Ms de 140 millones de personas viven a gran altura, que se define como vivir a una altitud de

2.400 mo ms sobre el nivel del mar. Los sujetos que viven en estas condiciones estn
continuamente viviendo en condiciones de hipoxia y,
nivel del mar. Hay ms de 140 millones de personas que viven en estas regiones, que representan
ererw tibetanos tienen tasa metablica normal esperado para su peso la edad, el sexo y el cuerpo.
Tambin demuestran una amplia gama de posibilidades de actividades aerbicas que requieren el
aporte de oxgeno como individuos a baja altura. Todo esto implica que sus adaptaciones
funcionales no implican aumento de las necesidades basales de oxgeno.
Ventilacin:
Un estudio mostr que la media descansando ventilacin (descansando ventilacin, expresado
como el producto del volumen corriente y frecuencia respiratoria) para los tibetanos fue> 1
desviacin estndar (SD) mayor que la observada en las tierras altas de los Andes. Por lo tanto, los
tibetanos inspirar a un volumen global mayor de aire durante los tiempos de descanso,
consiguiendo de esta manera un mayor nivel de oxgeno en el aire alveolar y ms difusin de
oxgeno. Tibetanos tambin expresan una respuesta ventilador 'HVR' hipxico normal (que es una
medida para cuantificar el aumento de la inducida por la exposicin a un estrs hipxico
experimental normalizado de ventilacin) en comparacin con las poblaciones del nivel del mar en
su altitud nativo. El HVR promedio de los tibetanos era aproximadamente el doble que la de los
nativos andinos de gran altitud que tienen HVR generalmente ms bajos que los valores del nivel
del mar. La implicacin es que la fisiologa respiratoria tibetana ha pasado de la respuesta funcional
ancestral de aumento temporal de la ventilacin y HVR a un patrn en el que estas respuestas
pueden sostenerse indefinidamente.
La oxigenacin de la sangre:
Los estudios han demostrado que el nivel de oxgeno en la sangre arterial de los tibetanos que
viven en ~3700 m fue menor que la de una muestra de los nativos andinos de gran altitud a la
misma altitud. La hemoglobina es menos saturada de oxgeno entre los tibetanos que entre sus
homlogos andinos y tienen concentraciones de hemoglobina y eritropoyetina ms bajas que las
tierras altas de los Andes a la misma altitud. Juntos, saturacin de oxgeno y la concentracin de
hemoglobina determinan el contenido arterial de oxgeno. El contenido de oxgeno arterial calculada
en una muestra de los tibetanos es sustancialmente menor que entre las tierras altas andinas, que
realmente tienen un mayor contenido de oxgeno arterial que los nativos del nivel del mar en el nivel
del mar. Montaeses andinos han compensado en exceso por la hipoxia ambiental de acuerdo con
esta medida, mientras que los tibetanos montaeses han compensacin suficiente. Los tibetanos
son profundamente hipxica y deben ser adaptando en otros puntos de la cascada de transporte de
oxgeno para mantener el metabolismo aerbico normal.
El flujo de sangre y la difusin de oxgeno:
De gran altitud resultados hipoxia en una pobre oxigenacin de todo el pulmn y la constriccin de
los vasos sanguneos en general a la medida en que aumenta la presin arterial pulmonar, a
menudo a niveles hipertensos. Montaeses andinos se reportan consistentemente como tener
hipertensin pulmonar. En contraste, la mayora de los tibetanos no tienen vasoconstriccin
pulmonar hipxica o hipertensin pulmonar y tienen la presin arterial pulmonar normal o
mnimamente elevada. Una posible razn es que los tibetanos tienen mayor tasa de transferencia
de xido ntrico (NO) en la pared de las vas respiratorias, por lo tanto, lo que implica tremenda
vasodilatacin. Aunque, la reaccin de NO con la hemoglobina limita en gran medida el tiempo de
vida de NO en la sangre, los xidos de nitrgeno redox-activado, tales como nitrito y S -nitrosothiols,
pueden permitir a la hipoxia asociada a la vasodilatacin. Los tibetanos tienen flujo sanguneo

relativamente alta que puede contribuir significativamente a compensar su bajo contenido de

oxgeno arterial. Los tibetanos tienen flujo sanguneo relativamente alta que puede contribuir
significativamente a compensar su bajo contenido de oxgeno arterial. Los tibetanos tambin tienen
evidencia de mayores tasas de difusin de oxgeno en los tejidos que pueden ayudar a superar
profundamente bajo contenido de oxgeno arterial como se evidencia por el aumento de la densidad
capilar en los msculos cuando se compara con los nativos andinos de gran altitud, tierras bajas,
as como los tibetanos naci y creci a baja altura. No hay rasgos fisiolgicos distintivos han sido
identificados en gran altitud etopes. Los niveles de hemoglobina y la saturacin de oxgeno en los
etopes a gran altitud (3.530 m) se han reportado como similares a las de los residentes de baja
altitud en los EE.UU.
La evidencia gentica para la adaptacin a gran altitud
Etnia Amhara
En este grupo tnico indgena que habita en las tierras altas de Etiopa, el anlisis de todo el
genoma ha identificado varios genes ( CBARA1, Vav3, ARNT2, THRB ) que puede ser responsable
de la adaptacin a la altitud. CBARA1 regula la absorcin de calcio por la mitocondria, y es cree que
desempean un papel crtico en la respuesta a condiciones de hipoxia. Vav3 induce la actividad
GTPasa y est implicado en la angiognesis, que se activa por la hipoxia. ARNT2 est directamente
implicada en la va de HIF-1 y forma un heterodmero expresado en el pulmn fetal, mientras que
THRB se requiere para la expresin de HIF en las clulas hepticas, que es la fuente primaria de la
eritropoyetina (EPO) durante el desarrollo fetal. Estos genes no se han encontrado en otros grupos
tnicos y dos de stos ( ARNT2 y THRB ) juegan un papel importante en la va de HIF-1. El mismo
estudio demostr que PPARa y EPAS1 (genes implicados en la va de HIF-1 en cascada que se
inicia en respuesta a las condiciones ambientales de hipoxia) contienen protenas nucleares
pequeas (SNP) con asociaciones marginales con la hemoglobina, lo que plantea la posibilidad de
que las variaciones en estos loci puede ser responsable de un papel en la adaptacin a la altura de
la poblacin de Etiopa.
Tibetanos
En el caso de los tibetanos, que han vivido a gran altura durante miles de aos, los niveles de
hemoglobina normales se han encontrado, a pesar de hipoxemia arterial. La adaptacin gentica
puede ser debido a polimorfismos en el dominio PAS endotelial que contiene protena-1 ( EPAS1 ).
Este es el gen para el factor 2 (HIF-2) factor de transcripcin inducible por hipoxia que estimula la
produccin de eritrocitos. Una divergencia gentica significativa en EPAS1 se muestra en los
tibetanos en comparacin con la poblacin de Han que viven en China. Variantes en EPAS1 se han
correlacionado con las concentraciones de hemoglobina inferiores apoyando su papel en el
mantenimiento de una respuesta eritropoytica romo para reducir los valores de saturacin de
oxgeno, que es un sello de la adaptacin de altitud en tibetanos. Los sujetos que eran
homocigticos para el polimorfismo mostraron 0,8 g / dl de hemoglobina concentracin ms baja en
comparacin con la poblacin que eran heterocigotos para el polimorfismo.
Exploraciones en todo el genoma de los tibetanos han identificado pruebas de seleccin positiva de
varios genes que probablemente estn implicados en la adaptacin a la altura. Varios haplotipos de
EGLN1 y PPARA se asocian significativamente con el fenotipo de hemoglobina disminuida que es
nico en esta poblacin de la montaa. Un anlisis del exoma humano comparacin de los
tibetanos y los chinos Han se encontr una diferencia significativa en la frecuencia de una variante
en el EPAS1 (87 frente a 9%). Esta gran diferencia es consistente con fuertes presiones de
seleccin. Sin embargo, los EPAS1 alelos no se fijan en los tibetanos, que pueden significar que

hay equilibrio de fuerzas selectivas que conservan cierta frecuencia del alelo de tierras bajas, que la
estrategia compensatoria alternativa puede estar involucrado o que la falta de tiempo ha pasado
para la asimilacin completa del polimorfismo de ha ocurrido. Una mezcla de poblaciones tibetanas
y Han tambin podra explicar esta observacin.Varios otros estudios genmicos recientes de los
Andes y tibetanos muestras de poblacin a gran altitud tambin han identificado patrones de
variaciones de SNP en EPAS1 , EGLN1 y PPARA consistentes con la seleccin positiva.
Andinos
Recientemente, la presencia de los polimorfismos de genes sensibles a la hipoxia como la
eritropoyetina (EPO), receptor de la EPO, el factor inducible por hipoxia, prolil hidroxilasa de
dominio-1, -2, -3 y Von Hippel-Lindau se evalu en las poblaciones andinas con y sin CMS. No hubo
diferencias genticas en pacientes con CMS entre estas poblaciones que podran explicar su
eritrocitosis excesiva (definido como un hematocrito> 65%) . Sin embargo, EGLN1 y ARNT2 han
sido implicados en la adaptacin a la altura de los andinos. La protena codificada por EGLN1 es
central para la expresin del gen HIF-1 mediada. Las variantes en el gen podran mediar una
variedad de respuestas de hipoxia que pueden proporcionar varias ventajas fisiolgicas. No hay
evidencia de que EPAS1 variantes se enriquecen en las tierras altas de los Andes, lo cual es
consistente con lo que se sabe sobre la fisiologa humoral de esta poblacin en comparacin con
los tibetanos.
Si bien la falta de adaptacin gentica puede explicar la razn por la eritrocitosis grave puede ser
mayor en la poblacin andina, tambin puede haber exposiciones ambientales que contribuyen a la
alta prevalencia de la CMS en las comunidades andinas. Un hallazgo sorprendente es la alta
prevalencia de la CMS en y alrededor de las comunidades mineras. El cobalto es un metal que se
sabe que estimula HIF-1 debido a su capacidad para bloquear la prolil hidroxilasa que regula HIF1 niveles l. Nos inform que el envenenamiento de cobalto era comn en los individuos con CMS
que vivan en la ciudad de alta altitud de Cerro de Pasco [ 6 ]. El agua de la escoria de la mina
tambin contena altos niveles de cobalto. Sin embargo, ninguna de las personas con intoxicacin
cobalto en nuestro estudio trabaj en las minas. Mientras que la ruta de la intoxicacin todava no
se sabe, postulamos que puede ser debido a la evacuacin de la escoria de agua en el ro local con
la contaminacin de los peces.
El corazn en la altura
La exposicin aguda a la altura ha sido reconocido como un tipo de estrs cardiovascular, y resulta
en un aumento inmediato en el gasto cardaco, taquicardia y con un aumento transitorio de la
presin arterial, pero sin cambios en la fraccin de eyeccin. Sin embargo, montaeses que viven a
gran altura muestran caractersticas anatmicas y fisiolgicas en su sistema cardiovascular que ha
permitido su adaptacin a gran altitud hipoxia crnica. En las tierras altas, aunque el flujo coronario
y el suministro de oxgeno son ms bajos que en el nivel del mar, el miocardio muestra la extraccin
de oxgeno mejorada sin evidencia de metabolismo anaerbico. Hay una preferencia para
metabolizar la glucosa sobre los cidos grasos libres y los niveles de clulas rojas de 2,3 difosfato
glicerato son ms altos, desplazando la curva de la hemoglobina hacia la derecha, lo que aumenta
la liberacin de oxgeno a nivel tisular.
La hipoxia tambin provoca un aumento en la resistencia vascular pulmonar que causa hipertensin
pulmonar moderada, hipertrofia ventricular derecha y un aumento en el nmero de clulas
musculares lisas en las ramas distales de la arteria pulmonar.

Existen pocos estudios basados en la poblacin que examinan los efectos de la exposicin crnica
a gran altitud sobre la presin arterial sistmica. Un estudio realizado en las tierras altas andinas
que viven a 4300 m sobre el nivel del mar mostr una baja prevalencia de la hipertensin arterial.
Sin embargo, estudios ms recientes realizados en tibetano y montaeses andinos sugieren que la
prevalencia de la hipertensin es similar o mayor que en las personas que viven en el nivel del mar.
En particular, parece que hay una dicotoma, en el que la hipertensin en altitudes ms bajas se
asocia ms con la obesidad y factores de riesgo cardiovascular clsicos, mientras que a gran altitud
la frecuencia de la hipertensin se correlaciona ms con la presencia de policitemia y la
hiperuricemia.
La enfermedad coronaria a gran altura
Una baja prevalencia de enfermedad coronaria entre las poblaciones andinas que viven a gran
altura en comparacin con las personas que viven en el nivel del mar se inform por primera vez en
la dcada de 1960. Un estudio posterior de las personas que viven en altitudes entre 914 y 2133 m
sobre el nivel del mar en los EE.UU. encontr una reduccin en la tasa de mortalidad entre los
hombres, ya que la altitud aumenta. En las regiones montaosas de Grecia (950 m), se report una
disminucin de la mortalidad total y la tasa de mortalidad coronaria en los hombres y las mujeres en
comparacin con las tasas de mortalidad a nivel del mar, incluso despus de controlar los factores
de riesgo cardiovascular. En otro estudio realizado en residentes de Alemania y Suiza, hubo una
disminucin constante en la cardiopata isqumica (CI) de la mortalidad y los accidentes
cerebrovasculares como altitud de residencia incrementado (rango de 259 a 1960 m sobre el nivel
del mar). Haber nacido en la altura tambin tuvo un efecto beneficioso sobre la mortalidad IHD
incluso si los residentes posteriormente se trasladaron a una altitud ms baja. En otro estudio
realizado en los EE.UU., que viven a gran altura se asoci con la frecuencia reducida de la CI, a
pesar de ningn efecto sobre la esperanza de vida.
Hay varias explicaciones posibles para el beneficio positivo de la altitud en la frecuencia y severidad
de la enfermedad cardaca coronaria. Los estudios en animales han demostrado cambios
moleculares inducidos por la hipoxia que parecen tener un efecto cardioprotector, en gran parte
debido a la activacin de HIF-1, que es un modulador transcriptor. HIF-1 induce la expresin de
mltiples genes tales como la EPO, NO sintasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y
genes asociados con funciones antioxidantes (tales como hemo oxigenasa-1).
Por ejemplo, la hipoxia estimula la angiognesis mediante el aumento de la produccin de VEGF , y
los sujetos que viven a gran altura han aumentado el nmero de sucursales y vasos perifricos en
la vasculatura coronaria en comparacin con las que se encuentran en las personas que viven en el
nivel del mar. Del mismo modo, un aumento en la densidad capilar cardaco ha sido reportado en
ratas con policitemia. El miocardio tambin muestra una extraccin de oxgeno mejorada y una
preferencia para metabolizar la glucosa sobre los cidos grasos libres. Como se ha mencionado,
alta altitud tambin se asocia con las frecuencias ms bajas de la obesidad y la diabetes, que son
los principales factores de riesgo para causar IHD. Sin embargo, los efectos adversos de la lucha
contra el gran altura sobre la hipertensin sistmica y pulmonar probable explican por qu la
reduccin en la frecuencia de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD) no est asociado con la
mejora de la longevidad.
EL RIN A GRAN ALTURA
Vivir a gran altura en condiciones de hipoxia crnica tiene muchos efectos en el rin. Uno de los
fenotipos ms comunes se presenta como la combinacin de la policitemia, la hipertensin

sistmica, la hiperuricemia y la microalbuminuria y se llama el sndrome renal de gran altitud

(HARS).
Reduccin del flujo plasmtico renal y aumento de la fraccin de filtracin
La tasa de filtracin glomerular (TFG) se utiliza para medir la funcin renal, y esto se determina
tanto por el flujo plasmtico renal (RPF) y por el porcentaje de RPF que se filtra en el glomrulo, la
fraccin de filtracin (FF, normalmente alrededor de 20%). En el ajuste de alta altitud policitemia
asociada, hay una marcada disminucin en el RPF debido a la elevacin del hematocrito, sin
embargo, esto se asocia con una conservacin relativa de la TFG como consecuencia de un
aumento de FF. Esto se demostr por primera vez en cinco hombres con policitemia severa vivir a
gran altitud en el Per, en quien RPF se redujo a 52% de lo normal y sin embargo la TFG se redujo
slo ligeramente (11%), resultando en un aumento correspondiente en FF de casi el 90% . Otro
estudio compar los hombres que vivan en el nivel del mar con los hombres que viven a gran altura
con policitemia modesto y un tercer grupo de sujetos que viven a gran altura que tenan policitemia
grave y CMS. El FF fue de 18, 25 y 28%, respectivamente.
La hiperuricemia y la hipertensin
La hipoxemia, en virtud de causar isquemia tisular, tambin resulta en el aumento de la produccin
de cido rico. El mecanismo puede estar relacionado con la reduccin en los niveles de ATP con
aumento del recambio de nucletidos de adenina, junto con la activacin de la xantina oxidasa.
Adems, lactato generado con hipoxia compite con la excrecin de urato en el tbulo proximal, lo
que resulta en una disminucin del aclaramiento de urato. La policitemia tambin puede provocar un
aumento de los niveles de cido rico debido al aumento de la renovacin celular.
En un pequeo estudio clnico que se realiz en Per, se encontr que los niveles de cido rico
tendieron a aumentar con el aumento del hematocrito y fueron significativamente mayores en los
sujetos con CMS en comparacin con los que viven en el nivel del mar. Por otra parte, los sujetos
que viven a gran altura tenan una baja excrecin fraccional de cido rico a pesar de los altos
niveles sricos de cido rico. Un estudio epidemiolgico poblacional grande en el Tbet tambin
encontr un aumento significativo de la prevalencia de la hiperuricemia en los tibetanos en
comparacin con estudios previos realizados entre los Han chinos que viven en Guangzhou. La
mayor prevalencia de hiperuricemia se asocia con la presencia de microalbuminuria y la
hipertensin sistmica. El hallazgo ms sorprendente fue un marcado aumento de la prevalencia de
la albuminuria (16,2%) y la hipertensin (38%), las cuales fueron fuertemente asociada con
hiperuricemia (29%) y el hematocrito elevado. Sin embargo, la reduccin de la TFG (definido como
FGe <60 ml / min / 1,73 m 2 ) se observ en slo el 2% de estos temas. El anlisis multivariante
mostr que la hiperuricemia, policitemia y la hipertensin fueron predictores independientes de la
albuminuria. Estos hallazgos se expanden en el hallazgo de laboratorio que hiperuricemia
experimental puede inducir hipertensin y microalbuminuria sistmica y glomerular en los animales.
La microalbuminuria y proteinuria
Un aumento de la prevalencia de la proteinuria se ha informado en los sujetos que viven a gran
altura. Un estudio epidemiolgico basado en la poblacin del Tbet encontr que la prevalencia de
microalbuminuria sea 16,2% y un aumento de la prevalencia de la proteinuria con valores de
hematocrito superiores. En un estudio, 6 de 27 (22%) pacientes CMS tenan proteinuria> 1 g / 24 h.
La patogenia de la proteinuria puede referirse a una variedad de factores, incluyendo los efectos de
la hipoxia tisular dentro del parnquima renal, la hipertensin capilar glomerular, hiperviscosidad y

elevadas presiones del corazn derecho.

Hipertrofia glomerular
Los sujetos que viven a gran altura son conocidos para desarrollar grandes glomrulos. Un estudio
inform de la presencia de glomrulos ms grandes en los nios que viven a gran altura en
comparacin con los que viven en el nivel del mar. El mecanismo es incierto, pero podra referirse a
los efectos del bajo peso al nacer en la altura (principalmente secundaria a insuficiencia placentaria
debido a la hipoxia crnica) que se ha demostrado que causa bajo nmero de nefronas. La
hiperuricemia tambin se ha informado de inducir la hipertrofia glomerular en los animales
experimentales, probablemente mediada en parte por la activacin del sistema renina-angiotensina
y la induccin de la hipertensin glomerular.
Efecto de la altitud en la dosificacin y la respuesta a la EPO en la enfermedad renal en etapa
terminal
La hipoxia tisular, como puede resultar de alta altitud de estar o anemia, tiene una fuerte influencia
en muchas de las vas biolgicas que participan en la eritropoyesis. A travs de la activacin de HIF,
hipoxia aumenta la expresin de EPO y regula el metabolismo del hierro para alterar la
disponibilidad de hierro. Los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC) siguen siendo capaces
de montar una respuesta EPO, incluso con una breve exposicin hipxica. En etapa terminal de la
enfermedad renal (ESRD) sujetos que viven a gran altura pueden producir ms EPO y tienen una
mejor respuesta a la EPO endgena y exgena. Hipoxia inducida Altitud-se asocia con la reduccin
de los requisitos de EPO en un subgrupo de pacientes en hemodilisis que recibieron tratamiento
refractario anemia. La hipoxia tambin se cree que afecta la relacin dosis-respuesta de la EPO. Un
gran estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con ESRD encontr que la poblacin que vive a
gran altura (> 6.000 pies) requieren dosis ms pequea de la EPO (19% menos, 12,9 frente a 15
900 unidades / semana) y los niveles de hematocrito superior an mantiene (1,1 puntos). El estudio
tambin seal que la resistencia a la EPO disminuy con el aumento de elevacin .
RESUMEN
Los sujetos que viven a gran altura representan un grupo especial que debe ser de inters para los
nefrlogos. Living crnicamente bajo condiciones de hipoxia puede estar asociada con efectos tanto
beneficiosos como perjudiciales sobre la salud. Algunas poblaciones han desarrollado mecanismos
de proteccin, sobre todo para el pueblo Amhara de Etiopa y los tibetanos del Himalaya. Sin
embargo, la poblacin andina es particularmente susceptibles a los efectos nocivos de la hipoxia
crnica, probablemente porque los pueblos andinos han vivido all durante <10 000 aos, y tambin
a causa de la exposicin ambiental al cobalto de las minas locales.
Los beneficios para la salud primaria de vivir a gran altura parecen referirse a la reduccin de la
frecuencia de la obesidad, la diabetes y la enfermedad cardaca coronaria, lo que podra
relacionarse tanto a los efectos de la gran altitud y diferencias en la dieta. Sin embargo, el lado
oscuro de gran altitud es el aumento de la frecuencia de la hipertensin sistmica y pulmonar, y las
posibles consecuencias de HARS. Otros estudios que examinan los mecanismos de conduccin
HARS puede ayudar a nuestra comprensin no slo de su causa, pero puede proporcionar
informacin sobre las respuestas adaptativas y desadaptativas renales a un ambiente hipxico.