ:
Datele i, cnd este cazul, orele;
Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, usctoare, mori
etc);
Identificarea specific a fiecrei serii, inclusiv cntririle, msurtorile i
numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale
oricror materiale reprocesate folosite n timpul fabricaiei;
nregistrrile rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces;
Orice prelevare efectuat;
Semnturile persoanelor care efectueaz i supravegheaz direct sau verific
fiecare etap critic n operare;
Rezultatele controlului n proces i ale testrilor de laborator;
Randamentul actual la fazele sau timpii corespunztori;
Descrierea ambalajului i a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA;
Eticheta reprezentativ a IFA sau a produsului intermediar, dac acestea
sunt destinate comercializrii;
Orice deviaie observat, evaluarea ei, orice investigaie efectuat (dac este
cazul) sau referirea la aceast investigaie, dac este pstrat separat; i
Rezultatele testrilor n vederea eliberrii.
6.53. Trebuie stabilite i urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaiilor critice
sau a nencadrrii n specificaii a produsului intermediar sau IFA. Investigaia
trebuie extins la alte serii care ar putea fi asociate cu un eec sau o deviaie
specific.
6.6.

nregistrrile controlului de laborator

6.60. nregistrrile controlului de laborator trebuie s includ date complete din toate
testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaiile i standardele
stabilite, incluznd examinrile i analizele, dup cum urmeaz:
O descriere a probelor primite pentru testare, incluznd numele sau sursa
materialului, numrul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevrii probei i,
cnd este cazul, cantitatea i data cnd proba a fost primit la testare;
O declaraie sau o referire la fiecare metod de testare folosit;
O declaraie a masei sau mrimii probei prelevate folosite pentru fiecare
test, dup cum este descris n metod; date sau referiri la prepararea i
testarea standardelor de referin, reactivilor i soluiilor standard;
O nregistrare complet a tuturor datelor neprelucrate obinute n timpul
fiecrui test, pe lng grafice, tabele i spectre ale echipamentelor de

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

laborator, identificate corespunztor pentru a dovedi materialul specific i


seria testate;
O nregistrare a tuturor calculelor efectuate n legtur cu testul, incluznd,
de exemplu, uniti de msur, factori de conversie i factori de echivalen;
O declaraie a rezultatelor testului i comparaia cu criteriile de
acceptabilitate stabilite;
Semntura persoanei care a efectuat fiecare test i data/datele cnd au fost
efectuate testele; i
Data i semntura unei a doua persoane, dovedind c nregistrrile originale
au fost verificate din punct de vedere al acurateii, completrii integrale i
conformitii cu standardele stabilite.

6.61. Trebuie pstrate nregistrri complete pentru:


Orice modificri ale unei metode analitice stabilite;
Calibrarea periodic a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de
msur i a dispozitivelor de nregistrare;
Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; i
Investigaiile rezultatelor n afara specificaiilor.
6.7.

Verificarea nregistrrii de producie

6.70. nainte ca seria s fie eliberat sau distribuit, trebuie stabilite i respectate
proceduri scrise pentru verificarea i aprobarea nregistrrilor de producie a
seriei i ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea i etichetarea, pentru a
determina conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaiile
stabilite.
6.71. nregistrrile seriei de producie i de control pentru etapele critice din proces
trebuie verificate i aprobate de unitatea/unitile de calitate nainte ca seria de
IFA s fie eliberat sau distribuit. nregistrrile produciei i ale controlului de
laborator pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de ctre personalul
calificat din producie sau de ctre alte uniti, respectnd procedurile aprobate
de unitatea/unitile de calitate.
6.72. Toate rapoartele privind deviaiile, investigaiile i rezultatele n afara
specificaiilor trebuie verificate ca parte a verificrii nregistrrii seriei nainte
de eliberarea acesteia.
6.73. Unitatea/unitile de calitate poate/pot delega unitii de producie
responsabilitatea i autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu
excepia acelora transportate n exterior, ieind de sub responsabilitatea unitii
de producie.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

7.

MANAGEMENTUL MATERIALELOR

7.1.

Controale generale

7.10. Trebuie s existe proceduri generale care s descrie recepia, identificarea,


carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea, testarea i aprobarea sau
respingerea materialelor.
7.11. Productorii de produse intermediare i/sau IFA trebuie s aib un sistem de
evaluare a furnizorilor de materiale critice.
7.12. Materialele trebuie s fie achiziionate conform unei specificaii stabilite, de la
furnizor/furnizori aprobat/aprobai de unitatea/unitile de calitate.
7.13. Dac furnizorul unui material critic nu este productorul acelui material,
productorul produsului intermediar i/sau al IFA trebuie s cunoasc numele i
adresa productorului materialului critic.
7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie s se
efectueze n acord cu Seciunea 13 ,,Controlul schimbrii.
7.2.

Recepia i carantina

7.20. n momentul recepionrii i naintea acceptri, fiecare recipient sau grup de


recipiente cu materiale trebuie s fie examinate vizual n ceea ce privete
corectitudinea etichetrii (incluznd corelarea dintre numele folosit de furnizor
i numele intern, dac acestea sunt diferite), integritatea recipientului, ruperea
sigiliilor, dac s-a umblat n recipiente sau prezenei contaminrii. Materialele
trebuie pstrate n carantin pn cnd se preleveaz probe, sunt examinate sau
testate, dup caz, i eliberate pentru folosire.
7.21. nainte ca materialele nou-venite s se amestece cu stocurile existente (de ex.
solveni sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate dac este
cazul i eliberate. Trebuie s existe proceduri pentru a preveni descrcarea n
mod greit a materialelor nou-venite peste stocul existent.
7.22. Dac livrrile vrac se fac n rezervoare nededicate, trebuie s existe sigurana c
nu se produce contaminarea ncruciat din rezervor. Asigurarea se face printrunul sau mai multe din urmtoarele mijloace:
Certificarea cureniei;
Testarea urmelor de impuriti;
Auditul furnizorului.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

7.23. Trebuie s se identifice corespunztor recipientele mari de depozitare i


diversele lor dispozitive, liniile de umplere i de descrcare.
7.24. Fiecrui recipient sau grup de recipieni (serii) de materiale trebuie s-i fie
alocat un cod, serie sau numr de recepie distinctive, prin care s fie
identificat. Acest numr trebuie folosit la nregistrarea amplasrii fiecrei serii.
Trebuie pus la punct un sistem pentru identificarea statutului fiecrei serii.
7.3.

Prelevarea i testarea materialelor de producie intrate

7.30. Trebuie s se efectueze cel puin un test pentru a verifica identitatea fiecrei
serii de material, cu excepia materialelor descrise la 7.32. n loc de a efectua
alte teste, se poate folosi certificatul de analiz al furnizorului, cu condiia ca
productorul s dein un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.31. Aprobarea furnizorului trebuie s includ o evaluare care s furnizeze o dovad
corespunztoare (ex. istoricul calitii) c productorul poate asigura n mod
consecvent material conform specificaiilor. Trebuie s se efectueze analize
complete pe cel puin 3 serii naintea renunrii la efectuarea anumitor
parametri de calitate ai produsului. Oricum, condiia minim este ca, cel puin o
analiz complet s se efectueze la intervale corespunztoare i s fie
comparat cu certificatele de analiz. Sigurana certificatelor de analiz trebuie
verificat la intervale regulate.
7.32. Adjuvanii folosii n proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte
materiale speciale sau materiale transferate la o alt unitate
din cadrul
companiei, nu trebuie s fie testate, dac se obine certificatul de analiz al
productorului, care s demonstreze c aceste materii prime sunt conforme cu
specificaiile stabilite. Examinarea vizual a recipientelor, a etichetelor i
nregistrarea numerelor de serie sunt utile n stabilirea identitii acestor
materiale. Lipsa testrii interne a acestor materiale trebuie s fie justificat i
documentat.
7.33. Probele prelevate trebuie s fie reprezentative pentru seria de material din care
au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie s specifice numrul de
recipiente din care s se preleveze, din ce parte a recipientului s se preleveze i
cantitatea de material care trebuie prelevat din fiecare recipient. Stabilirea
numrului de recipiente din care se preleveaz i a cantitii de prelevat trebuie
s se fac pe baza unui plan de prelevare care are n vedere dac materialul este
critic, variabilitatea materialului, credibilitatea furnizorului i cantitatea
necesar pentru analize.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

7.34. Operaia de prelevare trebuie s se efectueze n spaii definite i conform


procedurilor menite s previn contaminarea materialului prelevat i
contaminarea altor materiale.
7.35. Recipientele din care se preleveaz trebuie s se deschid cu atenie i ulterior s
se nchid. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul c de acolo s-a
prelevat.
7.4.

Depozitarea

7.40. Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel nct s se previn


degradarea, contaminarea i contaminarea ncruciat.
7.41. Materialele ambalate n saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea i,
cnd este posibil, trebuie deprtate corespunztor pentru a permite curarea i
inspectarea.
7.42. Materialele trebuie depozitate n condiii i pentru o perioad care s nu le
afecteze negativ calitatea i trebuie n mod normal controlate astfel nct cel
mai vechi stoc s fie folosit primul.
7.43. Unele materiale, pstrate n recipiente corespunztoare, pot fi depozitate n aer
liber, cu condiia ca etichetele de identificare s rmn lizibile, iar recipientele
s fie curate adecvat nainte de deschidere i de folosire.
7.44. Materialele respinse trebuie s fie identificate i controlate ntr-un sistem de
carantin menit s previn folosirea lor neautorizat n fabricaie.
7.5.

Re-evaluarea

7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dac sunt corespunztoare


pentru folosire (ex. dup depozitare ndelungat sau dup expunere la cldur
sau umiditate).
8.

PRODUCIA I CONTROALELE N PROCES

8.1

Operaii de producie

8.10. Materiile prime pentru fabricaia produselor intermediare i a IFA trebuie


cntrite sau msurate n condiii corespunztoare, care s nu le afecteze
capacitatea de a fi folosite. Instrumentele de cntrire i msurare trebuie s
aib precizie adecvat pentru scopul propus.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

8.11. Dac un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior n operaii de


producie, noul recipient n care se pstreaz materialul trebuie s fie adecvat i
trebuie s fie identificat cu urmtoarele informaii:
numele materialului i/sau codul articolului;
numrul primit la recepie sau la control;
greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; i
data de re-evaluare sau de retestare, dac e cazul.
8.12. Operaiile critice de cntrire, msurare sau subdivizare trebuie s fie asistate
sau s fac subiectul unui control echivalent. naintea folosirii, personalul din
producie trebuie s verifice dac materialele sunt cele specificate n
nregistrarea seriei de fabricaie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.
8.13. Alte activiti critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
8.14. Randamentele obinute trebuie comparate cu cele scontate n etapele desemnate
ale procesului de producie. Randamentele scontate, cu limitele
corespunztoare, trebuie s fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor
obinute la scar pilot sau a rezultatelor de fabricaie. Deviaiile randamentelor,
asociate cu etape critice din proces, trebuie s fie investigate pentru a determina
impactul sau posibilul impact al acestora asupra calitii seriilor respective.
8.15. Orice deviaie trebuie documentat i justificat. Orice deviaie critic trebuie s
fie investigat.
8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie s fie indicat fie individual
pe echipamente, fie prin documentaie adecvat, prin sisteme de control
computerizate sau prin mijloace alternative.
8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie s fie controlate
adecvat pentru a preveni folosirea neautorizat.
8.2.

Limite de timp

8.20. Dac n instruciunea standard de producie (de vzut 6.41) sunt specificate
limite de timp, aceste limite de timp trebuie s fie respectate pentru a asigura
calitatea produselor intermediare i a IFA. Deviaiile trebuie s fie documentate
i evaluate. Limitele de timp nu sunt necesare cnd se proceseaz pn la o

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

valoare int (ex. ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaiei


predeterminate), deoarece realizarea reaciilor sau a etapelor din proces este
determinat de prelevarea i testarea n proces.
8.21. Produsele intermediare reinute pentru procesare ulterioar trebuie depozitate n
condiii adecvate pentru a se asigura c sunt corespunztoare pentru folosire.
8.3.

Prelevare i controale n proces

8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluia i controlul


desfurrii etapelor din proces care produc variabilitate n caracteristicile
calitii produselor intermediare i a IFA. Controalele n procese i criteriile lor
de acceptabilitate trebuie s fie definite pe baza informaiilor obinute n etapa
de dezvoltare sau din datele istorice.
8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul i extinderea testrii pot depinde de natura
produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reacia sau etapa din procesul n
desfurare, i de gradul n care procesul determin variabilitate n calitatea
produsului. n timpul etapelor iniiale ale procesului se pot efectua controale n
proces mai puin stricte, dar n etapele de procesare avansate (de ex. etapele de
izolare i purificare) se impun controale mai stricte.
8.32. Controalele critice n proces (i monitorizarea procesului critic), incluznd
punctele i metodele de control, trebuie stabilite n scris i aprobate de
unitatea/unitile de calitate.
8.33. Controalele n proces pot fi efectuate de ctre personal calificat din
departamentul de producie i procesul poate fi ajustat fr aprobarea prealabil
a unitii(lor) de calitate, dac ajustrile sunt fcute n limite prestabilite
aprobate de unitatea/unitile de calitate. Toate testele i rezultatele trebuie s
fie pe deplin documentate, ca parte a nregistrrii seriei.
8.34. Metodele de prelevare n proces, a produselor intermediare i a IFA trebuie s
fie detaliate n proceduri scrise. Planurile i procedurile de prelevare trebuie s
se bazeze pe practici de prelevare tiinifice.
8.35. Prelevarea n proces trebuie s se desfoare conform procedurilor ntocmite
nct s previn contaminarea materialului prelevat i a altor produse
intermediare sau IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se asigura
integritatea probelor dup prelevare.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

8.36. Investigaiile, n cazul rezultatelor n afara specificaiilor, nu sunt n mod normal


necesare pentru testele n proces care se efectueaz pentru monitorizarea i/sau
ajustarea procesului.
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
8.40. n nelesul prezentului ghid, amestecarea este definit ca procesul de combinare
a materialelor conform aceleiai specificaii pentru a produce un produs
intermediar sau IFA omogene. Amestecarea n timpul procesului, a fraciunilor
din serii individuale (ex. colectarea ctorva ncrcturi de centrifug dintr-o
singur serie de cristalizare) sau combinarea fraciunilor din cteva serii pentru
o procesare ulterioar, sunt considerate a fi parte a procesului de producie i nu
este considerat amestecare.
8.41. Seriile cu rezultate n afara specificaiilor nu trebuie amestecate cu alte serii n
scopul respectrii specificaiilor. Fiecare serie introdus n amestec trebuie s
fie fabricat utiliznd un proces stabilit, trebuie s fie testat individual i s
ndeplineasc specificaiile nainte de amestecare.
8.42. Operaiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limiteaz la:
Amestecarea seriilor mici pentru creterea mrimii seriei;
Amestecarea cozilor (cum ar fi cantiti relativ mici dintr-un material izolat)
din serii ale aceluiai produs intermediar sau IFA pentru a forma o singur
serie.
8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate i documentate adecvat, iar seria
amestecat trebuie testat pentru verificarea conformitii cu specificaiile
stabilite, cnd e cazul.
8.44. nregistrarea seriei corespunztoare cu procesul de amestecare trebuie s permit
trasabilitatea pn la seriile individuale care formeaz amestecul.
8.45. Cnd proprietile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se
intenioneaz a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaiile de
amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate.
Validarea trebuie s includ testarea proprietilor critice (ex. distribuia
mrimii particulelor, densitatea nainte i dup tasare), care pot fi afectate de
procesul de amestecare.
8.46. Dac amestecarea poate influena negativ stabilitatea, trebuie s se efectueze
testarea stabilitii seriilor amestecate final.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie s se bazeze pe data
de fabricaie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
8.5.

Controlul contaminrii

8.50. Materialele reziduale pot fi preluate n serii succesive ale aceluiai produs
intermediar sau IFA, dac exist un control adecvat. Exemplele includ reziduul
care ader de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rmas
n centrifug dup descrcare i descrcarea incomplet de fluide sau cristale
din vasele folosite n proces la transferul materialului n etapa urmtoare de
proces. Aceste reziduuri nu trebuie s conduc la contaminarea cu ageni de
degradare sau microbian, care pot altera n mod negativ profilul stabilit al
impuritilor IFA.
8.51. Operaiile de producie trebuie efectuate astfel nct s se previn contaminarea
produselor intermediare sau a IFA de ctre alte materiale.
8.52. La manipularea IFA dup purificare trebuie s se ia msuri de precauie pentru
evitarea contaminrii.
9.

AMBALAREA I ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA I


A PRODUSELOR INTERMEDIARE

9.1.

Generaliti

9.10. Trebuie s existe proceduri scrise care s detalieze recepia, identificarea,


carantina, prelevarea, examinarea i/sau testarea, eliberarea, i manipularea
materialelor de ambalare i etichetare.
9.11. Materialele de ambalare i etichetare trebuie s fie conforme cu specificaiile
stabilite. Cele care nu corespund acestor specificaii trebuie respinse pentru a
preveni folosirea lor n operaii pentru care sunt necorespunztoare.
9.12. Trebuie s se pstreze nregistrri ale fiecrui transport de etichete i materiale
de ambalare, care s dovedeasc recepia, examinarea sau testarea, i dac sunt
acceptate sau respinse.
9.2.

Materiale de ambalare

9.20. Recipientele trebuie s asigure o protecie adecvat mpotriva deteriorrii sau


contaminrii produselor intermediare sau IFA care se pot produce n timpul
transportului i depozitrii recomandate.

9.21. Recipientele trebuie s fie curate i, n cazul n care natura produsului


intermediar sau a IFA indic acest lucru, igienizate n vederea asigurrii c sunt
adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie s reacioneze, s
adsoarb sau s absoarb astfel nct s altereze calitatea produsului
intermediar sau a IFA peste limitele specificate.
9.22. Dac recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curate conform procedurilor
documentate i toate etichetele anterioare trebuie s fie ndeprtate sau terse.
9.3.

Emiterea i controlul etichetelor

9.30. Accesul n spaiile de pstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul


autorizat.
9.31. Trebuie s fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantitilor de etichete
emise, folosite i returnate i pentru evaluarea discrepanelor gsite ntre
numrul recipientelor etichetate i numrul etichetelor emise. Asemenea
discrepane trebuie investigate, iar investigaia trebuie aprobat de
unitatea/unitile de calitate.
9.32. Toate etichetele n plus, avnd incripionate numerele de serie sau alte elemente
specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie s fie pstrate i
depozitate astfel nct s se previn amestecrile i s se permit identificarea
corespunztoare.
9.33. Etichetele nvechite sau perimate trebuie s fie distruse.
9.34. Dispozitivele de inscripionare folosite la tiprirea etichetelor pentru operaiile
de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura c toate inscripionrile sunt
conforme cu inscripionarea specificat n nregistrarea seriei de producie.
9.35. Etichetele tiprite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea
corect i conformitatea cu specificaiile din nregistrarea standard a produciei
Rezultatele acestei examinrii trebuie s fie documentate.
9.36. O etichet tiprit, reprezentativ pentru cele folosite trebuie s fie inclus n
dosarul seriei de producie.
9.4.

Operaii de ambalare i etichetare

9.40. Trebuie s existe proceduri documentate ntocmite astfel nct s asigure c sunt
folosite materiale de ambalare i etichete corecte.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

9.41. Operaiile de etichetare trebuie s fie realizate astfel nct s se previn


amestecrile. Trebuie s existe o separare fizic sau spaial ntre operaiile care
implic diferite produse intermediare sau IFA.
9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie
s indice numele sau codul de identificare, numrul seriei produsului i
condiiile de depozitare, atunci cnd asemenea informaii sunt critice pentru
asigurarea calitii produsului intermediar sau a IFA.
9.43. Dac se intenioneaz ca produsul intermediar sau IFA s fie transferat n
exterior, ieind de sub responsabilitatea sistemului de management al
fabricantului, pe etichet trebuie menionate numele i adresa fabricantului,
cantitatea coninutului i condiiile speciale de transport i orice alte cerine
legale. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta
trebuie indicat pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru produsele
intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie indicat pe etichet
i/sau n certificatul de analiz.
9.44. Facilitile pentru ambalare i etichetare trebuie s fie inspectate imediat nainte
de folosire pentru a se asigura c toate materialele care nu sunt necesare pentru
urmtoarele operaii de ambalare au fost ndeprtate. Aceast examinare trebuie
s fie documentat n nregistrrile seriei de fabricaie, n registrul facilitii sau
n alt sistem de documentare.
9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate i etichetate trebuie s fie examinate
pentru a se asigura c recipientele i ambalajele seriei au eticheta corect.
Aceast examinare trebuie s fac parte din operaia de ambalare. Rezultatele
acestor examinri trebuie s fie nregistrate n dosarul seriei de producie i de
control.
9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate n
exterior, ieind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie sigilate ntr-un
mod n care, dac sigiliul este rupt sau lipsete, recepionerul s se sesizeze
asupra posibilitii alterrii coninutului.
10.

DEPOZITARE I DISTRIBUIE

10.1. Proceduri de depozitare


10.10. Trebuie s fie disponibile faciliti pentru depozitarea tuturor materialelor n
condiii corespunztoare (de ex. temperatur i umiditate controlate cnd este

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

necesar). Trebuie s se pstreze nregistrri ale acestor condiii, dac ele sunt
critice pentru pstrarea caracteristicilor materialului.
10.11. Dac nu exist un sistem alternativ pentru prevenirea utilizrii neintenionate i
neautorizate a materialelor aflate n carantin, respinse, returnate sau retrase,
trebuie s fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporar
a acestora pn cnd va fi luat decizia privind viitorul lor.
10.2. Proceduri de distribuie
10.20. IFA i produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuie ctre teri
numai dup ce au fost eliberate de ctre unitatea/unitile de calitate. IFA i
produsele intermediare pot fi transferate n carantin ntr-o alt unitate sub
controlul acestei companii, cnd exist autorizarea unitii(lor) de calitate i
dac se efectueaz controale i se ntocmete documentaie adecvat.
10.21. IFA i produsele intermediare trebuie transportate astfel nct s nu fie afectat
n sens negativ calitatea acestora.
10.22. Pe etichet trebuie menionate condiiile speciale de transport sau de depozitare
pentru un IFA sau un produs intermediar.
10.23.Productorul trebuie s se asigure c beneficiarul de contract (contractor) pentru
transportul IFA sau al produselor intermediare cunoate i respect condiiile
corespunztoare de transport i depozitare.
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuia fiecrei serii de produs
intermediar i/sau IFA s poat fi uor determinat astfel nct s se permit
retragerea ei.
11.

CONTROALE DE LABORATOR

11.1. Controale generale


11.10. Unitatea/unitile de calitate independent/independente trebuie s aib la
dispoziie sa faciliti de laborator adecvate.
11.11. Trebuie s existe proceduri documentate care s descrie prelevarea, testarea,
aprobarea sau respingerea materialelor, nregistrarea i pstrarea datelor de
laborator. nregistrrile de laborator trebuie s fie pstrate n conformitate cu
Seciunea 6.6.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

11.12. Toate specificaiile, planurile de prelevare i procedurile de testare trebuie s


fie argumentate din punct de vedere tiinific i adecvate, pentru a asigura c
materiile prime, produsele intermediare, IFA, etichetele i materialele de
ambalare sunt conforme cu standardele de calitate i/sau puritate stabilite.
Specificaiile i procedurile de testare trebuie s fie corespunztoare celor
cuprinse n dosarul de autorizare de punere pe pia. Pot exista i specificaii n
plus fa de cele din dosarul de autorizare de punere pe pia. Specificaiile,
planurile de prelevare i procedurile de testare, inclusiv schimbrile lor, trebuie
ntocmite de unitatea organizatoric adecvat i verificate i aprobate de
unitatea/unitile de calitate.
11.13. Trebuie stabilite specificaii adecvate pentru IFA, n conformitate cu
standardele acceptate i n acord cu procesul de fabricaie. Specificaiile trebuie
s includ un control al impuritilor (de ex. impuriti organice, impuriti
anorganice i solveni reziduali). Dac IFA are o specificaie pentru puritate
microbiologic, trebuie stabilite i respectate limite de aciune corespunztoare
pentru numrul total de microorganisme i pentru organismele nepermise. Dac
IFA are o specificaie pentru endotoxine, trebuie stabilite i respectate limite de
aciune adecvate.
11.14.Controalele de laborator trebuie urmrite i documentate n momentul
efecturii. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie s fie
documentat i justificat.
11.15. Orice rezultat obinut n afara specificaiei trebuie investigat i documentat n
conformitate cu o procedur. Aceast procedur trebuie s includ analiza
datelor, evaluarea existenei sau nu a unei probleme importante, stabilirea
sarcinilor pentru aciunile corective i concluzii. Orice reprelevare i/sau
retestare dup obinerea rezultatelor n afara specificaiei trebuie s se efectueze
conform unei proceduri documentate.
11.16. Reactivii i soluiile standard trebuie preparate i etichetate urmnd proceduri
scrise. Data de valabilitate trebuie aplicat, dup caz, reactivilor analitici sau
soluiilor standard.
11.17. Trebuie s se obin standarde de referin primare corespunztoare pentru
fabricaia IFA. Sursa fiecrui standard de referin primar trebuie s fie
documentat. Trebuie s se pstreze nregistrri ale utilizrii i depozitrii
fiecrui standard de referin primar, conform cu recomandrile furnizorului.
Standardele de referin primare obinute dintr-o surs oficial recunoscut sunt
n mod normal folosite fr a fi testate dac sunt depozitate n condiii
conforme cu recomandrile furnizorului.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

11.18. Cnd un standard de referin primar nu este disponibil dintr-o surs


recunoscut oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern. Trebuie s se
efectueze teste corespunztoare pentru a stabili pe deplin identitatea i puritatea
standardului de referin primar. Trebuie pstrat documentaia adecvat a
acestor teste.
11.19. Standardele de referin secundare trebuie s fie preparate, identificate, testate,
aprobate i depozitate corespunztor. naintea primei utilizri trebuie s se
determine conformitatea fiecrei serii de standard de referin secundar, prin
comparaie cu un standard de referin primar. Fiecare serie de standard de
referin secundar trebuie s fie recalificat periodic conform unui protocol
scris.
11.2. Testarea produselor intermediare i a IFA
11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie s se efectueze teste
de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaiile.
11.21. n mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impuritilor,
care s descrie impuritile identificate i neidentificate, prezente ntr-o serie
caracteristic, produs printr-un proces de producie specific, controlat. Profilul
impuritilor trebuie s includ identificarea sau unii parametri analitici
calitativi (de ex. timpul de retenie), limita fiecrei impuriti observate i
clasificarea fiecrei impuriti identificate (de ex. anorganic, organic,
solvent). n mod normal, profilul impuritilor depinde de procesul de producie
i de originea IFA. De obicei, profilele impuritilor nu sunt necesare pentru
IFA avnd origine vegetal sau esuturi de animale. Consideraii despre
biotehnologie sunt cuprinse n Ghidul ICH Q6B.
11.22. Profilul impuritilor trebuie comparat la intervale corespunztoare cu cel din
dosarul de autorizare de punere pe pia depus la autoritatea competent sau cu
datele din istoricul seriilor anterioare pentru a observa schimbri ale IFA,
provenind din modificri ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai
echipamentelor sau ale procesului de producie.
11.23.Cnd este specificat calitatea microbian, trebuie s se efectueze teste
microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar i IFA.
11.3. Validarea procedurilor analitice de vzut Seciunea 12.

11.4. Certificate de analiz


11.40. La cerere, trebuie s fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau
IFA, certificate de analiz originale.
11.41. Certificatul de analiz trebuie s conin informaii despre numele produsului
intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul calitatea, numrul seriei i data
eliberrii. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dat de expirare, aceasta
trebuie menionat pe etichet i n certificatul de analiz. Pentru produsele
intermediare sau IFA cu dat de retestare, aceasta trebuie menionat pe
etichet i/sau n certificatul de analiz.
11.42. Certificatul de analiz trebuie s conin fiecare test efectuat conform
cerinelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate i
rezultatele numerice obinute (dac rezultatele testului sunt numerice).
11.43. Certificatele trebuie datate i semnate de ctre personal autorizat din unitatea
de calitate i trebuie s menioneze numele, adresa i telefonul fabricantului
original. Cnd analiza a fost efectuat de un reambalator sau de un
reprocesator, certificatul de analiz trebuie s menioneze numele, adresa i
numrul de telefon al reambalatorului/reprocesatorului i o referire la numele
productorului original.
11.44. Dac sunt emise certificate de analiz noi de sau n numele reambalatorilor/
reprocesatorilor, agenilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie s
conin numele, adresa i numrul de telefon al laboratorului care a efectuat
analiza. De asemenea, trebuie s se fac referire la numele i adresa
fabricantului original i la certificatul original al seriei, a crui copie trebuie
ataat.
11.5. Monitorizarea stabilitii IFA
11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continu, pentru a
monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite
pentru confirmarea condiiilor corespunztoare de depozitare i a datelor de
retestare sau expirare.
11.51. Procedurile de testare folosite n testele de stabilitate trebuie validate i trebuie
s indice stabilitatea.
11.52. Probele pentru stabilitate trebuie pstrate n recipiente care simuleaz
recipientul comercializat. De exemplu, dac IFA este comercializat n saci

introdui n butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate n saci din acelai


material i n butoaie la scar mai mic dintr-un material cu compoziie similar
sau identic cu cei comercializai.
11.53. n mod normal, primele trei serii de fabricaie comerciale trebuie incluse n
programul de monitorizare a stabilitii pentru a confirma data de retestare sau
de expirare. Totui, acolo unde datele din studiile anterioare arat c IFA
rmne stabil cel puin doi ani, pot fi folosite mai puin de trei serii.
11.54. n consecin, cel puin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepia cazului cnd
nu se produce nici o serie pe an), trebuie adugat programului de monitorizare
a stabilitii i testat cel puin anual, pentru a confirma stabilitatea.
11.55. Pentru IFA cu perioad de valabilitate scurt, testarea trebuie s se efectueze
mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice i pentru alte IFA cu
valabilitate de un an sau mai puin, probele de stabilitate trebuie testate lunar n
primele trei luni i la intervale de trei luni dup aceea. Cnd exist date care
confirm c stabilitatea IFA nu este compromis, poate fi luat n considerare
eliminarea intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nou luni).
11.56 Unde este cazul, condiiile de depozitare pentru stabilitate trebuie s fie
consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.
11.6. Data de expirare i retestare
11.60. Cnd se intenioneaz transferarea unui produs intermediar n afara controlului
sistemului de management al calitii fabricantului i, cnd este stabilit o dat
de expirare sau de retestare, trebuie s fie disponibile informaii care s susin
stabilitatea (de ex. date publicate, rezultatele testelor).
11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie s se bazeze pe evaluarea
datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obinuit este de a se folosi o
dat de retestare, nu o dat de expirare.
11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot s se bazeze pe serii la
scar pilot dac (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metod de fabricaie
i o procedur care simuleaz procesul final care va fi folosit la scar de
fabricaie industrial; i (2) calitatea IFA este reprezentativ pentru materialul
care va fi realizat la scar industrial.
11.63. Pentru efectuarea unei retestri trebuie s se pstreze o prob reprezentativ.

11.7. Contraprobe
11.70. Ambalarea i pstrarea contraprobelor se fac n scopul unei posibile viitoare
evaluri a calitii seriilor de IFA i nu n scopul unei viitoare testri a
stabilitii.
11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunztor, trebuie
pstrate timp de un an dup data de expirare a seriei stabilit de fabricant, sau
timp de trei ani dup distribuia seriei, oricare dintre ele este mai lung. n
cazul IFA cu date de retestare, contraprobe similare trebuie pstrate timp de trei
ani dup ce seria este distribuit complet de ctre fabricant.
11.72. Contraproba trebuie s fie pstrat n acelai sistem de ambalare n care se
pstreaz IFA sau ntr-unul care este echivalent sau care protejeaz mai bine
dect sistemul de ambalare comercializat. Trebuie pstrate cantiti suficiente
pentru efectuarea a cel puin dou analize compendiale complete sau, cnd nu
exist monografie n farmacopee, dou analize complete conform specificaiei.
12.

VALIDARE

12.1. Politica de validare


12.10. ntreaga politic a companiei, inteniile i abordarea validrii, inclusiv
validarea proceselor de producie, procedurilor de curare, metodelor analitice,
procedurilor de testare n proces, sistemelor computerizate i persoanele
responsabile pentru ntocmirea, verificarea, aprobarea i documentarea fiecrei
faze a validrii trebuie s fie documentate.
12.11. Parametrii/ proprietile critice trebuie, n mod normal, identificate n timpul
etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o
operare reproductibil trebuie definite. Aceasta trebuie s includ:
Definirea IFA, n termenii proprietilor critice ale produsului;
Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietile calitative
critice ale IFA;
Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care se
ateapt a fi folosit n timpul fabricaiei de rutin i controlului procesului.
12.12.Validarea trebuie s fie extins la acele operaii considerate critice pentru
calitatea i puritatea IFA.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

12.2 Documentaia de validare


12.20. Trebuie s se stabileasc un protocol scris de validare care s specifice cum va
fi condus validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie s fie verificat i
aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate i alte uniti desemnate.
12.21. Protocolul de validare trebuie s specifice etapele critice din proces i criteriile
de acceptabilitate, ca i tipul de validare care va fi efectuat (de ex.
retrospectiv, prospectiv, concurent) i numrul proceselor desfurate.
12.22.Trebuie s se ntocmeasc un raport de validare cu trimitere la protocolul de
validare, care s rezume rezultatele obinute, s comenteze orice deviaie
observat i s trag concluziile adecvate, inclusiv s recomande schimbri
pentru corectarea deficienelor.
12.23 Orice variaie de la protocolul de validare trebuie s fie documentat cu
justificarea corespunztoare.
12.3. Calificarea
12.3. naintea nceperii activitilor de validare a procesului, trebuie realizat
calificarea corespunztoare a echipamentelor critice i a sistemelor auxiliare.
De obicei, calificarea se realizeaz efectund urmtoarele activiti, individual
sau combinate:
Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe baz de documente c proiectul
propus pentru faciliti, echipamente sau sisteme este corespunztor
scopului propus.
Calificarea instalrii (CI): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele aa cum au fost instalate sau modificate sunt
conforme cu proiectul aprobat, cu recomandrile productorului i/sau ale
folositorului.
Calificarea operaional (CO): verificarea pe baz de documente c
echipamentele sau sistemele, aa cum au fost instalate sau modificate,
funcioneaz n limitele anticipate.
Calificarea performanelor (CP): verificarea pe baz de documente c
echipamentele i sistemele auxiliare, conectate mpreun, pot funciona
efectiv i reproductibil, conform metodei de procesare i a specificaiilor
aprobate.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

12.4. Concepte privind validarea de proces


12.40. Validarea de proces (VP) reprezint dovada documentat c procesul care
opereaz n parametrii stabilii, poate s funcioneze efectiv i reproductibil,
pentru a produce un produs intermediar sau un IFA care s ndeplineasc
specificaiile stabilite i atributele calitii.
12.41. Exist trei concepte privind validarea. Se prefer validarea prospectiv, dar
sunt i excepii cnd pot fi folosite celelalte concepte; acestea i aplicabilitatea
lor sunt descrise mai jos.
12.42. n mod normal, validarea prospectiv trebuie s se efectueze pentru toate
procesele IFA, aa cum se precizeaz la punctul 12.12. Validarea prospectiv
realizat pentru un proces de obinere a unui IFA trebuie s fie ncheiat nainte
de comercializarea medicamentului, fabricat cu acel IFA.
12.43. Validarea concurent poate fi realizat cnd date din procese de producie
repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un numr limitat de
serii de IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc
dup un proces validat care a fost modificat. nainte de ncheierea validrii
concurente, seriile pot fi eliberate i folosite n medicamentul distribuit
comercial, pe baza atentei monitorizri i testri a seriilor de IFA.
12.44. Poate fi fcut o excepie pentru validarea retrospectiv, pentru procesele bine
stabilite, care au fost folosite fr schimbri semnificative ale calitii IFA
datorate schimbrilor de materii prime, echipamente, sisteme, faciliti sau
procesului de producie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit
cnd:
(1) atributele critice ale calitii i parametrii critici ai procesului au fost
identificai;
(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate i controale n proces adecvate;
(3) nu au existat eecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze
dect greeala operatorului sau defectrii echipamentelor, fr legtur cu
conformitatea acestora; i
(4) au fost stabilite profile ale impuritilor pentru IFA existent.
12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative
pentru toate seriile realizate n timpul perioadei de verificare, incluznd orice
serie care nu a ndeplinit specificaiile i, trebuie s fie n numr suficient
pentru a demonstra consecvena procesului. Contraprobele pot fi testate pentru
a obine date pentru validarea retrospectiv a procesului.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

12.5. Programul de validare a procesului


12.50. Numrul proceselor derulate pentru validare trebuie s depind de
complexitatea procesului sau de importana schimbrii procesului avut n
vedere. Pentru validrile prospectiv i concurent trebuie folosite trei serii de
producie consecutive i reuite, dar pot exista situaii cnd, pentru a demonstra
consecvena procesului (ex.procese IFA complexe sau procese IFA cu durat
mare), sunt justificate derulri suplimentare ale acestuia. Pentru validarea
retrospectiv, trebuie examinate datele generale din 10 pn la 30 de serii
consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar pot fi examinate mai
puine serii, dac acest lucru se justific.
12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie s fie controlai i monitorizai n timpul
studiilor de validare a procesului. Nu este necesar s fie inclui n validarea
procesului parametrii care nu au legtur cu calitatea, cum ar fi variabilele
controlate pentru a minimiza consumul de energie sau folosirea
echipamentului.
12.52. Validarea de proces trebuie s confirme c profilul impuritilor pentru fiecare
IFA se ncadreaz n limitele specificate. Profilul impuritilor trebuie s fie
comparabil sau mai bun, dect datele istorice i, cnd e posibil, dect profilul
determinat n timpul dezvoltrii procesului sau pentru serii folosite n studii
clinice i toxicologice iniiale.
12.6. Analiza periodic a sistemelor validate
12.60. Sistemele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac
mai opereaz ntr-un mod valid. n mod normal, nu este nevoie de revalidare
dac nu au fost aduse schimbri semnificative sistemului sau procesului i dac
o analiz a calitii confirm c sistemul sau procesul produce, cu consecven,
material care ndeplinete specificaiile.
12.7. Validarea currii
12.70. n mod normal, procedurile de curare trebuie validate. n general, validarea
currii trebuie adresat situaiilor sau etapelor din proces n care contaminarea
sau resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea IFA. De
exemplu, n primele etape de producie poate s nu fie necesar validarea
procedurilor de curare a echipamentului n cazul n care reziduurile sunt
ndeprtate prin etape ulterioare de purificare.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

12.71. Validarea procedurilor de curare trebuie s reflecte modul real de folosire a


echipamentului. Dac mai multe IFA sau produse intermediare sunt fabricate n
acelai echipament i echipamentul este curat prin acelai proces, pentru
validarea currii poate fi selectat un produs intermediar sau un IFA
reprezentative. Aceast selecie trebuie s se bazeze pe solubilitate i pe
dificultatea currii iar calcularea limitei reziduale trebuie s se bazeze pe
eficacitate, toxicitate i stabilitate.
12.72. Protocolul de validare a currii trebuie s descrie echipamentul care trebuie
curat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curare, parametrii
care trebuie monitorizai i controlai i metodele analitice. De asemenea,
protocolul trebuie s indice tipul de probe care trebuie obinute i modul n care
sunt ele prelevate i etichetate.
12.73. Prelevarea trebuie s includ dup caz, tamponarea, cltirea sau metode
alternative (de ex. extracia direct), pentru a detecta att reziduurile insolubile
ct i pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie s fie capabile s
msoare cantitativ nivelurile de reziduuri rmase pe suprafaa echipamentului
dup curare. Prelevarea prin tamponare poate fi nepractic cnd suprafeele
care intr n contact cu produsul nu sunt uor accesibile din cauza proiectrii
echipamentului i/sau a limitrilor procesului (de ex. suprafaa interioar a
tuburilor, evile de transfer, tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care
manipuleaz materiale toxice, i echipamente mici complicate, precum
micronizatoarele i microfluidizatoarele).
12.74. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate, care au sensibilitatea de a
detecta reziduurile sau contaminanii. Limita de detecie pentru fiecare metod
analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul acceptabil
stabilit de reziduu sau contaminant. Trebuie s se stabileasc nivelul de
recuperare care poate fi atins de metod. Limitele de reziduuri trebuie s fie
practice, realizabile, verificabile i bazate pe cel mai duntor reziduu. Limitele
se pot stabili pe baza activitii farmacologice, toxicologice sau fiziologice
minim cunoscute a IFA sau a celui mai duntor component al su.
12.75. Studiile de curare/igienizare a echipamentului trebuie s se refere la
contaminarea microbiologic i cu endotoxine a acelor procese n care este
necesar s se reduc ncrctura microbian total sau endotoxinele din IFA,
sau altor procese pentru care o asemenea contaminare reprezint o problem
(de ex. IFA nesterile folosite pentru fabricarea produselor sterile).
12.76. Procedurile de curare trebuie s fie monitorizate la intervale corespunztoare
dup validare, pentru a conferi sigurana c aceste proceduri sunt eficiente cnd

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

sunt folosite n producia de rutin. Curarea echipamentului poate fi


monitorizat prin testare analitic i examinare vizual, cnd este posibil.
Inspecia vizual poate s permit detectarea contaminrii grosiere concentrat
n spaii mici, care altfel ar putea s nu fie detectat prin prelevare i/sau
analiz.
12.8. Validarea metodelor analitice
12.80. Metodele analitice trebuie s fie validate, cu excepia cazului cnd metoda
folosit este inclus ntr-o farmacopee relevant sau n alt standard de referin
recunoscut. Cu toate acestea trebuie s se verifice i s se documenteze dac
toate metodele de testare folosite sunt adecvate n condiiile actuale de folosire.
12.81. Metodele trebuie s fie validate astfel nct s includ caracteristicile din
recomandrile ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea
validrii analitice efectuate trebuie s reflecte scopul analizei i etapa din
procesul de producie a IFA.
12.82. nainte de a ncepe validarea metodelor analitice trebuie s se efectueze
calificarea adecvat a echipamentului analitic.
12.83.Trebuie s se pstreze nregistrri complete ale oricror modificri aduse
metodelor analitice validate. Asemenea nregistrri trebuie s includ motivul
modificrii i date corespunztoare pentru a verifica dac modificrile conduc
la rezultate la fel de exacte i demne de ncredere ca i metoda stabilit.
13.

CONTROLUL SCHIMBRII

13.10. Trebuie s se stabileasc un sistem oficial de control al schimbrii pentru a


evalua toate schimbrile care pot afecta producia i controlul produselor
intermediare sau al IFA.
13.11.Trebuie s existe proceduri scrise care s asigure identificarea, documentarea,
analiza corespunztoare i aprobarea schimbrilor pentru materii prime,
specificaii, metode analitice, faciliti, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv
hardware-ul computerului), etape de proces, materiale de etichetare i ambalare
i pentru softwareul computerului.
13.12. Orice propunere pentru schimbri relevante n BPF trebuie schiat, verificat
i aprobat de ctre unitatea organizatoric adecvat, i trebuie verificat i
aprobat de ctre unitatea/unitile de calitate.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

13.13. Trebuie s fie evaluat impactul posibil al schimbrii propuse asupra calitii
produsului intermediar sau a IFA. O procedur de clasificare poate fi util n
determinarea nivelului de testare, validare i documentare necesare pentru a
justifica schimbrile ntr-un proces validat. Schimbrile pot fi clasificate (de ex.
ca minore sau majore) n funcie de natura i mrimea lor, i de efectele pe care
aceste schimbri le pot avea asupra procesului. Printr-un raionament tiinific
trebuie s se determine ce studii de testare i validare suplimentare sunt
adecvate pentru a justifica o schimbare ntr-un proces validat.
13.14. La implementarea schimbrilor aprobate trebuie s se ia msuri pentru a se
asigura c toate documentele afectate de schimbri sunt revizuite.
13.15. Dup ce schimbarea a fost implementat, trebuie s existe o evaluare a primelor
serii produse sau testate dup schimbare.
13.16. Trebuie s fie evaluat posibilitatea ca schimbrile critice s afecteze datele de
retestare sau de expirare stabilite. Dac este necesar, probe din produsul
intermediar sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse ntr-un
program accelerat de stabilitate i/sau pot fi adugate programului de
monitorizare a stabilitii.
13.17. Productorii cureni de forme dozate trebuie s fie anunai n legtur cu
schimbrile procedurilor de producie i control stabilite, care pot avea impact
asupra calitii IFA.
14.

RESPINGEREA I REFOLOSIREA MATERIALELOR

14.1. Respingerea
14.10. Produsele intermediare i IFA care nu respect specificaiile stabilite trebuie
identificate ca atare i meninute n carantin. Aceste produse intermediare sau
IFA pot fi reprocesate sau reprelucrate dup cum se descrie mai jos. Concluzia
final cu privire la materialele respinse trebuie s fie nregistrat.
14.2. Reprocesarea
14.20. n general este considerat acceptabil introducerea unui produs intermediar
sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau
specificaiilor, napoi n proces i reprocesarea prin repetarea unei etape de
cristalizare sau prin alte etape de manipulare chimic sau fizic
corespunztoare (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care fac
parte din procesul de fabricaie stabilit. Totui, dac o asemenea reprocesare se

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

utilizeaz pentru majoritatea seriilor, ea trebuie inclus ca etap n procesul


standard de fabricaie.
14.21. Continuarea unei etape din proces, dup ce un test de control n proces a artat
c etapa este incomplet, este considerat a fi parte a procesului normal.
Aceasta nu se consider a fi reprocesare.
14.22. Introducerea materialului nereacionat napoi ntr-un proces i repetarea unei
reacii chimice este considerat a fi reprocesare, dac nu face parte din procesul
stabilit.
O astfel de reprocesare trebuie s fie precedat de o evaluare atent a calitii
produsului intermediar sau a IFA care s dovedeasc faptul c aceasta nu este
influenat negativ de posibila formare a produilor secundari i a materialelor
reacionate n exces.
14.3. Reprelucrarea
14.30. nainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor
sau specificaiilor stabilite, trebuie s se efectueze o investigaie asupra
motivului neconformitii.
14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie s fac obiectul unor evaluri, testri,
testri ale stabilitii (dac se justific) i unei documentri care s confirme
echivalena calitii produsului reprelucrat fa de cea a produsului obinut prin
procesul original. Validarea concurent este, deseori, tratarea potrivit pentru
operaiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului s defineasc procedura
de reprelucrare, modul n care se va efectua aceasta i rezultatele ateptate.
Dac exist o singur serie care va fi reprelucrat, se poate face un raport scris
i seria se va elibera imediat ce este gsit acceptabil.
14.32. Trebuie s se ntocmeasc proceduri pentru compararea profilului impuritilor
fiecrei serii reprelucrate cu cele ale seriilor fabricate prin procesul stabilit.
Atunci cnd metodele analitice de rutin sunt neadecvate pentru a caracteriza
seria reprelucrat, trebuie s se utilizeze metode suplimentare.
14.4. Recuperarea materialelor i solvenilor
14.40. Recuperarea (de ex. din soluia mam sau din filtrate) reactanilor, produselor
intermediare sau a IFA este considerat acceptabil, cu condiia ca s existe
proceduri aprobate pentru recuperare i ca materialele recuperate s
ndeplineasc specificaiile corespunztoare scopului declarat.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

14.41. Solvenii pot fi recuperai i refolosii n aceleai procese sau n procese


diferite, dac operaiile de recuperare sunt controlate i monitorizate pentru a
asigura c solvenii ndeplinesc standardele adecvate, nainte de refolosire sau
amestecare cu alte materiale aprobate.
14.42. Solvenii i reactivii proaspei i recuperai pot fi combinai, dac testarea
adecvat a dovedit c sunt corespunztori pentru toate procesele de fabricaie n
care pot fi folosii.
14.43. Folosirea solvenilor recuperai, a soluiilor mam i a altor materiale
recuperate trebuie s fie documentat adecvat.
14.5. Returnri
14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie s fie identificate ca atare i
puse n carantin.
14.51. Dac exist ndoieli asupra calitii produselor intermediare i IFA, determinate
de condiiile n care au fost depozitate sau transportate naintea sau dup
returnarea lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA
returnate, trebuie reprocesate, reprelucrate sau distruse, dup caz.
14.52. Trebuie s se pstreze nregistrri ale produselor intermediare sau IFA
returnate. Pentru fiecare returnare, documentaia trebuie s includ:

15.

Numele i adresa destinatarului;


Produsul intermediar sau IFA, seria i cantitatea returnat;
Motivul returnrii;
Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.

RECLAMAII I RETRAGERI

15.10. Toate reclamaiile legate de calitate, primite fie verbal, fie n scris, trebuie s fie
nregistrate i investigate conform unei proceduri scrise.
15.11. nregistrrile reclamaiilor trebuie s cuprind:
Numele i adresa reclamantului;
Numele (i, unde e cazul, titlul) i numrul de telefon al persoanei care a
fcut reclamaia;
Natura reclamaiei (incluznd numele IFA i seria acesteia);
Data primirii reclamaiei;

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

Aciunea ntreprins iniial (inclusiv datele i identitatea persoanei care a


efectuat aciunea);
Orice aciune ulterioar;
Rspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis rspunsul); i
Decizia final referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau IFA.
15.12. nregistrrile reclamaiilor trebuie pstrate pentru a evalua tendinele,
frecvenele legate de produs i gravitatea reclamaiei, n vederea lurii de
msuri corective suplimentare i dac e cazul de msuri corective imediate.
15.13. Trebuie s existe o procedur scris care s defineasc circumstanele n care
trebuie luat n considerare retragerea unui produs intermediar sau a unui IFA.
15.14. Procedura de retragere trebuie s desemneze cine trebuie implicat n evaluarea
informaiei, cum trebuie iniiat o retragere, cine trebuie informat despre
retragere i cum trebuie tratat materialul retras.
15.15. n eventualitatea unei situaii serioase sau posibil amenintoare pentru via,
trebuie informate autoritile locale, naionale i/sau internaionale i trebuie s
se urmeze sfatul acestora.
16.

FABRICANI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)

16.10. Toi fabricanii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie s se conformeze


BPF definit n prezentul ghid. O atenie deosebit trebuie acordat prevenirii
contaminrii ncruciate i meninerii trasabilitii.
16.11. Fabricanii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie s fie evaluai de ctre
furnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a operaiilor
specifice desfurate n localurile contractate.
16.12. Trebuie s existe un contract scris i aprobat sau un acord oficial ntre
furnizorul i beneficiarul de contract, care s defineasc n detaliu
responsabilitile BPF ale fiecrei pri, inclusiv msurile privind calitatea.
16.13. Contractul trebuie s permit furnizorului de contract s auditeze facilitile
beneficiarului de contract n ceea ce privete conformitatea cu BPF.
16.14. Cnd este permis subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie s
transfere unei pri tere nici o activitate din cele ncredinate lui prin contract,
fr evaluarea i aprobarea anterioar a acordului, de ctre furnizorul de
contract.

16.15. nregistrrile fabricaiei i cele de laborator trebuie pstrate n locul unde se


desfoar activitatea i trebuie s fie disponibile cu uurin.
16.16. Nu trebuie s se fac schimbri n proces, echipamente, metode de testare,
specificaii sau alte cerine contractuale, fr ca furnizorul de contract s fie
informat i s aprobe schimbrile.
17.

AGENI,
INTERMEDIARI, COMERCIANI,
REAMBALATORI I REETICHETATORI

DISTRIBUITORI,

17.1. Aplicabilitate
17.10. Aceast seciune se aplic oricrei pri, alta dect fabricantul original, care
poate s comercializeze i/sau s ia n posesie, s reambaleze, reeticheteze, s
manipuleze, s distribuie sau s depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
17.11. Toi agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s se conformeze cu BPF aa cum este definit n
prezentul ghid.
17.2. Trasabilitatea IFA i a produselor intermediare distribuite
17.20. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s menin trasabilitatea complet a IFA i a produselor
intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie s fie pstrate i
disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;
Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Numele IFA sau a produsului intermediar;
Seria produsului dat de fabricant;
nregistrrile transportului i distribuiei;
Toate certificatele de analiz autentice, inclusiv cele ale productorului
original
Data de retestare sau expirare.

17.3. Managementul calitii


17.30. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau
reetichetatorii trebuie s stabileasc, s documenteze i s implementeze un
sistem eficient de management al calitii, aa cum se specific n Seciunea 2.
17.4. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare
17.40. Reambalarea, reetichetarea i pstrarea IFA i a produselor intermediare trebuie
s se efectueze sub controale de BPF adecvate, dup cum se stipuleaz n
prezentul ghid, pentru evitarea amestecrilor i a pierderii identitii sau
puritii IFA sau a produsului intermediar.
17.41. Reambalarea trebuie s se efectueze n condiii de ambient corespunztoare,
pentru evitarea contaminrii sau a contaminrii ncruciate.
17.5. Stabilitatea
17.50. Dac IFA sau produsul intermediar sunt reambalate ntr-un tip de recipient
diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie s se
efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de
retestare stabilite.
17.6. Transferul informaiilor
17.60. Agenii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii i reetichetatorii trebuie s
transfere toate informaiile referitoare la calitate sau la reglementri primite de
la un fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului i, de la client la
fabricantul de IFA sau de produs intermediar.
17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau
reetichetatorul care furnizeaz IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie
s transmit numele productorului original al IFA sau al produsului
intermediar i numrul/numerele seriei furnizate.
17.62. Agentul trebuie, de asemenea, s furnizeze autoritilor, la cerere, identitatea
productorului original al IFA sau al produsului intermediar. Productorul
original poate s rspund autoritii naionale direct sau prin agenii si
autorizai, n funcie de relaia juridic dintre agenii autorizai i productorul
original al IFA sau al produsului intermediar (n acest context ,,autorizai se
refer la autorizai de ctre fabricant).

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

17.63. Trebuie ndeplinite ndrumrile pentru certificate de analiz incluse n


Seciunea 11.4.
17.7. Rezolvarea reclamaiilor i retragerilor
17.70. Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau
reetichetatorii trebuie s pstreze nregistrri ale reclamaiilor i retragerilor,
aa cum se specific n Seciunea 15, pentru toate reclamaiile i rechemrile
care le sunt supuse ateniei.
17.71. Dac situaia justific, agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii,
reambalatorii sau reetichetatorii trebuie s verifice reclamaia mpreun cu
fabricantul original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dac
trebuie s se iniieze o aciune ulterioar, fie cu ali clieni care au primit acest
IFA sau produs intermediar, fie cu autoritatea naional, fie cu ambii.
Investigaia cauzei reclamaiei sau retragerii trebuie s fie condus i
documentat de ctre o persoan potrivit.
17.72. Cnd o reclamaie se refer la fabricantul original al IFA sau al produsului
intermediar, nregistrarea pstrat de ageni, intermediari, comerciani,
distribuitori, reambalatori sau reetichetatori trebuie s conin orice rspuns
primit de la fabricantul original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date
i informaii furnizate).
17.8. Rezolvarea returnrilor
17.80. Returnrile trebuie s fie rezolvate aa cum se specific n Seciunea 14.52.
Agenii, intermediarii, comercianii, distribuitorii, reambalatorii sau
reetichetatorii trebuie s pstreze documentaia privind IFA i produsele
intermediare returnate.
18.

REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE


CELULE /FERMENTAIE

18.1. Generaliti
18.10. Seciunea 18 este menit s prevad controale specifice pentru IFA sau
produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaie,
utiliznd organisme naturale sau recombinante i care nu au fost acoperite
adecvat n seciunile anterioare. Nu se intenioneaz s fie o seciune de sinestttoare. n general, se aplic i principiile de BPF din celelalte seciuni ale
prezentului ghid. Trebuie menionat c principiile fermentaiei pentru procesele

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

,,clasice de producere a moleculelor mici i pentru procesele care utilizeaz


organisme recombinante i ne-recombinante la producerea de proteine i/sau
polipeptide sunt aceleai, dei gradul de control va fi diferit. Cnd este posibil,
prezenta seciune va preciza aceste diferene. n general, gradul de control al
proceselor biotehnologice folosite la obinerea proteinelor i a polipeptidelor
este mai mare dect cel pentru procesele de fermentaie clasic.
18.11. Termenul ,,proces biotehnologic se refer la folosirea n producerea IFA, a
celulelor sau a organismelor care au fost obinute sau modificate prin ADN
recombinant, hibridare sau alte tehnologii. n mod normal, IFA produse prin
procese biotehnologice constau din substane cu mas molecular mare, cum
sunt proteinele i polipeptidele, pentru care se pot gsi ndrumri specifice n
prezenta Seciune. Anumite IFA cu mas molecular mic, precum
antibioticele, aminoacizii, vitaminele i carbohidraii, pot fi produse, de
asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinant. Gradul de control al acestor
tipuri de IFA este similar cu cel folosit n fermentaia clasic.
18.12. Termenul ,,fermentaie clasic se refer la procese care utilizeaz
microorganisme existente n natur i/sau modificate prin metode
convenionale (de ex. prin iradiere sau mutagenez chimic) pentru a produce
IFA. n mod normal, IFA produse prin ,,fermentaie clasic sunt produse cu
mas molecular mic, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele i
carbohidraii.
18.13. Obinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau
fermentaie, implic procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau
extracia i purificarea materialului din organisme vii. Este de notat c pot
exista etape suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimic,
care fac parte din procesul de fabricaie. Materiile prime folosite (medii,
componentele soluiilor tampon) pot s asigure suportul pentru creterea
contaminanilor microbieni. n funcie de surs, de metoda de preparare i de
folosirea ulterioar a IFA sau a produsului intermediar, pot fi necesare controlul
ncrcturii microbiene, al contaminrii virale i/sau al endotoxinelor n timpul
fabricaiei i monitorizarea procesului n etapele adecvate.
18.14. Pentru asigurarea calitii produsului intermediar i/sau a IFA trebuie s se
stabileasc controale adecvate n toate etapele fabricaiei. Deoarece prezentul
ghid ncepe cu etapa culturii de celule/fermentaiei, etapele anterioare (de ex.
banca de celule) trebuie s se efectueze sub controalele corespunztoare ale
procesului. Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaia din punctul n
care o fiol din banca de celule este folosit n fabricaie.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

18.15. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie s se utilizeze echipamente i


controale ale mediului adecvate. Criteriile de acceptabilitate pentru calitatea
mediului i frecvena de monitorizare trebuie s depind de etapa de producie
i de condiiile produciei (sisteme deschise, nchise sau izolate).
18.16. n general, controalele procesului trebuie s in cont de:
ntreinerea bncii de celule de lucru (cnd este cazul);
Inocularea i creterea corect a culturii;
Controlul parametrilor critici de operare n timpul culturii de
celule/fermentaiei;
Monitorizarea procesului pentru creterea celulelor, viabilitate (pentru
majoritatea proceselor de culturi de celule ) i productivitate, cnd e cazul.
Procedeele de recoltare i purificare care ndeprteaz celulele, resturile de
celule i componentele de mediu, protejnd produsul intermediar sau IFA de
contaminare (n special de natur microbiologic) i de pierderea calitii;
Monitorizarea ncrcturii microbiene i, cnd este nevoie, a nivelelor
endotoxinelor, n etapele adecvate ale produciei;
Preocuprile pentru sigurana viral, aa cum se prevede n Ghidul ICH
Q5A Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a
produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman
sau animal.
18.17. Cnd este necesar, trebuie s se demonstreze ndeprtarea componentelor
mediului, a proteinelor celulei gazd, a altor impuriti legate de proces, a
impuritilor legate de produs i a altor contaminani.
18.2. Pstrarea bncii de celule i a nregistrrilor
18.20. Accesul la bncile de celule trebuie s fie limitat la personalul autorizat.
18.21. Bncile de celule trebuie s fie pstrate n condiii menite s le menin
viabilitatea i s previn contaminarea.
18.22. Trebuie s se pstreze nregistrrile utilizrii fiolelor din bncile de celule i ale
condiiilor de depozitare.
18.23. Cnd este posibil, bncile de celule trebuie s fie monitorizate periodic pentru a
stabili dac sunt corespunztoare pentru a fi folosite.
18.24. Pentru informaii mai complete asupra bncii de celule trebuie avut n vedere
Ghidul ICH Q5D Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea i

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

caracterizarea substraturilor de celule folosite pentru obinerea produselor


biotehnologice /biologice.
18.3. Cultura de celule /Fermentaia
18.30. Cnd este necesar adugarea aseptic a substraturilor de celule, a mediului, a
soluiilor tampon i a gazelor, trebuie s se utilizeze, cnd este posibil, sisteme
nchise sau izolate. Dac inocularea vasului iniial, transferurile ulterioare sau
adugrile (de mediu, soluii tampon) se execut n vase deschise, trebuie s
existe controale i proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul
contaminrii.
18.31. Atunci cnd calitatea IFA poate fi afectat de contaminarea microbian,
manipulrile ce folosesc vase deschise trebuie s se efectueze ntr-o ncpere
protejat biologic sau ntr-un mediu controlat n mod asemntor.
18.32. Personalul trebuie s fie echipat corespunztor i s i ia precauii speciale la
manipularea culturilor.
18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare,
adugarea gazelor, presiunea) trebuie s fie monitorizai pentru a asigura
consecvena cu procesul stabilit. Creterea celulelor, viabilitatea (pentru
majoritatea proceselor culturilor de celule) i, cnd este posibil, productivitatea,
trebuie de asemenea monitorizate. Parametrii critici variaz de la un proces la
altul, iar pentru fermentaia clasic nu este necesar s fie monitorizai unii
parametri (viabilitatea celulelor, de ex.).
18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie s fie curat i sterilizat dup
folosire. Dup caz, echipamentul pentru fermentaie trebuie s fie curat i
igienizat sau sterilizat.
18.35. Mediile de cultur trebuie s fie sterilizate nainte de folosire, cnd e posibil,
pentru a proteja calitatea IFA.
18.36. Trebuie s existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminrii i pentru a
determina cursul aciunii care va urma. Acestea trebuie s includ proceduri
pentru a determina impactul contaminrii asupra produsului i cele pentru
decontaminarea echipamentului i pentru revenirea lui la starea de a fi folosit n
serii ulterioare. Microorganismele strine observate n timpul proceselor de
fermentaie trebuie s fie identificate dup caz i, dac e necesar, trebuie s se
evalueze efectul prezenei lor asupra calitii produsului. Rezultatele acestor

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

evaluri trebuie s fie luate n considerare n decizia cu privire la materialul


produs.
18.37. Trebuie s se pstreze nregistrri ale evenimentelor privind contaminrile.
18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate s necesite testri
suplimentare dup curare, ntre campanile produselor, dup caz, pentru a
minimiza riscul contaminrii ncruciate.
18.4. Recoltarea, izolarea i purificarea
18.40. Etapele de recoltare, fie de ndeprtare a celulelor sau a componentelor
celulare, fie de colectare a acestora dup distrugere, trebuie s se efectueze n
echipamente i zone proiectate astfel nct s minimizeze riscul de contaminare.
18.41. Procedeele de recoltare i purificare, care ndeprteaz sau inactiveaz
organismele productoare, resturile celulare i componentele mediului
(minimiznd astfel degradarea, contaminarea i pierderea calitii) trebuie s fie
adecvate, astfel nct s asigure c produsul intermediar sau IFA are aceeai
calitate.
18.42. Toate echipamentele trebuie s fie corect curate i, dup caz, igienizate dup
folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fr curare dac nu este
compromis calitatea produsului intermediar sau a IFA.
18.43. Dac se utilizeaz sisteme deschise, purificarea trebuie s se efectueze n
condiii de mediu corespunztoare, pentru pstrarea calitii produsului.
18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale cu rini, sau
testri suplimentare, pot fi necesare dac echipamentul va fi folosit pentru mai
multe produse.
18.5. Etapele de ndeprtare/ inactivare viral
18.50. Pentru mai multe informaii specifice, trebuie avut n vedere Ghidul ICH Q5A
Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranei virale a produselor
biotehnologice derivate din familii de celule de origine uman sau animal.
18.51. Etapele de ndeprtare i de inactivare viral sunt critice pentru unele procese i
trebuie efectuate n cadrul parametrilor lor validai.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

18.52. Trebuie s se ia precauiile necesare astfel nct s se previn eventuala


contaminare viral, din etapele previrale n cele de postvirale de
ndeprtare/inactivare. De aceea, procesarea deschis trebuie s se efectueze n
spaii separate de alte activiti de procesare i trebuie s aib uniti separate
de tratare a aerului.
18.53. n mod normal, nu se utilizeaz acelai echipament pentru etape diferite de
purificare. Totui, dac va fi folosit acelai echipament, acesta trebuie curat i
igienizat corespunztor nainte de refolosire. Trebuie s se ia precauiile
necesare pentru a preveni eventuala remanen a virusurilor (de ex. n
echipament sau n mediu) din etapele anterioare.
19.

IFA PENTRU FOLOSIRE N STUDII CLINICE

19.1 Generaliti
19.10. Nu toate controalele din seciunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate
pentru fabricaia unui nou IFA pentru investigaie clinic, n timpul dezvoltrii
sale. Seciunea 19 furnizeaz ndrumri specifice numai pentru aceste situaii.
19.11. Controalele folosite n fabricaia IFA folosite n studii clinice trebuie s
corespund cu etapa de dezvoltare a medicamentului care ncorporeaz IFA.
Procedeele de procesare i testare trebuie s fie flexibile, pentru a asigura
schimbrile, pe msur ce cunoaterea procesului avanseaz i testarea clinic a
medicamentului progreseaz, de la studiile preclinice ctre cele clinice. Odat
ce dezvoltarea medicamentului ajunge n faza n care IFA este produs pentru a
fi folosit n medicamente pentru studii clinice, fabricanii trebuie s se asigure
c IFA sunt fabricate n faciliti corespunztoare, utiliznd procedee adecvate
de producie i control, pentru a asigura calitatea IFA.
19.2. Calitatea
19.20. Conceptele de BPF corespunztoare trebuie s fie aplicate n producerea IFA
pentru folosire n studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecrei
serii.
19.21. Trebuie
s
se
stabileasc
o
unitate/uniti
de
control,
independent/independente de producie, pentru aprobarea sau respingerea
fiecrei serii de IFA pentru folosire n studii clinice.
19.22. Unele dintre funciunile de testare efectuate n mod obinuit
unitatea/unitile de control, pot fi efectuate n alte uniti organizatorice.

de

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

19.23. Msurile de control trebuie s includ un sistem de testare a materiilor prime, a


materialelor de ambalare, a produselor intermediare i a IFA.
19.24. Trebuie s fie evaluate problemele de fabricaie i cele de control.
19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite n studii clinice trebuie s fie controlat
adecvat i trebuie s identifice materialul ca fiind pentru investigaie clinic.
19.3. Echipamente i faciliti
19.30. n timpul tuturor fazelor dezvoltrii clinice, inclusiv n timpul utilizrii
facilitilor sau laboratoarelor la scar mic pentru fabricaia seriilor de IFA
pentru folosire n studii clinice, trebuie s existe proceduri n locul respectiv,
care s asigure c echipamentul este calibrat, curat i corespunztor pentru
scopul su.
19.31. Procedurile pentru folosirea facilitilor trebuie s asigure c materialele sunt
manipulate ntr-un mod care s minimizeze riscul contaminrii i al
contaminrii ncruciate.
19.4. Controlul materiilor prime
19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru folosire n studii clinice
trebuie s fie evaluate prin testare sau s fie primite cu analiza furnizorului i
supuse testelor de identificare.
19.41. n unele situaii, conformitatea unei materii prime poate fi determinat nainte
de folosire, mai degrab pe baza acceptrii reaciilor la scar mic, dect numai
pe baza testrii analitice.
19.5. Producie
19.50. Producerea IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie documentat n
caiete de laborator, n nregistrrile seriilor sau prin alte mijloace adecvate.
Aceste documente trebuie s includ informaii despre folosirea materialelor,
echipamentelor, proceselor de producie i observaii tiinifice.
19.51. Randamentele scontate pot avea variaii mai mari i pot fi mai puin definite
dect cele folosite n procesele comerciale. Investigaiile asupra variaiilor
randamentelor nu sunt necesare.

19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire n studii clinice este n
mod normal neadecvat, atunci cnd este produs o singur serie de IFA sau
cnd schimbrile procesului n timpul dezvoltrii IFA fac reproducerea seriei
dificil sau inexact. Combinaia de controale, calibrri i, cnd e cazul,
calificarea echipamentului, asigur calitatea IFA n timpul acestei faze de
dezvoltare.
19.61.Validarea procesului trebuie s se fac conform Seciunii 12, cnd seriile sunt
produse pentru comercializare, chiar i cnd asemenea serii sunt produse la
scar pilot sau la scar mic.
19.7. Schimbrile
19.70. Schimbrile sunt de ateptat n timpul dezvoltrii, pe msur ce cunotinele se
aprofundeaz i producia crete. Fiecare schimbare n producie, n specificaii
sau n procedeele de testare trebuie s fie nregistrat corespunztor.
19.8. Controale de laborator
19.80. Dac metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii
clinice nu sunt nc validate, acestea trebuie s fie fundamentate tiinific.
19.81. Trebuie s existe un sistem pentru pstrarea contraprobelor tuturor seriilor.
Acest sistem trebuie s asigure c o cantitate suficient din fiecare contraprob
este pstrat un timp adecvat dup aprobarea, terminarea sau ntreruperea unei
solicitri de autorizare de punere pe pia.
19.82. Datele de expirare i retestare, aa cum se definete n Seciunea 11.6, se aplic
IFA existente folosite n studiile clinice. Pentru IFA noi, Seciunea 11.6 nu se
aplic n mod normal n stadiile iniiale ale studiilor clinice.
19.9. Documentaia
19.90. Trebuie s se aplice un sistem care s asigure c informaia obinut n timpul
dezvoltrii i fabricaiei IFA pentru folosire n studii clinice este documentat i
disponibil.
19.91. Dezvoltarea i implementarea metodelor analitice folosite pentru a susine
eliberarea seriei de IFA pentru folosire n studii clinice trebuie s fie
documentate adecvat.

19.92. Trebuie s se utilizeze un sistem de pstrare a nregistrrilor i documentelor de


producie i control. Acest sistem trebuie s asigure c nregistrrile i
documentele sunt pstrate un timp corespunztor dup aprobarea, terminarea
sau ntreruperea unei solicitri de autorizare de punere pe pia.
20.

GLOSAR

Adjuvani de proces
Materiale, excluznd solvenii, folosite ca adjuvani n fabricaia unui produs
intermediar sau a unui IFA care nu particip ele nsele ntr-o reacie chimic
sau biologic (ex. filtru suplimentar, crbune activat etc).
Asigurarea calitii (AC)
Suma acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut
de folosirea lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate n
limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau un
standard, ntr-un domeniu corespunztor de msurtori.
Calificare
Aciunea de dovedire i documentare c echipamentul sau sistemele auxiliare
sunt instalate corect, funcioneaz corect i conduc, n fapt, la rezultatele
ateptate. Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare
individuale nu constituie validarea procesului.
Carantin
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinznd de
decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorit a impuritilor de natur chimic, microbiologic, sau a
altor materiale strine, n sau dintr-o materie prim, produs intermediar sau IFA
n timpul produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau
transportului.
Contaminare ncruciat
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calitii (CC)
Verificarea sau testarea ndeplinirii specificaiilor.

Control n proces
Verificri efectuate n timpul produciei, pentru a monitoriza i, dac este cazul,
a ajusta procesul i/sau pentru a asigura c produsul intermediar sau IFA
corespund specificaiilor.
Controlul procesului
De vzut Control n proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte msuri corespunztoare pentru
acceptarea rezultatelor testului.
Critic

Descrie o etap din proces, o condiie din proces, o cerin a unui test sau orice
alt parametru sau articol relevant, care trebuie s fie controlate n cadrul unor
criterii predeterminate, pentru a asigura c IFA i ndeplinete specificaiile.

Dat de expirare
Data inscripionat pe recipientul/eticheta unui IFA, indicnd timpul n care se
anticipeaz c IFA rmne n specificaiile stabilite pe durata de valabilitate,
dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie
folosit.
Dat de retestare
Data la care un material trebuie re-examinat pentru a asigura c este nc
adecvat pentru folosire.
Deviaie
Abaterea de la o instruciune aprobat sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execut anumite etape ale fabricaiei n numele fabricantului
original.
Fabricaie
Toate operaiile de recepie a materialelor, producie, ambalare, reambalare,
etichetare, reetichetare, controlul calitii, eliberare, depozitare i distribuie a
IFA i controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent n produsul intermediar sau n IFA, care nu este
entitatea dorit.

Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau Substan medicamentoas)


Orice substan sau amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n
fabricaia unui medicament i care, atunci cnd sunt folosite n fabricarea unui
medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substane
trebuie s furnizeze activitate farmacologic sau alt efect direct n diagnosticul,
vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau s afecteze
structura i funcionarea organismului.
ncrctur microbian
Nivelul i tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente n
materiile prime, n ,,materiile prime pentru IFA, n produsele intermediare sau
n IFA. ncrctura microbian nu trebuie considerat contaminare dect n
cazul depirii nivelurilor sau al identificrii unor microorganisme nedorite.
Lot

De vzut Serie.

Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime
pentru IFA , reactivi, solveni), adjuvanii, produsele intermediare, IFA,
materialele de ambalare i etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat s protejeze un produs intermediar sau un IFA n timpul
depozitrii i transportului.
Materie prim
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA,
reactivii i solvenii care se intenioneaz a fi folosii pentru obinerea unui
produs intermediar sau al unui IFA.
,,Materie prim pentru IFA
O materie prim, produs intermediar sau un IFA care este folosit n fabricarea
unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural semnificativ n
structura IFA. O ,,materie prim pentru IFA poate fi un material achiziionat
de la unul sau mai muli furnizori sub contract sau acord comercial sau produs
intern. n mod normal, ,,materiile prime pentru IFA au proprieti i structur
chimice definite.
Medicament
Forma dozat n ambalajul primar n care se intenioneaz a fi pus pe pia (de
vzut Q1A)

Numr de lot
De vzut Numr de serie.
Numr de serie (sau Numr de lot)
O combinaie unic de cifre, litere i/sau simboluri care identific o serie (sau
lot) i pe baza creia pot fi determinate istoricul produciei i al distribuiei.
Procedur
O descriere documentat a operaiilor care vor fi efectuate, a precauiilor care
trebuie luate i a msurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de
fabricaia unui produs intermediar sau a unui IFA.
Producie
Toate operaiile implicate n obinerea unui IFA, de la recepia materialelor,
trecnd prin procesarea i ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs n timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care sufer n
continuare modificri de natur molecular sau purificare nainte de a deveni un
IFA. Produsele intermediare pot s fie izolate sau nu (Not: acest Ghid se
adreseaz numai acelor produse intermediare fabricate dup momentul pe care
unitatea de fabricaie l-a definit ca fiind momentul n care ncepe fabricaia
IFA).
Profilul impuritilor
O descriere a impuritilor identificate i neidentificate prezente ntr-un IFA.
Protocol de validare
Un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat validarea i definete
criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de
fabricaie identific echipamentele de procesare, parametrii de proces sau
sferele de operare critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor
care trebuie colectate, numrul de programe de validare i rezultatele de testare
acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat ntr-o
anumit etap de producie pe baza datelor anterioare de laborator, scar pilot
sau fabricaie.

Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produs ntr-o anumit etap de producie, pe baza
cantitii de material care va fi folosit, n absena oricror pierderi sau erori n
producie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformeaz
standardelor sau specificaiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare
diferite de cele prevzute pentru procesul de fabricaie stabilit, pentru a obine o
calitate acceptabil a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu
un solvent diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se
conformeaz standardelor sau specificaiilor, napoi n proces i repetarea unei
etape de cristalizare sau a oricrei alte etape de manipulare fizic sau chimic
adecvate (de ex. distilare, filtrare, cromatografie, mcinare), care face parte din
procesul de fabricaie stabilit. Continuarea unei etape din proces, dup ce un
test de control n proces a artat c acea etap este incomplet, se consider c
face parte din procesul normal i nu se consider reprocesare.
Semntur
nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit aciune sau verificare. Aceast
nregistrare poate fi cu iniiale, semntura ntreag scris de mn, sigiliu
personal sau semntur electronic autentificat i sigur.
Serie (sau Lot)
O cantitate specific de material produs ntr-un proces sau serie de procese,
care se ateapt s fie omogen n cadrul unor limite stabilite. n cazul
produciei continue, o serie poate s corespund unei fraciuni definite a
produciei. Mrimea seriei poate fi definit fie printr-o cantitate fix, fie printro cantitate produs ntr-un interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaie integrat ntr-un sistem de computere.
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware i software-ul asociat, proiectat i
asamblat pentru a executa o funciune sau un grup de funciuni specifice.

Soluie mam
Lichidul rezidual care rmne dup procesele de cristalizare sau izolare. O
soluie mam poate s conin materiale nereacionate, produse intermediare,
concentraii ale IFA i/sau ale impuritilor. Poate fi folosit pentru procesare
ulterioar.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluiilor sau suspensiilor n fabricaia unui produs intermediar sau a unei IFA.
Specificaie
O list de teste, referine la proceduri analitice i criterii de acceptabilitate
corespunztoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru
testul descris. Stabilete setul de criterii cruia un material trebuie s i se
conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenionat.
,,Conformitatea cu Specificaiile nseamn c materialul, cnd este testat n
acord cu procedurile analitice listate, va ndeplini criteriile de acceptabilitate
listate.
Standard de referin primar
O substan care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, c este
material original care ar trebui s fie de puritate nalt. Acest standard poate fi:
(1) obinut dintr-o surs recunoscut oficial, sau (2) obinut prin sintez
independent, sau (3) obinut dintr-un material de nalt puritate existent, sau
(4) obinut prin purificarea ulterioar a unui material existent.
Standard de referin secundar
O substan de calitate i puritate stabilite, prin comparaie cu un standard de
referin primar, folosit ca standard de referin pentru analizele de laborator de
rutin.
Substan medicamentoas
De vzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unitile de calitate (control)
O unitate organizaional independent de producie care ndeplinete att
responsabilitile de asigurarea calitii (AC), ct i pe cele ale controlului
calitii (CC). Aceasta poate fi sub forma unor uniti separate de AC i CC sau
un singur individ sau grup, n funcie de mrimea i structura organizaiei.

Partea a II-a

Cerine de baz pentru substanele active folosite ca materii prime

Validare
Un program documentat care confer un grad ridicat de asigurare c un proces
specific, o metod sau sistem vor produce n mod constant un rezultat care s
ndeplineasc criteriile de acceptabilitate pre-determinate.

127

Anexa 1

Fabricaia medicamentelor sterile

ANEXA 1
FABRICAIA MEDICAMENTELOR STERILE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sterile impune cerine speciale n vederea reducerii
la minim a riscurilor de contaminare microbian, de contaminare cu particule i
cu pirogene. Calitatea depinde n mare msur de priceperea, instruirea i
comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitii are o importan
deosebit i acest tip de fabricaie trebuie s urmeze strict metode de fabricaie
i proceduri riguros stabilite i validate. Sterilitatea sau alte aspecte privind
calitatea nu trebuie s se bazeze exclusiv pe nici un proces terminal sau pe nici
un test al produsului finit.
Not: Prezenta anex nu conine metode detaliate pentru determinarea clasei
de curenie din punct de vedere microbiologic i al numrului de
particule din aer, de pe suprafee etc.
Aceste metode se regsesc n alte documente, precum Standardele
EN/ISO.

Generaliti
1.

Fabricaia medicamentelor sterile trebuie s se efectueze n zone curate, accesul


n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru personal i/sau pentru
echipamente i materiale. Zonele curate trebuie s fie meninute la un standard
de curenie corespunztor i alimentate cu aer care este trecut prin filtre de
eficien corespunztoare.

2.

Diferitele operaii de pregtire a componentelor, de preparare a produsului i


umplere trebuie s se efectueze n arii separate, n zona curat. Operaiile de
fabricaie se mpart n dou categorii; din prima categorie fac parte cele n care
produsul este sterilizat n recipientul final, iar din a doua categorie cele care
sunt efectuate aseptic n anumite sau n toate etapele.

3.

Zonele curate pentru fabricaia medicamentelor sterile sunt clasificate conform


caracteristicilor cerute mediului. Pentru fiecare operaie de fabricaie este
necesar un anumit nivel de curenie a mediului n stare de operare, n
vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare cu particule sau
microbian a produsului sau a materialelor care sunt manipulate.
128

n vederea ndeplinirii condiiilor n stare de operare aceste zone trebuie s fie


astfel proiectate nct s ating anumite nivele de curenie a aerului specificate
pentru ,,starea de repaus. Prin ,,stare de repaus se nelege situaia n care
instalaia este montat i funcioneaz, echipamentul de producie este complet,
dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de operare se nelege situaia n
care instalaia funcioneaz n modul de operare definit, cu numrul specificat
de personal n activitate.
,,Starea de repaus i ,,starea de operare trebuie definite pentru fiecare
ncpere curat sau grup de ncperi curate.
Pentru fabricaia de medicamente sterile pot fi difereniate patru clase de
curenie.
Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca de exemplu
zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole i flacoane deschise,
realizarea conexiunilor aseptice. n mod normal, aceste condiii sunt asigurate
printr-o box cu flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie s
asigure o vitez omogen a aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativ) la
punctul de lucru, ntr-o camer curat deschis.
Meninerea laminaritii trebuie demonstrat i validat.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecional i viteze mai mici n cazul
izolatoarelor nchise i al izolatoarelor cu mnui.
Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B reprezint mediul
nconjurtor pentru zona de clas A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin critice, n
fabricaia produselor sterile.
Clasificarea claselor de curenie dup numrul de particule din aer:
(b)

Clasa
A
(c)
B
(c)
C
(c)
D

(b)

Stare de repaus
Stare de operare
3
(a)
Numr maxim admis de particule/ m egal cu sau mai mare
(d)
(d)
0,5 m
5 m
0,5 m
5 m
(e)
(e)
3 500
1
3 500
1
(e)
3 500
1
350 000
2 000
350 000
2 000
3 500 000
20 000
(f)
(f)
3 500 000
20 000
nedefinit
nedefinit

Note:

(a)

Msurtoare de particule bazat pe folosirea unui numrtor de particule


distinct pentru a msura concentraia de particule de mrimea desemnat,
egal sau mai mare dect limita stabilit.
Pentru monitorizarea concentraiei de particule din zona de clas A
trebuie utilizat un sistem de msurare continu care se recomand s fie
folosit i pentru zonele nconjurtoare de clas B.
Pentru testarea de rutin, volumul total al probei nu trebuie s fie mai mic
3
de 1m pentru zonele de clas A i B i este de preferat, de asemenea, i
pentru zonele de clas C.

(b)

Condiiile prezentate n tabel privind numrul de particule pentru ,,starea


de repaus trebuie s fie realizate dup o scurt perioad de ,,epurare de
15-20 minute (valoare orientativ) fr personal, dup terminarea
operaiilor. Condiiile prezentate n tabel, privind numrul de particule
pentru clasa A n ,,stare de operare, trebuie meninute n zona imediat
nconjurtoare produsului ntotdeauna cnd produsul sau recipientul
deschis este n contact direct cu mediul. Este acceptat faptul c nu
ntotdeauna este posibil s se demonstreze conformitatea cu standardele
privind particulele la punctul de umplere atunci cnd operaia de umplere
este n desfurare, datorit generrii de particule sau picturi din
produsul nsui.

(c)

Pentru a obine clasele de curenie B, C i D, numrul de schimburi de


aer trebuie s fie n acord cu mrimea ncperii, cu echipamentele i
personalul prezent n camer. Sistemul de aer trebuie s aib filtre
terminale adecvate, cum ar fi filtrele HEPA pentru clasele A, B i C.

(d)

Indicaiile date privind numrul maxim de particule permis n ,,stare de


repaus sau n ,,stare de operare corespund aproximativ cu clasele de
curenie din standardul EN/ISO 14644-1 la o mrime a particulelor de
0,5m.

(e)

Este de ateptat ca aceste zone s fie total lipsite de particule de mrime


mai mare sau egal cu 5m. Deoarece este imposibil de demonstrat cu o
semnificaie statistic absena particulelor, limitele au fost stabilite la 1
3
particul/m . n timpul calificrii camerei curate trebuie s se
demonstreze c zonele pot fi meninute n cadrul limitelor definite.

(f)

Cerinele i limitele vor depinde de natura operaiilor efectuate.

Alte caracteristici, cum ar fi temperatura i umiditatea relativ, depind de


produs i de natura operaiilor efectuate. Aceti parametri nu trebuie s interfere cu
standardele de curenie definite.
Exemple de operaii care trebuie efectuate n diferite clase de curenie sunt date n
tabelul de mai jos (de vzut, de asemenea, punctele 11 i 12):
Clasa
Exemple de operaii pentru produsele sterilizate n recipientul
final (de vzut punctul 11)
A
Umplerea produsului, dac exist riscuri neobinuite
C
Prepararea soluiilor, dac exist riscuri neobinuite. Umplerea
produselor
D
Prepararea soluiilor i componentelor pentru umplere ulterioar
Clasa
A
C
D

Exemple de operaii pentru preparatele aseptice (de vzut


punctul 12)
Prepararea i umplerea aseptic
Prepararea soluiilor care vor fi filtrate
Manipularea componentelor dup splare

4.

Zonele trebuie s fie monitorizate n timpul operrii pentru a controla curenia


sub aspectul numrului de particule de diferite mrimi.

5.

Acolo unde sunt efectuate operaii aseptice, monitorizarea trebuie s fie


frecvent, folosind metode cum ar fi metoda plcilor de sedimentare, prelevarea
volumetric de probe de aer i prelevarea de probe de pe suprafee (de exemplu,
metoda tampoanelor i a plcilor de contact). Metodele folosite pentru
prelevarea probelor n timpul operrii nu trebuie s interfere cu protecia zonei.
Atunci cnd se revizuiete documentaia seriei n vederea eliberrii produsului
finit, trebuie s se in seama de rezultatele nregistrate n timpul monitorizrii.
Suprafeele i personalul trebuie s fie monitorizate dup fiecare operaie
critic.
Suplimentar, monitorizarea din punct de vedere microbiologic este de
asemenea cerut n afara operaiilor de producie, de exemplu, dup validarea
sistemelor, curare i igienizare.
Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminrii microbiene din zonele
curate n timpul operrii sunt:

(a)

Clasa

Limite recomandate pentru contaminare microbian


Plci de
Plci de contact
Amprenta
Proba de aer
3
(diametru 55
mnuii cu 5
u.f.c.*/ m
sedimentare
(diametru 90 mm)
mm)
degete
(b)
u.f.c.*/ 4 ore
u.f.c.*/ plac
u.f.c.*/ mnu
<1
<1
<l
<1

B
C

10
100

5
50

5
25

5
-

200

100

50

*u.f.c.= uniti formatoare de colonii


Note:

6.

(a)

Acestea sunt valori medii;


Plci de sedimentare individuale pot s fie expuse pentru mai
puin de 4 ore.
(b)

Trebuie s fie stabilite limitele de alert i aciune pentru rezultatele


monitorizrii numrului de particule i pentru monitorizarea din punct de
vedere microbiologic. Dac aceste limite sunt depite, se vor aplica msurile
corective prevzute n procedurile standard de operare.

Tehnologia izolatorului
7.

Folosirea tehnologiei izolatorului n vederea reducerii la minim a interveniilor


umane n zonele de procesare poate conduce la o scdere semnificativ a
riscului de contaminare microbian din mediul nconjurtor a medicamentelor
fabricate pe cale aseptic. Exist multe proiecte posibile de izolatoare i
dispozitive de transfer. Izolatorul i mediul nconjurtor adiacent trebuie astfel
proiectate nct s se ndeplineasc cerina referitoare la calitatea aerului din
zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite, mai mult
sau mai puin predispuse la perforare i pierderi prin scurgere. Dispozitivele de
transfer pot s varieze de la dispozitive cu ua simpl sau dubl, pn la sisteme
etane, ce ncorporeaz mecanisme de sterilizare.
Transferul de materiale n i din izolator este una dintre cele mai mari surse de
contaminare posibile. n general, aria din interiorul izolatorului este zona pentru
manipulrile cu cel mai mare risc, dei este recunoscut faptul c fluxul de aer
laminar poate s nu existe n zona de lucru a tuturor dispozitivelor de acest fel.

Clasa de curenie a aerului necesar pentru mediul nconjurtor al izolatorului


depinde de proiectarea izolatorului i de folosirea lui. Clasa de curenie trebuie
s fie controlat i, pentru prelucrri aseptice, s fie de cel puin clas D.
8.

Izolatoarele trebuie s fie instalate numai dup o validare corespunztoare.


Validarea trebuie s ia n considerare toi factorii critici pentru tehnologia
izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul i exteriorul izolatorului
(mediul nconjurtor), igienizarea izolatorului, procesul de transfer i
integritatea izolatorului.

9.

Monitorizarea trebuie s se efectueze n mod regulat i s includ frecvent


testarea pierderii prin scurgere i testarea sistemului mnuilor/mnecilor de
manipulare.

Tehnologia de suflare/ umplere/ nchidere etan


10.

Unitile de suflare/umplere/nchidere etan sunt maini concepute special


pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea i
nchiderea etan a acestora, toate operaiile efectundu-se ntr-un proces
continuu
i ntr-o singur main automat. Echipamentul de
suflare/umplere/nchidere etan folosit pentru fabricaia pe cale aseptic, care
este dotat cu un du de aer de clas A, eficient, poate fi instalat ntr-un mediu de
cel puin clas C, cu condiia ca echipamentul de protecie folosit s fie de cel
puin clas A/B. Condiiile de mediu trebuie s se ncadreze n limitele de
particule viabile i ne-viabile n starea de repaus i numai n limita de
particule viabile n timpul operrii. Echipamentul de suflare/umplere/nchidere
etan pentru fabricaia de medicamente destinate s fie sterilizate n recipientul
final, trebuie s fie instalat ntr-un mediu nconjurtor de cel puin clas D.
Datorit acestei tehnologii speciale, o atenie deosebit trebuie s se acorde cel
puin urmtoarelor aspecte: proiectarea i calificarea echipamentului, validarea
i reproductibilitatea operaiilor de curare i de sterilizare la locul de
amplasare, mediul nconjurtor n care este amplasat echipamentul, instruirea i
echiparea operatorului i interveniile n zona critic a echipamentului,
incluznd orice asamblare aseptic dinaintea nceperii umplerii.

Produse sterilizate n recipientul final


11.

Prepararea componentelor i a celor mai multe produse trebuie s se efectueze


ntr-un mediu de cel puin clas D, pentru reducerea riscului de contaminare
microbian i cu particule pn la un nivel adecvat pentru filtrare i sterilizare.

Acolo unde exist un risc mare sau neobinuit ca un produs s fie contaminat
sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezint suport
activ de cretere microbian sau trebuie pstrat pentru o lung perioad de timp
nainte de sterilizare sau este necesar procesarea n vase deschise), prepararea
trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C.
Umplerea produselor pentru sterilizare n recipientul final trebuie s se
efectueze ntr-un mediu de cel puin clas C.
Acolo unde exist un risc neobinuit de contaminare a produsului din mediul
nconjurtor, de exemplu deoarece operaia de umplere este lent sau
recipientele au gtul larg sau sunt expuse pentru mai mult dect cteva secunde
naintea nchiderii etane, umplerea trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas
A situat ntr-un mediu de cel puin clas C. Prepararea i umplerea
unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor trebuie s se efectueze n
general ntr-un mediu de clas C nainte de sterilizarea final.

Prepararea aseptic
12.

Dup splare, componentele trebuie s fie manipulate ntr-un mediu de cel


puin clas D. Manipularea materiilor prime sterile i a componentelor, mai
puin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un filtru care reine
microorganismele, trebuie efectuat ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu
de clas B.
Prepararea soluiilor care vor fi filtrate steril n timpul procesului de fabricaie
trebuie s se efectueze ntr-un mediu de clas C; prepararea materialelor i
produselor care nu vor fi filtrate trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A,
situat ntr-un mediu de clas B.
Manipularea i umplerea produselor preparate aseptic trebuie s se efectueze
ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B.
nainte de nchiderea complet prin aplicarea dopului de cauciuc, transferul de
recipiente parial nchise, cum este cazul celor folosite n liofilizare, trebuie s
se fac fie ntr-o zon de clas A situat ntr-un mediu de clas B, fie n tvi de
transfer nchise etan ntr-o zon de clas B.
Prepararea i umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor i emulsiilor sterile
trebuie s se efectueze ntr-o zon de clas A, situat ntr-un mediu de clas B,
cnd produsul este expus i nu este filtrat ulterior.

Personal
13.

n zonele curate trebuie s fie prezent numai numrul minim de personal


necesar. Acest aspect este deosebit de important n timpul procesrii aseptice.
Inspeciile i controalele trebuie s se realizeze din afara zonelor curate ori de
cte ori este posibil.

14.

ntreg personalul (inclusiv cel responsabil de curenie i ntreinere) angajat


pentru aceste zone trebuie s fie instruit regulat n domeniile relevante pentru
fabricaia corect a produselor sterile. Aceast instruire trebuie s includ
referiri la igien i la elementele de baz de microbiologie. Cnd personalul din
afara unitii de producie, care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu:
contractorii de construcii sau ntreinere), trebuie s fie adus n interiorul zonei
curate, este necesar s se ia msuri speciale pentru instruirea i supravegherea
lor.

15.

Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din esuturi animale
sau de culturi de microorganisme, altele dect cele folosite n mod curent n
procesul de fabricaie, nu trebuie s intre n zonele de fabricaie a produselor
sterile, pn cnd nu au fost urmate proceduri de acces riguroase i clar definite.

16.

Sunt eseniale standarde nalte de igien personal i curenie.


Personalul implicat n fabricaia produselor sterile trebuie s fie instruit s
raporteze despre orice situaie care ar putea conduce la cedarea unui numr sau
a unor tipuri anormale de contaminani; este recomandat s se fac verificri
periodice ale strii de sntate pentru asemenea situaii. Aciunile care trebuie
ntreprinse n legtur cu personalul care ar putea s induc o contaminare
microbiologic excesiv trebuie s fie decise de o persoan competent
desemnat.

17.

Schimbarea hainelor i splarea trebuie s urmeze proceduri scrise care s


reduc la minim contaminarea echipamentului de protecie pentru zona curat
sau transportul contaminanilor ctre zona curat.

18.

Ceasurile de mn, fardurile i bijuteriile nu sunt acceptate n zona curat.

19.

Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie corespunztoare


tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru. Trebuie s fie folosit
de aa manier nct s protejeze produsul de contaminare. Descrierea
echipamentului cerut pentru fiecare clas este dat mai jos:

Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s fie
folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare. Trebuie
luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare provenit din
afara zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite.
Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din dou
piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte
corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu trebuie s
cedeze nici o fibr sau particul material.
Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie acoperite
complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul costumului;
trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea de picturi de
transpiraie. Trebuie purtate mnui, corespunztor sterilizate, din cauciuc sau
din material plastic, nepudrate i nclminte sterilizat sau dezinfectat. Partea
inferioar a pantalonului trebuie s fie introdus n interiorul nclmintei i
mnecile n mnui. Echipamentul nu trebuie s cedeze nici o fibr sau
particul material i trebuie s rein particulele cedate de corp.
20.

mbrcmintea de exterior nu trebuie s fie adus n vestiarele care conduc n


zonele de clas B i C. Fiecrui operator dintr-o zon de clas A/B, trebuie s i
se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de protecie curat i steril
(sterilizat sau igienizat corespunztor). Mnuile trebuie s fie dezinfectate
regulat n timpul operaiilor. Mtile i mnuile trebuie schimbate cel puin
pentru fiecare ciclu de activitate.

21.

Echipamentul de protecie pentru zona curat trebuie s fie astfel curat i


manipulat nct s nu se ncarce cu contaminani suplimentari care pot fi cedai
ulterior. Aceste operaii trebuie s urmeze proceduri scrise. Este de dorit s
existe faciliti separate de splare pentru astfel de mbrcminte. Un tratament
necorespunztor al echipamentului va deteriora fibrele i poate mri riscul
cedrii de particule.

Localuri
22.

n zonele curate, toate suprafeele expuse trebuie s fie netede, impermeabile i


fr fisuri n vederea reducerii la minim a cedrii sau acumulrii de particule
sau microorganisme i trebuie s permit aplicarea repetat a agenilor de
splare i, dup caz, a dezinfectanilor.

23.

Pentru a reduce acumularea prafului i pentru a uura curenia trebuie s nu


existe coluri greu de curat i s existe ct mai puine margini, rafturi, dulapuri
i echipamente. Uile trebuie s fie astfel proiectate nct s nu prezinte locuri
greu de curat; din acest motiv nu sunt recomandate uile glisante.

24.

Plafoanele false trebuie s fie montate etan pentru a preveni contaminarea din
spaiul de deasupra lor.

25.

Conductele, evile i alte utiliti trebuie s fie astfel instalate nct s nu creeze
coluri, deschideri neetaneizate i suprafee care s fie dificil de curat.

26.

Chiuvetele i canalele de scurgere trebuie s fie interzise n zonele de clas A/B


folosite pentru fabricaia aseptic. n alte zone gurile de aer trebuie s fie
montate ntre echipament sau chiuvet i conductele de scurgere. Canalele de
scurgere din camerele cu clas de curenie sczut trebuie s aib montate
trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.

27.

Vestiarele trebuie s fie proiectate ca sas-uri i folosite n vederea separrii


fizice a diferitelor etape ale echiprii i pentru a diminua astfel contaminarea
microbian i cu particule a echipamentelor de protecie. Aceste zone trebuie s
fie splate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie s fie,
n stare de repaus, de aceeai clas de curenie ca i zona n care se intr. Este
preferabil uneori folosirea de vestiare distincte pentru intrarea i ieirea din
zonele curate. n general, facilitile pentru splarea minilor trebuie s fie
instalate numai n prima parte a vestiarelor.

28.

Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s existe
un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual i/ sau
sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un moment dat.

29.

O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru toate


condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer de
un grad de curenie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre camerele
adiacente cu clase diferite de curenie trebuie s existe o presiune diferenial
de 10-15 pascali (valori orientative). O atenie deosebit trebuie acordat
proteciei zonei cu cel mai mare risc, care este cea n care un produs i
componentele curate care vin n contact cu produsul sunt expuse. Diversele
recomandri privind sursele de aer i presiunile difereniale pot fi modificate
cnd este necesar reinerea unor materiale, de exemplu: materiale sau produse
patogene, de nalt toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele
operaii poate fi necesar decontaminarea facilitilor i tratarea aerului care
prsete o zon curat.

30.

Trebuie s se demonstreze c direcia de circulaie a aerului nu prezint un risc


de contaminare, de exemplu, trebuie avut n vedere ca fluxurile de aer s nu
determine transferul particulelor de la o persoan, operaie sau main
generatoare de particule, ctre o zon de risc nalt pentru produs.

31.

Trebuie s existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defeciune a


sursei de aer. ntre zonele unde diferenele de presiune sunt importante trebuie
montai indicatori de presiune. Aceste diferene de presiune trebuie s fie
nregistrate cu regularitate sau consemnate ntr-un alt mod.

Echipamente
32.

O band transportoare nu trebuie s treac printr-o poriune dintre o zon de


clas A sau B i o zon de procesare cu clas inferioar de curenie a aerului,
dect dac banda transportoare nsi nu este continuu sterilizat (de exemplu:
ntr-un tunel sterilizant).

33.

n msura n care este posibil, echipamentele, accesoriile i punctele de


intervenie pentru ntreinere trebuie s fie astfel proiectate i instalate nct
operaiile, ntreinerea i reparaiile s poat fi efectuate n afara zonei curate.
Dac este necesar sterilizarea, aceasta trebuie s se efectueze ori de cte ori
este posibil, dup reasamblarea complet.

34.

Cnd ntreinerea echipamentului s-a efectuat n interiorul zonei curate, zona


trebuie s fie curat, dezinfectat i/ sau sterilizat cnd este cazul, naintea
relurii etapelor de procesare, dac nu au fost meninute n timpul lucrului
standardele de curenie i/ sau asepsie cerute.

35.

Instalaiile de tratare a apei i sistemele de distribuie trebuie s fie astfel


proiectate, construite i ntreinute nct s asigure o surs de ncredere care s
furnizeze ap de o calitate corespunztoare. Acestea nu trebuie s fie folosite
peste capacitatea lor proiectat. Apa pentru preparatele injectabile trebuie s fie
produs, pstrat i distribuit ntr-o manier care s previn creterea
microbian, de exemplu printr-o circulaie constant la o temperatur mai mare
o
de 70 C.

36.

Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare i filtrare a


aerului, ventilele de aer i filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pstrare
i distribuie a apei trebuie s fie subiect de validare i ntreinere planificat;
refolosirea lor trebuie s fie aprobat.

Igienizarea
37.

Igienizarea zonelor curate are o importan deosebit. Acestea trebuie s fie


curate minuios, n concordan cu un program scris. Cnd sunt folosii
dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri. Monitorizarea trebuie s
fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii dezvoltrii unor tulpini
rezistente.

38.

Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate din punct


de vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s fie pstrate n
recipiente curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate,
dac nu sunt sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de
clas A i B trebuie s fie sterili nainte de folosire.

39.

Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii


microbiene n locurile inaccesibile.

Procesarea
40.

Trebuie luate precauii n timpul tuturor etapelor de procesare, inclusiv n


etapele care preced sterilizarea, n vederea reducerii la minim a contaminrii.

41.

Preparatele de origine microbian nu trebuie s fie realizate sau umplute n


zonele folosite pentru procesarea altor medicamente; totui, vaccinurile din
organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dup inactivare,
n aceleai localuri cu alte medicamente sterile.

42.

Validarea unei prelucrri aseptice trebuie s includ un test de simulare a


procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului
nutritiv trebuie s se fac n funcie de forma dozat a produsului i de
selectivitatea, claritatea, concentraia i disponibilitatea pentru sterilizare a
mediului nutritiv. Testul de simulare a procesului trebuie s imite, ct mai fidel
posibil, procesul de fabricaie pe cale aseptic obinuit i s includ toate
etapele critice care urmeaz n fabricaie. De asemenea, trebuie s in cont de
diferitele intervenii despre care se tie c se produc n timpul fabricaiei
obinuite, precum i de cazul cel mai ru posibil. Testele de simulare a
procesului trebuie efectuate ca validare iniial, prin trei determinri
consecutive satisfctoare pe schimb, trebuie repetate la intervale definite i
dup orice modificare semnificativ a sistemului IVAC, a echipamentului, a
procesului sau a numrului de schimburi. n mod normal, testele de simulare a
procesului trebuie repetate de dou ori pe an, pe schimb i pe proces. Numrul

de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie s fie suficient pentru a


permite o evaluare corect. Pentru seriile mici, numrul de recipiente pentru
umplere cu mediu trebuie s fie cel puin egal ca mrime cu seria de produs.
elul trebuie s fie o cretere zero, dar se accept o rat de contaminare de
maxim 0,1% cu nivel de ncredere de 95%. Fabricantul trebuie s stabileasc
limite de alert i aciune. Orice contaminare trebuie investigat.
43.

Orice validare trebuie s fie fcut cu atenie, ca s nu compromit procesul de


fabricaie.

44.

Sursele de ap, echipamentele de tratare a apei i apa tratat trebuie s fie


monitorizate n mod regulat sub aspectul contaminrii chimice i biologice i,
dac este necesar, sub aspectul prezenei endotoxinelor. nregistrrile
rezultatelor monitorizrii i ale oricrei msuri luate trebuie s fie pstrate.

45.

Activitile trebuie s fie reduse la minim n zonele curate i n special cnd


operaiile aseptice sunt n desfurare, iar deplasarea personalului trebuie s fie
controlat i ordonat, pentru a evita cedarea excesiv de particule i
microorganisme datorate unei activiti intense. Din cauza tipului de
echipament de protecie, temperatura i umiditatea mediului ambiant nu trebuie
s fie excesiv de ridicate.

46.

Contaminarea microbian a materiilor prime trebuie s fie minim.


Specificaiile trebuie s includ prevederi privind calitatea microbiologic, cnd
aceast cerin a fost indicat n urma monitorizrii.

47.

Recipientele i materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la


minim n zonele curate.

48.

Cnd este oportun, trebuie luate msuri de a reduce la minim contaminarea cu


particule a produsului finit.

49.

Dup procesul de curare final, componentele, recipientele i echipamentele


trebuie s fie manipulate astfel nct s nu se recontamineze.

50.

Intervalul dintre splarea, uscarea i sterilizarea componentelor, recipientelor i


echipamentelor, ca i cel dintre sterilizarea i folosirea lor, trebuie s fie redus
la minim i s fie limitat ca timp, conform cu condiiile de depozitare.

51.

Intervalul de timp dintre nceperea preparrii unei soluii i sterilizarea sa sau


filtrarea printr-un filtru care reine microorganismele trebuie s fie redus la

minim. Trebuie s fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare produs, care
s in cont de compoziia sa i de metoda de pstrare indicat.
52.

ncrctura microbian trebuie s fie monitorizat naintea sterilizrii. Trebuie


s existe limite de lucru privind contaminarea imediat nainte de sterilizare,
limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaz a fi folosit. Cnd
este necesar, trebuie s fie controlat absena pirogenelor. Toate soluiile, i n
special lichidele perfuzabile n volume mari, trebuie s fie trecute printr-un
filtru care reine microorganismele, situat, dac este posibil, imediat naintea
umplerii.

53.

Componentele, recipientele, echipamentele i orice alt articol necesar ntr-o


zon curat unde are loc activitate n condiii aseptice, trebuie s fie sterilizate
i transferate n zon prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la ambele
capete montat etan n perete, sau printr-un procedeu care s ating acelai
obiectiv de neinducere a contaminrii. Gazele necombustibile trebuie s fie
trecute prin filtre care rein microorganisme.

54.

Eficacitatea oricrei noi proceduri trebuie s fie validat i validarea verificat


la intervale regulate, pe baza istoricului performanei sau cnd se efectueaz o
schimbare semnificativ n proces sau echipament.

Sterilizarea
55.

Toate procesele de sterilizare trebuie s fie validate. O atenie deosebit trebuie


s se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise n ediia n
vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci cnd metoda este folosit pentru un
produs care nu este o soluie simpl apoas sau uleioas. Cnd este posibil, se
alege metoda sterilizrii prin cldur. n toate cazurile, procedeul de sterilizare
trebuie s fie n concordan cu autorizaiile de fabricaie i de punere pe pia.

56.

nainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie s se demonstreze prin


msurtori fizice i prin indicatori biologici dac este cazul, c procesul este
corespunztor pentru produs i este eficace n atingerea condiiilor de sterilizare
dorite n toate punctele fiecrui tip de ncrctur care se va procesa. Validitatea
procesului trebuie s fie verificat la intervale regulate, cel puin o dat pe an i
ori de cte ori sunt efectuate modificri semnificative ale echipamentului.
nregistrrile rezultatelor trebuie pstrate.

57.

Pentru o sterilizare eficient, ntreg materialul trebuie s fie supus tratamentului


cerut i procesul trebuie s fie astfel conceput nct s asigure atingerea acestui
scop.

58.

Pentru toate procesele de sterilizare trebuie s fie stabilite modele de ncrcare


validate.

59.

Indicatorii biologici trebuie s fie considerai o metod suplimentar pentru


monitorizarea sterilizrii. Ei trebuie s fie pstrai i folosii n concordan cu
instruciunile fabricanilor i calitatea lor trebuie verificat prin martori pozitivi.
Dac sunt folosii indicatori biologici, trebuie luate precauii stricte pentru a
evita transferul contaminrii microbiene de la acetia.

60.

Trebuie s existe mijloace clare de difereniere a produselor care nu au fost


sterilizate, fa de cele care au fost. Fiecare co, tav sau alt mijloc de transport
al produselor sau componentelor trebuie s fie clar etichetat cu numele
materialului, numrul de serie i o indicaie dac a fost sau nu sterilizat. Cnd
este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folosii pentru a
indica dac o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un proces de sterilizare,
dar ei nu dau o indicaie sigur c acea serie este, de fapt, steril.

61.

Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie disponibile nregistrrile


sterilizrii. Ele trebuie s fie aprobate ca parte a procedurii de eliberare a seriei.

Sterilizarea prin cldur


62.

Fiecare ciclu de sterilizare prin cldur trebuie s fie nregistrat pe o diagram


timp/ temperatur cu o scal suficient de larg sau printr-un alt echipament
corespunztor, cu acuratee i precizie adecvate. Poziia sondelor folosite pentru
controlul i/ sau nregistrarea temperaturii trebuie s fie determinat n timpul
validrii i, unde este posibil, trebuie verificat fa de o a doua sond de
temperatur independent plasat n aceeai poziie.

63.

Pot fi folosii, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar acetia nu


trebuie s nlocuiasc msurtorile fizice.

64.

nainte de nceperea msurrii timpului necesar sterilizrii trebuie s se aloce


timp suficient, pentru ca ntreaga ncrctur s ating temperatura cerut.
Acest timp trebuie s fie determinat pentru fiecare tip de ncrctur ce trebuie
s fie procesat.

65.

Dup faza de temperatur maxim a unui ciclu de sterilizare prin cldur,


trebuie luate precauii mpotriva contaminrii ncrcturii sterilizate, n timpul
rcirii. Orice lichid sau gaz de rcire care vine n contact cu produsul trebuie s
fie sterilizat, dac nu se poate demonstra c niciun recipient fisurat nu va fi
acceptat pentru folosire.

Cldur umed
66.

Pentru monitorizarea procesului trebuie s se foloseasc att temperatura, ct i


presiunea. Instrumentele de control trebuie s fie, n mod normal, independente
de instrumentele de monitorizare i de diagramele de nregistrare. Cnd pentru
aceste aplicaii se folosesc sisteme automate de control i monitorizare, ele
trebuie s fie validate pentru a asigura c sunt ndeplinite cerinele critice ale
procesului. Defeciunile sistemului i ale ciclului trebuie s fie nregistrate de
sistem i observate de operator. Citirea indicatorului de temperatur
independent trebuie s fie verificat cu regularitate comparativ cu diagrama
nregistrat n timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevzute
cu o conduct de evacuare la baza camerei, poate fi, de asemenea, necesar
nregistrarea temperaturii n aceast poziie, de-a lungul perioadei de sterilizare.
Trebuie s fie efectuate frecvent teste de etaneitate a camerei atunci cnd o
faz de vid este parte a ciclului.

67.

Articolele care trebuie sterilizate, altele dect produsele n recipiente etane,


trebuie s fie nfurate ntr-un material care permite ieirea aerului i
penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dup sterilizare. Toate
prile ncrcturii trebuie s fie n contact cu agentul de sterilizare la
temperatura prevzut, pe perioada de timp necesar.

68.

Trebuie luate msuri pentru a se asigura c vaporii folosii pentru sterilizare


sunt de calitate corespunztoare i nu conin adjuvani la un nivel care ar putea
cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.

Cldura uscat
69.

Procesul folosit trebuie s includ circulaia aerului n interiorul camerei i


meninerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului nesteril.
Aerul admis trebuie s fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci cnd se
intenioneaz ca procesul s ndeprteze i pirogenele, testele de provocare
folosind endotoxine trebuie s fie folosite ca parte a validrii.

Sterilizarea prin iradiere


70.

Sterilizarea prin iradiere este folosit n principal pentru sterilizarea


materialelor i produselor sensibile la cldur. Multe medicamente i anumite
articole de ambalare sunt sensibile la radiaii, astfel nct aceast metod este
permis numai cnd absena efectelor distructive asupra produsului a fost
confirmat experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este acceptat n mod
normal ca metod de sterilizare.

71.

n timpul procedurii de sterilizare trebuie msurat doza de iradiere. n acest


scop trebuie s se foloseasc indicatori dozimetrici care sunt independeni de
doz, oferind o msurare cantitativ a dozei primite de ctre produsul nsui.
Dozimetrele trebuie s fie introduse n ncrctur n numr suficient i destul
de aproape unul de cellalt pentru a asigura c exist ntotdeauna un dozimetru
n dispozitiv de iradiere. Cnd se folosesc dozimetre din plastic, acestea trebuie
s fie folosite n intervalul de timp limit al calibrrii lor. Absorbanele
dozimetrelor trebuie s fie citite ntr-un interval scurt de timp dup expunerea la
iradiere.

72.

Pot fi folosii indicatori biologici ca un control suplimentar.

73.

Proceduri de validare trebuie s asigure c efectele variaiilor n densitate ale


ambalajelor au fost luate n considerare.

74.

Procedurile de manipulare a materialelor trebuie s previn amestecarea


materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie s se foloseasc
discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, n vederea diferenierii
ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse iradierii.

75.

Doza total de iradiere trebuie s fie administrat pe parcursul unui interval de


timp predeterminat.

Sterilizarea cu oxid de etilen


76.

Aceast metod trebuie s fie folosit numai cnd nici o alt metod nu poate fi
aplicat. n cursul procesului de validare trebuie s se demonstreze c nu exist
efecte negative asupra produsului i c, att condiiile, ct i timpul prevzute
pentru degazare permit scderea coninutului de gaz rezidual i de produi de
reacie, pn la limitele acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.

77.

Contactul direct ntre gaz i celulele microbiene este esenial; trebuie luate
precauii pentru a se evita prezena organismelor susceptibile s fie incluse n
material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura i cantitatea
materialelor de ambalare pot s influeneze procesul n mod semnificativ.

78.

naintea expunerii la gaz, materialele trebuie s fie aduse la umiditatea i


temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie s fie
echilibrat cu nevoia de a micora timpul de dinaintea sterilizrii.

79.

Fiecare ciclu de sterilizare trebuie s fie monitorizat cu indicatori biologici


corespunztori, folosind un numr adecvat de piese test distribuite n ntreaga
ncrctur. Informaiile astfel obinute trebuie s fac parte din nregistrrile
seriei.

80.

Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie s se nregistreze timpul destinat


efecturii unui ciclu complet, presiunea, temperatura i umiditatea din camer
n timpul procesului, concentraia gazului i cantitatea total de gaz folosit.
Presiunea i temperatura trebuie s fie nregistrate pe o diagram, pe ntreaga
durat a ciclului. nregistrarea/ nregistrrile trebuie s fac parte din
nregistrrile seriei.

81.

Dup sterilizare, ncrctura trebuie s fie pstrat ntr-un mod controlat n


condiii de ventilaie, pentru a permite gazului rezidual i produilor de reacie
s scad pn la nivelul definit. Acest proces trebuie s fie validat.

Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate n recipientul


final
82.

Filtrarea singur nu este considerat suficient atunci cnd este posibil


sterilizarea n recipientul final. Dintre metodele disponibile n prezent este de
preferat sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. Dac produsul nu poate fi
sterilizat n recipientul final, soluiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru
steril cu mrimea nominal a porilor de 0,22 microni (sau mai puin) sau cu
proprieti cel puin echivalente de reinere a microorganismelor, filtratul fiind
colectat ntr-un recipient sterilizat anterior. Astfel de filtre pot s rein cele mai
multe bacterii i fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie s se
acorde atenie completrii procesului de filtrare cu un tratament termic la o
anumit temperatur.

83.

Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care i prezint metoda


filtrrii fa de alte procese de sterilizare, se recomand o a doua filtrare printr-

un filtru de reinere a microorganismelor, sterilizat, imediat nainte de umplere.


Filtrarea sterilizant final trebuie s se efectueze ct mai aproape posibil de
punctul de umplere.
84.

Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie s fie minim.

85.

Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificat nainte de folosire i trebuie


confirmat imediat dup folosire printr-o metod adecvat cum ar fi testul
bulei, testul fluxului difuzat sau testul reinerii presiunii. Timpul necesar
filtrrii unui volum cunoscut dintr-o soluie vrac i diferena de presiune care se
va folosi la traversarea filtrului trebuie s fie determinate n timpul validrii i
orice diferen semnificativ fa de valorile stabilite, observat n timpul
fabricaiei de rutin trebuie s fie notat i investigat. Rezultatele acestor
verificri trebuie s fie incluse n nregistrrile seriei. Integritatea filtrelor
pentru gazele critice i pentru ventilele de aer trebuie s fie confirmat dup
folosire. Integritatea altor filtre trebuie s fie confirmat la intervale
corespunztoare.

86.

Acelai filtru nu trebuie s fie folosit mai mult de o zi de lucru, dect dac o
astfel de folosire a fost validat.

87.

Filtrul nu trebuie s afecteze produsul prin ndeprtarea ingredientelor sale sau


prin eliberarea de substane n produs.

Operaiile finale de fabricaie a produselor sterile


88.

Recipientele trebuie s fie nchise prin metode corespunztoare, validate.


Recipientele nchise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticl sau plastic,
trebuie s fie supuse n proporie de 100% testului de integritate. Probe din alte
recipiente trebuie s fie verificate din punct de vedere al integritii conform
unor proceduri corespunztoare.

89.

Recipientele nchise etan sub vid trebuie s fie testate pentru a demonstra
pstrarea vidului dup o perioad corespunztoare, predeterminat.

90.

Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie s fie verificate individual


n ceea ce privete contaminarea exterioar sau alte defecte. Cnd verificarea se
efectueaz vizual, aceasta trebuie s se fac n condiii corespunztoare,
controlate, de iluminare i fond. Operatorii care efectueaz verificarea trebuie
s fac examene oftalmologice regulate, s foloseasc ochelarii (dac poart) i
s fac pauze frecvente n timpul verificrii. Cnd sunt folosite alte metode de

verificare, procesul trebuie s fie validat i performana echipamentului s fie


verificat la intervale determinate. Rezultatele trebuie s fie nregistrate.

Controlul calitii
91.

Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test
dintr-o serie de msuri de control prin care este asigurat sterilitatea. Testul
trebuie s fie validat pentru produsul/produsele implicat/implicate.

92.

n cazurile n care eliberarea parametric a fost autorizat, trebuie s se acorde


o atenie special validrii i monitorizrii ntregului proces de fabricaie.

93.

Probele prelevate pentru controlul sterilitii trebuie s fie reprezentative pentru


ntreaga serie, dar trebuie s includ n special probele prelevate din pri ale
seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminrii, de
exemplu:
a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie s
includ recipiente umplute la nceputul i la sfritul seriei i dup orice
intervenie semnificativ;
b. pentru produsele care au fost sterilizate prin cldur n recipientul lor final,
trebuie acordat atenie prelevrii probelor din prile cele mai reci posibile
ale ncrcturii.

Anexa 2

Fabricaia medicamentelor biologice de uz uman

ANEXA 2
FABRICAIA MEDICAMENTELOR BIOLOGICE DE UZ
UMAN
Domeniu
Metodele folosite pentru fabricarea medicamentelor biologice constituie un
factor critic n organizarea controlului corespunztor din partea autoritii
competente. Prin urmare, medicamentele biologice pot fi definite n mare
msur n raport cu metodele lor de fabricaie. Medicamentele biologice
preparate prin urmtoarele metode de fabricaie fac obiectul
prezentei
1
Anexe :
a) culturi microbiene, excluznd pe cele obinute prin tehnici ale ADNrecombinant;
b) culturi microbiene i celulare, inclusiv cele obinute prin tehnici ale
ADN-recombinant sau hibridare;
c) extracie din esuturi biologice;
d) propagarea agenilor vii n embrioni sau animale.
(Nu toate aspectele din aceast anex se pot aplica produselor din categoria
a).
Not: n elaborarea acestei Anexe s-a inut cont de cerinele generale
propuse de OMS pentru localurile de fabricaie i laboratoarele de
control.
Prezenta Anex nu conine cerine detaliate pentru clasele specifice de
produse biologice i, n aceste cazuri, trebuie s se acorde atenie altor
ghiduri elaborate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate
(Committee for Proprietary Medicinal Products = CPMP), de exemplu
ghidul privind anticorpii monoclonali i ghidul privind produsele
obinute prin tehnologia ADN-recombinant. (Regulile care guverneaz
medicamentele de uz uman n Comunitatea European, volumul 3)

Principiu
Fabricaia medicamentelor biologice implic anumite consideraii specifice
provenite din natura produselor i proceselor. Modul n care medicamentele
biologice sunt produse, controlate i administrate necesit unele precauii
particulare.
Spre deosebire de fabricaia medicamentelor convenionale, care folosete
tehnici chimice i fizice capabile de un nalt grad de consecven, fabricarea
1

Medicamentele biologice fabricate prin aceste metode includ: vaccinuri, imunoseruri, antigene, hormoni, citokine,
enzime i alte produse de fermentaie, inclusiv anticorpi monoclonali i produse derivate din ADN recombinant

148

medicamentelor biologice implic procese i materiale biologice, cum ar fi


cultivarea de celule sau extragerea materialului biologic din organisme vii.
Aceste procese biologice pot s manifeste o variabilitate inerent, astfel
nct gama i natura produselor secundare este variabil. Mai mult,
materialele folosite n aceste procese de cultivare reprezint substraturi
adecvate pentru creterea contaminanilor microbieni.
Controlul medicamentelor biologice implic de obicei tehnici analitice
biologice care au o variabilitate mai mare dect determinrile fizico-chimice.
Controalele n proces capt, prin urmare, o importan deosebit n
fabricaia medicamentelor biologice.

Personal
1.

ntregul personal (inclusiv cel destinat pentru curenie, ntreinere sau


control al calitii) folosit n zonele n care se fabric medicamente biologice
trebuie s primeasc suplimentar o instruire specific produselor fabricate i
activitii lor. Personalul trebuie s fie informat i instruit n domeniul
igienei i microbiologiei.

2.

Persoanele responsabile cu fabricaia i controlul calitii trebuie s aib o


pregtire adecvat n discipline tiinifice relevante, cum ar fi bacteriologie,
biologie, biometrie, chimie, medicin, farmacie, farmacologie, virologie,
imunologie i suficient experien practic, care s le permit s-i exercite
funcia de conducere a procesului respectiv.

3.

Pentru sigurana produsului, poate fi luat n considerare starea imunologic


a personalului. ntregul personal angajat n fabricaie, ntreinere, testare i
ngrijirea animalelor (i inspectorii) trebuie s fie vaccinai dac este necesar,
cu vaccinuri specifice corespunztoare i starea sntii lor trebuie s fie
controlat periodic. n afar de problema evident a expunerii personalului la
ageni infecioi, toxine puternice sau alergene, este necesar s se evite riscul
contaminrii seriei de fabricaie cu ageni infecioi. Vizitatorii trebuie s fie,
n general, exclui din zonele de fabricaie.

4.

Orice schimbare n starea imunologic a personalului, care poate influena


negativ calitatea produsului exclude activitatea respectivei persoane n zona
de fabricaie. Fabricarea vaccinului BCG i a produselor tuberculinice
trebuie s fie restricionat la personalul care este monitorizat atent prin
controale periodice ale strii imunologice sau prin control radiologic
pulmonar.

5.

n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n


care este posibil expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde

sunt manipulate alte produse sau diferite alte microorganisme. Dac o astfel
de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri de decontaminare clar
definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i nclmintei i, unde este
necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de
fabricaie.

Localuri i echipamente
6.

Gradul de control al mediului nconjurtor, din punct de vedere al


contaminrii cu particule i al contaminrii microbiene a spaiilor de
fabricaie, trebuie s fie adaptat produsului i etapelor de fabricaie, avnd n
vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produsul
finit.

7.

Riscul contaminrii ncruciate ntre medicamentele biologice, n special pe


parcursul acelor etape din procesul de fabricaie n care se folosesc
organisme vii, poate necesita luarea unor precauii suplimentare privind
localurile i echipamentele, cum ar fi folosirea facilitilor i echipamentelor
dedicate, fabricarea n campanie i folosirea sistemelor nchise. Natura
produsului, precum i echipamentele folosite, vor determina nivelul de
segregare necesar pentru a evita contaminarea ncruciat.

8.

n principiu, trebuie s fie folosite faciliti dedicate pentru fabricarea


vaccinului BCG i pentru manipularea organismelor vii folosite n fabricaia
produselor tuberculinice.

9.

Trebuie s se foloseasc faciliti dedicate pentru manipularea Bacillus


anthracis, a Clostridium botulinum i a Clostridium tetani, pn cnd
procesul de inactivare este terminat.

10.

Fabricarea n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme generatoare


de spori, cu condiia folosirii facilitilor dedicate pentru acest grup de
produse i cu condiia procesrii unui singur produs la un moment dat.

11.

Fabricaia simultan n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale


biofermentatoarelor poate fi acceptat pentru produse de tipul anticorpilor
monoclonali i pentru produsele preparate prin tehnici ADN.

12.

Etapele de procesare care urmeaz recoltrii pot fi efectuate simultan n


aceeai zon de fabricaie, cu condiia respectrii precauiilor adecvate
pentru prevenirea contaminrii ncruciate. Pentru vaccinurile omorte i
toxoizi, o astfel de procesare paralel se va efectua numai dup inactivarea
culturii sau dup detoxifiere.

13.

Pentru prepararea produselor sterile se vor folosi zone cu presiune pozitiv,


dar este admis presiunea negativ n zone specifice, n faza expunerii
germenilor patogeni, pentru evitarea rspndirii lor.
Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune
negativ pentru procesarea aseptic a germenilor patogeni, acestea trebuie s
fie nconjurate de o zon steril cu presiune pozitiv.

14.

Unitile de filtrare a aerului trebuie s fie specifice pentru zona de procesare


respectiv, iar aerul din zonele n care se manipuleaz organisme patogene
vii nu trebuie recirculat.
Localizarea i proiectarea zonelor de fabricaie i a echipamentelor trebuie s
permit curarea eficient i decontaminarea (ex. prin fumigaie).
Procedurile de curenie i decontaminare trebuie s fie validate.

15.

16.

Echipamentele folosite pe durata manipulrii microorganismelor vii trebuie


s fie proiectate pentru meninerea culturilor n stare pur i necontaminate
de surse externe pe timpul procesrii.

17.

Sistemele de conducte, valvele i filtrele-ventil trebuie s fie proiectate


corespunztor pentru a uura curarea i sterilizarea. Se recomand
folosirea sistemelor de curare i de sterilizare la locul de amplasare.
Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie sterilizabile complet cu
vapori de ap. Filtrele-ventil de aer trebuie s fie hidrofobe i s fie validate
pentru durata lor de funcionare proiectat.

18.

Spaiul de izolare primar va fi proiectat i testat pentru a demonstra lipsa


riscului de neetaneitate.

19.

Efluenii care pot conine microorganisme patogene trebuie s fie


decontaminai eficient.

20.

Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, unii adjuvani sau


ingrediente trebuie s fie msurai sau cntrii n cursul procesului de
fabricaie (de ex. soluiile tampon). n aceste cazuri, cantiti mici din aceste
substane pot fi pstrate n zona de fabricaie.

Spaiile de cazare i ngrijire a animalelor


21.

Pentru fabricaia unui numr de medicamente biologice sunt folosite


animale, de ex. pentru: vaccin antipolio (maimue), seruri antivenin de arpe
(cai i capre), vaccin antirabic (iepuri, oareci i hamsteri) i gonadotrofina
seric (cai). n plus, animalele pot fi, de asemenea, folosite n controlul

22.

calitii celor mai multe seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin antipertussis


(oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin antiBCG (cobai).
Condiiile generale pentru spaiile de cazare, ngrijire i carantin sunt
prezentate n Legea nr. 471/2002 (Monitorul Oficial Nr. 535 din 23 iulie
2002) pentru aprobarea Ordonanei Guvernului nr. 37/2002 pentru protecia
animalelor folosite n scopuri tiinifice sau n alte scopuri experimentale
(Monitorul Oficial Nr. 95 din 2 februarie 2002). Spaiile de cazare a
animalelor folosite n fabricaia i controlul medicamentelor biologice
trebuie s fie separate de zonele de fabricaie i control. Starea de sntate a
animalelor de la care provin unele materii prime i a acelora care se folosesc
pentru controlul calitii i teste de siguran va fi monitorizat i
nregistrat. Personalul folosit n astfel de zone trebuie dotat cu
mbrcminte special i trebuie s existe spaii pentru schimbarea acesteia.
Acolo unde se folosesc maimue pentru fabricaia sau controlul calitii
medicamentelor biologice, se cere o atenie special aa cum se prevede n
Cerinele pentru Substane Biologice Nr. 7 elaborate de OMS.

Documentaie
23.

Specificaiile pentru materiile prime biologice pot necesita documentaie


suplimentar privind sursa, originea, metodele de fabricaie i controalele
efectuate, n special controalele microbiologice.

24.

n mod obinuit sunt necesare specificaii pentru medicamentele biologice


intermediare i vrac.

Fabricaie
Materii prime
25.

Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite.


Atunci cnd testele necesare dureaz mult timp, poate fi permis folosirea
materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n asemenea
cazuri, eliberarea produsului finit este condiionat de rezultatele
satisfctoare ale acestor teste.

26.

Atunci cnd este necesar sterilizarea materiilor prime, aceasta se va efectua,


ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode
corespunztoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea materialelor
biologice (de ex. iradierea).

Lot de smn i sistem de banc de celule

27.

n scopul prevenirii apariiei de modificri nedorite ale proprietilor, care


pot aprea din subcultivri repetate sau generaii multiple, fabricaia
medicamentelor biologice obinute prin cultivare microbian, cultur
celular sau propagarea celulelor n embrioni sau animale, trebuie s se
bazeze pe un sistem de loturi de smn mam, de lucru i/ sau bnci de
celule.

28.

Numrul de generaii (dublri, pasaje) ntre lotul de smn sau banca de


celule i produsul finit va fi n concordan cu cel din dosarul de autorizare
de punere pe pia. Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s
modifice aceast relaie fundamental.

29.

Loturile de smn i bncile de celule trebuie s fie caracterizate adecvat i


testate pentru contaminani. Conformitatea lor pentru folosire trebuie s fie
demonstrat ulterior prin consistena caracteristicilor i calitii seriilor
succesive de produs. Loturile de smn i bncile de celule trebuie s fie
stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se reduc la minim riscurile de
contaminare ori alterare.

30.

Stabilirea lotului de smn i a bncii de celule trebuie s se efectueze ntrun mediu controlat, adecvat, pentru a proteja lotul de smn i banca de
celule i, dac este cazul, personalul care le manipuleaz. n timpul stabilirii
lotului de smn i a bncii de celule nici un alt material viu sau infecios
(de ex. virusuri, linii celulare sau tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat
simultan n aceeai zon ori de ctre aceleai persoane.

31.

Evidena stabilitii i recuperrii loturilor de smn i a bncilor de celule


trebuie documentat. Containerele de pstrare vor fi nchise etan, clar
etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Trebuie s se pstreze
cu meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat
continuu pentru congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot
lichid. Orice abatere de la limitele stabilite i orice aciune corectiv
ntreprins trebuie s fie nregistrat.

32.

Numai personalului autorizat trebuie s i fie permis s manipuleze


materialul i aceast manipulare trebuie s se fac sub supravegherea unei
persoane responsabile. Accesul la materialul pstrat trebuie s fie controlat.
Diferitele loturi de smn sau bnci de celule trebuie s fie pstrate astfel
nct s se evite confuzia sau contaminarea ncruciat. Este recomandat s
se porioneze loturile de smn i bncile de celule, iar prile s se
pstreze n diferite locaii, pentru a reduce la minim riscul de a pierde totul.
Toate containerele cu bnci de celule i loturi de smn mam sau de
lucru trebuie tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de
pstrare, containerele nu vor mai fi returnate n stoc.

33.

Principii de operare
34.

Proprietile mediilor de cultur privind promovarea creterii trebuie s fie


demonstrate.

35.

Adugarea materialelor sau a culturilor n fermentatoare i alte recipiente i


prelevarea probelor trebuie s fie efectuate n condiii controlate atent pentru
a asigura absena contaminrii. Trebuie acordat atenie astfel nct
recipientele s fie corect conectate atunci cnd are loc adugrea sau
recoltarea de probe.

36.

Centrifugarea i amestecarea produselor poate genera formarea de aerosoli,


iar izolarea unor astfel de activiti este necesar, pentru a preveni transferul
de microorganisme vii.

37.

Dac este posibil, mediile de cultur se vor steriliza ,,in situ. Acolo unde
este posibil, se vor folosi filtre de sterilizare ,,n linie pentru adugarea de
rutin n fermentatoare a gazelor, mediilor de cultur, acizilor sau bazelor,
agenilor antispumani, etc.

38.

Se va acorda atenie validrii oricrei ndeprtri de virus sau a oricrei


inactivrii necesare care se efectueaz (de vzut ghidurile elaborate de
Comitetul pentru Medicamente Brevetate).

39.

n cazurile n care n timpul fabricaiei se efectueaz o inactivare viral ori o


aciune de ndeprtare a unui virus, trebuie s se ia msuri de evitare a
riscului recontaminrii produselor tratate de ctre produsele netratate.

40.

O larg varietate de echipamente este folosit pentru cromatografie i, n


general, un astfel de echipament trebuie s fie dedicat pentru purificarea unui
produs i trebuie sterilizat sau igienizat ntre serii. Folosirea aceluiai
echipament n diferite etape ale procesrii trebuie descurajat. Criteriile de
acceptabilitate, durata de funcionare, metoda de sterilizare ori igienizare a
coloanelor trebuie s fie definite.

Controlul calitii
41.

Controalele n proces au un rol deosebit de important n asigurarea


consistenei calitii medicamentelor biologice. Acele controale care sunt
cruciale pentru calitate (de ex. ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi
efectuate pe produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o faz
corespunztoare a fabricaiei.

42.

Poate fi necesar pstrarea probelor din produii intermediari, n cantiti


suficiente i n condiii corespunztoare de depozitare, pentru a permite
repetarea ori confirmarea unui control al seriei.

43.

Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de fabricaie (de


ex. fermentaia). Astfel de date trebuie s fac parte din nregistrrile seriei.

44.

Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde o atenie


special cerinelor controlului calitii impuse de acest tip de metod de
fabricaie.

Anexa 3

Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice

ANEXA 3
FABRICAIA MEDICAMENTELOR
RADIOFARMACEUTICE
Principiu
Fabricaia i manipularea medicamentelor radiofarmaceutice sunt potenial
periculoase. Nivelul riscului depinde n mod special de tipurile de radiaii
emise i de timpii de njumtire ai izotopilor radioactivi. O atenie
deosebit trebuie acordat prevenirii contaminrii ncruciate, reinerii
contaminanilor radionuclizi i ndeprtrii deeurilor. Poate fi necesar o
atenie special acordat seriilor mici care sunt fabricate frecvent pentru
multe medicamente radiofarmaceutice. Datorit timpului lor de njumtire
scurt, unele produse radiofarmaceutice sunt eliberate nainte de terminarea
anumitor teste de control al calitii. n acest caz, evaluarea continu a
eficacitii sistemului de asigurare a calitii devine foarte important.
Not: Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice trebuie s respecte
cerinele Directivelor EURATOM care stabilesc standardele de baz
privind protecia sntii populaiei i a lucrtorilor fa de
pericolele radiaiilor ionizante, precum i alte cerine relevante ale
autoritii naionale (CNCAN).

Personal
1.

ntregul personal (inclusiv cel implicat n curenie i ntreinere), angajat n


zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie s primeasc o
instruire suplimentar, adaptat acestei clase de produse. n mod special,
personalul trebuie s primeasc informaii detaliate i instruire
corespunztoare privind protecia mpotriva radiaiilor.

Localuri i echipamente
2.

Produsele radioactive trebuie s fie depozitate, procesate, ambalate i


controlate n localuri dedicate, autonome. Echipamentul folosit pentru
operaiile de fabricaie trebuie s fie dedicat exclusiv pentru medicamente
radiofarmaceutice.

3.

n scopul reinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea


aerului s fie mai joas acolo unde sunt expuse produsele, fa de zonele
nconjurtoare. Oricum, ntotdeauna este necesar s se protejeze produsul
fa de contaminarea din mediu.

4.

n cazul medicamentelor sterile, zona de lucru unde produsele sau


recipientele pot fi expuse trebuie s corespund cerinelor de mediu descrise
n Anexa referitoare la medicamentele sterile. Aceste cerine pot fi realizate
prin dotarea punctului de lucru cu un flux de aer laminar trecut prin filtru
HEPA i prin instalarea de sas-uri la punctele de acces. Posturile de lucru
total izolate pot s ndeplineasc aceste cerine. Ele trebuie s fie situate ntrun mediu de cel puin clas D.

5.

Aerul evacuat din zonele n care sunt manipulate produsele radioactive nu


trebuie s fie recirculat; gurile de evacuare a aerului trebuie proiectate astfel
nct s evite posibila contaminare a mediului cu particule radioactive i
gaze.
Trebuie s existe un sistem de prevenire a intrrii aerului n zona curat prin
conductele de evacuare, de exemplu cnd ventilatorul de evacuare nu
funcioneaz.

Fabricaia
6.

Trebuie evitat fabricaia de produse radioactive diferite n aceleai zone de


lucru i n acelai timp, n scopul reducerii la minim a riscului contaminrii
ncruciate sau a amestecrii.

7.

Validarea procesului, controalele n proces i monitorizarea parametrilor de


proces i de mediu sunt factori de o importan special n cazurile n care
este necesar s se decid asupra eliberrii sau respingerii unei serii sau a
unui produs nainte ca toate testele s fie terminate.

Controlul calitii
8.

Cnd produsele trebuie s fie expediate naintea terminrii tuturor testelor,


acest lucru nu elimin obligaia nregistrrii oficiale a deciziei pe care
trebuie s o ia persoana calificat privind conformitatea seriei. n acest caz,
trebuie s existe o procedur scris care s detalieze toate datele privind
fabricaia i controlul calitii care trebuie luate n considerare nainte de
expedierea seriei. De asemenea, o procedur trebuie s descrie acele msuri
care trebuie s fie luate de persoana calificat dac se obin rezultate
necorespunztoare dup expediere.

9.

Trebuie pstrate probe de referin din fiecare serie, dac autorizaia de


punere pe pia nu prevede altfel.

Anexa 3

Fabricaia medicamentelor radiofarmaceutice

Distribuie i retrageri
1O.

Trebuie s fie pstrate megistrrile ammmite privind distribuia i trebuie


s existe proceduri care s descrie msurile ce trebuie luate pentru oprirea
utilizrii medicamentelor radiofarmaceutice necorespunztoare. Trebuie s
se demonstreze c operaiile de retragere sunt operabile ntr-un timp foarte
scurt.

158

Anexa 4

Fabricaia medicamentelor de uz veterinar, altele dect cele imunologice

ANEXA4
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DE UZ VETERINAR,
*
ALTELE DECAT CELE IMUNOLOGICE
A

'Neadoptat ca parte a prezentului ghid

159

Anexa 5

Fabricaia medicamentelor imunologice de uz veterinar

ANEXA 5
FABRICAIA MEDICAMENTELOR IMUNOLOGICE DE
*
UZ VETERINAR

Neadoptat ca parte a prezentului ghid

Anexa 6

Fabricaia gazelor medicinale

ANEXA 6
FABRICAIA GAZELOR MEDICINALE
1. Principiu
Prezenta anex se refer la fabricaia industrial a gazelor medicinale, care este
un proces industrial specializat, neefectuat n mod normal de ctre companiile
farmaceutice. Anexa nu acoper fabricaia i manipularea gazelor medicinale n
spitale, care vor face subiectul legislaiei naionale. Totui, pri relevante din
prezenta anex pot fi folosite ca baz pentru astfel de activiti.
Fabricaia gazelor medicinale este efectuat n general n sistem nchis. n
consecin, contaminarea produsului de ctre mediul nconjurtor este minim.
Totui, exist un risc de contaminare ncruciat cu alte gaze.
Fabricaia gazelor medicinale trebuie s respecte cerinele de baz ale BPF,
anexele aplicabile, standardele din Farmacopee i urmtoarele linii directoare
detaliate.

2. Personal
2.1

Persoana calificat responsabil cu eliberarea gazelor medicinale trebuie s aib


cunotine complete privind fabricaia i controlul gazelor medicinale.

2.2

ntreg personalul implicat n fabricaia gazelor medicinale trebuie s neleag


cerinele BPF relevante pentru gazele medicinale i trebuie s fie contient de
aspectele cu importan critic i de posibilele riscuri pentru pacieni provenite
de la produsele sub form de gaze medicinale.

3. Localuri i echipamente
3.1 Localuri
3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute ntr-o zon separat de gazele nemedicinale,
iar ntre aceste dou zone nu trebuie s existe schimb de recipiente. n cazuri
excepionale, poate fi acceptat principiul umplerii n campanie n aceeai zon,
cu condiia s se ia precauii specifice i s se efectueze validarea necesar.

3.1.2 Localurile trebuie s ofere spaiu suficient pentru operaiile de fabricaie, testare
i depozitare, pentru a evita riscul amestecrii. Localurile trebuie s fie curate i
ordonate, pentru a ncuraja o activitate ordonat i o depozitare adecvat.
3.1.3. Zonele de umplere trebuie s fie suficient de mari i s aib o amplasare
ordonat, astfel nct s asigure:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b. identificarea clar i separarea buteliilor goale de cele aflate n diferite stadii
ale procesrii (de ex. ,,n ateptare pentru umplere, ,,umplut, ,,n carantin,
,,aprobat, ,,respins).
Metoda folosit pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de
tipul, durata i complexitatea tuturor operaiilor, dar pot fi folosite zone marcate
pe pardoseal, perei despritori, bariere i semne sau orice alte mijloace
corespunztoare.
3.2 Echipamente
3.2.1 Toate echipamentele de fabricaie i testare trebuie s fie calificate i calibrate
regulat, dup caz.
3.2.2 Este necesar s se asigure c gazul corect este introdus n recipientul corect. Cu
excepia proceselor de umplere automat validate, nu trebuie s existe
interconexiuni ntre conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de
umplere simultan trebuie s fie prevzute cu conexiuni de umplere care
corespund numai la valva pentru acel gaz particular sau amestec de gaze
particular, astfel nct numai recipientele corespunztoare s poat fi ataate la
dispozitivul de umplere simultan (folosirea unui dispozitiv de umplere
simultan i a unor conexiuni cu valva recipientului, poate fi subiectul unor
standarde naionale sau internaionale).
3.2.3 Operaiile de reparaie i ntreinere nu trebuie s afecteze calitatea gazelor
medicinale.
3.2.4 Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitat n zonele i cu echipamentele
destinate pentru fabricaia gazelor medicinale. Excepiile pot fi acceptate cu
condiia ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale s fie de o calitate cel
puin egal cu calitatea gazului medicinal, i ca standardele de BPF s fie
meninute. Trebuie s existe o metod validat de prevenire a ntoarcerii
gazelor n linia care alimenteaz zona de umplere pentru gazele nemedicinale,
pentru a preveni contaminarea gazului medicinal.

3.2.5 Tancurile de depozitare i tancurile de distribuie mobile trebuie s fie dedicate


unui singur gaz i unei caliti bine definite a acestuia. Totui, gazele
medicinale lichefiate pot fi depozitate sau transportate n aceleai tancuri ca
acelai gaze nemedicinale, cu condiia ca acestea din urm s fie de calitate cel
puin egal cu cea a gazului medicinal.

4. Documentaie
4.1

Datele incluse n nregistrrile pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie s


asigure c fiecare butelie umplut poate fi urmrit din punct de vedere al
aspectelor semnificative ale operaiilor de umplere relevante. Dup caz, trebuie
introduse urmtoarele:
numele produsului;
data i ora operaiilor de umplere;
o referire la boxa de umplere folosit;
echipamentul folosit;
numele i referirea la specificaia gazului sau a fiecrui gaz din amestec;
operaiile efectuate naintea umplerii (de vzut punctul 7.3.5);
cantitatea nainte i dup umplere i mrimea buteliilor;
numele persoanei care a efectuat operaia de umplere;
iniialele operatorilor care efectueaz fiecare etap important (eliberarea liniei,
recepia buteliilor, golirea buteliilor etc.);
parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere n condiii
standard;
rezultatele testelor de control al calitii i unde au fost calibrate echipamentele
nainte de fiecare test, specificaia gazului de referin i rezultatele
verificrilor calibrrii;
rezultatele verificrilor corespunztoare pentru a asigura c recipientele au fost
umplute;
un model al etichetei cu codul seriei;
detalii despre orice probleme sau evenimente neobinuite i autorizaia semnat
pentru orice deviaie de la instruciunile de umplere ;
aprobarea, data i semntura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.

5. Fabricaie
5.1

Toate etapele critice ale proceselor de fabricaie trebuie s fie validate.

5.2 Fabricaie vrac


5.2.1. Gazele vrac pentru uz medicinal pot fi preparate prin sintez chimic sau
obinute din resurse naturale, urmate de etape de purificare dac este necesar
(de exemplu ntr-o fabric de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate
ingrediente farmaceutice active (IFA) sau produse farmaceutice vrac.
5.2.2 Trebuie s fie disponibil documentaie care s specifice puritatea, alte
componente i impuriti posibile care pot fi prezente n gazul surs i n
etapele de purificare, dup caz. Trebuie s fie disponibile diagrame de flux
pentru fiecare proces separat.
5.2.3 Toate etapele de separare i purificare trebuie s fie proiectate pentru a opera cu
eficacitate optim. De exemplu, impuritile care pot afecta o etap de
purificare trebuie s fie ndeprtate nainte de a se ajunge la acea etap.
5.2.4 Etapele de separare i purificare trebuie s fie validate n ceea ce privete
eficacitatea lor i monitorizate conform rezultatelor validrii. Acolo unde e
necesar, controlul n proces trebuie s includ testarea continu, pentru a se
monitoriza procesul. ntreinerea i nlocuirea componentelor consumabile ale
echipamentelor, cum ar fi filtrele de purificare, trebuie s se bazeze pe
rezultatele monitorizrii i validrii.
5.2.5 Dac este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie s fie
documentate i monitorizarea din timpul procesului trebuie s includ
msurarea temperaturii.
5.2.6 Sistemele de computere folosite n controlul sau monitorizarea proceselor
trebuie s fie validate.
5.2.7 Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie s fie documentat i
asociat testrii gazului vrac.
5.2.8 Fabricaia gazului trebuie monitorizat continuu n ceea ce privete calitatea i
impuritile.
5.2.9 Apa folosit pentru rcire n timpul comprimrii aerului trebuie s fie
monitorizat din punct de vedere al calitii microbiologice, atunci cnd vine n
contact cu gazul medicinal.
5.2.10 Toate operaiile de transfer, incluznd controalele nainte de transfer, a gazelor
lichefiate din depozitul primar trebuie s se fac n conformitate cu proceduri

scrise, concepute astfel nct s se evite orice contaminare. Linia de transfer


trebuie echipat cu o valv anti-retur sau trebuie s existe o alternativ
corespunztoare. Trebuie acordat o atenie deosebit la purjarea conexiunilor
flexibile, a furtunurilor de cuplare i a conectoarelor.
5.2.11 Cantiti de gaz pot fi adugate n tancurile de pstrare a produsului vrac,
coninnd acelai gaz din furnizrile anterioare. Rezultatele probelor prelevate
trebuie s dovedeasc, calitatea acceptabil a gazului furnizat. O astfel de prob
se poate preleva din:
- gazul furnizat, nainte ca noua cantitate s fie adugat; sau
- din tancul de stocare a vracului, dup adugare i amestecare.
5.2.12 Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate n
conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee i eliberate pentru
umplere.
5.3 Umplere i etichetare
5.3.1 Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definit seria.
5.3.2 Recipientele pentru gaze medicinale trebuie s fie n conformitate cu
specificaiile tehnice corespunztoare. Valvele de evacuare trebuie s fie
echipate dup umplere cu sigilii de originalizare. De preferin, buteliile trebuie
s aib valve de reinere a unei presiuni minime, cu scopul de a avea o protecie
adecvat mpotriva contaminrii.
5.3.3 Dispozitivul de umplere simultan a gazelor medicinale, precum i buteliile
trebuie s fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de
gaze medicinale (de vzut punctul 3.2.2). Trebuie s existe un sistem care s
asigure trasabilitatea buteliilor i valvelor.
5.3.4 Curarea i evacuarea echipamentului de umplere i a conductelor trebuie s se
fac n conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important
dup operaii de ntreinere sau n cazul alterrii integritii sistemului.
Verificarea absenei contaminanilor trebuie s se fac nainte ca linia s fie
eliberat pentru folosire. Trebuie pstrate nregistrri.
5.3.5 Buteliile trebuie supuse unei inspecii vizuale interne atunci cnd:
- sunt noi;
- sunt supuse unui test de presiune hidrostatic sau unui test echivalent.

Dup potrivirea valvei, aceasta trebuie meninut n poziie nchis pentru a


preveni orice contaminare a buteliei.
5.3.6 Verificrile care trebuie fcute nainte de umplere trebuie s includ:
- o verificare pentru a determina presiunea rezidual (> 3 pn la 5 bari) pentru
a se asigura c butelia nu este golit;
- buteliile fr presiune rezidual trebuie puse deoparte pentru msurri
suplimentare, cu scopul de a se asigura c nu sunt contaminate cu ap sau cu
ali contaminani. Aceste msuri pot include curarea prin metode validate sau
inspecia vizual, dup caz;
- asigurarea c toate etichetele seriei i alte etichete (dac sunt deteriorate) au
fost ndeprtate;
- inspecia extern vizual a fiecrei valve i a fiecrui recipient, pentru a
detecta zgrieturi, suduri, fisuri, alte avarii i contaminri cu ulei sau grsime;
buteliile trebuie s fie curate, testate i pstrate ntr-un mod corespunztor;
- o verificare a fiecrei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice
pentru a determina dac tipul acestora este corespunztor gazului medicinal
implicat;
- o verificare a buteliei privind ,,data codului de testare, pentru a determina
dac testul de presiune hidrostatic, sau un test echivalent a fost efectuat i este
nc valid, aa cum cer ghidurile naionale sau internaionale;
- o verificare pentru a determina dac fiecare recipient este codat color n
concordan cu standardul relevant.
5.3.7 Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie s fie pregtite cu mare
grij pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o
presiune de umplere de 200 bari, trebuie s se obin o impuritate maxim
teoretic de 500 ppm v/v (i echivalent pentru alte presiuni de umplere).
Buteliile pot fi pregtite dup cum urmeaz:
- orice gaz rmas n butelii trebuie ndeprtat prin evacuarea recipientului (cel
puin pn la o presiune absolut remanent de 150 milibari)
sau
- prin golirea fiecrui recipient, urmat de purjare folosind metode validate
(presurizare parial pn la cel puin 7 bari i apoi golire).
Pentru butelii echipate cu valve de presiune rezidual (pozitiv), o evacuare sub
vacuum la 150 milibari este suficient, dac presiunea este pozitiv. Ca o

alternativ, testarea complet a gazului remanent trebuie efectuat pentru


fiecare recipient individual.
5.3.8 Trebuie s se fac verificri corespunztoare pentru a se asigura c recipientele
sunt umplute. Un indiciu al faptului c sunt umplute corespunztor poate fi
asigurarea c exteriorul buteliei este cald la atingerea uoar n timpul umplerii.
5.3.9 Fiecare butelie trebuie s fie etichetat i codat color. Numrul seriei i/sau
data umplerii i cea de expirare pot fi trecute pe o etichet separat.

6. Controlul calitii
6.1

Apa folosit pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie s fie cel puin de
calitatea apei potabile i trebuie monitorizat n mod curent privind
contaminarea microbiologic.

6.2

Fiecare gaz medicinal trebuie testat i eliberat n acord cu specificaiile sale. n


plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerinelor relevante
din farmacopee, cu o frecven suficient pentru asigurarea conformitii n
mod continuu.

6.3

Sursa de gaz vrac trebuie s fie eliberat pentru umplere (de vzut punctul
5.2.12).

6.4

n cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de
umplere simultan a mai multor butelii, cel puin o butelie de produs de la
fiecare dispozitiv de umplere simultan trebuie s fie testat pentru identificare,
dozare i, dac este necesar, coninutul de ap, de fiecare dat cnd buteliile
sunt schimbate pe dispozitivul de umplere.

6.5

n cazul unui singur gaz medicinal umplut n butelii, pe rnd, prin operaii de
umplere individual, cel puin o butelie din fiecare ciclu nentrerupt de umplere
trebuie s fie testat pentru identificare i dozare. Un exemplu de ciclu
nentrerupt de umplere este fabricaia ntr-un schimb, folosind acelai personal,
echipament i serie de gaz vrac.

6.6

n cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a dou sau mai multe gaze
diferite ntr-o butelie, de la acelai dispozitiv de umplere, cel puin o butelie de
la fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultan trebuie s fie
testat pentru identificare, dozare i, dac este necesar, coninut n ap pentru
toate gazele componente i pentru identificarea echilibrului de gaze din

amestec. Cnd buteliile sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testat
pentru identificarea i dozarea tuturor gazelor componente i cel puin o butelie
din fiecare ciclu de umplere nentrerupt trebuie testat pentru identificarea
echilibrului de gaze din amestec.
6.7

Cnd gazele sunt amestecate n conduct naintea umplerii (de exemplu


amestecul protoxid de azot/oxigen), este necesar testarea continu a
amestecului care este umplut.

6.8

Cnd o butelie este umplut cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie
s asigure c gazele sunt corect amestecate n fiecare butelie i sunt complet
omogene.

6.9

Fiecare butelie umplut trebuie s fie testat pentru scurgeri folosind o metod
corespunztoare, nainte de montarea sigiliului. n cazul n care se efectueaz
prelevare i testare, testul de scurgere trebuie fcut dup testare.

6.10 n cazul unui gaz criogenic umplut n recipiente criogenice pentru livrare la
utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare i dozare.
6.11 Nu este necesar s se preleveze probe dup umplerea recipientelor criogenice
care sunt reinute de ctre beneficiari i reumplute ,,pe loc de la tancurile
mobile de livrare, cu condiia ca firma care efectueaz operaia de umplere s
furnizeze un certificat de analiz pentru o prob prelevat din tancul mobil de
umplere. Recipientele criogenice reinute de beneficiari trebuie testate periodic
pentru a confirma c, coninutul este n conformitate cu cerinele din
Farmacopee.
6.12 Pstrarea de contraprobe nu este necesar, dac nu se prevede altfel.

7. Depozitare i eliberare
7.1

Toate buteliile umplute trebuie pstrate n carantin pn cnd sunt eliberate de


ctre persoana calificat.

7.2

Buteliile cu gaz trebuie s fie pstrate acoperite i s nu fie supuse la


temperaturi extreme. Zonele de depozitare trebuie s fie curate, uscate, bine
ventilate i lipsite de materiale inflamabile, pentru a asigura c buteliile rmn
curate pn n momentul folosirii.

7.3

Condiiile de depozitare trebuie s permit separarea gazelor diferite i a


buteliilor pline de cele goale i s permit rotaia stocului pe principiul primul
intrat primul ieit.

7.4

n timpul transportului, buteliile de gaz trebuie protejate de condiiile


nefavorabile ale vremii. Condiii specifice de depozitare i transport sunt
necesare pentru amestecurile de gaze la care separarea fazelor survine la nghe.

Glosar
Definiiile termenilor referitori la fabricaia gazelor medicinale, care nu sunt
definii n ghidul BPF curent, dar care sunt folosii n prezenta Anex, sunt
prezentate mai jos.
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru ap care
nu depete 150 litri. n prezenta anex, atunci cnd se folosete cuvntul
butelie, acesta poate include un grup de butelii, atunci cnd este cazul.
Dispozitiv de umplere simultan
Echipament sau aparat proiectat s permit golirea i umplerea simultan a
unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
A evacua
A ndeprta gazul rezidual dintr-un recipient prin vidare.
Instalaie de separare a aerului
Instalaia de separare a aerului preia aer atmosferic i, prin procese de
purificare, curare, comprimare, rcire, lichefiere i distilare, separ aerul n
gazele oxigen, azot i argon.
Gaz
O substan sau un amestec de substane, care este complet gazoas/gazos la
1,013 bari (101,325 kPa) i 15C sau are o presiune de vapori care depete 3
bari (300 kPa) la +50C (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci cnd este mbuteliat sub presiune este n totalitate n stare
gazoas la 50C (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiaz la 1,013 bari la temperaturi sub 150C.

Gaz lichefiat
Un gaz care, atunci cnd este mbuteliat sub presiune, este parial lichid (gaz
deasupra unui lichid) la 50C.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrrii la pacieni n scopuri
terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uznd de aciunea sa farmacologic
i clasificat ca un medicament.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excepia
mbutelierii finale.
Golire
Scderea presiunii pn la presiune atmosferic.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt montate mpreun ntr-un cadru i
interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultan, transportate i folosite
ca o unitate.
Maximul teoretic al impuritii reziduale
Impuritate gazoas care provine de la o posibil poluare anterioar i rmne
dup pre-tratamentul buteliilor nainte de umplere. Calculul maximului teoretic
al impuritii este relevant numai pentru gazele comprimate i presupune c
aceste gaze se comport ca gaze perfecte.
A purja
A goli i cura o butelie
- prin golire i evacuare sau
- prin golire, presurizare parial cu gazul respectiv i apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau
orice alt ambalaj care vine n contact direct cu gazul medicinal.
Recipient criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conine gaze
lichefiate sau criogenice. Gazul este ndeprtat n form gazoas sau lichid.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.

Test de presiune hidrostatic


Test executat din motive de siguran pentru a asigura c buteliile sau tancurile
sunt rezistente la presiune ridicat, aa cum se prevede n ghidurile naionale
sau internaionale.
Valv
Dispozitiv pentru deschiderea i nchiderea recipientelor.
Valv anti-retur
Valv care permite curgerea numai ntr-o singur direcie.
Valv de retenie pentru presiune minim
Valv echipat cu un sistem anti-retur care menine o presiune definit
(aproximativ 3 pn la 5 bari peste presiunea atmosferic), pentru a preveni
contaminarea n timpul folosirii.
Zon
Parte a localurilor specific fabricaiei gazelor medicinale.

Anexa 7

Fabricaia medicamentelor de origine vegetal

ANEXA 7
FABRICAIA
VEGETAL

MEDICAMENTELOR

DE

ORIGINE

Principiu
Datorit naturii lor adesea complexe i variabile, numrului i cantitii mici
a substanelor active definite, controlul materiilor prime, depozitarea i
procesarea prezint o importan special n fabricaia medicamentelor de
origine vegetal.

Localuri
Zone de depozitare
1.

Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona


de depozitare trebuie s fie bine ventilat i s fie dotat astfel nct s ofere
protecie mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale, n special a
roztoarelor. Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni
rspndirea oricror animale i microorganisme aduse de plantele brute i
pentru a preveni contaminarea ncruciat. Recipientele trebuie s fie astfel
amplasate nct s permit circulaia liber a aerului.

2.

O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a


zonelor de depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.

3.

Depozitarea plantelor, extractelor, tincturilor i a altor preparate poate s


necesite condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie
mpotriva luminii; aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate.

Zona de fabricaie
4.

Trebuie luate msuri specifice n timpul operaiilor de prelevare, cntrire,


amestecare i procesare a plantelor brute, ori de cte ori se produce praf,
pentru a uura curarea i a evita contaminarea ncruciat, ca de exemplu
extracia prafului, localuri dedicate etc.

172

Documentaie
Specificaii pentru materiile prime
5.

n afara datelor descrise n ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.), specificaiile


pentru plantele medicinale brute trebuie s includ, pe ct posibil:
- denumirea botanic (cu numele autorului clasificrii dac este cazul, de
exemplu Linnaeus);
- detalii asupra provenienei plantei (ara sau regiunea de origine i, unde
este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile
pesticide folosite etc.);
- dac se folosete planta ntreag sau numai o parte;
- cnd se cumpr o plant uscat, trebuie specificat sistemul de uscare;
- descrierea plantei i examinarea sa macro- i microscopic;
- teste de identificare adecvate, incluznd, unde este cazul, teste de
identificare pentru substanele active cunoscute sau pentru markeri; trebuie
s fie disponibil o prob de referin autentic n scopul identificrii;
- dozarea, unde este cazul, a constituenilor cu activitate terapeutic
cunoscut sau a markerilor;
- metodele adecvate pentru a determina o eventual contaminare cu pesticide
i limitele admise;
- testele de determinare a contaminrii fungice i/ sau microbiene, incluznd
aflatoxinele i infestrile cu duntori, i limitele admise;
- testele pentru metale toxice i pentru eventualii contaminani i falsificani;
- testele pentru materiale strine.
Orice tratament folosit pentru reducerea contaminrii fungice/ microbiene
sau a altei infestri trebuie s fie documentat. Specificaiile pentru astfel de
procedee trebuie s fie disponibile i trebuie s includ detalii despre proces,
teste i limite pentru reziduuri.

Instruciuni de procesare
6.

Instruciunile de procesare trebuie s descrie diferitele operaii la care sunt


supuse plantele brute, cum sunt uscarea, mrunirea i cernerea, i s
includ timpul i temperaturile de uscare i metodele folosite pentru
controlul mrimii fragmentelor sau particulelor. De asemenea, ele trebuie s
descrie cernerea de siguran sau alte metode folosite pentru eliminarea
materiilor strine.
Pentru fabricarea unui preparat medicamentos vegetal, instruciunile trebuie
s includ detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul i
temperaturile de extracie, detalii despre fazele de concentrare i metodele
folosite (de vzut, de asemenea, ghidul Calitatea remediilor vegetale,

volumul III din


European).

Regulile care guverneaz medicamentele n Uniunea

Prelevare
7.

Datorit faptului c plantele medicinale brute sunt un complex de plante


individuale i conin un element de heterogenitate, prelevarea lor trebuie s
se realizeze cu grij deosebit de ctre personal cu experiena necesar.
Fiecare serie trebuie s fie identificat prin documentaia sa proprie.

Controlul calitii
8.

Personalul implicat n controlul calitii trebuie s aib experien specific


n domeniul medicamentelor vegetale, pentru a putea efectua testele de
identificare i a recunoate falsificarea, prezena proliferrii fungilor,
infestrile, neuniformitatea la o livrare de plante brute etc.

9.

Identitatea i calitatea preparatelor medicamentoase vegetale i a produselor


finite trebuie s fie testate conform ghidului Calitatea remediilor vegetale.

Anexa 8

Prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare

ANEXA 8
PRELEVAREA
MATERIILOR
MATERIALELOR DE AMBALARE

PRIME

Principiu
Prelevarea este o operaie important prin care numai o mic parte dintr-o
serie este luat. Concluzii valide privind ntreaga serie nu se pot baza pe
teste care au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corect este
astfel o parte esenial a sistemului de asigurare a calitii.
Not: Prelevarea este tratat n Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11.
pn la 6.14. Prezenta anex ofer ndrumare suplimentar privind
prelevarea materiilor prime i a materialelor de ambalare.

Personal
1.

Personalul care preleveaz probe trebuie s fie instruit iniial i periodic de


continuitate n disciplinele relevante pentru prelevarea corect. Aceast
instruire trebuie s includ:
- planuri de prelevare;
- proceduri scrise de prelevare;
- tehnicile i echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminrii ncruciate;
- precauiile care trebuie luate n legtur cu substanele instabile i/ sau
sterile;
- importana lurii n considerare a aspectului materialelor, recipientelor i
etichetelor;
- importana nregistrrii oricror evenimente neprevzute sau neobinuite.

Materii prime
2.

Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantat n mod


normal numai dac se preleveaz probe individuale din toate recipientele
care conin aceeai serie i se efectueaz un test de identificare pe fiecare
prob. Este permis s se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci
cnd a fost stabilit o procedur validat pentru a garanta c nici un recipient
cu materii prime nu a fost etichetat incorect.

3.

Aceast validare trebuie s in seama cel puin de urmtoarele aspecte:


- tipul, statutul fabricantului i al furnizorului i nelegerea cerinelor BPF
pentru industria farmaceutic, de ctre acetia;

- sistemul de asigurare a calitii al fabricantului de materii prime;


- condiiile de fabricaie i de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime i a medicamentelor pentru care acestea vor fi
folosite.
n aceste condiii, este posibil ca o procedur validat care scutete de la
testarea identitii fiecrui recipient cu materie prim s poat fi acceptat,
pentru:
- materii prime care provin de la un fabricant, care realizeaz un singur
produs;
- materii prime care provin direct de la un fabricant sau ntr-un recipient
sigilat de fabricant, cnd exist un istoric referitor la ncrederea n fabricant
i audituri regulate privind sistemul de asigurare a calitii al fabricantului,
conduse de ctre achizitor (fabricantul medicamentului) sau de ctre un
organism oficial acreditat.
Este improbabil ca o astfel de procedur s poat fi validat satisfctor
pentru:
- materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de
fabricaie este necunoscut sau nu este auditat;
- materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
4.

Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluat prin prelevarea i


testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identitii
pot s fie folosite n acest scop. Numrul probelor prelevate pentru obinerea
unei probe reprezentative trebuie determinat statistic i specificat ntr-un
plan de prelevare. Numrul probelor individuale care pot fi amestecate
pentru a forma o prob medie trebuie s fie definit de asemenea, innd
seama de natura materialului, de cunoaterea furnizorului i de omogenitatea
probei medii.

Materiale de ambalare
5.

Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie s in seama cel


puin de urmtoarele elemente: cantitatea primit, calitatea necesar, tipul
materialului (de exemplu: materiale de ambalare primar i/sau materiale de
ambalare imprimate), metodele de fabricaie i ceea ce se cunoate despre
sistemul de asigurarea calitii al fabricantului materialelor de ambalare, pe
baza auditurilor. Numrul de probe prelevate trebuie s fie determinat
statistic i specificat ntr-un plan de prelevare.

Anexa 9

Fabricaia lichidelor, cremelor i unguentelor

ANEXA 9
FABRICAIA
LICHIDELOR,
UNGUENTELOR

CREMELOR

Principiu
Lichidele, cremele i unguentele pot fi n special susceptibile la
contaminarea microbian i la alte contaminri n cursul fabricaiei. Ca
urmare, trebuie luate msuri speciale pentru a preveni orice contaminare.

Localuri i echipamente
1.

Folosirea sistemelor nchise de fabricaie i transfer se recomand, n


vederea protejrii produsului mpotriva contaminrii. Zonele de fabricaie n
care produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, n
mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat.

2.

Rezervoarele, recipientele, conductele i pompele trebuie s fie proiectate i


instalate astfel nct s poat fi uor curate i, dac este necesar, igienizate.
n particular, proiectul echipamentului trebuie s includ un minim de spaii
moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s contribuie la
proliferarea microbian.

3.

Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil.
Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie
pentru prile care vin n contact cu produsele.

Fabricaie
4.

Calitatea chimic i microbiologic a apei folosite n fabricaie trebuie s fie


specificat i controlat. Trebuie avut n vedere ntreinerea cu grij a
sistemelor de ap, pentru a evita orice risc de proliferare microbian. Dup
orice igienizare chimic a sistemelor de ap trebuie urmat o procedur de
splare validat care s garanteze c agentul de igienizare a fost ndeprtat
eficient.

5.

Calitatea materialelor primite n rezervoare vrac trebuie s fie controlat


naintea ca acestea s fie transferate n rezervoarele de stocare a produselor
vrac.

6.

Trebuie avut grij ca atunci cnd transferul materialelor se face prin


conducte, s se asigure c acestea sunt transportate la destinaia lor corect.

7.

Materialele susceptibile de a ceda fibre sau ali contaminani (de exemplu:


cartonul sau paleii din lemn) nu trebuie s ptrund n zonele unde
produsele sau recipientele curate sunt expuse.

8.

Trebuie s se menin omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. n


timpul umplerii. Procesele de amestecare i umplere trebuie s fie validate.
Trebuie avut o grij deosebit la nceputul unui proces de umplere, dup
ntreruperi i la sfritul procesului, pentru a asigura meninerea
omogenitii.

9.

Cnd produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maxim de depozitare


i condiiile de depozitare trebuie s fie specificate i respectate.

Anexa 10

Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu


valv dozatoare

ANEXA 10
FABRICAIA MEDICAMENTELOR SUB FORM DE
AEROSOLI PRESURIZAI PENTRU INHALAT, CU
VALV DOZATOARE
Principiu
Fabricaia medicamentelor sub form de aerosoli presurizai pentru inhalat,
cu valve dozatoare necesit prevederi speciale datorit naturii particulare a
acestei forme farmaceutice. Fabricaia trebuie s se desfoare n condiii
care reduc la minim contaminarea microbian i cu particule. Asigurarea
calitii componentelor valvei i, n cazul suspensiilor, a uniformitii este de
o importan deosebit.

Generaliti
1.

n prezent, exist dou metode obinuite de fabricaie i de umplere:


a)
sistemul n dou etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este
suspendat ntr-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este
introdus n recipient, valva este fixat n lca i propulsorul cu punct
de fierbere sczut este injectat prin eava valvei pentru a obine
produsul finit. Suspensia de ingredient activ n propulsor este
meninut la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b)
sistemul ntr-o singur etap (umplere la rece). Ingredientul activ este
suspendat ntr-un amestec de propulsori i meninut fie sub presiune
nalt sau la temperatur sczut, fie ambele. Suspensia este introdus
apoi n recipient printr-o singur operaie.

Localuri i echipamente
2.
3.

Fabricaia i umplerea trebuie s fie efectuate pe ct posibil n sistem nchis.


Cnd produsele sau componentele curate vin n contact cu aerul, zona
trebuie s fie alimentat cu aer filtrat, trebuie s fie n conformitate cel puin
cu cerinele clasei de aer D i intrarea n zon trebuie s se fac prin sas-uri.

Fabricaie i controlul calitii


4.

Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe dect
cele mai multe articole folosite n fabricaia farmaceutic. Specificaiile lor,
prelevarea i testarea trebuie s reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de
asigurare a calitii la fabricantul de valve are o importan deosebit.

5.

Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoi) trebuie s fie
filtrate pentru a ndeprta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o
filtrare suplimentar, dac este posibil, imediat naintea umplerii.

6.

Recipientele i valvele trebuie s fie curate folosind o procedur validat,


corespunztoare utilizrii produsului, pentru a garanta absena
contaminanilor cum sunt adjuvanii (de exemplu lubrifianii) sau
contaminanii microbieni n exces. Dup curare, valvele trebuie s fie
pstrate n recipiente curate i nchise i trebuie s se ia precauii pentru a nu
induce contaminare n timpul manipulrii ulterioare (de exemplu n timpul
prelevrii probelor). Recipientele alimentate pe linia de umplere trebuie s
fie curate ori s fie curate pe linie, imediat naintea umplerii.

7.

Trebuie s se ia precauii care s garanteze uniformitatea suspensiilor la


punctul de umplere pe tot parcursul procesului.

8.

n cazul unui proces de umplere n dou etape este necesar s se asigure c


ambele etape au greutatea corect, astfel nct s se realizeze compoziia
corect. n acest scop, este adesea de dorit controlul 100% al greutii la
fiecare etap.

9.

Controalele dup umplere trebuie s asigure etaneitatea. Orice test de


etaneitate trebuie s se efectueze ntr-un mod care s evite contaminarea
microbian sau umezeala rezidual.

Anexa 11

Sisteme computerizate

ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Introducerea sistemelor computerizate n sistemele de fabricaie, incluznd
depozitarea, distribuirea i controlul calitii, nu presupune omiterea aplicrii
prevederilor relevante din prezentul ghid. Cnd un sistem computerizat
nlocuiete o operaie manual nu trebuie s rezulte o scdere a calitii
produsului sau a asigurrii calitii. Trebuie luat n considerare riscul
pierderii anumitor aspecte ale sistemului anterior prin reducerea implicrii
operatorilor.

Personal
1.

Este esenial s existe cea mai strns cooperare ntre personalul cheie i
acela implicat n sistemele computerizate. Persoanele aflate n poziii de
rspundere trebuie s aib o instruire corespunztoare pentru coordonarea i
folosirea sistemelor computerizate n domeniul lor de responsabilitate care
folosete computerele. Aceasta trebuie s includ asigurarea c o expertiz
adecvat este disponibil i folosit pentru a furniza asisten n domeniul
concepiei, validrii, instalrii i funcionrii sistemului computerizat.

Validare
2.

Gradul de validare necesar va depinde de un numr de factori incluznd


utilizarea pentru care sistemul a fost destinat, de natura sa prospectiv sau
retrospectiv i de introducerea sau nu a unor elemente noi. Validarea
trebuie s fie considerat ca o parte a ciclului complet de via al unui sistem
computerizat. Acest ciclu include etapele de planificare, ntocmire a
specificaiilor, programare, testare, punere n funciune, documentare,
operare, monitorizare i schimbare.

Sistem
3.

Echipamentul trebuie amplasat n condiii corespunztoare, astfel nct


factorii externi s nu poat interfera cu sistemul.

4.

Trebuie s fie ntocmit o descriere detaliat, scris a sistemului, (incluznd


diagrame, dup caz) care trebuie pstrat la zi. Aceasta trebuie s descrie
principiile, obiectivele, msurile de siguran i scopul folosirii sistemului

precum i principalele caracteristici ale modului n care computerul este


folosit i cum acesta interacioneaz cu alte sisteme i proceduri.
5.

Software-ul este o component critic a sistemului computerizat. Utilizatorul


unui software trebuie s ia toate msurile raionale pentru a se asigura c
acesta a fost realizat n concordan cu un sistem de asigurare a calitii.

6.

Sistemul trebuie s includ, unde este cazul, controale automate ale intrrilor
corecte i ale procesrii datelor.

7.

nainte ca un sistem computerizat s fie pus n funciune, el trebuie s fie


amnunit testat i confirmat ca fiind capabil s obin rezultatele dorite.
Dac urmeaz s fie nlocuit un sistem manual, cele dou sisteme trebuie s
funcioneze n paralel pentru un timp, ca parte a acestei testri i validri.

8.

Datele trebuie introduse sau modificate numai de persoane autorizate n


acest sens. Metodele adecvate pentru mpiedicarea introducerii neautorizate
a datelor includ: folosirea cheilor, cardurilor, codurilor personale i accesul
restrictiv la terminalele computerelor. Trebuie s existe o procedur definit
pentru emiterea, anularea i modificarea autorizaiei de a introduce i
modifica date, incluznd schimbarea parolelor personale. Trebuie s se
acorde atenie sistemelor care permit nregistrarea tentativelor de acces a
persoanelor neautorizate.

9.

Cnd datele critice sunt introduse manual (de exemplu greutatea i numrul
seriei unui ingredient activ n timpul cntririi) trebuie s existe un control
suplimentar asupra acurateei nregistrrii care se face. Acest control poate
s fie efectuat de un al doilea operator sau cu mijloace electronice validate.

10.

Sistemul trebuie s nregistreze identitatea operatorilor care introduc sau


confirm date critice. Autoritatea de a modifica datele introduse trebuie s
fie restricionat la persoane nominalizate. Orice modificare n introducerea
unei date critice trebuie s fie autorizat i nregistrat mpreun cu
justificarea schimbrii. Trebuie luat n considerare includerea n sistem a
unei nregistrri complete a tuturor intrrilor i modificrilor (un ,,audit
trail).

11.

Modificri ale sistemului sau ale unui program de computer trebuie fcute
numai n concordan cu o procedur definit care trebuie s includ
prevederi privind validarea, controlul, aprobarea i implementarea
schimbrii. O astfel de modificare trebuie implementat numai cu acordul
persoanei responsabile pentru partea sistemului n discuie i modificarea
trebuie nregistrat. Fiecare modificare semnificativ trebuie validat.

12.

Pentru un audit al calitii, trebuie s fie posibil obinerea de copii tiprite


clar ale datelor pstrate electronic.

13.

Datele trebuie s fie protejate prin mijloace fizice sau electronice mpotriva
deteriorrii accidentale sau voluntare n conformitate cu pct. 4.9. din ghid.
Datele pstrate trebuie s fie verificate pentru accesibilitate, durabilitate i
acuratee. Dac se propun modificri ale echipamentului de calcul sau ale
programelor sale, controalele mai sus menionate trebuie efectuate cu o
frecven adecvat mediului de pstrare folosit.

14.

Datele trebuie s fie protejate prin operaii de ,,salvare efectuate la intervale


regulate. Datele salvate trebuie s fie pstrate atta timp ct e necesar, ntrun loc separat i sigur.

15.

Trebuie s fie disponibile mijloace alternative adecvate pentru sistemele care


trebuie s funcioneze n eventualitatea unei defeciuni. Timpul necesar
pentru a pune n funciune mijloacele alternative trebuie s fie corelat cu
gradul de urgen al necesitii de utilizare. De exemplu, informaia necesar
pentru efectuarea unei retrageri trebuie s fie disponibil n scurt timp.

16.

Procedurile care trebuie urmate dac sistemul se defecteaz sau n cazul unui
accident trebuie s fie definite i validate. Orice defeciuni i orice aciuni de
remediere efectuate trebuie s fie nregistrate.

17.

Trebuie s se stabileasc o procedur pentru a nregistra i a analiza erorile i


a permite efectuarea de aciuni corective.

18.

Cnd sunt folosite agenii externe pentru ntreinerea computerelor, trebuie


s existe un acord oficial incluznd prevederi clare cu privire la
responsabilitile ageniei externe respective (de vzut Cap.7).

19.

Cnd eliberarea seriilor pentru vnzare sau distribuie este efectuat prin
folosirea unui sistem computerizat, sistemul trebuie s permit numai unei
persoane calificate s elibereze seriile i trebuie s identifice clar i s
nregistreze persoana care elibereaz seriile.

Anexa 12

Utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor

ANEXA 12
UTILIZAREA
RADIAIILOR
FABRICAIA MEDICAMENTELOR

IONIZANTE

Not: Posesorul sau solicitantul unei autorizaii de punere pe pia a unui


medicament a crui procesare include iradierea trebuie s fac
referire, de asemenea, la ghidul emis de Comitetul pentru
Medicamente Brevetate care ofer ndrumare privind ,,Radiaiile
ionizante n fabricaia medicamentelor.

Introducere
Radiaiile ionizante pot fi folosite n timpul procesului de fabricaie n
diferite scopuri, incluznd reducerea ncrcturii microbiene i sterilizarea
materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor i tratarea
produselor din snge.
Exist dou tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenit dintr-o
surs radioactiv i iradierea cu fascicul de electroni de energie nalt
(radiaie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite dou moduri de procesare diferite:
- modul n serie: produsul este aranjat n lcauri fixe n jurul sursei de
radiaii i nu poate fi ncrcat sau descrcat n timp ce este expus la sursa
de radiaii;
- modul continuu: un sistem automat transport produsele n celula de
iradiere, le trece prin sursa de radiaii expus de-a lungul unei traiectorii
definite i cu o vitez adecvat i le scoate din celul.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un fascicul
continuu sau pulsatil de electroni de energie nalt (radiaie Beta) care este
baleiat nainte i napoi de-a lungul traiectoriei produsului.

Responsabiliti
1.

Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de ctre fabricantul de


medicamente sau de ctre un operator al unei instalaii de iradiere, sub
contract (un fabricant sub contract); amndoi trebuie s dein o
autorizaie de fabricaie corespunztoare.

2.

Fabricantul de medicamente este responsabil de calitatea medicamentului,


inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul instalaiei de iradiere
sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru iradierea recipientului
(adic a exteriorului recipientului n care medicamentele sunt iradiate) doza
cerut de fabricant.

3.

Doza necesar, inclusiv limitele justificate, va fi declarat n autorizaia de


punere pe pia a medicamentului.

Dozimetrie
4.

Dozimetria este definit ca msurarea dozei absorbite prin folosirea


dozimetrelor. Att nelegerea, ct i corecta utilizare a acestei tehnici sunt
eseniale pentru validarea, punerea n funciune i controlul procesului.

5.

Calibrarea fiecrei serii de dozimetre obinuite trebuie s fie identificabil


fa de un standard naional sau internaional. Perioada de valabilitate a
calibrrii trebuie s fie declarat, justificat i respectat.

6.

Acelai instrument trebuie s fie utilizat n mod normal pentru stabilirea


curbei de calibrare a dozimetrelor obinuite i pentru a msura schimbarea
absorbanei lor dup iradiere. Dac este folosit un instrument diferit, trebuie
s fie stabilit absorbana absolut a fiecrui instrument.

7.

n funcie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate n considerare


posibilele cauze ale inexactitii, inclusiv schimbarea coninutului umiditii,
schimbarea temperaturii, a timpului scurs ntre iradiere i msurare i a ratei
dozei.

8.

Lungimea de und a instrumentului folosit pentru a msura modificarea


absorbanei dozimetrelor i instrumentul folosit pentru a msura grosimea
lor trebuie s fac obiectul unor verificri regulate ale calibrrii la intervale
stabilite pe baza stabilitii, scopului i utilizrii.

Validarea procesului
9.

Validarea este aciunea prin care se demonstreaz c procesul, de exemplu


furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele ateptate.
Cerinele pentru validare sunt prezentate mai detaliat n ghidul privind
,,utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor.

10.

Validarea trebuie s includ diagrama dozelor pentru stabilirea distribuiei


dozei absorbite n interiorul recipientului pentru iradiere, ncrcat cu
produsul ntr-o configuraie definit.

11.

Specificaia unui proces de iradiere trebuie s cuprind cel puin


urmtoarele:
a. detalii cu privire la ambalajul produsului;
b. modelul/modelele de ncrcare a/ale produsului n recipientul de iradiere.
O atenie special trebuie s se acorde cnd n recipientul de iradiere este
permis un amestec de produse, pentru a nu exista o subdozare a iradierii
produselor dense sau o mascare a unor produse de ctre produsele dense.
Orice schem de dispunere a unui amestec de produse trebuie specificat i
validat;
c. modelul de ncrcare a recipientelor de iradiere n jurul sursei (modul n
serie) sau traiectoria prin celul (modul continuu);
d. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de produs (i dozimetria de
rutin asociat);
e. limitele maxime i minime ale dozei absorbite de recipientul de iradiere i
dozimetria de rutin asociat pentru monitorizarea acestei doze absorbite;
f. ali parametri de proces, incluznd rata dozei, timpul maxim de expunere,
numrul de expuneri etc.
Cnd iradierea este furnizat prin contract, cel puin punctele d) i e) ale
specificaiei procesului de iradiere trebuie s fac parte din acest contract.

Punerea n funciune a instalaiei


Generaliti
12.

Punerea n funciune este operaia de obinere i documentare a dovezilor c


instalaia de iradiere opereaz consecvent n limitele prestabilite, atunci cnd
se lucreaz n conformitate cu specificaia procesului. n contextul acestei
anexe, limitele prestabilite sunt dozele maxime i minime destinate a fi
absorbite de recipientul de iradiere. Nu trebuie s fie posibil producerea de
variaii n operarea instalaiei, care s dea recipientului o doz n afara
acestor limite, fr tiina operatorului.

13.

Punerea n funciune trebuie s cuprind urmtoarele elemente:


a. proiectare;
b. diagrama dozelor;
c. documentaie;
d. cerine pentru repunere n funciune.

Surse de radiaii Gama


Proiectare
14.

Doza absorbit de o anumit parte a unui recipient de iradiere din oricare


punct specific al sursei de radiaii depinde n primul rnd de urmtorii
factori:
a. activitatea i geometria sursei;
b. distana de la surs la recipient;
c. durata de iradiere, controlat de ctre un programator de timp sau prin
viteza de transport;
d. compoziia i densitatea materialului, incluznd alte produse ntre surs i
o anumit parte a recipientului.

15.

Doza total absorbit depinde suplimentar de traiectoria recipientelor printro surs de radiaii continu sau de modelul de ncrcare n sursa de radiaii
serie i de numrul de cicluri de expunere.

16.

n cazul sursei de radiaii continue cu traiectorie fix sau al sursei de radiaii


serie cu model de ncrcare fix, cu o putere dat i un anumit tip de produs,
parametrul cheie al instalaiei, care trebuie controlat de ctre operator, este
viteza de transport sau setarea programatorului de timp.

Diagrama dozelor
17.

n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaii trebuie


umplut cu recipiente de iradiere care conin produse de simulare sau un
produs reprezentativ cu densitate uniform. Dozimetrele trebuie amplasate n
minim trei recipiente ncrcate pentru iradiere, care sunt trecute prin sursa de
radiaii, nconjurate de recipiente similare sau produse de simulare. Dac
produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie amplasate ntr-un
numr mai mare de recipiente.

18.

Poziionarea dozimetrelor depinde de mrimea recipientului de iradiere. De


exemplu, pentru recipiente de pn la 1 x 1 x 0,5 m, poate fi adecvat o gril
tridimensional de 20 cm prin recipient, inclusiv pe suprafeele exterioare.
Dac poziiile estimate pentru doza minim i maxim sunt cunoscute n
urma unei caracterizri anterioare a performanei de iradiere, unele
dozimetre pot fi mutate din regiunile cu doz medie i reamplasate n
regiunile cu doz extrem, pentru a forma o gril de 10 cm.

19.

Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime i maxime absorbite


de produs i de pe suprafaa recipientului, pentru un set dat de parametri ai
instalaiei, pentru densitatea produsului i pentru modelul de ncrcare.

20.

n mod ideal, dozimetre de referin trebuie folosite pentru ntocmirea


diagramei dozelor datorit preciziei lor mai mari. Dozimetre obinuite sunt
permise, dar este recomandabil s se amplaseze dozimetre de referin n
vecintatea lor, n poziiile n care se estimeaz doza minim i maxim, n
poziia obinuit de monitorizare n fiecare din recipientele pentru iradiere.
Valorile observate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi
estimat din variaiile msurtorilor repetate.

21.

Doza minim observat, aa cum e msurat cu dozimetrele obinuite,


necesar pentru a garanta c toate recipientele pentru iradiere primesc doza
minim cerut, va fi stabilit n funcie de cunoaterea variabilitii aleatoare
a dozimetrelor de rutin utilizate.

22.

Parametrii sursei de radiaii trebuie s fie pstrai constani, monitorizai i


nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. nregistrrile, rezultatele
dozimetriei i toate celelalte nregistrri obinute trebuie s fie pstrate.

Sursa de radiaii cu fascicul de electroni


Proiectare
23.

Doza absorbit recepionat de o anumit poriune a produsului iradiat


depinde n primul rnd de urmtorii factori:
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al
fasciculului, ntinderea i uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compoziia i densitatea produsului;
d. compoziia, densitatea i grosimea materialului dintre fanta de ieire i o
anumit parte a produsului;
e. distana dintre fanta de ieire i recipient.

24.

Parametrii cheie controlai de operator sunt caracteristicile fasciculului i


viteza de transport.

Diagrama dozelor
25.

26.

n procedura de ntocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie aezate


ntre straturi de hrtie absorbant omogen, realiznd un produs de simulare,
sau ntre straturi de produse reprezentative cu densitate uniform, astfel nct
s poat fi efectuate cel puin 10 msurtori n limita maxim a electronilor.
De asemenea, trebuie s se fac referire la punctele 18-21.
Parametrii sursei de radiaii trebuie pstrai constani, monitorizai i
nregistrai n timpul ntocmirii diagramei dozelor. Trebuie s fie pstrate
nregistrrile, mpreun cu rezultatele dozimetriei i toate celelalte
nregistrri obinute.

Repunerea n funciune
27.

Punerea n funciune trebuie repetat atunci cnd intervine o schimbare a


procesului sau a sursei de radiaii, care ar putea afecta distribuia dozei n
recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea barelor sursei). Extinderea
repunerii n funciune depinde de dimensiunea schimbrii survenite n sursa
de radiaii sau n ncrctur. Se procedeaz la repunere n funciune ori de
cte ori exist dubii.

Localuri
28.

Localurile trebuie proiectate i realizate astfel nct s separe recipientele


iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor ncruciat. Cnd
materialele sunt manipulate n recipiente de iradiere nchise poate s nu fie
necesar s se separe materialele farmaceutice de cele nefarmaceutice, cu
condiia s nu existe nici un risc ca primele s fie contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de ctre radionuclidul din
surs trebuie s fie exclus.

Procesarea
29.

Recipientele de iradiere trebuie s fie ambalate n conformitate cu


modelul/modelele de ncrcare specific/specifice stabilit/stabilite n timpul
validrii.

30.

n timpul procesului, doza de radiaii pentru recipientele de iradiere trebuie


s fie monitorizat folosind procedee dozimetrice validate. Relaia dintre
aceast doz i doza absorbit de produs n interiorul recipientului trebuie s
fie stabilit n timpul validrii procesului i punerii n funciune a instalaiei.

31.

Indicatori de radiaii trebuie folosii ca un ajutor pentru a diferenia


recipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie s fie folosii ca unice
mijloace de difereniere sau ca indicii ale procesrii satisfctoare.

32.

Procesarea unor ncrcturi mixte de recipiente n celula de iradiere trebuie


s fie efectuat numai cnd se cunoate din experimentele de la punerea n
funciune sau din alte evidene c doza de radiaie primit de recipiente
individuale rmne n limitele specificate.

33.

Cnd doza de radiaie necesar este dat, conform proiectrii, n mai mult de
o expunere sau de o trecere prin instalaie, trebuie s se obin acordul
deintorului autorizaiei de punere pe pia i s se realizeze ntr-o perioad
de timp predeterminat. ntreruperile neprevzute din timpul iradierii trebuie

s fie anunate deintorului autorizaiei de punere pe pia, dac acestea


prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilit anterior.
34.

Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate.


Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere
(punctul 31) i proiectarea adecvat a localurilor (punctul 28).

Sursa de radiaii gama


35.

Pentru modurile de procesare continu, dozimetrele trebuie amplasate astfel


nct cel puin dou s fie expuse tot timpul iradierii.

36.

Pentru modurile de procesare n serie, cel puin dou dozimetre trebuie


expuse n poziiile asociate cu poziia dozei minime.

37.

Pentru modurile de procesare continu trebuie s existe o indicaie pozitiv a


poziiei corecte a sursei de iradiere i un dispozitiv de interblocare ntre
poziia sursei i micarea benzii transportoare. Viteza benzii transportoare
trebuie monitorizat continuu i nregistrat.

38.

Pentru modurile de procesare n serie trebuie monitorizate i nregistrate


deplasarea sursei i timpii de expunere, pentru fiecare serie.

39.

Pentru o doz dorit dat, stabilirea timpului sau vitezei de transport impune
ajustarea dezintegrrii sursei i suplimentrile sursei. Perioada de valabilitate
a setrii vitezei de transport trebuie nregistrat i respectat.

Sursa de radiaii cu fascicul de electroni


40.

Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.

41.

Trebuie s existe nregistrri permanente ale fluxului mediu al fasciculului,


ale energiei electronilor, ale ntinderii baleiajului i ale vitezei de transport.
Aceste variabile, cu excepia vitezei de transport, trebuie controlate pentru a
fi n limitele definite stabilite n timpul punerii n funciune, ntruct ele sunt
predispuse la schimbri instantanee.

Documentaia
42.

Numrul recipientelor primite, iradiate i expediate trebuie s se reconcilieze


ntre ele i s fie n concordan cu documentaia asociat. Orice diferen
trebuie raportat i rezolvat.

43.

Operatorul instalaiei de iradiere trebuie s confirme n scris gama de doze


primit de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.

44.

nregistrrile procesului i controlului fiecrei serii iradiate trebuie s fie


verificate i semnate de o persoan responsabil desemnat, i pstrate.
Metoda i locul de pstrare trebuie decise de comun acord de operatorul
instalaiei i deintorul autorizaiei de punere pe pia.

45.

Documentaia validrii i punerii n funciune a instalaiei trebuie pstrat un


an dup data expirrii sau cel puin cinci ani dup eliberarea ultimului
produs procesat n instalaie, alegndu-se cea mai lung perioad.

Monitorizarea microbiologic
46.

Monitorizarea microbiologic este responsabilitatea fabricantului de


medicamente. Aceasta poate include monitorizarea mediului n care este
fabricat medicamentul i monitorizarea medicamentului nainte de iradiere,
aa cum se specific n autorizaia de punere pe pia.

Anexa 13

Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic

ANEXA 13
FABRICAIA MEDICAMENTELOR PENTRU
INVESTIGAIE CLINIC
Principiu
Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie fabricate conform
principiilor i liniilor directoare detaliate de BPF pentru medicamente (Regulile
care guverneaz medicamentele n Comunitatea European, volumul IV) i trebuie
luate n considerare alte linii directoare publicate de Comisia European (cnd este
relevant i n acord cu etapa de dezvoltare a medicamentului). Procedurile trebuie
s fie flexibile, pentru a face schimbri pe msur ce cunotinele despre proces
avanseaz, corespunztor etapei de dezvoltare a medicamentului.
n studiile clinice poate exista un risc suplimentar pentru subiecii participani,
comparativ cu pacienii tratai cu medicamente autorizate de punere pe pia.
Aplicarea BPF n fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic urmrete
s se asigure c subiecii studiului nu sunt expui riscului i c rezultatele studiilor
clinice nu sunt afectate de sigurana, calitatea sau eficacitatea necorespunztoare
provenite din fabricaia nesatisfctoare. n egal msur, urmrete s se asigure
c exist consecven ntre seriile aceluiai medicament pentru investigaie clinic
folosit n acelai studiu clinic sau n studii diferite i c schimbrile din timpul
dezvoltrii unui medicament pentru investigaie clinic sunt documentate i
justificate corespunztor.
Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic implic o complexitate
sporit n comparaie cu medicamentele autorizate de punere pe pia, prin lipsa de
rutin, varietatea proiectelor de studii clinice, a machetelor de ambalaje ulterioare,
adesea necesitatea de randomizare i codificare prin procedeul orb i riscul
crescut de contaminare ncruciat a medicamentului i de amestecare. Mai mult,
cunotinele privind activitatea i toxicitatea medicamentului pot fi incomplete,
poate exista o lips a validrii ntregului proces sau pot fi folosite medicamente
autorizate de punere pe pia care au fost reambalate sau modificate ntr-un anumit
fel.
Aceste provocri necesit personal cu o nelegere profund a aplicrii BPF n
cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i cu instruire n acest domeniu.
Este necesar cooperarea cu sponsorii studiului, care au responsabilitatea final
pentru toate aspectele studiului clinic, inclusiv pentru calitatea medicamentului
pentru investigaie clinic.
Complexitatea crescut n operaiile de fabricaie necesit un sistem al calitii
foarte eficient.

Prezenta anex include, de asemenea, ndrumri privind comanda, transportul i


returnarea produselor furnizate pentru studiul clinic, care sunt la interfaa cu liniile
directoare de bun practic n studiu clinic i complementare cu acestea.
Not:
Medicamente, altele dect medicamentul de testat, placebo sau de referin, pot fi
furnizate subiecilor participani n studiu. Astfel de medicamente pot fi folosite ca
medicaie suport sau ajuttoare pentru scopuri preventive, de diagnostic sau
terapeutice i/sau pot fi necesare pentru a asigura c subiectul beneficiaz de
ngrijire medical adecvat; pot fi folosite, de asemenea, n acord cu protocolul,
pentru a induce un rspuns fiziologic. Aceste medicamente nu intr n definiia
medicamentelor pentru investigaie clinic i pot fi furnizate de sponsor sau de
investigator. Sponsorul trebuie s garanteze c acestea sunt n acord cu
notificarea/cererea de autorizare pentru efectuarea studiului i c au calitatea
corespunztoare pentru scopurile studiului, innd cont de sursa materialelor, fie c
fac sau nu obiectul autorizaiei de punere pe pia i c au fost reambalate. Avizul
i implicarea persoanei calificate sunt recomandate n ndeplinirea acestei
ndatoriri.

Glosar
Ambalajul secundar
Ambalajul n care este introdus ambalajul primar.
Ambalaj primar
Recipientul sau alt form de ambalaj aflat n contact direct cu medicamentul sau
cu medicamentul pentru investigaie clinic.
Cod de randomizare
O list prin care este identificat tratamentul distribuit fiecrui subiect prin procesul
de randomizare.
Comand
O instruciune de a procesa, ambala i/ sau transporta un anumit numr de uniti
din medicamentul/medicamentele pentru investigaie clinic.
Fabricant/Importator de medicamente pentru investigaie clinic
Orice deintor al autorizaiei de fabricaie/import la care se face referire n art. 48
din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006.
Investigator
Un medic sau o persoan care exercit o profesiune agreat n Romnia n vederea
desfurrii studiilor clinice, pe baza cunotinelor tiinifice i a experienei n
domeniul ngrijirii pacienilor pe care le necesit aceasta; investigatorul este

responsabil de desfurarea studiului clinic ntr-un loc de studiu, iar dac studiul
este realizat de o echip, investigatorul este conductorul echipei i poate fi numit
investigator principal
Medicament pentru investigaie clinic
O form farmaceutic a unei substane active sau placebo care se testeaz sau se
utilizeaz ca referin ntr-un studiu clinic, inclusiv medicamentele avnd deja
autorizaie de punere pe pia, dar care sunt utilizate pentru o indicaie
neautorizat, sau n vederea obinerii de informaii mai ample asupra formei
autorizate.
,,Procedeu orb
Procedeul prin care una sau mai multe pri implicate n studiul clinic nu este
informat/nu sunt informate despre repartizarea tratamentului. Procedeul ,,simpluorb const n general n neinformarea subiecilor studiului, iar procedeul ,,dubluorb n neinformarea subiecilor, investigatorilor, monitorilor i, n unele cazuri, a
analitilor de date, despre medicamentul care se administreaz.
n legtur cu un medicament pentru investigaie clinic, prin procedeu orb se
nelege ascunderea deliberat a identitii medicamentului, n conformitate cu
instruciunile sponsorului. Prin decodificare se nelege dezvluirea identitii
medicamentelor codificate.
Medicament de referin
Un medicament folosit ntr-o investigaie clinic, ca medicament comparator sau
deja autorizat de punere pe pia (de ex. martor activ) sau placebo, folosit ca
referin ntr-un studiu clinic.
Randomizare
Procesul de repartizare a subiecilor studiului n grupurile pentru tratament sau
pentru control, prin folosirea unui element de hazard, care s reduc posibilitatea
de influenare a rezultatelor studiilor prin eroare sistematic.
Specificaiile medicamentului
Un dosar de referin care conine sau se refer la dosare care conin toate
informaiile necesare pentru a ntocmi instruciuni scrise detaliate privind
procesarea, ambalarea i controlul calitii, eliberarea seriei i transportul unui
medicament pentru investigaie clinic.
Sponsor
O persoan, companie, instituie sau organizaie responsabil pentru iniierea,
managementul i/ sau finanarea unui studiu clinic.
Studiu clinic
Orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru a descoperi sau a
confirma efectele clinice, farmacologice i/ sau alte efecte farmacodinamice ale

unui sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic i/ sau pentru a
identifica orice reacie advers la unul sau mai multe medicamente pentru
investigaie clinic, i/sau pentru a studia absorbia, distribuia, metabolismul i
eliminarea unuia sau mai multor medicamente pentru investigaie clinic, cu scopul
evalurii siguranei i/ sau eficacitii lor.
Transport
Operaia de ambalare pentru transport i expedierea medicamentelor comandate
pentru studii clinice.

Managementul calitii
1.

Sistemul de asigurare a calitii, proiectat, aplicat i verificat de fabricant sau


importator trebuie descris n proceduri scrise disponibile sponsorului, innd
cont de principiile i liniile directoare BPF aplicabile medicamentelor pentru
investigaie clinic.

2.

Specificaiile medicamentului i instruciunile de fabricaie pot fi schimbate


n timpul dezvoltrii, dar controlul complet i trasabilitatea schimbrilor
trebuie s fie pstrate.

Personal
3.
4.

Tot personalul implicat n activiti cu medicamente pentru investigaie


clinic trebuie s fie instruit corespunztor cu privire la cerinele specifice
pentru aceste tipuri de medicamente.
Persoana calificat trebuie s se asigure, n special, c exist sisteme care
ndeplinesc cerinele prezentei anexe i, de aceea, trebuie s aib cunotine
vaste despre dezvoltarea farmaceutic i procesele studiilor clinice.
Recomandare pentru persoana calificat n legtur cu certificarea seriilor de
medicamente pentru investigaie clinic este prezentat la punctele 38-41.

Localuri i echipamente
5.

Toxicitatea, activitatea i potenialul sensibilizant pot s nu fie deplin


nelese n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic i acest fapt
ntrete nevoia de a reduce la minim toate riscurile de contaminare
ncruciat. Proiectarea echipamentelor i localurilor, metodele de
verificare/testare i limitele de acceptabilitate care se vor folosi dup
curare trebuie s reflecte natura acestor riscuri. Cnd este cazul, trebuie s
se ia n considerare activitatea n campanie. Trebuie s se in seama de
solubilitatea medicamentului, n luarea deciziilor privind alegerea
solventului de curare.

Documentaie
Specificaii i instruciuni
6.

Specificaiile (pentru materii prime, materiale de ambalare primar, produse


intermediare, vrac i finite), formulele de fabricaie i instruciunile de
procesare i ambalare trebuie s fie ct se poate de cuprinztoare, date fiind
cunotinele actuale. Aceste documente trebuie s fie reevaluate periodic n
timpul dezvoltrii i actualizate, dac este necesar. Fiecare nou versiune
trebuie s in cont de ultimele date, de tehnologia actual folosit, de
cerinele reglementrilor i de cele prevzute n Farmacopee i trebuie s
permit trasabilitatea la documentul anterior. Orice schimbri trebuie
efectuate n conformitate cu o procedur scris, care trebuie s se in cont
de orice implicaii asupra calitii medicamentului, de exemplu asupra
stabilitii i bioechivalenei.

7.

Motivele schimbrilor trebuie nregistrate, iar consecinele schimbrii asupra


calitii medicamentului i asupra studiilor clinice n derulare trebuie s fie
investigate i documentate.

Comanda
8.

Comanda poate solicita procesarea i/sau ambalarea unui anumit numr de


uniti i/sau transportul acestora i poate fi dat fabricantului de ctre
sponsor sau n numele acestuia. Trebuie s fie scris (dei poate fi transmis
i prin mijloace electronice) i destul de clar, pentru a evita orice
ambiguitate. Trebuie s fie autorizat oficial i s fac referire la
specificaiile medicamentului i la protocolul relevant al studiului clinic.

Specificaiile medicamentului
9.

Specificaiile medicamentului (de vzut glosarul) trebuie s fie actualizate


permanent, pe msur ce dezvoltarea medicamentului progreseaz,
asigurnd trasabilitatea corespunztoare la versiunile anterioare. Acestea
trebuie s includ sau s fac referire la urmtoarele documente:
Specificaii i metode analitice pentru materii prime, materiale de
ambalare, produs intermediar, vrac i finit;
Metode de fabricaie;
Testri i metode de testare n proces;
Copie a etichetei aprobate;
Protocoalele i codurile de randomizare relevante ale studiului clinic,
dup caz;
Acorduri tehnice relevante cu furnizorii de contract, dup caz;
Datele de stabilitate;
Condiii de depozitare i transport.

Lista de mai sus nu este exclusiv sau exhaustiv. Coninutul va


depinde de medicament i de etapa de dezvoltare. Informaiile trebuie s
reprezinte baza pentru evaluarea conformitii pentru certificarea i
eliberarea unei anumite serii de ctre persoana calificat i, de aceea, trebuie
s fie accesibil acesteia. Cnd diferite etape de fabricaie sunt efectuate n
diferite locuri, sub responsabilitatea a diferite persoane calificate, este
acceptabil s se pstreze dosare separate, limitate la informaiile cu relevan
pentru activitile de la respectivele locuri.
Formula de fabricaie i instruciunile de procesare
10.

Pentru fiecare operaie de fabricaie sau furnizare trebuie s existe


instruciuni i nregistrri scrise, clare i adecvate. Atunci cnd o operaie nu
se repet, poate s nu fie necesar emiterea formulei standard i a
instruciunilor de procesare. nregistrrile sunt importante n special pentru
pregtirea versiunii finale a documentelor care vor fi folosite n fabricaia de
rutin, dup acordarea autorizaiei de punere pe pia.

11.

Informaiile din specificaiile medicamentului trebuie s fie folosite pentru a


elabora instruciuni scrise detaliate privind procesarea, ambalarea, controlul
calitii, condiiile de depozitare i transportul.

Instruciuni de ambalare
12.

Medicamentele pentru investigaie clinic sunt n mod obinuit ambalate


ntr-un mod individual pentru fiecare subiect inclus n studiul clinic.
Numrul de uniti care urmeaz a fi ambalate trebuie specificat nainte de
nceperea operaiilor de ambalare, incluznd unitile necesare pentru
efectuarea controlului calitii i orice contraprobe care vor fi pstrate.
Trebuie s se fac un numr suficient de reconcilieri, pentru a se asigura c
n fiecare etap de procesare s-a obinut cantitatea corect din fiecare produs
cerut.

nregistrrile procesrii, testrii i ambalrii seriei


13.

14.

nregistrrile seriei trebuie pstrate suficient de detaliate pentru ca


secvena de operaii s fie determinat cu exactitate. Aceste nregistrri
trebuie s conin orice observaii relevante care justific procedurile
folosite i orice schimbri fcute, trebuie s creasc gradul de cunoatere a
medicamentului i s dezvolte operaiile de fabricaie.
nregistrrile de fabricaie ale seriei trebuie s fie pstrate cel puin pe
perioada specificat n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul.

Fabricaia
Materiale de ambalare
15.

Specificaiile i verificrile de control al calitii trebuie s includ msuri


care s previn decodificarea neintenionat, datorit schimbrilor de aspect
ale diferitelor serii de materiale de ambalare.

Operaii de fabricaie
16.

n timpul dezvoltrii, trebuie identificai parametrii critici i


controalele
n proces trebuie folosite n primul rnd pentru a controla
procesul.
Parametrii provizorii de fabricaie i controalele n proces pot fi dedui din
experiena anterioar, inclusiv cea ctigat din
activitatea de dezvoltare
incipient. Se cere o atenie deosebit din partea personalului cheie pentru a
formula instruciunile necesare i a le adapta permanent la experiena
ctigat n fabricaie. Parametrii identificai i controlai trebuie s fie
justificabili pe baza cunotinelor disponibile la momentul respectiv.

17.

n cazul medicamentelor pentru investigaie clinic, procesele de fabricaie


pot s nu fie validate cu acelai grad de extindere necesar pentru fabricaia
de rutin, dar este necesar s fie validate localurile i echipamentele. Pentru
medicamentele sterile, validarea proceselor de sterilizare trebuie s fie la
acelai standard ca i pentru medicamentele autorizate de punere pe pia. n
mod asemntor, cnd se cere, inactivarea/ ndeprtarea viruilor i a altor
impuriti de origine biologic trebuie s fie demonstrat urmnd principiile
i tehnicile tiinifice definite n ghidurile disponibile n acest domeniu,
pentru a asigura sigurana produselor obinute prin biotehnologie.

18.

Validarea proceselor aseptice prezint probleme speciale cnd mrimea


seriei este mic; n aceste cazuri, numrul unitilor umplute poate fi
numrul maxim umplut n fabricaie. Consecvent cu simularea procesului,
dac este posibil, un numr mai mare de uniti trebuie umplute cu mediu
pentru a furniza o mai mare ncredere n rezultatele obinute. Umplerea i
sigilarea sunt adesea operaii manuale sau semi-automate, care prezint mari
probleme pentru sterilitate, de aceea trebuie acordat o atenie sporit
instruirii operatorului i validrii tehnicii aseptice a fiecrui operator.

Principii aplicabile medicamentului de referin


19.

Dac un medicament este modificat, datele trebuie s fie disponibile (de ex.
stabilitate, dizolvare comparat, biodisponibilitate), pentru a demonstra c
aceste schimbri nu afecteaz semnificativ caracteristicile de calitate
originale ale medicamentului.

20.

Data de expirare declarat pentru medicamentul de referin n ambalajul su


original poate s nu fie aplicabil medicamentului, cnd acesta a fost
reambalat ntr-un recipient diferit, care poate s nu ofere protecie
echivalent sau s nu fie compatibil cu medicamentul. innd cont de natura
medicamentului, de caracteristicile recipientului i de condiiile de
depozitare la care articolul poate fi supus, o dat limit de folosire trebuie s
fie stabilit de ctre sponsor sau n numele acestuia. O astfel de dat trebuie
s fie justificat i s nu fie mai ndeprtat dect data de expirare a
ambalajului original. Trebuie s existe compatibilitate ntre data de expirare
i durata studiului clinic.

Operaii de codificare
21.

Cnd medicamentele sunt codificate, trebuie s existe sisteme care s asigure


realizarea i meninerea codificrii, care s permit identificarea corect a
medicamentelor codificate, cnd este necesar, incluznd numerele de serie
ale medicamentelor dinainte de operaia de codificare. Trebuie s fie
posibil, de asemenea, identificarea rapid a medicamentului, n caz de
urgen.
Codul de randomizare
22.

Procedurile trebuie s descrie emiterea, securizarea, distribuia, manipularea


i pstrarea oricrui cod de randomizare folosit pentru ambalarea
medicamentelor pentru investigaie clinic i a mecanismelor de
decodificare. Trebuie pstrate nregistrri corespunztoare.

Ambalare
23.

n timpul ambalrii medicamentelor pentru investigaie clinic poate fi


necesar manipularea mai multor medicamente pe aceeai linie de ambalare,
n acelai timp. Riscul de amestecare a medicamentului trebuie s fie redus
la minim prin folosirea de proceduri corespunztoare i/sau de echipamente
specializate, dup caz i instruirea relevant a personalului.

24.

Ambalarea i etichetarea medicamentelor pentru investigaie clinic este


probabil mai complex i mai expus la erori (care sunt, de asemenea, greu
de detectat) dect pentru medicamentele autorizate de punere pe pia, n
special cnd sunt folosite medicamente codificate cu aspect similar.
Precauiile mpotriva etichetrii greite, precum reconcilierea etichetelor,
eliberarea liniei, controlul n proces efectuat de ctre personal instruit
corespunztor trebuie s fie, prin urmare, intensificate.

25.

Ambalarea trebuie s asigure c medicamentul pentru investigaie clinic


rmne n condiii bune n timpul transportului i depozitrii la destinaiile

intermediare. Orice deschidere sau violare a sigiliului ambalajului exterior n


timpul transportului trebuie s fie rapid observat.
Etichetare
26.

Tabelul 1 rezum coninutul punctelor 26-30 care urmeaz. Etichetarea


trebuie s respecte cerinele Legii nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul.
Urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe etichete, cu excepia cazului
cnd absena lor este justificat, de ex. prin folosirea sistemului electronic
centralizat de randomizare:
a)

numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei de


cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal de
contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i
decodificarea de urgen);
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare, cantitatea de uniti
dozate i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului
i concentraia/activitatea;
c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului,
locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt
parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei;
f) numele investigatorului [dac nu a fost inclus la a) sau d)];
g) instruciuni de folosire (se poate face referire la un prospect sau la alt
document explicativ destinat subiectului studiului sau persoanei care
administreaz medicamentul);
h) ,,numai pentru folosire n studiu clinic sau o formulare similar;
i) condiiile de depozitare;
j) perioada de folosire (data limit de folosire, data de expirare sau data de
re-testare, dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care evit orice
ambiguitate;
k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor, cu excepia situaiei cnd
medicamentul este destinat a se folosi n studii n care nu este luat acas
de ctre subieci.
27.

Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru


informaii privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen
nu este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s-a dat un prospect
sau o fi care ofer aceste detalii i cnd a fost instruit s l/o pstreze cu
sine tot timpul.

28.

Detaliile trebuie s apar n limba/limbile oficial/oficiale ale rii n care


medicamentul pentru investigaie clinic va fi folosit. Detaliile enumerate la
punctul 26 trebuie s apar pe ambalajul primar i pe ambalajul secundar (cu
excepia ambalajelor primare din cazurile descrise la punctele 29 i 30).
Cerinele privind coninutul etichetei de pe ambalajul primar i de pe
ambalajul secundar sunt rezumate n Tabelul 1. Pot fi incluse i alte limbi.

29.

Cnd medicamentul va fi furnizat subiectului studiului sau persoanei care


administreaz medicaia, cu un ambalaj primar i cu ambalajul secundar care
se intenioneaz a se pstra mpreun, iar ambalajul exterior are detaliile
enumerate la punctul 26, urmtoarele informaii trebuie s fie incluse pe
eticheta ambalajului primar (sau pe orice dispozitiv dozator sigilat care
conine ambalajul primar):
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare (poate lipsi pentru
formele dozate solide orale), cantitatea de uniti dozate i, n cazul
studiului
deschis,
numele/identitatea
medicamentului
i
concentraia/activitatea;
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului care s permit identificarea studiului,
locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei.

30.

Cnd ambalajul primar este sub form de blister sau de uniti mici, cum
sunt fiolele, pe care nu pot fi afiate detaliile cerute la punctul 26, ambalajul
secundar trebuie s aib o etichet cu acele detalii. Totui, ambalajul primar
trebuie s conin urmtoarele:
a) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
b) calea de administrare (poate lipsi n cazul formelor dozate solide orale)
i, n cazul studiului deschis, numele/identitatea medicamentului i
concentraia/activitatea;
c) seria i/ sau codul numeric pentru a identifica coninutul i operaia de
ambalare;
d) un cod de referin al studiului, care s permit identificarea studiului,
locului, investigatorului i sponsorului, dac nu este furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei.

31.

Pot fi incluse simboluri sau pictograme, pentru a clarifica anumite informaii


menionate mai sus. Pot s fie menionate informaii suplimentare, avertizri
i/sau instruciuni de manipulare.

32.

Pentru studiile clinice cu caracteristicile identificate n capitolul XV din


Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006, trebuie s fie adugate
ambalajului original urmtoarele detalii, care nu trebuie s acopere eticheta
original:
i) numele sponsorului, al organizaiei de cercetare prin contract sau al
investigatorului;
ii) codul de referin al studiului, care s permit identificarea locului,
studiului, a investigatorului i a subiectului studiului.

33.

Dac este necesar s se schimbe data limit de folosire, trebuie aplicat


medicamentului pentru investigaie clinic o etichet suplimentar. Aceast
etichet suplimentar trebuie s declare noua dat limit de folosire i s
repete numrul seriei; poate s acopere vechea dat limit de folosire, dar,
din motive de control al calitii, nu i numrul de serie original. Aceast
operaie trebuie s fie efectuat la un loc de fabricaie autorizat n mod
corespunztor. Totui, cnd se justific, se poate efectua la locul de
investigaie de ctre sau sub supravegherea farmacistului de la locul
studiului sau a altui profesionist din domeniul sntii, n acord cu
reglementrile naionale. Cnd nu este posibil acest lucru, poate fi efectuat
de ctre monitorul/monitorii studiului clinic, care trebuie s fie
instruit/instruii corespunztor. Operaia trebuie efectuat n acord cu
principiile BPF, cu procedurile standard de operare specifice i pe baz de
contract, dac este cazul, i trebuie s fie verificat de o a doua persoan.
Aceast etichetare suplimentar trebuie documentat adecvat att n
documentaia studiului, ct i n nregistrrile seriei.

Controlul Calitii
34.

Deoarece procesele pot s nu fie standardizate sau n ntregime validate,


testarea capt mai mare importan pentru a asigura c fiecare serie i
respect specificaia.

35.

Controlul calitii trebuie s se efectueze n acord cu specificaiile


medicamentului i cu informaiile notificate ca urmare a art. 37 din Ordinul
ministrului sntii publice nr. 904/2006. Trebuie s se efectueze i s se
nregistreze verificarea eficacitii codificrii.

36.

Trebuie pstrate pe perioadele specificate n Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul probe din fiecare serie de medicament pentru investigaie
clinic, inclusiv din medicamentul codificat.

37.

Trebuie s se ia n considerare pstrarea probelor din fiecare ciclu de


ambalare/perioad de studiu pn cnd raportul clinic a fost elaborat, pentru
a permite confirmarea identitii medicamentului n eventualitatea

rezultatelor inconsecvente ale studiului i ca parte a unei investigaii a


acestora.

Eliberarea seriilor
38.

Eliberarea seriilor de medicamente pentru investigaie clinic (de vzut


punctul 43) nu trebuie s aib loc nainte ca persoana calificat s certifice
c prevederile art. 50 alin. (1) din Ordinul ministrului sntii publice nr.
904/2006 au fost respectate (de vzut punctul 39). Persoana calificat trebuie
s in cont de elementele enumerate la punctul 40, dup caz.

39.

ndatoririle persoanei calificate n legtur cu medicamentele pentru


investigaie clinic sunt influenate de diferite circumstane care pot surveni
i la care se face referire mai jos.
Tabelul 2 rezum elementele care trebuie luate n considerare n cele mai
obinuite circumstane:
a)i) Medicament fabricat n UE, dar care nu face obiectul unei autorizaii de
punere pe pia n UE: ndatoririle sunt stabilite n art. 50 alin. (1) lit. a)
din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006.
a)ii) Medicament provenit de pe piaa deschis din UE, n acord cu art. 791
lit. b) din Legea nr. 95/2006, Titlul XVII - Medicamentul i care face
obiectul unei autorizaii de punere pe pia n UE, indiferent de originea
fabricaiei: ndatoririle sunt cele descrise mai sus, totui domeniul
certificrii poate fi limitat la asigurarea c medicamentele sunt n acord
cu notificarea/cererea pentru autorizarea de efectuare a studiului i a
oricrei procesri ulterioare cu scopul codificrii, ambalrii specifice
studiului i etichetrii. Specificaiile medicamentului vor fi limitate ca
domeniu, n mod similar (de vzut punctul 9).
b) Medicament importat direct dintr-o ar ter: ndatoririle sunt stabilite n
art 50 alin. (1) lit. b) din Ordinul ministrului sntii publice nr.
904/2006. Cnd medicamentele pentru investigaie clinic sunt
importate dintr-o ar ter i fac obiectul acordurilor ncheiate ntre
Comunitate i acea ar, precum Acordul de Recunoatere Mutual
(ARM), se aplic standarde de BPF echivalente, cu condiia ca orice
astfel de acord s fie relevant pentru medicamentul n cauz. n absena
unui ARM, persoana calificat trebuie s stabileasc, prin cunoaterea
sistemului calitii folosit de fabricant, faptul c se aplic standarde de
BPF echivalente. Aceast cunoatere se dobndete, n mod normal,
prin participarea la auditul sistemului calitii fabricantului. n oricare
din cazuri, persoana calificat poate apoi s certifice, pe baza
documentaiei furnizate de fabricantul din ara ter (de vzut punctul
40).

c)

Pentru medicamentele de referin importate pentru care nu se poate


obine o asigurare potrivit pentru a certifica faptul c fiecare serie a
fost fabricat conform standardelor de BPF echivalente, obligaia
persoanei calificate este definit n art. 50 alin. (1) lit.c) din Ordinul
ministrului sntii publice nr. 904/2006.

40.

Evaluarea fiecrei serii pentru certificare nainte de eliberare poate include,


dup caz:
- nregistrri ale seriei, inclusiv rapoarte de control, rapoarte de teste n
proces i rapoarte de eliberare care demonstreaz conformitatea cu specificaiile
medicamentului, comanda, protocolul i codul de randomizare. Aceste nregistrri
trebuie s includ toate deviaiile sau schimbrile planificate i orice verificri i
teste suplimentare ulterioare, trebuie s fie completate i aprobate de personalul
autorizat pentru aceasta, conform sistemului calitii;
- condiiile de fabricaie;
- starea validrii facilitilor, proceselor i metodelor;
- examinarea ambalajelor finite;
- cnd este cazul, rezultatele oricror analize sau teste efectuate dup import;
- rapoartele de stabilitate;
- proveniena i verificarea condiiilor de depozitare i transport;
- rapoartele de audit privind sistemul calitii fabricantului;
- documentele care certific faptul c fabricantul este autorizat de autoritile
competente din ara de export s fabrice medicamente pentru investigaie
clinic sau medicamente de referin, pentru export;
- cnd este relevant, cerinele de reglementare pentru autorizarea de punere
pe pia, standardele BPF aplicabile i orice verificare oficial a respectrii
BPF;
- toi ceilali factori de care persoana calificat are cunotin c sunt
relevani pentru calitatea seriei.
Relevana elementelor de mai sus este influenat de ara de origine a
medicamentului, de fabricant i de statutul pe pia al medicamentului (cu
sau fr o autorizaie de punere pe pia, n UE sau ntr-o ar ter) i de
etapa sa de dezvoltare.
Sponsorul trebuie s se asigure c elementele avute n vedere de persoana
calificat la certificarea seriei sunt consecvente cu informaiile notificate n
acord cu art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006. (de
vzut, de asemenea, punctul 44).

41.

Cnd medicamentele pentru investigaie clinic sunt fabricate i ambalate n


locuri de fabricaie diferite, sub supravegherea unor persoane calificate
diferite, recomandrile enumerate n Anexa 16 a ghidului BPF trebuie s fie
urmate, dup caz.

42.

Atunci cnd, n acord cu reglementrile naionale, ambalarea sau etichetarea


sunt efectuate la locul de investigaie clinic de ctre sau sub supravegherea
unui farmacist pentru studii clinice sau a altui profesionist n domeniul
sntii, dup cum permit acele reglementri, nu e necesar ca persoana
calificat s certifice activitatea n cauz. Totui, sponsorul este responsabil
s asigure c activitatea este documentat i efectuat corespunztor, n
conformitate cu principiile BPF i trebuie s obin avizul persoanei
calificate n aceast privin.

Transportul
43.

Transportul medicamentelor pentru investigaie clinic trebuie s se


realizeze n conformitate cu instruciunile date de sponsor sau n numele
acestuia, n comanda de transport.

44.

Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s rmn sub controlul


sponsorului pn la ncheierea unei proceduri de eliberare n dou etape:
certificarea de ctre persoana calificat; i eliberarea, dup ndeplinirea
cerinelor capitolului XI (nceperea unui studiu clinic) din Ordinul
ministrului sntii publice nr. 904/2006. Sponsorul trebuie s se asigure c
acestea sunt consecvente cu detaliile luate n considerare de persoana
calificat. Ambele eliberri trebuie nregistrate i documentele pstrate n
dosarele studiului relevant, deinute de sponsor sau n numele acestuia.

45.

Acordurile privind decodificarea trebuie s fie la dispoziia personalului


responsabil potrivit, nainte ca medicamentele pentru investigaie clinic s
fie transportate la locul de investigaie.

46.

Trebuie pstrat un inventar detaliat al transporturilor fcute de fabricant sau


importator. Acesta trebuie s menioneze, n mod deosebit, identitatea
destinatarului.

47.

Transferurile medicamentelor pentru investigaie clinic de la un loc al


studiului la altul, trebuie s rmn o excepie. Astfel de transferuri trebuie
s fac obiectul procedurilor standard de operare. Istoria medicamentului pe
timpul ct nu se afl sub controlul fabricantului, trebuie s fie analizat (de
exemplu prin rapoarte de monitorizare a studiului i nregistrri ale
condiiilor de depozitare la locul original al studiului) ca parte a evalurii
conformitii pentru transfer a medicamentului i trebuie s se obin avizul
persoanei calificate. Dac este necesar, medicamentul trebuie returnat la
fabricant sau la un alt fabricant autorizat pentru re-etichetare i certificare de
ctre o persoan calificat. Trebuie pstrate nregistrri i trebuie asigurat
trasabilitatea complet.

Reclamaii
48.

Concluziile oricrei investigaii efectuate n legtur cu o reclamaie care


poate surveni n legtur cu calitatea medicamentului trebuie discutate ntre
fabricant sau importator i sponsor (dac sunt diferii). Aceast discuie
trebuie s implice persoana calificat i pe cei responsabili de studiul clinic
respectiv, pentru a evalua orice posibil impact asupra studiului, asupra
dezvoltrii medicamentului i asupra subiecilor.

Retrageri i returnri
Retrageri
49.

Trebuie s fie stabilite de ctre sponsor, n colaborare cu fabricantul sau


importatorul, dac sunt diferii, proceduri privind recuperarea
medicamentelor pentru investigaie clinic i documentarea acestei
recuperri. Este necesar ca investigatorul i monitorul s neleag obligaiile
care le revin conform procedurii de recuperare.

50.

Sponsorul trebuie s asigure c furnizorul oricrui medicament de referin


sau al altei medicaii care va fi folosit/folosit n studiul clinic are un sistem
de a comunica sponsorului necesitatea de a retrage orice medicament
furnizat.

Returnri
51.

Medicamentele pentru investigaie clinic trebuie s fie returnate n


condiiile stabilite, definite de sponsor, specificate n proceduri scrise
aprobate.

52.

Medicamentele pentru investigaie clinic returnate trebuie s fie identificate


n mod clar i pstrate ntr-o zon dedicat, controlat corespunztor.
Trebuie pstrate nregistrrile de inventar ale medicamentelor returnate.

Distrugere
53.

Sponsorul este responsabil de distrugerea medicamentelor pentru


investigaie clinic nefolosite i/sau returnate. Prin urmare, medicamentele
pentru investigaie clinic nu trebuie distruse fr aprobarea scris prealabil
a sponsorului.

54.

Cantitile de medicament pentru investigaie clinic furnizate, folosite i


recuperate trebuie s fie nregistrate, reconciliate i verificate de ctre
sponsor sau n numele su, pentru fiecare loc al studiului i pentru fiecare

perioad de studiu. Distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic


nefolosite trebuie s se realizeze pentru un loc al studiului dat sau pentru o
perioad de studiu dat, numai dup ce orice neconcordane au fost
investigate i explicate mulumitor, iar reconcilierea a fost acceptat.
nregistrarea operaiilor de distrugere trebuie efectuat astfel nct toate
operaiile s poat fi dovedite. nregistrrile trebuie pstrate de sponsor.
55. Cnd are loc distrugerea medicamentelor pentru investigaie clinic, trebuie s
fie predat/predat sponsorului un certificat datat sau o chitan de distrugere.
Aceste documente trebuie s identifice clar seriile i/ sau numrul
pacienilor implicai i cantitile exacte distruse sau s permit trasabilitatea
seriilor i pacienilor implicai i a cantitilor exacte distruse.

TABELUL 1. REZUMATUL DETALIILOR DE ETICHETARE (pct. 26-30)


a) numele, adresa i numrul de telefon al sponsorului, organizaiei
de cercetare prin contract sau al investigatorului (persoana principal
de contact pentru informaii privind medicamentul, studiul clinic i
decodificarea de urgen);
b) forma farmaceutic dozat, calea de administrare,
CAZ GENERAL
numrul unitilor dozate i, n
Att pentru ambalajul cazul
studiilor deschise,
secundar, ct i pentru ambalajul
numele/identitatea medicamentului i
primar (pct. 26)
concentraia/activitatea;
c) seria i/sau codul numeric pentru a identifica
coninutul i operaia de ambalare;

Detalii
1
a la k

d) un cod de referin al studiului


care s permit identificarea studiului, locului,
investigatorului i sponsorului, dac nu este
furnizat n alt parte;
e) numrul de identificare al subiectului
studiului/numrul tratamentului i,
unde este relevant, numrul vizitei;
f) numele investigatorului [dac nu a fost
inclus la a) sau d)]
g) instruciuni de folosire (se poate face
referire la un prospect sau la alt document
explicativ destinat subiectului studiului
sau persoanei care administreaz
medicamentul);

AMBALAJUL PRIMAR
Cnd ambalajul primar i cel
secundar rmn mpreun
5
tot timpul (pct. 29)

a b

c d e

h) ,,numai pentru folosire n


studiu clinic sau o formulare similar;
i) condiiile de depozitare;
j) perioada de folosire (data limit de folosire,
data de expirare sau data de re-testare,
dup caz) n format lun/an i ntr-un mod care
evit orice ambiguitate;
k) ,,a nu se lsa la ndemna copiilor
cu excepia situaiei cnd medicamentul este

AMBALAJUL PRIMAR
Blistere sau mici uniti
5
de ambalare (pct. 30)

3,4

a b

cde

destinat a se folosi n studii n care


nu este luat acas de ctre
subieci.

Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru


informaiile privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen nu
este necesar s apar pe eticheta, cnd subiectului i s-a dat un prospect sau o fi
care ofer aceste detalii i cnd a fost instruit s l/o pstreze cu sine tot timpul
(pct. 27)
2
Adresa i numrul de telefon ale persoanei principale de contact pentru
informaiile privind medicamentul, studiul clinic i decodificarea de urgen nu
este necesar s fie incluse.
3
Calea de administrare poate fi exclus, pentru formele dozate solide orale.
4
Forma farmaceutic dozat i cantitatea unitilor dozate pot fi omise.
5
Cnd ambalajul secundar conine detaliile enumerate la pct. 26.

Anexa 13

Fabricaia medicamentelor pentru investigaie clinic

TABELUL 2: ELIBERAREA SERIILOR DE MEDICAMENTE PENTRU INVESTIGAIE CLINIC


ELEMENTE DE LUAT IN
CONSIDERARE (3)

MEDICAMENT
MEDICAMENT IMPORTAT DINTR-O AR
DISPONIBIL N UE
TER
Medicament Medicament Medicament Medicament Medicament de
fabricat n cu APP i fr nici o cu APP n referin pentru care
UE
fr disponibil pe APP n UE
UE
nu poate fi obinut
piaa UE
documentaia
care
APP
certific
faptul
c
fiecare serie a fost
fabricat n condiii cel
puin echivalente cu
cele stabilite n Legea
nr. 95/2006, Titlul
XVII, Medicamentul.

NAINTE
DE
EFECTUAREA
STUDIULUI CLINIC
a) Condiii de transport i depozitare
Da
1
b) Toi factorii relevani
care
demonstreaz c fiecare serie a fost
fabricat i eliberat n acord cu Legea
nr.
95/2006,
Titlul
XVII
- Da
Medicamentul sau
cu standarde BPF cel puin egale cu
cele stabilite n Legea nr. 95/2006,
Titlul XVII - Medicamentul
c) documentaie care demonstreaz c
fiecare serie a fost eliberat n UE
conform cerinelor BPF (de vzut

(2)
Da

Da

210

Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul,


art.
760)
sau
documentaie care demonstreaz c
medicamentul este disponibil pe piaa
UE i c a fost achiziionat conform
art. 791 lit. b) din Legea nr. 95/2006,
Titlul XVII- Medicamentul
d) Documentaie care demonstreaz c
medicamentul este disponibil pe piaa
naional
i
documentaie
care
dovedete c cerinele de reglementare
naionale privind autorizarea de punere
pe pia i eliberarea pentru folosire pe
plan naional sunt adecvate.
e) Rezultatele tuturor analizelor,
testelor i verificrilor efectuate pentru
a evalua calitatea seriei importate,
conform:
cerinelor APP [de vzut Legea nr.
95/2006, Titlul XVII - Medicamentul,
art. 760 alin. (1) lit. b)], sau conform
specificaiilor
medicamentului,
comenzii, articolului 37 (depunerea la
autoritile de reglementare) din
Ordinul ministrului sntii publice
nr. 904/2006
Cnd aceste analize i teste nu sunt
efectuate n UE, trebuie s se justifice
i persoana calificat trebuie s

Da

Da

Da

Da

Da

Da

Da

certifice c acestea au fost efectuate n


conformitate cu standarde BPF cel
puin echivalente cu cele stabilite de
Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul.

DUP EFECTUAREA STUDIULUI


CLINIC
f) n plus fa de evaluarea dinaintea
efecturii studiului clinic, toi factorii
ulteriori
relevani
(1)
care
demonstreaz c fiecare serie a fost
procesat cu scopul codificrii,
ambalrii
specifice
studiului,
etichetrii i testrii conform
Legii nr. 95/2006, Titlul XVII - Da
Medicamentul sau cu standarde BPF
cel puin echivalente cu cele stabilite n
Legea nr. 95/2006, Titlul XVII Medicamentul

(2)

Da

(1) Aceti factori sunt rezumai la punctul 40.


(2) Cnd exist un acord de recunoatere reciproc sau un alt acord similar, cuprinznd medicamentele n discuie, se aplic standarde echivalente
cu BPF.
(3) n toate cazurile, informaiile notificate ca urmare a art. 37 din Ordinul ministrului sntii publice nr. 904/2006 trebuie s fie consecvente cu
elementele de care ine cont persoana calificat care certific seria nainte de eliberare.

Anexa 14

Fabricaia medicamentelor derivate din snge sau plasm umane

ANEXA 14
FABRICAIA MEDICAMENTELOR DERIVATE DIN SNGE
SAU PLASM UMANE
Principiu
Pentru medicamentele biologice derivate din snge sau plasm umane, materiile
prime includ materialele-surs, cum ar fi celule sau fluide, inclusiv snge sau
plasm. Medicamentele derivate din snge sau plasm umane au anumite
caracteristici speciale care rezult din natura biologic a materialului-surs. De
exemplu, materialul-surs poate fi contaminat cu agenii etiologici ai unor boli,
mai ales virusuri. De aceea, sigurana acestor produse se bazeaz att pe
controlul materialelor-surs i pe originea lor, ct i pe procedeele de fabricaie
ulterioare, incluznd ndeprtarea i inactivarea virusului.
Capitolele generale ale Ghidului BPF se aplic medicamentelor derivate din
snge sau plasm umane, dac nu se stabilete altfel. De asemenea, se pot
aplica unele anexe, de exemplu cele referitoare la fabricaia medicamentelor
sterile, utilizarea radiaiilor ionizante n fabricaia medicamentelor, fabricaia
medicamentelor biologice i sisteme computerizate.
Deoarece calitatea produsului final este influenat n toate etapele de
fabricaie, incluznd colectarea sngelui sau plasmei, toate operaiile trebuie s
se desfoare conform unui sistem corespunztor de asigurare a calitii i
bunei practici de fabricaie n vigoare.
Trebuie luate msurile necesare pentru prevenirea transmiterii bolilor
infecioase i trebuie puse n aplicare cerinele i standardele monografiilor din
Farmacopeea European, referitoare la plasm pentru fracionare i la
medicamente derivate din snge sau plasm umane. Aceste msuri trebuie s
cuprind, de asemenea, Recomandarea Consiliului din 29.06.1998 privind
Conformitatea donatorilor de snge i plasm i testarea sngelui donat n
Comunitatea European (98/463/EC), recomandrile Consiliului Europei (de
vzut Ghid pentru fabricarea, folosirea i asigurarea calitii componentelor
din snge, publicaia Consiliului Europei) i ale Organizaiei Mondiale a
Sntii (de vzut raportul Comitetului de Experi OMS privind Standardizarea
produselor biologice, OMS, Seriile de Rapoarte Tehnice 840, 1994).
Prezenta anex trebuie s fie citit de asemenea, n legtur cu liniile directoare
adoptate de Comitetul pentru Medicamente Brevetate (Committee for
Proprietary Medicinal Products = CPMP), mai ales ,,Ghid privind
medicamentele derivate din plasm (CPMP/BWP/269/95 rev2.), ,,Studii de
validare viral: proiectarea, contribuia i interpretarea studiilor de validare a
213

inactivrii i a ndeprtrii virusurilor, publicate in Volumul 3A, din seriile


,,Reguli care guverneaz medicamentele n Comunitatea European i
Contribuii la partea a II-a a structurii dosarului de solicitri pentru autorizarea
de punere pe pia controlul materiilor prime pentru fabricaia derivatelor din
snge (III/5272/94).
Aceste documente sunt revizuite cu regularitate, iar pentru prezentul ghid
trebuie s se fac referire la ultimele versiuni.
Prevederile prezentei anexe se aplic medicamentelor derivate din snge i
plasm umane. Prezenta anex nu acoper componentele din snge utilizate n
medicina transfuzional, deoarece n prezent acestea nu sunt cuprinse n
Directivele CE. Totui, multe din aceste prevederi se pot aplica unor astfel de
componente i autoritile competente pot cere conformitatea cu acestea.

Glosar
Snge
Snge total colectat de la un singur donator i procesat, fie pentru transfuzie, fie
pentru fabricaie ulterioar.
Componente din snge
Componente ale sngelui, utilizate n terapie (hematii, celule albe, plasm,
plachete) care pot fi obinute prin centrifugare, filtrare i congelare folosind
metodologia convenional a bncii de snge.
Medicamente derivate din snge sau plasm
Medicamente bazate pe constitueni din snge care sunt obinui industrial n
fabrici publice sau private.

Managementul calitii
1.

Asigurarea calitii trebuie s acopere toate etapele care conduc la produsul


finit, de la colectare (incluznd selectarea donatorilor, pungile de snge,
soluiile de anticoagulant i kit-urile de testare) pn la depozitare, transport,
procesare, controlul calitii i livrarea produsului finit, toate n conformitate cu
textele la care s-a fcut referire n principiul de la nceputul prezentei anexe.

2.

Sngele sau plasma folosite ca material-surs pentru fabricaia medicamentelor


trebuie colectate n centre i testate n laboratoare care sunt supuse inspeciei i
aprobate de o autoritate competent.

3.

Procedurile prin care se stabilete dac persoanele sunt apte de a dona snge
sau plasm utilizate ca material-surs n fabricaia medicamentelor i rezultatele
testrii acestor donri trebuie s fie documentate de ctre centrele de colectare
i trebuie s stea la dispoziia fabricantului de medicamente.

4.

Monitorizarea calitii medicamentelor derivate din snge sau plasm umane,


trebuie s fie astfel condus nct s poat fi detectat orice deviaie de la
specificaiile de calitate.

5.

Medicamentele derivate din snge sau plasm umane, care au fost returnate
nefolosite, n mod normal nu trebuie reutilizate; (de vzut de asemenea, punctul
5.65 din Ghidul BPF general).

Localuri i echipamente
6.

Localurile utilizate pentru colectarea sngelui sau plasmei trebuie s fie


corespunztoare din punct de vedere al dimensiunilor, construciei i localizrii,
pentru a uura operarea lor corect, curarea i ntreinerea. Colectarea,
procesarea i testarea sngelui i plasmei nu trebuie s se fac n aceeai zon.
Trebuie s existe faciliti adecvate pentru intervievarea donatorilor, astfel nct
aceste interviuri s se desfoare n particular.

7.

Echipamentul de fabricaie, colectare i testare, trebuie s fie proiectat, calificat


i ntreinut pentru a corespunde scopului i nu trebuie s prezinte nici un
pericol. ntreinerea periodic i calibrarea trebuie s se realizeze i s fie
documentate conform procedurilor stabilite.

8.

La fabricarea medicamentelor derivate din plasm, se folosesc proceduri de


inactivare sau ndeprtare a virusurilor i trebuie s se ia msuri de precauie
pentru a se preveni contaminarea ncruciat a produselor tratate, de cele
netratate; trebuie s fie folosite localuri i echipamente dedicate i distincte
pentru produsele tratate.

Colectarea sngelui i a plasmei


9.

Trebuie ncheiat un contract standard ntre fabricantul de medicamente derivate


din snge sau plasm i centrele de colectare de snge/plasm, sau alte instituii
responsabile de colectare.

10.

Fiecare donator trebuie s fie identificat clar la recepie i apoi din nou nainte
de venopunctur; de vzut, de asemenea, Recomandarea Consiliului din 19

Iunie 1998 cu privire la conformitatea donatorilor de snge i plasm i testarea


sngelui donat n Comunitatea European (98/463/EC).
11.

Metoda folosit pentru dezinfectarea pielii donatorului trebuie s fie clar


specificat i dovedit a fi eficient. Metoda trebuie apoi utilizat permanent.

12.

Trebuie reverificate independent etichetele de numerotare a donrilor pentru a


se asigura c cele de pe pungile de snge, de pe eprubetele cu probe i
nregistrrile donrilor sunt identice.

13.

nainte de a fi folosite pentru colectarea de snge sau plasm, pungile pentru


snge i sistemele de aferez trebuie inspectate n ceea ce privete integritatea i
contaminarea. n vederea asigurrii trasabilitii, trebuie nregistrate numrul de
serie al pungilor pentru snge i numrul de serie al sistemelor de aferez.

Trasabilitate i msuri care trebuie luate dup colectare


14.

Respectnd n totalitate confidenialitatea, trebuie s existe un sistem capabil s


permit trasabilitatea fiecrei donri, att de la donator la produsul finit, ct i
de la produsul finit la donator, incluznd beneficiarul (spital sau alte instituii
de ngrijire a sntii). Responsabilitatea identificrii celui care a primit
produsul revine n mod normal acestui beneficiar.

15.

Msuri care trebuie luate dup colectare: trebuie ntocmit o procedur standard
de operare care s descrie sistemul de informare reciproc ntre centrele de
colectare a sngelui/ plasmei i unitile de fabricaie/ fracionare, astfel nct s
se poat informa unul pe cellalt dac, dup donare:
- se constat c donatorul nu ndeplinete criteriile de sntate relevante;
- o donare ulterioar de la un donator, anterior gsit negativ pentru markeri
virali, este gsit pozitiv pentru oricare dintre markeri;
- se constat c testrile pentru markeri virali nu s-au fcut conform
procedurilor agreate;
- se constat c donatorul a contactat o boal infecioas cauzat de un agent
infecios potenial transmisibil prin produse derivate din plasm (HBV,
HCV, HAV, i alte virusuri care provoac hepatit non-A, non-B, non-C,
HIV 1 i 2 i ali ageni cunoscui pn acum);
- se constat c donatorul se mbolnvete de boala Creutzfeldt-Jakob (CJD
sau vCJD);

- se constat c primitorul sngelui sau al unui component de snge se


mbolnvete de o boal infecioas dup o transfuzie/ infuzie care l implic
sau conduce pn la donator.
Procedeele care trebuie aplicate ntr-unul din cazurile de mai sus trebuie s fie
documentate prin proceduri standard de operare. Urmrirea trebuie s poat fi
fcut pe baza donrilor din cel puin ultimele 6 luni dinaintea ultimei donri
gsite negative. n oricare din cazurile de mai sus trebuie ntotdeauna reevaluat
documentaia seriei. Stabilirea necesitii retragerii seriei respective trebuie s
se fac cu grij, avnd n vedere criterii legate de agentul transmisibil implicat,
de dimensiunea amestecului de plasm, de perioada de timp dintre donare i
seroconversie, de natura produsului i metoda sa de fabricaie. Dac exist
semnale c o donaie care a intrat n compoziia unui amestec de plasm a fost
infectat cu HIV sau hepatit A, B sau C, cazul trebuie anunat
autoritii/autoritilor competente responsabile de autorizarea medicamentului
i trebuie s se prezinte punctul de vedere al companiei referitor la continuarea
produciei din acelai amestec sau la retragerea produsului/produselor
respectiv/respective de pe pia.

Fabricaia i controlul calitii


16.

nainte ca orice donri de snge i plasm sau orice produs derivat din acestea
s fie eliberate pentru folosire i/sau fracionare, trebuie fcut o testare
utiliznd o metod sensibil i specific de testare validat, pentru urmtorii
markeri ai agenilor etiologici specifici:
- Ag HBs;
- Anticorpi fa de HIV 1 i HIV 2;
- Anticorpi fa de HCV.
Dac prin repetarea oricruia din aceste teste se obine un rezultat pozitiv,
donarea nu este acceptat. (Testri suplimentare pot face parte din cerinele
naionale).

17.

Temperaturile specifice de depozitare a sngelui, plasmei i a produselor


intermediare n timpul transportului de la centrele de colectare la fabricani, sau
ntre diferitele localuri de fabricaie, trebuie verificate i validate. Acelai lucru
se aplic i livrrii acestor produse.

18.

Primul amestec de plasm omogen, (de exemplu dup separarea


crioprecipitatului) trebuie testat, folosind o metod de testare validat, sensibil

i specific i gsit non-reactiv pentru urmtorii markeri ai agenilor etiologici


specifici :
- Ag HBs;
- Anticorpi fa de HIV 1 i HIV 2;
- Anticorpi fa de HCV.
Amestecurile gsite pozitive trebuie respinse.
19.

Trebuie eliberate numai seriile derivate din amestecuri de plasm testate i


gsite non-reactive pentru HCV RNA prin tehnica de amplificare a acizilor
nucleici (NAT), folosind o metod de testare validat, corespunztoare din
punct de vedere al sensibilitii i specificitii.

20.

Cerinele de testare pentru virusuri sau ali ageni infecioi, trebuie s aib n
vedere informaiile tiinifice, la zi, despre agenii infecioi i despre
disponibilitatea metodelor de testare potrivite.

21.

Etichetele unitilor individuale de plasm depozitate pentru amestecare i


fracionare trebuie s fie n concordan cu prevederile monografiei din
Farmacopeea European ,,Plasma uman pentru fracionare i trebuie s
cuprind cel puin numrul de identificare al donrii, numele i adresa centrului
de colectare sau referine privind serviciul pentru transfuzii de snge
responsabil de preparare, numrul de serie al recipientului, temperatura de
depozitare, volumul sau greutatea total a plasmei, tipul de anticoagulant
utilizat i data de colectare i/sau separare.

22.

n scopul minimizrii riscului de contaminare microbiologic a plasmei pentru


fracionare sau al introducerii materialelor strine, operaiile de dezgheare i
amestecare trebuie efectuate n zone curate, cel puin de clas D, iar personalul
trebuie s poarte echipament adecvat i, suplimentar, masc pe fa i mnui.
Metodele folosite pentru deschiderea pungilor, amestecare i dezgheare trebuie
s fie monitorizate cu regularitate, de exemplu prin testarea ncrcturii
microbiene. Cerinele n ceea ce privete camera curat pentru toate operaiile
n sistem deschis trebuie s fie conforme cu cerinele prevzute n Anexa 1 a
Ghidului BPF.

23.

Trebuie puse la punct metode prin care s se fac clar deosebirea ntre
produsele sau intermediarii care au fost supui unui proces de ndeprtare sau
inactivare a virusurilor i cele care nu au fost supuse acestui proces.

24.

Validarea metodelor folosite pentru ndeprtarea sau inactivarea virusurilor nu


trebuie s se desfoare n faciliti de fabricaie, pentru a nu expune fabricaia
de rutin niciunui risc de contaminare cu virusurile folosite pentru validare.

Contraprobe
25. Pe ct posibil, probe din donri individuale trebuie depozitate astfel nct s
uureze orice procedur necesar de trasabilitate. Aceasta, n mod normal, trebuie
s fie responsabilitatea centrului de colectare. Contraprobe din fiecare amestec de
plasm trebuie s fie depozitate n condiii corespunztoare pe o perioad de cel
puin un an dup data de expirare a produsului finit cu cea mai lung perioad de
valabilitate.

Distrugerea sngelui, a plasmei i a produselor intermediare


respinse
26.

Trebuie s existe o procedur standard de operare pentru distrugerea sigur i


eficient a sngelui, plasmei i a produselor intermediare.

Anexa 15

Calificarea i validarea

ANEXA 15
CALIFICAREA I VALIDAREA
Principiu
1.

Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic n


fabricaia medicamentelor. Este o cerin a BPF ca fabricanii s identifice
activitile de validare care sunt necesare pentru a menine sub control
aspectele critice ale operaiilor lor specifice. Schimbrile semnificative
privind facilitile, echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea
produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului,
pentru a determina scopul i extinderea validrii.

Planificarea validrii
2.

Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale


programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan
standard de validare (PSV) sau n documente echivalente.

3.

PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar.

4.

PSV trebuie s conin date despre cel puin urmtoarele:


a) politica de validare;
b) structura organizatoric a activitilor de validare;
c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i
proceselor care vor fi validate;
d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte;
e) planificri i programe;
f) controlul schimbrilor;
g) referiri la documentele existente.

5.

n cazul unor proiecte mari, poate fi necesar crearea de planuri standard de


validare separate.

Documente
6.

Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum vor fi


conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat.
Protocolul trebuie s menioneze etapele critice i criteriile de
acceptabilitate.

7.

Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau


validare, care s prezinte pe scurt rezultatele obinute, comentarii asupra
deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru
220

schimbrile care se impun pentru a corecta deficienele. Orice schimbare


fa de
planul
definit n protocol trebuie documentat i justificat
corespunztor.
8.

Dup finalizarea satisfctoare a unei calificri, aprobarea oficial pentru


urmtoarea etap n calificare i validare trebuie fcut sub forma unei
autorizaii scrise.

Calificarea
Calificarea proiectului
9.

Primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau echipamente, poate


fi calificarea proiectului (CPr).

10.

Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu BPF.

Calificarea instalrii
11.

Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele


sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate.

12.

CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:


a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor
prevzute n proiectele i specificaiile curente;
b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la
furnizor i a cerinelor privind ntreinerea;
c) cerinele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcie.

Calificarea operaional
13.

Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare.

14.

CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:


a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a
echipamentelor;
b) teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind
limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile
,,celui mai ru caz.

15.

Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea


procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a
cerinelor de ntreinere preventiv.

Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a


echipamentelor.
Calificarea performanei
16.

Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI


i CO.

17.

CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:


a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse
simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor,
sistemelor sau echipamentelor;
b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind
limitele de operare superioare i inferioare.

18.

Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate


desfura mpreun cu CO.

Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz


19.

Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de


funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. n plus, trebuie
s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere preventiv,
operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie
documentate.

Validarea procesului
Generaliti
20.

Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea


formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a proceselor noi,
validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea.

21.

n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea


distribuiei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri
excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze
procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent). Procesele
folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate
(validare
retrospectiv).

22.

Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie


calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul
care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor.

23.

Facilitile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie evaluate


periodic, pentru a verifica dac ele funcioneaz nc ntr-un mod validat.

Validarea prospectiv
24.

Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la,


urmtoarele:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
k)

descrierea pe scurt a procesului;


rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate;
lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu
statutul lor referitor la calibrare;
specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
lista metodelor analitice, dup caz;
controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul;
planul de prelevare;
metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;
funcii i responsabiliti;
calendarul propus.

25.

Folosind acest proces definit (incluznd componentele specificate), pot fi


produse n condiii de rutin, un numr de serii ale unui produs finit.
Teoretic, numrul de cicluri de procese realizate i observaiile fcute ar
trebui s fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii normale a
variaiei i stabilirea tendinelor i pentru a furniza suficiente date pentru
evaluare. n general, pentru validarea unui proces este considerat
acceptabil situaia n care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, n
parametrii aprobai.

26.

Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice ca mrime


cu seriile care vor fi produse la scar industrial.

27.

Dac se intenioneaz vnzarea sau distribuirea seriilor fabricate pentru


validare, condiiile n care au fost produse trebuie s corespund, n
totalitate, cu cerinele BPF, incluznd rezultatul satisfctor al procesului de
validare i cu autorizaia de punere pe pia.

Validarea concurent
28.

n situaii excepionale, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap


nainte ca programul de validare s se termine.

29.

Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat,


documentat i aprobat de personal autorizat.

30.

Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea


specificat pentru validarea prospectiv.

Validarea retrospectiv
31.

Validarea retrospectiv este acceptat numai n cazul proceselor bine


stabilite i este nepotrivit atunci cnd au avut loc schimbri recente n
compoziia produsului, n procedurile de operare sau echipamente.

32.

Validarea unor astfel de procese trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii


urmai necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor
verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare.

33.

Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se


limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de
control ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor,
nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficiena procesului,
datele referitoare la produsul finit, incluznd evidenele tendinelor i
rezultatele stabilitii n timpul depozitrii.

34.

Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative


pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare,
incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i
trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecvena
procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe, pentru a obine
cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare pentru a valida
retrospectiv procesul.

35.

n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a


10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului,
dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii.

Validarea currii
36.

Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii


de curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni
de curare i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic
pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile.

37.

Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s


permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie

pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a


detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat.
38.

n mod normal, trebuie validate numai procedurile de curare pentru


suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n
considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul.
Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i cele dintre
curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de
curare.

39.

n cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de curare se


accept selectarea unei game de produse i procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaia ,,celui mai ru caz,
care s in cont de punctele critice.

40.

n mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri


consecutive ale procedurii de curare, pentru a dovedi c metoda este
validat.

41.

Testarea ,,pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare


pentru validarea currii.

42.

Se pot utiliza, n mod excepional, produse care simuleaz proprietile


fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor
respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.

Controlul schimbrilor
43.

Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate,
dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component
intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de
fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt schimbare care
poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de
control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente,
care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la obinerea unui
produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate.

44.

Toate schimbrile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea


procesului trebuie oficial solicitate, documentate i acceptate. Trebuie
evaluat impactul posibil al schimbrii facilitilor, sistemelor i
echipamentelor asupra produsului, incluznd analiza riscului. Trebuie
determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum i extinderea
acestora.

Revalidare
45.

Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv


curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn validate.
Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat,
este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a se stabili
dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerinele
pentru a fi revalidate.

Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori
la calificare i validare, care nu apar n glosarul ghidului curent BPF.
Analiza riscului
Metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici n funcionarea
unui echipament sau proces.
Calificarea instalrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat
i cu recomandrile fabricantului.
Calificarea performanelor
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele conectate mpreun, pot funciona eficient i reproductibil,
conform metodelor aprobate pentru proces i a specificaiilor produsului.
Calificarea operaional
Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i
echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite
anticipat.
Calificarea proiectrii
Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru
faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus.
Cazul cel mai ru
O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i
inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de
operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc
neaprat un eec de proces sau produs.

Controlul schimbrii
Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline
corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot
afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau
proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s
asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat.
Produs simulat
Un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice i, unde
este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH
etc.) ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste caracteristici pot
fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.
Revalidarea
O repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile n
proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al
schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea
produsului.
Validarea concurent
Validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a produselor care se
intenioneaz a fi comercializate.
Validarea currii
Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie
aprobat va furniza echipament corespunztor pentru procesarea
medicamentului.
Validarea procesului
Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la
parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentru a fabrica
medicamente care s se ncadreze n specificaiile i caracteristicile de
calitate prestabilite.
Validarea prospectiv
Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a
produselor care se intenioneaz a fi comercializate.
Validarea retrospectiv
Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza
datelor acumulate referitoare la fabricaia, testarea i controlul seriei.

Anexa 16

Certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei

ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CTRE O PERSOAN CALIFICAT
I ELIBERAREA SERIEI
1.

Scop

1.1.

Prezenta anex la Ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri privind


certificarea de ctre o persoan calificat i eliberarea seriei n cadrul
comunitii europene (CE) sau Spaiului Economic European (SEE) a
medicamentelor care dein o autorizaie de punere pe pia sau sunt destinate
exportului. Cerinele legislative relevante sunt incluse n Articolul 760 din
Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII Medicamentul.

1.2.

Prezenta anex se refer n special la acele cazuri n care o serie are diferite
etape de fabricaie sau testare efectuate n locuri diferite sau de ctre
fabricani diferii i n cazul n care o serie de produs intermediar sau vrac este
divizat n mai multe serii de produs finit. De asemenea, se refer i la
eliberarea seriilor importate n CE/SEE din ri tere, indiferent dac exist
sau nu un acord de recunoatere mutual ntre Statele membre ale UE i ara
ter. Prezentul ghid se poate aplica de asemenea i medicamentelor pentru
investigaie clinic pentru care pot exista prevederi legale specifice i, mai
ales, anexa 13 a prezentului ghid.

1.3.

Prezenta anex nu descrie, toate acordurile posibile care sunt acceptate din
punct de vedere legal. De asemenea, nu se refer la eliberarea seriei de ctre
autoritatea competent care poate fi specificat pentru anumite produse din
snge i imunologice n acord cu Art. 821 i 822 din Legea 95/2006 privind
reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul.

1.4.

Prevederile de baz referitoare la eliberarea seriei unui produs sunt definite de


ctre autorizaia sa de punere pe pia. Aceste prevederi nu pot fi substituite
de prezenta anex.

2.

Principiu

2.1.

Fiecare serie de produs finit trebuie s fie certificat de ctre o persoan


calificat din CE/SEE nainte de a fi eliberat pentru vnzare n CE/SEE sau
pentru export.
228

2.2.

Scopul controlrii seriei n acest fel este:


- de a asigura c seria a fost fabricat i verificat n acord cu cerinele
autorizaiei sale de punere pe pia, principiilor i liniilor directoare ale BPF
din Romnia sau ale BPF dintr-o ar ter recunoscut ca fiind echivalent de
ctre un acord de recunoatere mutual i oricror alte cerine legale, nainte
de a fi comercializat i,
- n cazul n care o deficien trebuie s fie investigat sau o serie s fie
retras, de a asigura c persoana calificat care a certificat seria i
nregistrrile relevante sunt uor de identificat.

3.

Introducere

3.1

Fabricaia, incluznd testarea calitii unei serii de medicament are loc n


etape care pot fi efectuate n locuri diferite i de ctre fabricani diferii.
Fiecare etap trebuie efectuat n acord cu respectiva autorizaie de punere pe
pia, cu BPF i cu legislaia naional n vigoare i trebuie luat n
considerare de ctre persoana calificat care certific seria de produs finit
nainte de eliberarea pe pia.

3.2

Totui, n industrie nu este totdeauna posibil ca o singur persoan calificat


s fie implicat ndeaproape n fiecare etap de fabricaie. n consecin, poate
fi necesar ca persoana calificat care certific o serie de produs finit s se
bazeze parial pe sfatul i deciziile altora. nainte de a face acest lucru trebuie
s se asigure c ncrederea sa este bine fundamentat, fie prin cunoaterea
personal fie prin confirmarea de ctre o alt persoan calificat din cadrul
unui sistem al calitii care a fost acceptat.

3.3

Atunci cnd anumite etape de fabricaie au loc ntr-o ar ter este totui o
cerin ca fabricaia i controlul s fie n acord cu autorizaia de punere pe
pia, fabricantul s fie autorizat n acord cu legile statului respectiv i
fabricaia s se fac n conformitate cu BPF, cel puin echivalent cu cea din
CE.

3.4

Anumite cuvinte folosite n prezenta anex au anumite sensuri atribuite, aa


cum sunt definite n glosar.

4.

Generaliti

4.1

O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaie, import, testare i
depozitare nainte de eliberare, efectuate n locuri diferite. Fiecare loc trebuie
s fie aprobat prin una sau mai multe autorizaii de fabricaie i trebuie s aib

la dispoziia sa cel puin o persoan calificat. Totui, indiferent de numrul


de locuri implicate, corecta fabricaie a unei anumite serii de produs, trebuie
s fie responsabilitatea total a persoanei calificate care certific eliberarea
produsului finit.
4.2

Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate i eliberate n
locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaie de punere pe pia
comunitar poate nominaliza locuri de eliberare a seriei n mai mult de un stat
membru, iar o autorizaie naional poate de asemenea, s nominalizeze mai
multe locuri pentru eliberare. n acest caz, deintorul autorizaiei de punere
pe pia i al fiecrui loc autorizat s elibereze seriile de produs trebuie s fie
capabili s identifice locul n care orice serie particular a fost eliberat i
persoana calificat care a fost responsabil de certificarea acelei serii.

4.3

Persoana calificat care certific o serie de produs finit nainte de eliberare


poate face acest lucru pe baza propriilor cunotine privind toate facilitile i
procedurile folosite, a experienei persoanelor implicate i a sistemului
calitii n cadrul cruia opereaz acestea. Alternativ, persoana calificat se
poate baza pe confirmarea de ctre una sau mai multe persoane calificate a
conformitii diferitelor etape intermediare de fabricaie din cadrul sistemului
calitii acceptat.
Aceast confirmare de ctre o alt persoan calificat trebuie s fie
documentat i trebuie s identifice clar aspectele care au fost confirmate.
Trebuie s existe un acord scris care s defineasc aceste prevederi
sistematice.

4.4

Acordul menionat mai sus este necesar ori de cte ori o persoan calificat
dorete s se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate. Acordul trebuie
s fie n conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid. Persoana calificat
care certific seria de produs finit trebuie s se asigure c prevederile
acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie s fie adecvat relaiei
dintre pri; de exemplu o procedur standard de operare n cadrul unei
companii sau un contract oficial ntre companii diferite chiar dac acestea fac
parte din acelai grup.

4.5

Acordul trebuie s includ obligaia furnizorului unui produs vrac sau


intermediar de a anuna beneficiarul/beneficiarii asupra oricror deviaii,
rezultate n afara specificaiilor, neconformiti privind BPF, investigaii,
reclamaii, sau alte probleme care trebuie luate n considerare de ctre
persoana calificat care este responsabil cu certificarea seriei de produs finit.

4.6

Atunci cnd pentru nregistrarea certificrii i pentru eliberarea seriei se


folosete un sistem computerizat, trebuie inut cont de anexa 11 a prezentului
ghid.

4.7

Certificarea unei serii de produs finit n ceea ce privete conformitatea cu o


autorizaie de punere pe pia relevant de ctre o persoan calificat din
CE/SEE nu trebuie s se repete dac aceast serie rmne n CE/SEE.

4.8

Indiferent de acordurile particulare existente privind certificarea i eliberarea


seriilor, trebuie ntotdeauna s fie posibil identificarea i retragerea fr
ntrzieri a tuturor produselor care pot deveni periculoase printr-o
neconformitate de calitate a seriei.

5.

Testarea seriei i eliberarea medicamentelor fabricate n


CE/SEE

5.1

Toat fabricaia se desfoar ntr-un singur loc autorizat


Atunci cnd toat fabricaia i controlul se desfoar ntr-un singur loc,
efectuarea anumitor verificri i controale poate fi delegat altora, dar
persoana calificat din acel loc care certific seria de produs finit trebuie n
mod normal s aib responsabilitatea aceasta n cadrul unui sistem al
calitii definit. Alternativ, totui persoana calificat poate lua n
considerare confirmarea etapelor intermediare de ctre alte persoane
calificate din acel loc, care sunt responsabile pentru acele etape.

5.2

Diferite etape de fabricaie se desfoar n locuri diferite din cadrul


aceleiai companii
Atunci cnd diferite etape de fabricaie a unei serii se desfoar n locuri
diferite din cadrul aceleiai companii (care pot face sau nu obiectul aceleiai
autorizaii de fabricaie), o persoan calificat trebuie s fie responsabil
pentru fiecare etap. Certificarea seriei de produs finit trebuie fcut de o
persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie responsabil
pentru eliberarea seriei pe pia, care i poate asuma personal
responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua n considerare
confirmarea primelor etape de ctre persoana calificat responsabil pentru
acele etape.

5.3

Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii diferite


Una sau mai multe etape de fabricaie i control pot fi contractate unui
deintor de autorizaie de fabricaie ntr-o alt companie. O persoan
calificat a furnizorului de contract poate lua n considerare confirmarea
etapelor relevante de ctre o persoan calificat a beneficiarului de contract,
dar este responsabil s se asigure c aceast activitate se efectueaz
conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie
certificat de o persoan calificat a deintorului autorizaiei de fabricaie
responsabil cu eliberarea seriei pe pia.

5.4

Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de
produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaii de punere
pe pia. Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu pentru o autorizaie de
punere pe pia naional, cnd totalitatea locurilor sunt ntr-un stat
membru sau, pentru o autorizaie de punere pe pia comunitar cnd
locurile sunt n mai mult de un stat membru.
5.4.1 O alternativ este ca o persoan calificat a deintorului autorizaiei de
fabricaie a seriei de produs vrac s certifice toate seriile de produs finit
nainte de eliberare lor pe pia. Fcnd acest lucru, poate, fie s-i
asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea obinerii produselor finite de ctre o persoan
calificat de la locul de obinere a acestora.
5.4.2 O alt alternativ este ca certificarea fiecrei serii de produs finit nainte
de eliberarea pe pia s fie efectuat de o persoan calificat a
fabricantului care a efectuat operaia final de obinere a produsului
finit. Fcnd acest lucru, persoana calificat poate fie s-i asume
personal responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan
calificat a fabricantului seriei vrac.
5.4.3 n toate situaiile de obinere a produselor finite n locuri diferite sub o
singur autorizaie de punere pe pia, trebuie s existe o persoan, n
mod normal persoana calificat a fabricantului seriei de produs vrac,
care are toat responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit
eliberate, derivate dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane
este s se informeze asupra tuturor problemelor de calitate raportate
pentru oricare din seriile de produs finit i s coordoneze orice aciuni
necesare ivite ca urmare a unor probleme legate de seria de produs vrac.

Deoarece numerele de serie ale produsului vrac i ale produsului finit


nu sunt n mod necesar aceleai, trebuie s existe o legtur
documentat ntre cele dou numere astfel nct s se poat stabili
istoricul lor.
5.5

Dintr-o serie de produs vrac se obin n locuri diferite mai multe serii de
produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaii de punere pe pia
diferite. Acest lucru se poate ntmpla de exemplu, atunci cnd o organizaie
multinaional deine autorizaii de punere pe pia naionale pentru un
produs n mai multe state membre sau cnd un fabricant de generice
achiziioneaz produse vrac pe care le ambaleaz i elibereaz pentru
vnzare sub propria sa autorizaie de punere pe pia.
5.5.1 O persoan calificat a fabricantului care face ambalarea i care
certific seria de produs finit poate, fie s-i asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de produs vrac de ctre o persoan
calificat a fabricantului de produs vrac.
5.5.2 Orice problem identificat n oricare din seriile de produs finit, care ar
fi putut s apar n seria de produs vrac trebuie comunicat persoanei
calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care
trebuie s ia toate msurile necesare referitoare la toate seriile de produs
finit fabricate din seria de produs vrac suspectat. Aceast prevedere
trebuie definit ntr-un acord scris.

5.6

O serie de produs finit este achiziionat i eliberat pe pia de ctre un


deintor de autorizaie de fabricaie n acord cu propria sa autorizaie de
punere pe pia. Acest lucru se poate ntmpla, de exemplu, atunci cnd o
companie care furnizeaz produse generice i deine o autorizaie de punere
pe pia pentru produse fabricate de alt companie, achiziioneaz produse
finite care nu au fost certificate conform autorizaiei sale de punere pe pia
i le elibereaz sub propria sa autorizaie de fabricaie, n acord cu propria
sa autorizaie de punere pe pia.
n aceast situaie o persoan calificat a cumprtorului trebuie s certifice
seria de produs finit nainte de eliberare. Fcnd acest lucru poate, fie s-i
asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaie, fie s ia n
considerare confirmarea seriei de ctre o persoan calificat a vnztorului
fabricant.

5.7

Laboratorul de control al calitii i locul de fabricaie dein autorizaii de


fabricaie diferite
O persoan calificat care certific o serie de produs finit poate, fie s-i
asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie s ia n considerare
confirmarea de ctre o alt persoan calificat a testelor i rezultatelor. Nu
este necesar ca cellalt laborator i persoana calificat s fie n acelai stat
membru cu deintorul de autorizaie de fabricaie care elibereaz seria. n
absena unei astfel de confirmri, persoana calificat trebuie s dein
cunotine solide referitoare la controlul de laborator i la procedurile
relevante ale produsului finit pe care l certific.

6.

Testarea i eliberarea seriei medicamentelor importate


dintr-o ar ter

6.1

Generaliti
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de ctre un importator aa
cum este definit n glosarul prezentei anexe.
6.1.2 Fiecare serie de produs finit importat trebuie s fie certificat de o
persoan calificat a importatorului nainte de eliberarea pentru vnzare
n CE/SEE.
6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie s fie testate n CE/SEE
nainte de certificarea seriei de produs finit de ctre o persoan
calificat, cu excepia cazurilor cnd un acord de recunoatere mutual
ntre CE i ara ter (de vzut seciunea 7) este operaional. Importul i
testarea nu este obligatoriu s se realizeze n acelai stat membru.
6.1.4 ndrumrile din prezenta seciune trebuie de asemenea s se aplice unde
este cazul i importului produselor parial fabricate.

6.2

O serie ntreag sau o parte a unei serii dintr-un medicament este importat
Seria ntreag sau partea din serie trebuie s fie certificat de o persoan
calificat a importatorului nainte de eliberare. Aceast persoan calificat
poate lua n considerare confirmarea verificrii, prelevrii sau testrii seriei
importate de ctre o persoan calificat a altui deintor de autorizaie de
fabricaie (de ex. din CE/SEE).

6.3

O parte a seriei de produs finit este importat dup ce o alt parte a aceleiai
serii a fost importat anterior la acelai sau ntr-un loc diferit.
6.3.1 O persoan calificat a importatorului care primete o parte ulterioar a
seriei poate lua n considerare testarea i certificarea de ctre o persoan
calificat care a eliberat prima parte a seriei. n aceast situaie,
persoana calificat trebuie s se asigure, cu dovezi, c cele dou pri
provin ntr-adevr din aceeai serie, c cea de-a doua parte a fost
transportat n aceleai condiii cu prima i c probele care au fost
testate sunt reprezentative pentru ntreaga serie.
6.3.2 Condiiile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil ntlnite atunci cnd
fabricantul dintr-o ar ter i importatorul/importatorii din CE/SEE
aparin aceleiai organizaii care opereaz n cadrul unui sistem de
asigurare a calitii al corporaiei. Dac persoana calificat nu poate
asigura respectarea condiiilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei
trebuie tratat ca o serie separat.
6.3.3 Cnd sunt eliberate pri diferite ale unei serii pe baza aceleiai
autorizaii de punere pe pia, o persoan, n mod normal persoana
calificat a importatorului primei pri a seriei, trebuie s-i asume
ntreaga responsabilitate de a asigura c sunt pstrate nregistrri
referitoare la importul tuturor prilor din acea serie i c distribuia
tuturor prilor seriei poate fi urmrit n CE/SEE. Persoana calificat
trebuie s cunoasc orice probleme de calitate raportate n legtur cu
orice parte a seriei i trebuie s coordoneze orice aciuni necesare
referitoare la aceste probleme i la rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris ntre toi
importatorii implicai.

6.4

Locul de prelevare pentru testare este n CE/SEE.


6.4.1 Probele trebuie s fie reprezentative pentru serie i trebuie s fie testate
n CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea s
fie fcut n timpul procesrii din ara ter. De exemplu, probe pentru
testarea sterilitii pot fi prelevate cel mai bine n timpul operaiei de
umplere. Totui pentru a reprezenta o serie dup depozitare i transport,
trebuie luate unele probe i dup primirea seriei n CE/SEE.
6.4.2 Atunci cnd orice probe se preleveaz n ara ter, acestea trebuie s fie
transmise n aceleai condiii ca i seria pe care o reprezint, sau, dac

sunt transmise separat, trebuie s se demonstreze c probele sunt nc


reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea i monitorizarea
condiiilor de depozitare i transport. Atunci cnd persoana calificat
dorete s se bazeze pe testarea probelor prelevate n ara ter, acest
lucru trebuie justificat pe baze tehnice.

7.

Testarea seriei i eliberarea medicamentelor importate


dintr-o ar ter cu care CE are un acord de recunoatere
mutual (ARM)

7.1

Cu excepia cazului n care se specific n acord, un ARM nu anuleaz cerina


ca o persoan calificat din CE/SEE s certifice a serie nainte de eliberarea sa
spre vnzare sau distribuie n CE/SEE. Totui, n funcie de detaliile
particulare ale acelui acord, persoana calificat a importatorului se poate baza
pe confirmarea fabricantului c seria a fost produs i testat n acord cu
autorizaia sa de punere pe pia i cu BPF din ara ter, nemaifiind necesar
repetarea testrii. Persoana calificat poate certifica seria pentru eliberare
atunci cnd este mulumit cu aceast confirmare i cnd seria a fost
transportat n condiiile cerute i a fost recepionat i depozitat n CE/SEE
de ctre un importator aa cum este definit n seciunea 8.

7.2

Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepia i certificare a unor pri diferite
de serie la momente diferite i/sau la locuri diferite, trebuie s fie la fel cu cele
descrise n seciunea 6.

8.

Sarcinile de rutin ale persoanei calificate


8.1

nainte de certificarea unei serii n vederea eliberrii, persoana


calificat trebuie s se asigure, innd cont de ndrumrile anterioare, c
cel puin urmtoarele cerine au fost ntrunite:
a.
seria i fabricaia sa sunt n conformitate cu prevederile
autorizaiei de punere pe pia (inclusiv autorizaia necesar
pentru import unde este cazul);
b.
fabricaia s-a efectuat n acord cu BPF sau, n cazul unei serii
importate dintr-o ar ter, n acord cu standarde BPF cel puin
echivalente cu BPF din CE.
c.
principalele procese de fabricaie i de testare au fost validate; sau luat n considerare condiiile actuale de fabricaie i
nregistrrile fabricaiei;
d.
orice deviaii sau schimbri planificate n fabricaie sau controlul
calitii au fost autorizate de persoane responsabile n acord cu

e.
f.
g.
h.

un sistem definit. Orice schimbri care necesit variaii ale


autorizaiilor de punere pe pia sau de fabricaie au fost anunate
i autorizate de autoritatea competent;
toate verificrile i testrile necesare au fost efectuate, incluznd
orice prelevri, inspecie, teste i verificri suplimentare iniiate
din cauza deviaiilor sau schimbrilor planificate;
toat documentaia de fabricaie i control necesar a fost
completat i aprobat de persoanele autorizate pentru acest
scop;
toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare
a calitii;
n plus, persoana calificat trebuie s in seama i de ali factori
pe care i cunoate i care sunt relevani pentru calitatea seriei.

O persoan calificat poate avea i alte sarcini suplimentare, n acord cu


legislaia naional sau procedurile administrative.

9.

8.2

O persoan calificat care confirm respectarea unei etape intermediare


de fabricaie, aa cum se descrie n punctul 4.3, are aceleai obligaii ca
cele menionate mai sus referitor la acea etap, cu excepia cazului n
care exist alte prevederi n acordul dintre persoanele calificate.

8.3

O persoan calificat trebuie s fie la curent cu toate noutile privind


progresul tehnic i tiinific i cu schimbrile n managementul calitii
relevante pentru produsele pe care trebuie s le certifice.

8.4

Dac o persoan calificat este desemnat s certifice o serie dintr-un


produs cu care nu este familiarizat, de exemplu deoarece fabricantul
pentru care lucreaz introduce o nou gam de produse sau deoarece
ncepe s lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai nti s se asigure
c are cunotinele i experiena relevante pentru a ndeplini aceast
sarcin.

Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anex sunt folosite cu un anumit
neles, definit mai jos. De asemenea, trebuie s se fac referire i la glosarul
din partea general a ghidului.

Acord de recunoatere mutual (ARM)


Aranjamentele adecvate ntre CE i ara exportatoare menionate n art. 760
alin. (2) din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII
Medicamentul.
Certificarea unei serii de produs finit
Certificarea ntr-un registru sau un document echivalent de ctre persoana
calificat definit n art. 760 din Legea 95/2006 privind reforma n domeniul
sntii, Titlul XVII - Medicamentul, nainte ca o serie s fie eliberat pentru
vnzare sau distribuie.
Confirmare
O declaraie scris care atest c un proces sau o testare au fost efectuate n
acord cu BPF i cu autorizaia de punere pe pia relevant, aa cum se
menioneaz n acordul scris cu persoana calificat responsabil cu
certificarea seriei de produs finit nainte de eliberare.
Importator
Deintorul autorizaiei definit n art. 748 alin. (3) din Legea 95/2006 privind
reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul pentru importul
medicamentelor din ri tere.
Persoan Calificat
Persoana definit conform art. 757 din Legea 95/2006 privind reforma n
domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul.
Serie de produs finit
De vzut definiia din glosarul ghidului BPF. n contextul prezentei anexe,
termenul definete, n particular, seria de produs n ambalajul su final pentru
eliberarea pe pia.
Serie de produs vrac
O serie de produs, cu mrimea descris n dosarul de autorizare de punere pe
pia, fie gata pentru ambalare n recipientele finale, fie n recipiente
individuale gata pentru ambalare n ambalajele finale. (O serie de produs vrac
poate, de exemplu, s fie o cantitate vrac dintr-un produs lichid, o form
solid dozat cum sunt comprimatele sau capsulele, sau fiole umplute).

Anexa 17

Eliberarea parametric

ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRIC
1. Principiu
1.1

Definiia eliberrii parametrice utilizat n prezenta anex, se bazeaz pe cea


propus de Organizaia European pentru Calitate: ,,Un sistem de eliberare care
confer sigurana c produsul este de calitatea intenionat, pe baza
informaiilor colectate pe parcursul procesului de fabricaie i a conformitii cu
cerinele BPF specifice referitoare la eliberarea parametric .

1.2

Eliberarea parametric trebuie s se conformeze cerinelor de baz ale BPF,


anexelor aplicabile i urmtoarelor linii directoare.

2.

Eliberarea parametric

2.1

Este recunoscut faptul c un set cuprinztor de teste i controale n proces poate


furniza o siguran mai mare c produsul finit ndeplinete specificaia, dect
testarea produsului finit.

2.2

Eliberarea parametric poate fi autorizat pentru anumii parametri specifici ca


o metod alternativ la testarea de rutin a produselor finite. Autorizarea pentru
eliberarea parametric trebuie acordat, refuzat sau retras n comun de ctre
cei responsabili cu evaluarea produselor i inspectorii BPF.

3.

Eliberarea parametric pentru medicamente sterile

3.1

Aceast seciune se refer numai la eliberarea parametric care implic


eliberarea de rutin a produselor finite fr efectuarea unui test de sterilitate.
Eliminarea testului de sterilitate este valabil numai prin demonstrarea cu
succes a faptului c au fost ndeplinite condiii de sterilizare predeterminate,
validate.

3.2

Un test de sterilitate ofer numai prilejul detectrii unui eec major al


sistemului de asigurare a sterilitii provocat de limitrile statistice ale metodei.

3.3

Eliberarea parametric poate fi autorizat dac datele care demonstreaz


procesarea corect a seriei furnizeaz suficient siguran prin ele nsele c
procesul proiectat i validat s asigure sterilitatea produsului a fost realizat.

3.4.

n prezent, eliberarea parametric poate fi aprobat numai pentru produse


sterilizate n recipientul final.

3.5

Metodele de sterilizare care utilizeaz abur, cldur uscat i radiaii ionizante,


n acord cu cerinele Farmacopeii Europene, pot fi luate n considerare pentru
eliberarea parametric.

3.6

Este puin probabil ca un produs complet nou s fie considerat corespunztor


pentru eliberarea parametric deoarece o perioad cu rezultate satisfctoare ale
testului de sterilitate va fi parte a criteriilor de acceptabilitate. Pot exista cazuri
n care un produs nou este numai o variaie minor, din punct de vedere al
asigurrii sterilitii i pot fi considerate ca relevante date existente ale testului
de sterilitate pentru alte produse.

3.7

Trebuie realizat o analiz a riscului sistemului de asigurare a sterilitii,


orientat pe o evaluare a eliberrii produselor nesterilizate.

3.8

Fabricantul trebuie s aib un istoric al conformitii cu BPF.

3.9

Istoria non-sterilitii produselor i al rezultatelor testelor de sterilitate realizate


pe produsul n cauz, mpreun cu produse procesate prin acelai sistem de
asigurare a sterilitii sau unul similar trebuie luate n considerare cnd se
evalueaz conformitatea cu BPF.

3.10 Un inginer calificat, cu experien n asigurarea sterilitii i un microbiolog


calificat trebuie n mod normal s fie prezeni n locul de producie i
sterilizare.
3.11 Proiectarea i validarea iniial a produsului trebuie s asigure c integritatea
poate fi meninut n toate condiiile relevante.
3.12 Sistemul de control al schimbrii trebuie s cear analiza schimbrii, de ctre
personalul de asigurare a sterilizrii.
3.13 Trebuie s existe un sistem pentru a controla contaminarea microbiologic a
produsului nainte de sterilizare.
3.14 Nu trebuie s existe nici o posibilitate de amestecri ntre produsele sterilizate
i cele nesterilizate. Bariere fizice sau sisteme electronice validate pot furniza o
astfel de siguran.

3.15 nregistrrile sterilizrii trebuie verificate n ceea ce privete conformitatea cu


specificaia, de ctre cel puin dou sisteme independente. Aceste sisteme pot fi
constituite din dou persoane sau dintr-un sistem computerizat validat i o
persoan.
3.16 Urmtoarele aspecte adiionale trebuie confirmate nainte de eliberarea fiecrei
serii de produs:
- Toate ntreinerile planificate i verificrile de rutin au fost finalizate n
sterilizatorul utilizat.
- Toate reparaiile i modificrile au fost aprobate de ctre inginerul de
asigurare a sterilitii i de ctre microbiolog.
- Toate instrumentele au fost calibrate.
- Sterilizatorul are o validare la zi pentru ncrctura de produs procesat.
3.17. Dup ce eliberarea parametric a fost acordat, deciziile de eliberare sau
respingere a unei serii trebuie s se bazeze pe specificaii aprobate.
Neconformitatea cu specificaia pentru eliberarea parametric nu poate fi
anulat de un test de sterilitate acceptabil.

4.

Glosar

Eliberare parametric
Un sistem de eliberare care ofer sigurana c produsul este de calitatea
intenionat, pe baza informaiilor colectate pe parcursul procesului de
fabricaie i a conformitii cu cerinele BPF specifice referitoare la eliberarea
parametric.
Sistem de asigurare a sterilitii
Suma total a msurilor luate pentru a asigura sterilitatea produselor. Pentru
produsele sterilizate n recipient final acestea includ n general urmtoarele
etape:
a) proiectarea produsului;
b) cunoaterea i, dac este posibil, controlul contaminrii microbiologice a
materiilor prime i a adjuvanilor (de exemplu gaze i lubrifiani);
c) controlul contaminrii procesului de fabricaie pentru a evita ptrunderea i
multiplicarea microorganismelor n produs. Aceasta se realizeaz de obicei
prin curarea i igienizarea suprafeelor de contact cu produsul, prin
prevenirea contaminrii purtate de aer prin manipulare n camere curate,
prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului i, dac este
aplicabil, prin etape de filtrare;
d) prevenirea intersectrii dintre fluxurile de produse sterile i ne-sterile;

e) meninerea integritii produsului;


f) procesul de sterilizare;
g) ansamblul sistemului calitii care conine sistemul de asigurare a sterilitii,
de exemplu controlul schimbrii, instruire, proceduri scrise, verificri ale
eliberrii, ntreinere preventiv planificat, modul de analiz a eecului,
prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.

Anexa 19 Probe de referin i contraprobe

ANEXA 19
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE
1. Scop
1.1 Prezenta anex la ghidul BPF pentru medicamente ofer ndrumri privind
luarea i pstrarea
probelor de referin de materii prime, materiale de
ambalare sau produse finite i de contraprobe de produs finit.
1.2 Cerine specifice pentru medicamentele pentru investigaie clinic sunt
prevzute n Anexa 13 a ghidului.

2. Principiu
2.1 Probele se pstreaz n dou scopuri: n primul rnd, pentru a furniza o prob
pentru testarea analitic i, n al doilea rnd, pentru a furniza o mostr din
produsul finit. Probele se pot ncadra astfel n 2 categorii:
Prob de referin: o prob dintr-o serie de materie prim, material de
ambalare sau produs finit, care este pstrat cu scopul de a fi analizat n
cazul n care aceast necesitate apare n timpul perioadei de valabilitate a
seriei respective. n cazul n care stabilitatea permite, trebuie pstrate probe de
referin din etapele intermediare critice (de ex. cele care necesit testare
analitic i eliberare) sau din produsul intermediar care este transportat n
exterior, ieind de sub controlul fabricantului.
Contraprob: o prob constnd ntr-o unitate complet ambalat dintr-o serie
de produs finit. Este pstrat n scopuri de identificare. De exemplu, modul
de prezentare, ambalare, etichetare, prospectul cu informaii pentru pacient,
numrul seriei, data de expirare dac aceast necesitate apare n perioada de
valabilitate a seriei respective. Pot exista circumstane excepionale, cnd
aceast cerin poate fi ndeplinit fr pstrarea de probe duble, de exemplu
atunci cnd cantiti mici dintr-o serie sunt ambalate pentru piee diferite sau
cnd se fabric medicamente foarte scumpe.
Pentru produsele finite, n multe cazuri probele de referin i contraprobele
vor fi prezentate n mod identic cu unitatea ambalat complet. n asemenea
situaii, probele de referin i contraprobele pot fi considerate a fi
interschimbabile.
2.2

Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, aa


cum se precizeaz n seciunile 7 i 8, s pstreze probe de referin i/sau
contraprobe din fiecare serie de produs finit i fabricantul s pstreze o
243

prob de referin dintr-o serie de materie prim (cu unele excepii de


vzut punctul 3.2 de mai jos) i/sau de produs intermediar. Fiecare loc de
ambalare trebuie s pstreze probe de referin din fiecare serie de materiale
de ambalare primar i materiale de ambalare inscripionate. Materialele
inscripionate care sunt disponibile ca parte component a contraprobei
i/sau probei de referin a produsului finit pot fi acceptate.
2.3

Probele de referin i/sau contraprobele servesc ca nregistrare a seriei de


produs finit sau materie prim i pot fi evaluate n cazul, de exemplu, al unei
reclamaii privind calitatea unei forme dozate, al unei probleme referitoare la
conformitatea cu autorizaia de punere pe pia, al unei probleme privind
etichetarea/ambalarea sau al unui raport de farmacovigilen.

2.4

nregistrri privind trasabilitatea probelor trebuie pstrate i puse la


dispoziia autoritii competente pentru verificare.

3. Durata de pstrare
3.1

Probele de referin i contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie


pstrate cel puin un an dup data de expirare. Proba de referin trebuie
pstrat n ambalajul su primar sau n ambalaj compus din acelai material
ca recipientul primar n care produsul este pus pe pia.

3.2

Probele de materii prime (altele dect solvenii, gazele sau apa folosit n
procesul de fabricaie) trebuie pstrate cel puin doi ani dup data de
eliberare a produsului. Aceast perioad poate fi scurtat dac perioada de
stabilitate a materialului, aa cum este indicat n specificaia relevant, este
mai scurt. Materialele de ambalare trebuie pstrate pe perioada de
valabilitate a produsului finit respectiv.

4. Cantitatea probelor de referin i a contraprobelor


4.1

Probele de referin trebuie s fie n cantitate suficient pentru a permite


efectuarea, n cel puin dou ocazii, a controalelor analitice complete ale
seriei, n conformitate cu dosarul de autorizare de punere pe pia care a fost
evaluat i aprobat de ctre autoritatea/autoritile competente relevante. n
cazul n care acest lucru este necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise
atunci cnd se efectueaz fiecare set de controale analitice. Orice excepie
propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de autoritatea competent
relevant.

4.2

Dac este cazul, trebuie urmate cerinele naionale referitoare la mrimea


probelor de referin i dac este necesar, a contraprobelor.

4.3

Probele de referin trebuie s fie reprezentative pentru seria de materie


prim, produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot
fi luate, de asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificil parte a unui
proces (de ex. nceputul sau sfritul unui proces). n cazul n care o serie
este ambalat n dou sau mai multe operaii de ambalare distincte, cel puin
o contraprob trebuie luat din fiecare operaie de ambalare individual.
Orice excepie propus de la aceasta trebuie justificat i agreat de
autoritatea competent relevant.

4.4

Trebuie s se asigure c toate materialele i echipamentele analitice necesare


sunt nc disponibile, sau pot fi uor obinute, pentru a efectua toate testele
din specificaie un an dup data de expirare a ultimei serii fabricate.

5. Condiii de depozitare
5.1

Depozitarea probelor de referin ale produselor finite i ale substanelor


active trebuie fcut n acord cu Ghidul privind Declararea condiiilor de
depozitare a medicamentelor i substanelor active.

5.2

Condiiile de depozitare trebuie s fie n acord cu autorizaia de punere pe


pia (de ex. depozitare n frigider cnd este relevant).

6. Acorduri scrise
6.1

Atunci cnd deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este aceeai


entitate legal cu locul/locurile responsabil/responsabile de eliberarea seriei
n cadrul SEE, responsabilitatea pentru luarea i pstrarea probelor de
referin/contraprobelor trebuie definit ntr-un acord scris ntre cele 2 pri,
n conformitate cu prevederile Capitolului 7 al ghidului de Bun Practic de
Fabricaie. Aceasta se aplic, de asemenea, atunci cnd orice activitate de
fabricaie sau eliberare a seriei se efectueaz ntr-un alt loc fa de cel care
are ntreaga responsabilitate a seriei pe piaa din SEE, iar nelegerile dintre
diferitele locuri pentru luarea i pstrarea de probe de referin i
contraprobe trebuie definite ntr-un acord scris.

6.2

Persoana calificat care certific o serie n vederea comercializrii trebuie s


se asigure c toate probele de referin i contraprobele relevante sunt
disponibile n orice moment. Cnd este necesar, prevederile pentru un astfel
de acces trebuie definite ntr-un acord scris.

6.3

Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie este implicat n fabricaia


produsului finit, existena acordurilor scrise este esenial pentru a controla
luarea i localizarea probelor de referin i contraprobelor.

7. Probe de referin aspecte generale


7.1

Probele de referin sunt destinate analizelor i, deci, trebuie s fie n mod


convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie validat. Pentru
materiile prime folosite la fabricaia medicamentelor n SEE, acesta este
locul original de fabricaie a produsului finit. Pentru produsele finite
fabricate n SEE, acesta este locul original de fabricaie.

7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o ar din afara SEE:
7.2.1 Atunci cnd exist un ARM operaional, probele de referin pot fi luate i
depozitate la locul de fabricaie. Acest lucru trebuie inclus ntr-un acord scris
(aa cum se face referire n seciunea 6 de mai sus) ntre importator/locul de
eliberare a seriei i fabricantul situat n afara SEE.
7.2.2 Atunci cnd nu exist un ARM operaional, probele de referin de
medicament finit trebuie luate i depozitate la un fabricant autorizat localizat
n SEE. Aceste probe trebuie luate n conformitate cu un acord scris ntre
toate prile implicate. Probele trebuie, de preferat, s fie depozitate n
locaia unde s-a efectuat testarea importului.
7.2.3 Probe de referin pentru materii prime i materiale de ambalare trebuie
pstrate la locul de fabricaie original unde au fost folosite la fabricarea
medicamentului.

8. Contraprobe aspecte generale


8.1

O contraprob trebuie s reprezinte o serie de produs finit aa cum este


distribuit n SEE i poate fi necesar s fie examinat pentru a confirma
caracteristici ne-tehnice privind conformitatea cu autorizaia de punere pe
pia sau cu legislaia UE. n consecin, contraprobele trebuie n toate
situaiile s se gsesc n SEE. Este de preferat ca acestea s fie depozitate la
locul unde persoana calificat care a certificat seria de produs finit este
situat.

8.2

n acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci cnd exist un ARM operaional i
probele de referin sunt pstrate la un fabricant dintr-o ar din afara SEE
(punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie pstrate n SEE.

8.3

Contraprobele trebuie depozitate n localurile unui fabricant autorizat pentru


a fi uor accesibile autoritii competente.

8.4

Atunci cnd mai mult de un loc de fabricaie din SEE este implicat n
fabricaia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea
pentru luarea i depozitarea contraprobelor trebuie definit ntr-un acord
scris ntre prile implicate, n funcie de fiecare produs.

9. Probe de referin i contraprobe pentru produsele


importate/distribuite paralel
9.1

Atunci cnd ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de


ambalare folosit trebuie pstrat, deoarece riscul de amestecare a produselor
nu exist sau este foarte mic.

9.2

Atunci cnd ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a nlocui


cutia sau prospectul cu informaii pentru pacient, trebuie luat o contraprob
de produs pentru fiecare operaie de ambalare, deoarece exist un risc de
amestecare a produsului n timpul procesului respectiv. Este important s se
poat identifica uor responsabilul n cazul unei amestecri (fabricantul
original sau ambalatorul importului paralel), deoarece acest lucru va
influena extinderea oricrei retrageri ulterioare.

10. Probe de referin i contraprobe n cazul nchiderii


fabricantului
10.1 Atunci cnd un fabricant se nchide i autorizaia sa este returnat, revocat,
sau cnd nceteaz s mai existe, este posibil ca multe serii neexpirate de
medicamente fabricate de acel fabricant s rmn pe pia. Pentru ca aceste
serii s rmn pe pia, fabricantul trebuie s aib acorduri detaliate pentru
transferul probelor de referin i al contraprobelor (i a documentaiei BPF
relevante) ctre un loc de depozitare autorizat. Fabricantul trebuie s
dovedeasc autoritii competente c acordurile privind depozitarea sunt
mulumitoare i c probele pot, dac este cazul, s fie uor accesibile i
analizate.
10.2 Dac nu poate s fac toate acordurile necesare, fabricantul poate delega
aceasta unui alt fabricant. Deintorul autorizaiei de punere pe pia este
responsabil de aceast delegare i de furnizarea tuturor informaiilor
necesare autoritii competente. n plus, deintorul autorizaiei de punere pe
pia trebuie, n conexiune cu conformitatea acordurilor propuse pentru
depozitarea probelor de referin i a contraprobelor, s se consulte cu
autoritatea competent din fiecare Stat Membru al UE n care orice serie nc
neexpirat a fost pus pe pia.
Aceste cerine se aplic, de asemenea, i n eventualitatea nchiderii unui
fabricant localizat n afara SEE. n asemenea situaii, importatorul are, n
particular, responsabilitatea s se asigure c exist acorduri mulumitoare i
c autoritatea/autoritile competente este/sunt consultat/consultate.