BOLILE MONOGENICE

Corelaii genotip-fenotip

Osteogeneza imperfect
1/15.000

Tb clinic:

fracturi spontane
deformri osoase
nanism
dentinogenez imperfect
sclere albastre
surditate de transmisie

 Osteogeneza imperfect
Colagen tip I este alc din:

3l. polipeptidice: 21/cs 17 i 1 2/cs 7

Gena responsabila
Gena COL1A1 et COL1A2 ce codifica respectiv lanturile
1 si 2 a colagenului de tip 1
tip de M:
M cant colagen I (intereseaz lanurile 1/ tip I de
boal
i M cu molecule anormale de colagen I 1+ 2(tip
II-IV de boal)

Boala este consecina a peste 300 de mutaii

identificate la nivelul celor 2 gene.

Manifestrile clinice:

OI tip I: fragilitate osoasa, sclerotica albastra, surditate

OI tip II: forma severa, fracturi multiple n viaa fetal
i la nastere, moartea perinatala.

OI tip III: deformri osoase la natere sau n primul an

de via, statur mic, sclerotic bleu pal la natere
,apoi alb, dentinogenez imperfect, surditate.

OI tip IV : deformri osoase moderate, statur mic la

doi ani, fragilitate osoas la pubertate sau la adult,
sclerotic alb.

Diagnostic predictiv: radiografie scheletala pentru

stabilirea gradului de fragilitate osoasa
Diagnostic prenatal: analiza ADN din vilozitatile coriale si
din amniocite
Profilaxia: diagnostic prenatal si consult genetic
Tratament:
- corecia chirurgical + bifosfonaii (coninutului
mineral)

Hipercolesterolemia familial (HF)

Hipercolesterolemia familial (tip IIa) este una dintre cele
mai frecvente boli genice cu transmitere autosomal dominant
fiind definit de creterea nivelului seric a colesterolului total i a
LDL colesterolului (low density lipoproteins).
Boala este determinat de mutaii ale receptorului
membranar pentru LDL.

Incidena heterozigoilor este de 1 la 500 (5% din populaia

general este afectat) n timp ce, homozigoii nregistreaz o
frecven de doar 1 la 1.000.000.

Se cunosc peste 1000 de mutaii la nivelul genei receptorului pentru

LDL (localizat la nivelul cromozomului 19p13.1-13.3). Mutaiile au fost grupate
n 5 clase majore n funcie de consecinele asupra funcionalitii receptorului:

Clasa I: absena sintezei LDLR

Clasa II: LDLR rmne cantonat citoplasmatic la nivel de

reticul endoplasmatic fr a mai fi vehiculat via aparat Golgi
spre membrana celular.
Clasa III: LDLR nu poate lega adecvat LDL-ul datorit fie unui
defect al Apo B100 fie direct la nivelul LDLR.
Clasa IV: compromiterea endocitozei/internalizrii
complexului LDLR-LDL datorit lipsei de consonan dintre
acesta i regiunile tapetate cu capsina de la nivel membranar.
Clasa V: LDLR nu poate fi reciclat i vehiculat spre suprafaa
celular prin compromiterea disocierii receptorului de LDL.

Tabloul clinic este marcat de prezena depozitelor de

colesterol sub forma xantelasmei la nivel palpebral , arcului lipidic
corneean , xantoamelor la nivel tegumentar i al tendoanelor (de
ex. tendonul lui Achile). Att severitatea tabloului clinic (inclusiv
afectarea cardiovascular) ct i prognosticul sunt condiionate de
tipul de mutae i de forma de boal homozigot sau
heterozigot.

Heterozigoii: - arterioscleroz prematur; xantoame; xantelasme

arc lipidic cornean (nainte de 30 ani); boal coronarian (risc
crescut de infarct inainte de 50-60 ani) i AVC.
Homozigoii: forma sever a HFC; -ateroscleroz generalizat;
arc lipidic cornean i xantoame din copilria mijlocie sau
adolescen, nu supravieuiesc peste 30 ani;
Vrsta de debut: heterozigoii dup vrsta de 20 ani; homozigoii:
n copilria mijlocie sau n adolescen

Diagnosticul pozitiv asociaz urmtoarele criterii: tablou clinic,

istoric familial pozitiv, valori crescute ale colesterolului total i
ale LDL- colesterolului.

Diagnosticul molecular este dificil de precizat datorit

numrului foarte mare de mutaii responsabile.

Tratamentul vizeaz n formele heterozigote, diet si

terapie medicamentoas hipocolesterolemiant.

Sdr Marfan
1-2/10.000 nn, 25% mutatii de novo
M./genei pt fibrilin 1(component a matricei extracelular)/FBN1 15q21.1
Tb clinic:-expresivitate variabila
afectare 1. scheletic
2. ocular
3. cardiovascular
1.Dolicostenomelie
2. sublux de cristalin ST
Dolicocefalie
miopie, dezlipire de retin
Facies ngust
Talie >perc.97
Proporii eunucoide
Torace longilin
Pectus excavatum/carinatum
Arahnodactilie
DD clinic
status marfanoid

sdr Marfan
QI VN
sublux cristalin ST

3. anevrisme aortice
prolaps de valv mitral

Homocistinurie
QI
sublux cristalin IN

Marfan vs homocistinurie
Homocistinurie a-r

Status marfanoid
QI
Luxaie cristalina inferonazal
def. cistation sintetaza
Laborator:

excreie urinar de homocistein

Diagnostic predictiv: examenul clinic permite

detectarea in familiile cu risc a persoanelor
cu complicatii oculare si cardiace
Diagnostic prenatal: analiza ADN din vilozitatile
coriale sau din amniocite
Profilaxia: detectarea heterozigotilor
presimptomatici si screening-ul persoanelor
cu complicatii oculare si cardiace

Neurofibromatoza de tip I sau boala von Recklinghausen

Clinic

Manfestari in principal cutanate (pete caf au lait), scheletice (variate malformatii scheletice
i osteosarcoame), oftalmologice (noduli lish- hamartoame iriene) si neurologice (gliom)
asociate neurofibroamelor cutanate. Asociaza hipostatura, retardare mintala , macrocefalie,
epilepsie, tumori ale SNC
Vrsta de debut: n copilrie, la vrsta de cinci ani toi copii ce vor dezvolta NF-I au pe piele
ase pete caf au lait i neurofibroame mici i moi

Incidenta

1/3000 - 1/4000

Mod de transmitere

Monofactorial autosomal dominant, penetranta completa, expresivitate variabila, - 30% 50% mutatii de novo

Gena responsabila

NF1care codifica neurofibrimina

Localizare

17q11.2

Mutatii responsabile

Gena foarte mare (60 exoni) cu numeroase mutatii. Heterogenitate alelica.

Defectul molecular

absenta sintezei sau a functii biolgice a neurofibrominei; localizat la nivelul microtubulilor

citoplasmatici i are rol n reglarea mitozei

Diagnostic
molecular

Secventarea completa a genei

Neurofibromatoza I

NEUROFIBROMATOZ tip I
(von Recklinghausen)

- spoturi caf au lait cu margini

regulate

neurofibroame

Corelaia genotip-fenotip:
mutaiile ce determin absena sintezei sau a funciei biologice a
neurofibrominei sunt corelate cu fenotipuri severe cu risc mare de
malignizare
micromutaiile sunt asociate cu fenotipuri moderate sau cu NF1
segmentar.

Diagnostic predictiv: examenul clinic poate evidenia

prezena unor pete caf au lait i a unor neurofibroame mici. Aceste

persoane sunt vectoare ale genei NF-1.

Diagnostic prenatal : analiza ADN din vilozitile coriale i din

amniocite.

Profilaxia: diagnostic prenatal i consult genetic.

Tratament: nu exist; chirurgical se ndeprteaz neurofibroamele
plexiforme i cele cu risc de malignizare.

Acondroplazia
-aparine displaziilor scheletale prin anomalii de osificare encondral.
-este una dintre cele mai frecvente cauze de nanism dizarmonic regizat pe
seama scurtrii membrelor, talia definitiv variind intre 123-131cm n funcie de
sexul pacienilor.
Prevalena cunoscut a bolii este de 1 la 25.000.
Nanismul este rezultatul mutaiilor genei receptorului 3 al factorului de
cretere fibroblastic (FGFR3) localizat pe cromozomul 4p16.3.

-75-80%-mutatii de novo
-majoritatea sunt heterozigoti.

Tabloul clinic
-retard statural sever realizat pe seama segmentului proximal al membrelor
(nanismul rizomelic) talie definitiv< 130cm, macrocranie relativ, hipoplazia
etajului mediu al feei, cifoz dorsal, lordoz marcat, genu varum, coxa vara,
mn n trident, QI este normal.
Diagnosticul poate fi suspectat prenatal, cu ocazia efecturii
ultrasonografiei fetale, n prezena discordanei cu caracter progresiv dintre
lungimea femurului i diametrul biparietal (raportat la valorile standard pentru
vrsta gestaional. De asemenea, n cazul extensiei complete a degetelor,
poate fi evideniat mna n trident.
Tratament: n prezent, att terapia cu hormon de cretere ct i
interveniile chirurgicale de elongare a membrelor sunt controversate.

A.C, 5ani , acondroplazie

FB , 12 ani , acondroplazie

Acondroplazie

Acondroplazie

Boala Huntington (Coreea Huntington)

Clinic

vrsta de debut: forma adultului la 10-80 ani (cel mai frecvent la 35-50 ani); forma
juvenil la 10-15 ani. Tablou clinic: miscari involuntare asociate tulburarior cognitive si
psihiatrice. Semnele de debut sunt sacade oculare, miscari bruste si necontrolate ale fetei
si membrelor care se generalizeaza in coree. In 5-10 ani de la debut pacientii isi pierd
coordonarea motorie si abilitatea intelectuala, iar decesul survine la aproximativ 17 ani de
la debut

Incidenta

1/10000-1/24000

Mod de transmitere

autosomal dominant, penetran influenat de vrst i este de: 10% la 30 ani; 30% la
40 ani; 60% la 50 ani; 85% la 60 ani; 95% la 70 ani

Gena responsabila

gena IT-15, gena proteinei asociate huntingtinei (HAP1); gena gliceraldehid-3-fosfat

dehidrogenaza (GAPDH,).

Localizare

gena IT-15 4p

Mutatii responsabile

mutatii ale huntingtinei, HAP1, GAPDH; mutaie dinamic: CAG ( 10-26 ; 27-35 preM;>35
B); originea patern a mutaiei genei IT15 este asociat cu debut precoce (10-15 ani) i
evoluie rapid; instabilitate meiotica in spermatogenez; amprentare genomic

Defect molecular

Gena IT-15 codifica huntingtina. Defectul molecular consta in amplificarea codonului CAG
ce codifica acidul glutamic. HAP1 este o proteina citoscheletala de la nivelul ganglionilor
bazali din cortex, ganglioni bazali si cerebel, iar deficitul genereaza moartea neuronala
selectiva. Huntingtina interactioneaza si cu GAPDH (rol in glicoliza)n deficitul conducand la
deficit energetic

Diagnostic molecular

PCR pentru secventa CAG

 Diagnostic predictiv:
explorari neurologice si
analiza ADN
Profilaxia: diagnostic
predictiv si consult genetic