WC500143036 - Imatinib Actavis - 100 MG - Nu Au Indicatie de GIST PDF

ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Imatinib Actavis 50 mg capsule

2.
COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare capsul conine imatinib 50 mg (sub form de mesilat).

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTIC
Capsul
Capsul de dimensiune 3, cu cap de culoare galben deschis i corp de culoare galben deschis, marcat pe
corp cu 50 mg cu cerneal neagr.
4.
DATE CLINICE
4.1
Indicaii terapeutice
Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul

pacienilor copii i adolesceni diagnosticai recent cu leucemie mieloid cronic (LMC) cu
cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de mduv osoas nu este
considerat un tratament de prim linie.
pacienilor copii i adolesceni cu LMC Ph+ n faz cronic, dup eecul tratamentului cu alfainterferon sau n faza accelerat sau n criza blastic.
pacienilor aduli cu LMC Ph+ n criz blastic.
pacienilor aduli diagnosticai recent cu leucemie limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia
pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
pacienilor aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, n monoterapie.
pacienilor aduli cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinrilor
genei receptorului factorului de cretere derivat din trombocit (PDGF-R).
pacienilor aduli cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) i/sau leucemie eozinofilic cronic
(LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-R.
Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.
Imatinib Actavis este indicat pentru
tratamentul pacienilor aduli cu protuberane dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile i
pacienilor aduli cu PDFS recidivante i/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul
chirurgical.
La pacienii aduli, adolesceni i copii, eficacitatea imatinibului se bazeaz pe frecvenele totale de
rspuns hematologic i citogenetic i pe supravieuirea fr progresie a LMC, ratele de rspuns
hematologice i citogenetice n LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de rspuns hematologice n SHE/LEC i
ratele obiective de rspuns ale pacienilor aduli cu PDFS inoperabile i/sau metastatice. La pacienii cu
MDS/MPD asociate recombinrilor genei PDGF-R, experiena utilizrii imatinibului este foarte limitat
(vezi pct. 5.1). Nu exist studii clinice controlate care s demonstreze un beneficiu clinic sau creterea
duratei de via pentru aceste boli.
4.2
Doze si mod de administrare
Tratamentul trebuie iniiat de un medic specializat n tratamentul pacienilor cu afeciuni maligne

hematologice i sarcoame maligne, dup cum este adecvat.
Doze
Doza n LMC la pacienii aduli
Doza recomandat de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienii aduli aflai n criz blastic. Criza
blastic este definit prin blati 30% n snge sau n mduva hematopoietic sau boal extramedular,
alta dect hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: n studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat pn la progresia bolii.
Efectul ntreruperii tratamentului dup obinerea unui rspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
La pacienii n criz blastic, poate fi avut n vedere creterea dozei de la 600 mg pn la maximum
800 mg (administrat ca 400 mg de dou ori pe zi), n absena unor reacii adverse severe la medicament
i a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fr legtur cu leucemia, n urmtoarele circumstane:
progresie a bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de
tratament; lips a unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a
rspunsului hematologic i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a
incidenei reaciilor adverse la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei.
Doza n LMC la copii i adolesceni
La copii i adolesceni, dozele trebuie stabilite n funcie de suprafaa corporal (mg/m2). Doza zilnic
recomandat este de 340 mg/m2 la copii i adolesceni cu LMC n faz cronic i n fazele avansate ale
LMC (a nu se depi doza total de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doz zilnic unic sau,
alternativ, doza zilnic poate fi mprit n dou prize una dimineaa i una seara. n prezent,
recomandrile privind doza se bazeaz pe un numr mic de pacieni copii i adolesceni (vezi pct. 5.1 i
5.2). Nu exist experien privind tratamentul copiilor cu vrsta sub 2 ani.
La copii i adolesceni poate fi avut n vedere creterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe
zi (a nu se depi doza total de 800 mg) n absena reaciilor adverse severe provocate de medicament
i a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, n urmtoarele situaii: progresie a
bolii (oricnd); lips a unui rspuns hematologic satisfctor dup cel puin 3 luni de tratament; lips a
unui rspuns citogenetic satisfctor dup 12 luni de tratament; sau dispariie a rspunsului hematologic
i/sau citogenetic obinut anterior. Avnd n vedere potenialul de cretere a incidenei reaciilor adverse
la doze mai mari, pacienii trebuie atent monitorizai dup creterea dozei.
Doza n LLA Ph+
Doza recomandat de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienii aduli cu LLA Ph+. Hematologii
experi n controlul acestei boli trebuie s supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de
ngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace i sigur la pacienii nou
diagnosticai cu LLA Ph+ atunci cnd este administrat n doz de 600 mg pe zi n asociere cu
chimioterapie, n faza de inducie, fazele de consolidare i de ntreinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului cu imatinib poate varia n funcie de programul de tratament selectat, dar, n general,
expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienii aduli cu LLA Ph+ recidivant sau refractar, monoterapia cu imatinib n doz de 600 mg
pe zi este sigur, eficace i poate fi administrat pn la progresia bolii.
Doza n MDS/MPD
Doza recomandat de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienii aduli cu MDS/MPD.
Durata tratamentului: n singurul studiu clinic realizat pn n prezent, tratamentul cu imatinib a fost
continuat pn s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). n momentul analizei, durata tratamentului a fost
n medie 47 luni (24 zile 60 luni).
Doza n SHE/LEC
Doza recomandat de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienii aduli cu SHE/LEC.
O cretere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avut n vedere n absena reaciilor adverse dac
evalurile demonstreaz un rspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat att timp ct pacientul continu s obin beneficii.
Doza n PDFS
La pacienii aduli cu PDFS, doza recomandat de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariia reaciilor adverse
Reacii adverse non-hematologice
Dac n timpul utilizrii de imatinib apare o reacie advers non-hematologic sever, tratamentul trebuie
ntrerupt pn cnd aceasta se remite. Tratamentul poate fi apoi reluat, dac este cazul, n funcie de
severitatea iniial a reaciei adverse.
n cazul n care concentraiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioar stabilit a valorilor
normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu
imatinib trebuie ntrerupt pn cnd concentraiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x
LSSVN i valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib
poate fi continuat cu o doz zilnic redus. La aduli, doza trebuie redus de la 400 mg la 300 mg sau de
la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii i adolesceni de la 340 la 260 mg/m2/zi.
Reacii adverse hematologice
n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei severe, se recomand reducerea dozei sau ntreruperea
tratamentului, conform recomandrilor din tabelul de mai jos.
Ajustri ale dozei n cazul apariiei neutropeniei i trombocitopeniei:
SHE/LEC (doza iniial NAN < 1,0 x 109/L
100 mg)
i/sau
numrul plachetelor < 50 x
109/L
MDS/MPD (doza iniial NAN < 1,0 x 109/L
400 mg)
i/sau
SHE/LEC (la doza de numrul plachetelor < 50 x
4
1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5

x 109/L i numrul plachetelor 75 x
109/L.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza
anterioar (adic dinaintea reaciei adverse
severe).
109/L.
400 mg)
109/L
Faza cronic a LMC la NAN < 1,0 x 109/L i/sau

copii i adolesceni (la plachete < 50 x 109/L
doza de 340 mg/m2)
Criza blastic n LMC i aNAN < 0,5 x 109/L i/sau

LLA Ph+ (doza iniial numrul plachetelor < 10 x
600 mg)
109/L
Faza accelerat a LMC aNAN < 0,5 x 109/L i/sau

i criza blastic la copii numrul plachetelor < 10 x
i adolesceni (doza 109/L
iniial 340 mg/m2)
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
NAN = numr absolute de neutrofile

a
apare dup cel puin 1 lun de tratament

severe).
3. Dac NAN revine la < 1,0 x 109/L i/sau
numrul plachetelor < 50 x 109/L, se repet
punctul 1 i se reia administrarea de
imatinib la doza redus de 300 mg.
1. Tratamentul cu imatinib se ntrerupe pn
cnd NAN 1,5 x 109/L i numrul
plachetelor 75 x 109/L.
anterioar (adic cea utilizat nainte de
apariia reaciei adverse severe).
punctul 1 i se reia administrarea imatinib
la doza redus de 260 mg/m2.
1. Se controleaz dac citopenia este asociat
leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
2. Dac citopenia nu este asociat leucemiei, se
reduce doza de imatinib la 400 mg.
3. Dac citopenia persist 2 sptmni, se
reduce n continuare doza la 300 mg.
4. Dac citopenia persist 4 sptmni i tot nu
este asociat leucemiei, se ntrerupe
administrarea imatinib pn cnd NAN 1
x 109/L i numrul plachetelor 20 x 109/L,
apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
reduce doza la 200 mg/m2.
apoi tratamentul se reia cu doza de 200
mg/m2.
1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5 x
109/L i numrul plachetelor 75 x 109/L.
2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de
600 mg.
punctul 1 i se reia administrarea de imatinib
la doza redus de 400 mg.
Grupe speciale de pacieni

Utilizarea la copii i adolesceni: Nu exist experien privind utilizarea la copii cu LMC cu vrsta sub 2
ani (vezi pct. 5.1). Exist experien limitat privind utilizarea la copii i adolesceni cu LLA Ph+ i foarte
limitat privind utilizarea la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS i SHE/LEC.
Sigurana i eficacitatea imatinibului la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS and SHE/LEC cu vrsta
sub 18 ani nu au fost stabilite n studii clinice. Datele disponibile publicate pn n prezent sunt sintetizate
la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficien hepatic: Imatinib este metabolizat n principal n ficat. Pacienilor cu disfuncie hepatic
uoar, moderat sau sever trebuie s li se administreze doza minim zilnic recomandat de 400 mg.
Doza poate fi redus dac nu este tolerat (vezi pct. 4.4, 4.8 i 5.2).
Clasificarea disfunciei hepatice:
Disfuncie hepatic
Uoar
Teste ale funciei hepatice

Bilirub total: = 1,5 LSVN
AST: >LSVN (poate fi normal sau <LSVN dac
bilirubina total este >LSVN)
Bilirubin total: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Bilirub total: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
Moderat
Sever
LSVN = limita superioar a valorii normale pentru respectiva instituie

AST = aspartat aminotransferaz
Insuficien renal: Pacienilor cu insuficien renal sau celor care efectueaz edine de dializ trebuie
s li se administreze ca doz iniial, doza minim recomandat de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se
recomand precauie la aceti pacieni. Doza poate fi redus dac nu este tolerat sau poate fi mrit n
caz de lips a eficacitii (vezi pct. 4.4 i 5.2).
Pacieni vrstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiat n mod specific la persoanele n vrst.
n studiile clinice care au inclus peste 20% pacieni cu vrsta de 65 ani i peste, nu au fost observate
diferene semnificative ale farmacocineticii, asociate vrstei. Nu este necesar o recomandare specific
privind dozajul la persoanele n vrst.
Mod de administrare
Doza prescris trebuie administrat pe cale oral la una dintre mese, mpreun cu un pahar mare cu ap,
pentru a reduce la minim riscul de iritaie gastrointestinal. Dozele de 400 mg, respectiv 600 mg trebuie
administrate ca doz zilnic unic, n timp ce doza de 800 mg trebuie administrat ca 400 mg de dou ori
pe zi, dimineaa i seara.
n cazul pacienilor incapabili de a nghii capsulele, coninutul acestora poate fi diluat ntr-un pahar cu
ap plat sau cu suc de mere. Deoarece studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra
funciei de reproducere iar riscul poteial pentru ftul uman nu este cunoscut, femeile aflate la vrsta
fertil care deschid capsule trebuie atenionate s manipuleze cu grij coninutul acestora i s evite
6
contactul cu pielea sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Minile trebuie splate imediat dup
deschiderea capsulelor.
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.
4.4
Atenionri si precauii speciale pentru utilizare
Atunci cnd imatinib se administreaz concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interaciuni
medicamentoase. Este necesar precauie atunci cnd imatinib se administreaz concomitent cu inhibitori
de proteaze, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice
terapeutic ngust (de exemplu, ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,
fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) sau warfarin i alte derivate
cumarinice (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitent de imatinib i medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazon,
fenitoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscut i sub numele
de suntoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemic la imatinib, crescnd riscul potenial de eec
terapeutic. De aceea, utilizarea concomitent de inductori puternici ai CYP3A4 i imatinib trebuie evitat
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienii cu tiroidectomie crora li s-a administrat
levotiroxin ca tratament de substituie n timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceti
pacieni trebuie monitorizate cu atenie concentraiile hormonului de stimulare tiroidian (TSH).
Hepatotoxicitate
Metabolizarea imatinibului se face predominant pe cale hepatic, numai 13% din excreie realizndu-se
pe cale renal. La pacienii cu disfuncie hepatic (uoar, moderat sau sever), hemogramele periferice
i valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 i 5.2). Trebuie
menionat c pacienii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficien hepatic.
Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficien hepatic i necroz hepatic, asociate
utilizrii de imatinib. Atunci cnd imatinib este administrat n asociere cu ageni chimioterapeutici n doze
mari, a fost observat o cretere a reaciilor adverse hepatice grave. Funcia hepatic trebuie atent
monitorizat atunci cnd imatinib este administrat n asociere cu chimioterapii de asemenea corelate cu
insuficien hepatic (vezi pct. 4.5 i 4.8).
Retenie hidric
La aproximativ 2,5% dintre pacienii recent diagnosticai cu LMC i tratai cu imatinib au fost raportate
fenomene de retenie hidric sever (efuziune pleural, edem, edem pulmonar, ascit, edem superficial).
De aceea, se recomand ca pacienii s fie cntrii periodic. O cretere neateptat i rapid n greutate
trebuie investigat cu atenie i, dac este necesar, trebuie luate msuri de susinere i terapeutice
adecvate. n studiile clinice s-a constatat o inciden crescut a acestor evenimente la pacienii vrstnici i
la cei cu antecedente de boal cardiac. De aceea, se recomand precauie n cazul pacienilor cu
disfuncie cardiac.
Pacieni cu boli cardiace
Pacienii cu boli cardiace, factori de risc de insuficien cardiac sau antecedente de insuficien renal,
trebuie monitorizai cu atenie, iar orice pacient cu semne sau simptome de insuficien cardiac sau
renal trebuie evaluat i tratat.
La pacienii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) i infiltrare ocult a celulelor SHE la nivelul miocardului,
cazuri izolate de oc cardiogen/disfuncie ventricular stng au fost asociate cu degranularea celulelor
SHE la iniierea tratamentului cu imatinib. Aceast afeciune a fost raportat ca fiind reversibil dup
administrarea de corticosteroizi cu aciune sistemic, luarea unor msuri de susinere a circulaiei i
ntreruperea temporar a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puin frecvent
evenimente adverse cardiace n cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avut n vedere o evaluare atent
a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaia cu SHE/LEC nainte de iniierea
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinri la nivelul genei PDGFR ar putea fi asociate cu
valori crescute ale numrului eozinofilelor. Prin urmare, naintea administrrii imatinib, trebuie avute n
vedere evaluarea de ctre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme i determinarea
troponinei plasmatice la pacienii cu SHE/LEC, precum i la pacienii cu SMD/BMP asociate cu valori
mari ale numrului eozinofilelor. Dac valorile sunt anormale, la iniierea tratamentului trebuie avute n
vedere consultaii ulterioare de ctre un medic specialist cardiolog i utilizarea profilactic de
corticosteroizi cu aciune sistemic (12 mg/kg) timp de una pn la dou sptmni concomitent cu
administrarea de imatinib.
Hemoragii gastro-intestinale
n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, au fost raportate att
hemoragii gastrointestinale ct i intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile nu s-au
identificat factori predispozani (de exemplu: mrimea tumorii, localizarea tumorii, tulburri de
coagulare) care s plaseze pacienii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre cele dou tipuri
de hemoragie. Deoarece creterea vascularizrii i predispoziia pentru sngerare fac parte din natura i
evoluia clinic a TSGI, la toi pacienii trebuie aplicate practici i proceduri standard pentru
monitorizarea i controlul hemoragiei.
Sindrom de liz tumoral
Din cauza posibilitii apariiei sindromului de liz tumoral (SLT), anterior iniierii tratamentului cu
imatinib se recomand corectarea deshidratrii clinic semnificative i tratamentul concentraiilor
plasmatice mari de acid uric (vezi pct. 4.8).
Analize de laborator
n timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu
imatinib al pacienilor cu LMC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea,
apariia acestor citopenii este probabil asociat stadiului bolii tratate, acestea fiind mai frecvente la
pacienii aflai n faza accelerat a LMC sau n criz blastic, comparativ cu cei aflai n faza cronic a
LMC. Tratamentul cu imatinib poate fi ntrerupt sau doza poate fi redus, conform recomandrilor de la
pct. 4.2.
La pacienii tratai cu imatinib, funcia hepatic (transaminaze, bilirubin, fosfataza alcalin) trebuie
monitorizat periodic.
La pacienii cu afectare a funciei renale, expunerea plasmatic la imatinib pare s fie mai mare dect la
pacienii cu funcie renal normal, probabil din cauza unei concentraii plasmatice crescute de alfa acid
glicoprotein (AGP), o protein care leag imatinibul. Pacienilor cu insuficien renal trebuie s li se
administreze doza iniial minim. Pacienii cu insuficien renal sever trebuie tratai cu pruden. Doza
poate fi redus dac nu este tolerat (vezi pct. 4.2 i 5.2).
Copii i adolesceni
Au fost raportate cazuri de ntrziere a creterii la copii i pre-adolesceni crora li s-a administrat
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creterii la copii i adolesceni sunt
necunoscute. Prin urmare, se recomand monitorizarea ndeaproape a creterii la copiii i adolescenii
tratai cu imatinib (vezi pct. 4.8).
4.5
Interaciuni cu alte produse medicamentoase i alte forme de interaciune
Substane active care pot crete concentraiile plasmatice de imatinib:

Substanele care inhib activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de
proteaz, cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum
sunt eritromicin, claritromicin i telitromicin) pot scdea metabolizarea imatinibului determinnd
creterea concentraiilor sale plasmatice. La subiecii sntoi s-a produs o cretere semnificativ a
expunerii sistemice la imatinib (Cmax i ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci cnd acesta a fost administrat concomitent cu o doz unic de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). Este necesar pruden la administrarea de imatinib concomitent cu inhibitori ai familiei
CYP3A4.
Substane active care pot scdea concentraiile plasmatice de imatinib:
Substanele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazon, fenitoin, carbamazepin,
rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon sau Hypericum perforatum, cunoscut i sub numele de
suntoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescnd potenial riscul de eec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicin 600 mg, urmat de administrarea unei
doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scdere a Cmax i a ASC(0-) cu cel puin 54% i 74% fa de
valorile corespunztoare obinute n lipsa tratamentului cu rifampicin. Rezultate similare au fost
observate la pacieni cu glioame maligne tratai cu imatinib n timpul administrrii de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepin, oxcarbazepin i fenitoin.
Valoarea ASC pentru imatinib a sczut cu 73% n comparaie cu pacienii care nu utilizeaz MAEIE.
Utilizarea concomitent de rifampicin sau ali inductori puternici ai CYP3A4 i imatinib trebuie evitat.
Substane active a cror concentraie plasmatic poate fi modificat de imatinib
Imatinib crete de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax i ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indic o inhibare a CYP3A4 de ctre imatinib. De aceea, se recomand pruden cnd se
administreaz imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic ngust (de
exemplu, ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil,
terfenadin, bortezomib, docetaxel i chinidin). Imatinibul poate crete concentraia plasmatic a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumii inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc.).
Din cauza riscului crescut de sngerri asociat utilizrii de imatinib (de exemplu hemoragii), pacienilor
care necesit tratament anticoagulant trebuie s li se administreze heparin cu greutate molecular mic
sau standard, n locul derivailor cumarinici cum este warfarina.
In vitro, imatinib inhib activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraii plasmatice
similare celor care influeneaz activitatea CYP3A4. Imatinib administrat n doz de 400 mg de dou ori
pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizrii metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax i ASC ale
9
metoprololului crescnd cu aproximativ 23% (I 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesar
atunci cnd imatinib este administrat concomitent cu substraturi ale CYP2D6; cu toate acestea, este
necesar pruden n cazul utilizrii substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic ngust, cum este
metoprololul. La pacienii tratai cu metoprolol trebuie avut n vedere monitorizarea clinic.
In vitro, imatinib inhib O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare a Ki de 58,5 micromol/L.
Aceast inhibare nu a fost observat in vivo dup administrarea concomitent a dozelor de imatinib 400
mg i paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib i paracetamol.
De aceea, este necesar pruden atunci cnd se utilizeaz concomitent doze mari de imatinib i
paracetamol.
La pacienii cu tiroidectomie tratai cu levotiroxin, expunerea plasmatic la levotiroxin poate fi
redus cnd imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare,
se recomand pruden. Cu toate acestea, mecanismul interaciunii observate nu este cunoscut n
prezent.
Exist experien clinic n ceea ce privete administrarea concomitent de imatinib cu chimioterapice la
pacienii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interaciunile medicamentoase dintre imatinib i alte chimioterapii
nu sunt foarte bine descrise. Poate crete incidena evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt
hepatotoxicitatea, mielosupresia i altele, i s-a raportat c utilizarea concomitent de L-asparaginaz ar
putea fi asociat cu hepatotoxicitate crescut (vezi pct. 4.8). De aceea, utilizarea imatinibului n politerapii
necesit precauie special.
4.6
Fertilitatea, sarcina i alptarea
Femeile aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri contraceptive eficace n timpul
tratamentului.
Sarcina
Exist date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale
au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenial pentru ft nu este
cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care este absolut necesar.
Dac acesta este administrat n timpul sarcinii, pacienta trebuie informat cu privire la riscul potenial
asupra ftului.
Alptarea
La om, exist informaii limitate privind distribuia imatinibului n lapte. Studiile efectuate la dou femei
care alptau au artat c att imatinibul, ct i metabolitul su activ se pot distribui n laptele uman.
Raportul concentraie n lapte/concentraie plasmatic studiat la un singur pacient a fost stabilit la
0,5 pentru imatinib i 0,9 pentru metabolit, sugernd o distribuie mai mare a metabolitului n lapte.
Avnd n vedere concentraia total n lapte a imatinibului i a metabolitului su i consumul zilnic
maxim de lapte al sugarilor, este de ateptat ca expunerea total s fie mic (aproximativ 10% dintr-o
doz terapeutic). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu
sunt cunoscute, femeile care utilizeaz imatinib nu trebuie s alpteze.
Fertilitatea
n cadrul studiilor non-clinice nu a fost afectat fertilitatea la obolani masculi i femele (vezi pct.
5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienii tratai cu imatinib privind efectul acestuia asupra fertilitii
masculine i gametogenezei. Pacienii brbai preocupai de fertilitatea lor n timpul tratamentului cu
imatinib trebuie s discute cu medicul lor.
10
4.7
Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Pacienii trebuie avertizai c pot prezenta reacii adverse n timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt
ameeli, tulburri de vedere sau somnolen. De aceea, se recomand pruden n cazul conducerii
vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8
Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran

Pacienii cu afeciuni maligne n stadii avansate pot prezenta numeroase afeciuni interferente care pot
face dificil evaluarea cauzei reaciilor adverse din cauza varietii simptomelor corelate cu boala de baz,
progresiei acesteia i administrrii concomitente a numeroase medicamente.
n cadrul studiilor clinice asupra LMC, ntreruperea tratamentului din cauza reaciilor adverse determinate
de medicament a fost observat la 2,4% dintre pacienii diagnosticai recent, la 4% dintre pacienii n faz
cronic tardiv dup eecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienii n faz accelerat dup
eecul tratamentului cu interferon i la 5% dintre pacienii n criz blastic dup eecul tratamentului cu
interferon. n studiile clinice efectuate la pacienii cu TSGI, la 4% dintre pacieni tratamentul cu imatinib
a fost ntrerupt din cauza reaciilor adverse determinate de medicament.
Reaciile adverse au fost similare pentru toate indicaiile, cu dou excepii. La pacienii cu LMC s-a
observat un procent mai mare al mielosupresiei fa de pacienii cu TSGI, fapt determinat probabil de
boala de baz. n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, 7 pacieni
(5%) au avut sngerri de gradul 3/4 dup clasificarea CTC: sngerri gastrointestinale (3 pacieni),
sngerri intratumorale (3 pacieni) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca locaia tumorilor
gastrointestinale s fi fost sursa sngerrilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sngerrile gastrointestinale
i tumorale pot fi grave i uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacii adverse determinate de
medicament ( 10%) n ambele situaii au fost grea uoar, vrsturi, diaree, dureri abdominale,
fatigabilitate, mialgie, crampe musculare i erupii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost
frecvent observate n toate studiile i au fost descrise n principal ca edeme periorbitare sau edeme ale
membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe i pot fi tratate cu diuretice,
alte msuri de susinere sau prin reducerea dozei de imatinib.
Atunci cnd imatinib a fost administrat n asociere cu ageni chimioterapeutici n doze mari la pacienii cu
LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatic tranzitorie, manifestat sub forma creterii valorilor serice ale
transaminazelor hepatice i hiperbilirubinemie.
Diferitele reacii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar i cretere rapid n greutate, cu sau
fr edem superficial pot fi descrise sub denumirea comun de retenie hidric. Aceste reacii adverse
pot fi controlate de obicei prin ntreruperea temporar a tratamentului cu imatinib i prin administrarea de
diuretice i alte msuri terapeutice de susinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacii
adverse pot fi grave sau pot pune n pericol viaa pacientului, iar civa pacieni n criz blastic cu un
istoric clinic complex de pleurezie, insuficien cardiac congestiv i insuficien renal au decedat.
Studiile clinice efectuate la copii nu au evideniat date specifice de siguran.
Reacii adverse
Reaciile adverse raportate mai frecvent dect ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven. Frecvenele sunt definite utiliznd urmtoarea
convenie: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i
<1/100), rare (1/10000 i <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecven necunoscut (care nu poate
11
fi estimat din datele disponibile).

n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea frecvenei, ncepnd
cu cele mai frecvente.
Reaciile adverse i frecvenele acestora prezentate n Tabelul 1 au la baz principalele studii de
nregistrare.
Tabelul 1
Reacii adverse n studiile clinice
Infecii i infestri
Mai puin frecvente
Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringit, pneumonie1, sinuzit,

celulit, infecie a cilor respiratorii superioare, grip, infecie a
tractului urinar, gastroenterit, sepsis
Rare
Micoz
Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi)
Rare
Tulburri hematologice i limfatice
Foarte frecvente
Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente
Pancitopenie, neutropenie febril
Mai puin frecvente
Trombocitemie, limfopenie, deprimare a mduvei osoase, eozinofilie,
limfadenopatie
Rare
Anemie hemolitic
Tulburri metabolice i de nutriie
Frecvente
Anorexie
Mai puin frecvente
Hipokaliemie, cretere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scdere a
apetitului alimentar, deshidratare, gut, hiperuricemie, hipercalcemie,
hiperglicemie, hiponatriemie
Rare
Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburri psihice
Frecvente
Insomnie
Mai puin frecvente
Depresie, scdere a libidoului, anxietate
Rare
Stare de confuzie
Tulburri ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Cefalee2
Frecvente
Ameeli, parestezie, tulburri ale gustului, hipoestezie
Mai puin frecvente
Migren, somnolen, sincop, neuropatie periferic, afectare a
memoriei, sciatic, sindromul picioarelor nelinitite, tremor, hemoragie
cerebral
Rare
Cretere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrit optic
Tulburri oculare
Frecvente
Edem palpebral, cretere a secreiei lacrimale, hemoragie conjunctival,
conjunctivit, xeroftalmie, vedere nceoat
Mai puin frecvente
Iritaie ocular, dureri oculare, edem orbital, hemoragie scleral,
hemoragie retinian, blefarit, edem macular
Rare
Cataract, glaucom, edem papilar
Tulburri acustice i vestibulare
Mai puin frecvente
Vertij, tinitus, surditate
Tulburri cardiace
12
Mai puin frecvente

Rare
Tulburri vasculare4
Frecvente
Mai puin frecvente
Palpitaii, tahicardie, insuficien cardiac congestiv3, edem pulmonar

Tulburri de ritm, fibrilaie atrial, stop cardiac, infarct miocardic,
angin pectoral, efuziune pericardic
Eritem facial, hemoragie

Hipertensiune arterial, hematom, hematom subdural, extremiti reci,
hipotensiune arterial, fenomen Raynaud
Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale
Frecvente
Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puin frecvente
Efuziune pleural5, dureri faringolaringiene, faringit
Rare
Dureri pleuritice, fibroz pulmonar, hipertensiune pulmonar,
hemoragie pulmonar
Tulburri gastrointestinale
Foarte frecvente
Grea, diaree, vrsturi, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente
Flatulen, distensie abdominal, reflux gastroesofagian, constipaie,
xerostomie, gastrit
Mai puin frecvente
Stomatit, ulceraie bucal, hemoragie gastrointestinal7, eructaie,
melen, esofagit, ascit, ulcer gastric, hematemez, cheilit, disfagie,
pancreatit
Rare
Colit, ileus, boal inflamatorie intestinal
Tulburri hepatobiliare
Frecvente
Cretere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puin frecvente
Hiperbilirubinemie, hepatit, icter
Rare
Insuficien hepatic8, necroz hepatic
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Foarte frecvente
Edem periorbital, dermatit/eczem/erupie cutanat tranzitorie
Frecvente
Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraie nocturn,
reacie de fotosensibilitate
Mai puin frecvente
Erupie cutanat pustuloas, contuzie, hipersudoraie, urticarie,
echimoz, tendin crescut de a dezvolta hematoame, hipotricoz,
hipopigmentare cutanat, dermatit exfoliativ, onicoclazie, foliculit,
peteii, psoriazis, purpur, hiperpigmentare cutanat, erupii buloase
Rare
Dermatoz neutrofil febril acut (sindromul Sweet), decolorarea
unghiilor, angioedem, erupie cutanat vezicular, eritem polimorf,
vasculit leucocitoclastic, sindrom Stevens-Johnson, pustuloz
exantematoas generalizat acut (AGEP)
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv
Foarte frecvente
Spasme i crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv
mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente
Tumefiere a articulaiilor
Mai puin frecvente
Rigiditate articular i muscular
Rare
Slbiciune muscular, artrit, rabdomioliz/miopatie
Tulburri renale i ale cilor urinare
Mai puin frecvente
Dureri renale, hematurie, insuficien renal acut, cretere a frecvenei
miciunilor
Tulburri ale aparatului genital i ale snului
Mai puin frecvente
Ginecomastie, disfuncie erectil, menoragie, dereglri ale ciclului
menstrual, disfuncie sexual, dureri la nivelul mamelonului, mrire a
snilor, edem scrotal
13
Rare
Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente
Retenie de lichide i edeme, fatigabilitate
Frecvente
Slbiciune, febr, anasarc, frisoane, rigiditate muscular
Mai puin frecvente
Dureri toracice, stare general de ru
Investigaii diagnostice
Foarte frecvente
Cretere ponderal
Frecvente
Scdere ponderal
Mai puin frecvente
Cretere a creatininemiei, cretere a concentraiei plasmatice a
creatinfosfokinazei, cretere a concentraiei plasmatice a lactatdehidrogenazei, cretere a concentraiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare
Cretere a amilazemiei
1. Pneumonia a fost raportat cel mai frecvent la pacienii cu LMC transformat i la pacienii cu TSGI.
2. Cefaleea a fost cea mai frecvent la pacienii cu TSGI.
3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluznd insuficiena cardiac congestiv au fost
observate mai frecvent la pacieni cu LMC transformat, comparativ cu pacienii cu LMC n faz cronic.
4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom,
hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienii cu TSGI i cu LMC transformat (LMC-FA i
LMC-CB).
5. Efuziunea pleural a fost raportat mai frecvent la pacienii cu TSGI i la pacienii cu LMC
transformat (LGC-AP i LGC-BC) comparativ cu pacienii cu LGC n faz cronic.
6+7. Durerile abdominale i hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienii cu
TSGI.
8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficien hepatic i necroz hepatic.
9. Durerile musculo-scheletice i reaciile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienii cu
LMC dect la pacienii cu TSGI.
Au fost raportate urmtoarele tipuri de reacii adverse, n special n urma experienei dup punerea pe
pia a imatinibului. Acestea includ raportri de caz spontane, precum i evenimentele adverse grave din
studiile n curs de desfurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinic i studiile
exploratorii pentru indicaii neaprobate. Deoarece aceste reacii adverse provin din raportri de la o
populaie de mrime necunoscut, estimarea corect a frecvenei acestora sau stabilirea unei relaii de
cauzalitate cu expunerea la imatinib nu sunt ntotdeauna posibile.
Tabelul 2
Reacii adverse din raportrile de dup punerea pe pia

Cu frecven necunoscut
Hemoragie tumoral/necroz tumoral
Tulburri ale sistemului imunitar
oc anafilactic
Edem cerebral
Tulburri oculare
Hemoragie vitroas
Tulburri cardiace
Pericardit, tamponad cardiac
Tulburri vasculare
Tromboz/embolie
14
Insuficien respiratorie acut1, boal interstiial pulmonar
Ileus/ocluzie intestinal, perforaie gastrointestinal, diverticulit
Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Keratoz licheniform, lichen plan
Necroliz epidermic toxic
Erupie cutanat medicamentoas cu eozinofilie i simptome sistemice
(DRESS)
Necroz avascular/necroz a oldului
ntrziere a creterii la copii
1
Au fost raportate cazuri letale la pacieni cu boal avansat, infecii severe, neutropenie sever i
alte afeciuni concomitente grave.
Valori anormale ale analizelor de laborator

Parametrii hematologici
Citopeniile asociate LMC, n special neutropenia i trombocitopenia, au aprut constant n toate studiile,
cu o frecven mai mare la doze mari 750 mg (studiu de faz I). Cu toate acestea, apariia citopeniilor a
fost dependent n mod evident de stadiul bolii, frecvena neutropeniilor (NAN < 1,0 x 10 9/L) i
trombocitopeniilor (numr de trombocite < 50 x 109/L) de grad 3 i 4 fiind de 4 i de 6 ori mai mare n
criza blastic i faza accelerat (59-64% i 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie),
comparativ cu pacienii diagnosticai recent n faza cronic a LMC (16,7% neutropenie i 8,9%
trombocitopenie). n faza cronic a LMC recent diagnosticat, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x
109/L) i trombocitopenie (numr de plachete < 10 x 109/L) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre
pacieni. Durata median a episoadelor de neutropenie i trombocitopenie s-a situat, de regul, ntre 2 i 3
sptmni, respectiv ntre 3 i 4 sptmni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin
scderea dozei, fie prin ntreruperea tratamentului cu imatinib, dar n rare cazuri pot determina
ntreruperea permanent a acestuia. La pacienii copii i adolesceni cu LMC cele mai frecvente efecte
toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicnd neutropenie, trombocitopenie i anemie.
Acestea apar, n general, n primele cteva luni ale tratamentului.
n cadrul studiului efectuat la pacieni cu TSGI inoperabile i/sau metastatice, anemia de gradul 3 i 4
a fost raportat la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacieni i, cel puin la unii dintre aceti pacieni, este
posibil s fi fost determinat de sngerrile gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul
3 i 4 a fost observat la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacieni, iar trombocitopenia de gradul 3 la
0,7% dintre pacieni. La niciunul dintre pacieni nu a aprut trombocitopenie de gradul 4. Scderea
numrului de leucocite (NL) i neutrofile s-a observat n special n timpul primelor ase sptmni de
tratament, cu valori care ulterior rmn relativ stabile.
Parametrii biochimici
Creterea marcant a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost
observat la pacienii cu LMC i a fost controlat n general prin scderea dozei sau ntreruperea
tratamentului (durata median a acestor episoade a fost de aproximativ o sptmn). Tratamentul a fost
ntrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puin de 1%
dintre pacienii cu LMC. La pacienii cu TSGI (studiul B2222), la 6,8% dintre pacieni au fost observate
creteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanil-aminotransferaz) i creteri de gradul 3 sau
4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferaz) la 4,8% dintre pacieni. Creterea bilirubinemiei
a fost observat la mai puin de 3% dintre pacieni.
15
Au existat cazuri de hepatit citolitic i colestatic i insuficien hepatic; unele din aceste cazuri au
avut evoluie fatal, inclusiv un pacient cruia i se administrase o doz mare de paracetamol.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea acestui medicament este important. Aceasta
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul
sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat, prin intermediul sistemului naional de
raportare descris n Anexa V.
4.9
Supradozaj
Experiena cu doze mai mari dect doza terapeutic recomandat este limitat. Cazuri izolate de
supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan i n literatura de specialitate. n caz de supradozaj,
pacientul trebuie inut sub observaie i trebuie s se administreze tratament simptomatic adecvat. n
general, rezultatul raportat n aceste cazuri a fost ameliorat sau recuperat. Evenimentele care au fost
raportate la diferite valori de doze sunt urmtoarele:
Aduli
1200 pn la 1600 mg (durata variaz ntre 1 i 10 zile): Grea, vrsturi, diaree, erupii cutanate
tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie,
dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar sczut.
1800 pn la 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): Slbiciune, mialgie, valoare crescut a
concentraiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescut a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.
6400 mg (doz unic): Un caz raportat n literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat grea,
vrsturi, dureri abdominale, febr, edem facial, numr sczut de neutrofile, valoare crescut a
concentraiilor plasmatice ale transaminazelor.
8 pn la 10 g (doz unic): Au fost raportate vrsturi i dureri gastrointestinale.
Copii i adolesceni
Un pacient de sex masculin cu vrsta de 3 ani expus la o doz unic de 400 mg a prezentat vrsturi,
diaree i anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vrsta de 3 ani expus la o doz unic de 980 mg a
prezentat numr sczut de leucocite i diaree.
n caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat i trebuie s i se administreze tratament de susinere
adecvat.
5.
PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1
Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinaz, codul ATC:

L01XE01
Mecanism de aciune
Imatinib este un inhibitor cu molecul mic al protein-tirozinkinazelor, care inhib puternic activitatea
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum i activitatea ctorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul
celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori cu domeniu discoidin (DDR1 i
DDR2), receptorul factorului care stimuleaz formarea de colonii (CSF-1R) i receptorii alfa i beta ai
16
factorului de cretere derivat din trombocite (PDGFR-alfa i PDGFRbeta). De asemenea, imatinib poate
inhiba evenimentele celulare mediate prin activarea acestor kinaze receptor.
Efecte farmacodinamice
Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinaz care inhib puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel
celular, in vitro i in vivo. Substana activ inhib selectiv proliferarea i induce apoptoza liniilor celulare
Bcr-Abl pozitive, precum i a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienii cu LGC cu cromozom
Philadelphia pozitiv i leucemie limfoblastic acut (LLA).
In vivo, medicamentul deine activitate anti-tumoral cnd este administrat n monoterapie la animalele
purttoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.
De asemenea, imatinibul inhib receptorii tirozin kinazici ai factorului de cretere plachetar (PDGF),
PDGF-R i inhib evenimentele celulare mediate de PDGF. Activarea constitutiv a receptorilor pentru
PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecin a fuzionrii cu diverse proteine asociate sau
producerea constitutiv a PDGF au fost implicate n patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC i PDFS. Imatinib
inhib semnalizarea i proliferarea celular condus de activitatea perturbat a PDGF-R i Abl kinazei.
Studii clinice n leucemia granulocitar cronic
Eficacitatea imatinibului are la baz frecvenele totale de rspunsuri hematologice i citogenetice i
supravieuirea fr progresia bolii. Nu exist studii clinice controlate care s demonstreze un beneficiu
clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boal sau creterea perioadei de supravieuire.
A fost efectuat un studiu amplu, internaional, deschis, necontrolat, de faz II, la pacieni cu LMC cu
cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflai n faza blastic a bolii. n plus, au fost tratai copii i
adolesceni n dou studii de faz I (la pacienii cu LMC sau cu leucemie acut Ph+), i ntr-un studiu de
faz II.
n cadrul studiului clinic, 38% dintre pacieni au avut vrsta 60 ani i 12% au avut vrsta 70 ani.
Criza blastic mieloid: Au fost inclui 260 pacieni cu criz blastic mieloid. Dintre acetia 95 (37%)
fuseser tratai anterior cu ageni chimioterapeutici fie pentru faza accelerat, fie pentru criza blastic
(pacieni tratai anterior), n timp ce 165 (63%) nu au fost tratai (pacieni netratai). Primii 37 de
pacieni au nceput tratamentul cu o doz de 400 mg, ulterior protocolul fiind modificat pentru a permite
doze mai mari, iar restul de 223 pacieni au nceput tratamentul cu o doz de 600 mg.
Variabila principal de eficacitate a fost procentul de rspuns hematologic, raportat fie ca rspuns
hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariia blatilor din mduva
hematogen i din snge, ns fr remisie total n sngele periferic ca n cazul rspunsului complet), fie
ca revenire la faza cronic a LMC. n acest studiu, 31% dintre pacieni au realizat un rspuns hematologic
(36% la pacienii netratai anterior i 22% la pacienii tratai anterior) (Tabelul 3). Procentul de rspuns a
fost, de asemenea, mai mare la pacienii tratai cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienii tratai cu 400 mg
(16%, p=0,0220). Durata medie actual estimat a supravieuirii pacienilor netratai i tratai anterior a
fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
Criza blastic limfoid: un numr limitat de pacieni au fost nrolai n studii de faz I (n=10). Procentul
rspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durat de 2-3 luni.
Tabelul 3 Rspunsul n cadrul studiului asupra LCM la aduli
17
Studiul 0102
date dup 38 luni
Criza blastic mieloid
(n=260)
Rspuns hematologic1
Rspuns hematologic
complet (RHC)
Absena semnelor de
leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronic (RFC)
Rspuns citogenetic major2
Complet
(Confirmat3) [I 95%]
Parial
% de pacieni (I95%)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
Criteriile pentru rspunsul hematologic (toate rspunsurile trebuie confirmate dup 4
sptmni):
RHC: n studiul 0102 [NAN 1,5 x 109/L, numr de plachete 100 x 109/L, fr blati n snge, blati
n MH < 5% i fr boal extramedular]
ASL Aceleai criterii ca pentru RHC, dar NAN 1 x 109/L i numr de plachete 20 x 109/L
RFC < 15% blati n MH i SP, < 30% blati+promielocite n MH i SP, < 20% bazofile n SP, fr alt
boal extramedular dect la nivelul splinei i ficatului.
MH = mduv hematopoietic, SP = snge periferic
2
Criterii de rspuns citogenetic:
Un rspuns major asociaz att rspunsurile complete, ct i cele pariale: complet (0% Ph+ metafaze),
parial (1-35%)
3
Rspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetic a mduvei hematopoietice,
efectuat la cel puin o lun dup studiul iniial al mduvei osoase.
Copii i adolesceni: Un total de 26 pacieni copii cu vrsta < 18 ani, fie cu LMC n faz cronic (n=11),
fie cu LMC n criz blastic sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost nrolai ntr-un studiu de faz I
cu creterea dozelor. Aceasta a fost o populaie de pacieni intens tratat anterior, 46% primind anterior
transplant de mduv osoas i 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienii au fost tratai cu
imatinib n doze de 260 mg/m2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) i 570 mg/m2/zi
(n=5). Din 9 pacieni cu LMC n faz cronic i date citogenetice disponibile, 4 (44%) i 3 (33%) au
obinut un rspuns citogenetic complet, respectiv un rspuns citogenetic parial, pentru un procent al
RCM de 77%.
Un total de 51 pacieni copii cu LMC n faz cronic recent diagnosticat sau netratat au fost nrolai
ntr-un studiu de faz II, deschis, multicentric, fr comparator. Pacienii au fost tratai cu imatinib 340
mg/m2/zi, fr ntreruperi n absena toxicitii limitante de doz. Tratamentul cu imatinib induce un
rspuns rapid la pacienii copii nou diagnosticai cu LMC cu RHC 78% dup 8 sptmni de tratament.
Rata mare a RHC este nsoit de apariia unui rspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este
comparabil cu rezultatele observate la aduli. Suplimentar, a fost observat rspuns citogenetic parial
18
(RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienilor care au realizat RCC, RCC a aprut ntre
lunile 3 i 10, cu un timp median de rspuns pe baza estimrii Kaplan-Meier de 5,6 luni.
Agenia European a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii i adolesceni cu leucemie mieloid cronic cu
cromozom Philadelphia (translocaie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaii privind utilizarea la
copii i adolesceni).
Studii clinice n LLA Ph+
LLA Ph+ nou diagnosticat: ntr-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducia
chimioterapic la 55 pacieni nou diagnosticai cu vrsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur
medicament a indus o rat semnificativ mai mare de rspuns hematologic complet comparativ cu
chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Cnd s-a administrat tratament de salvare cu
imatinib la pacienii care nu au rspuns sau au rspuns puin la chimioterapie, 9 pacieni (81,8%) din 11
au obinut un rspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a
transcripiilor bcr-abl la pacienii tratai cu imatinib comparativ cu braul cu chimioterapie dup 2
sptmni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienilor li s-a administrat imatinib i chimioterapie de
consolidare (vezi tabelul 4) dup inducie i valorile transcripiilor bcr-abl au fost identice n cele dou
brae la 8 sptmni. Dup cum era de ateptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio
diferen n ceea ce privete durata remisiunii, supravieuirea fr boal sau supravieuirea total, dei
pacienii cu rspuns molecular complet i care au rmas cu boal rezidual minim au avut un rezultat
mai bun, att pentru durata remisiunii (p=0,01), ct i pentru supravieuirea fr boal (p=0,02).
Rezultatele observate n cadrul unei populaii de 211 pacieni nou diagnosticai cu LLA Ph+ din patru
studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) sunt n concordan cu rezultatele descrise
anterior. Imatinibul n asociere cu chimioterapie de inducie (vezi tabelul 4) au condus la o rat de rspuns
hematologic complet de 93% (147 din 158 pacieni evaluabili) i o rat de rspuns citogenetic major de
90% (19 din 21 pacieni evaluabili). Rata de rspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102
pacieni evaluabili). Supravieuirea fr boal (SFB) i supravieuirea total (ST) a depit constant 1 an i
au fost superioare, n dou studii (AJP01 i AUS01), verificrii istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).
Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat n asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefaz
Inducia remisiei
Tratament de consolidare I, III, V

Tratament de consolidare II, IV
Studiul AAU02
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratecal, ziua 1
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;
CF 500 mg/m2 i.v.(1 or) ziua 1;
C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-5
19
Tratament de inducie (LLA Ph+ de

novo)
Consolidare (LLA Ph+ de novo)
Studiul ADE04
Prefaz
Tratament de inducie I
Tratament de inducie II
Tratament de consolidare
Studiul AJP01
Tratament de inducie
ntreinere
Studiul AUS01
Tratament de inducie-consolidare
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;

VCR doza total 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;
CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;
MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;
MTX 15 mg intratecal, ziua 1;
Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;
VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;
Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46;
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 28-31, 35-38, 42-45;
Vindesin 3 mg/m2 i.v., ziua 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;
Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 or) zilele 4-5;
C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-3;
Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2 i zi oral
Conduit de alternare a chimioterapiei: doze mari de
chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, i
C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12

ore), zilele 1-3;
Vincristin 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;
DEX 40 mg pe zi n zilele 1-4 i 11-14, alternnd cu
MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2
ore, q 12 ore), zilele 2-3 (n total 8 cure)
ntreinere
VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;
Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lun timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozin arabinozid; CF: ciclofosfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexat; 6MP: 6-mercaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vincristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenos
20
LLA Ph+ recidivant/refractar: Atunci cnd imatinibul a fost administrat n monoterapie la pacienii cu
LLA Ph+ recidivant/refractar, a condus, la 53 din 411 pacieni evaluabili n ceea ce privete rspunsul,
la o rat de rspuns hematologic de 30% (9% complet) i la o rat de rspuns citogenetic major de 23%.
(De remarcat, c din 411 pacieni, 353 au fost tratai ntr-un program de acces extins, fr a fi colectate
datele iniiale de rspuns). Timpul median pn la progresie n populaia total de 411 pacieni cu LLA
Ph+ recidivant/refractar a fost cuprins ntre 2,6 i 3,1 luni i mediana supravieuirii totale la cei 401
pacieni evaluabili a fost cuprins ntre 4,9 i 9 luni. Datele au fost similare n cadrul re-analizei pentru a
include numai acei pacieni cu vrsta de 55 ani sau peste.
Studii clinice n MDS/MPD
Experiena utilizrii imatinibului n aceast indicaie este foarte limitat i se bazeaz pe ratele de rspuns
hematologic i citogenetic. Nu exist studii controlate care s demonstreze un beneficiu clinic sau o rat
de supravieuire crescut. Un studiu clinic deschis, multicentric, de faz II (studiul B2225) a fost realizat
pentru a testa administrarea de imatinib la diferite populaii de pacieni care sufer de boli cu potenial
letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacieni cu
MDS/MPD care au fost tratai cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacieni au prezentat un rspuns
hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un rspuns hematologic parial (RHP). n
momentul analizei iniiale, trei din cei patru pacieni detectai cu recombinri ale genei PDGF-R au
dezvoltat un rspuns hematologic (2 RHC i 1 RHP). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 20 i 72
ani. De asemenea, ali 24 pacieni cu MDS/MPD au fost raportai n 13 publicaii. 21 pacieni au fost
tratai cu imatinib 400 mg pe zi, n timp ce ceilali 3 pacieni au fost tratai cu doze mai mici. La
unsprezece pacieni, au fost detectate recombinri ale genei PDGF-R, 9 din acetia obinnd un RHC i 1
RHP. Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 2 i 79 ani. ntr-o publicaie recent, informaii
actualizate de la 6 din aceti 11 pacieni au artat c toi aceti pacieni au rmas n remisiune citogenetic
(interval 32-38 luni). Aceeai publicaie a raportat date de urmrire pe termen lung de la 12 pacieni cu
MDS/MPD cu recombinri ale genei PDGF-R (5 pacieni din studiul B2225). Aceti pacieni au fost
tratai cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile 60 luni). La 6 din aceti pacieni,
urmrirea depete acum 4 ani. Unsprezece pacieni au obinut un RHC rapid; zece au prezentat o
rezolvare complet a anormalitilor citogenetice i o scdere sau dispariie a transcripiilor de fuziune
determinate conform RT-PCR. Rspunsurile hematologice i citogenetice au fost susinute un timp
median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata total a supravieuirii este de
65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). n general, administrarea imatinibului la pacienii fr
translocaie genetic nu a dus la nicio ameliorare.
Nu exist studii controlate efectuate la pacieni copii cu MDS/MPD. n 4 publicaii au fost raportai cinci
(5) pacieni cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat
ntre 3 luni i 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doz de 50 mg zilnic sau n doze variind ntre 92,5
i 340 mg/m2 zilnic. Toi pacienii au obinut un rspuns hematologic, citogenetic i/sau clinic complet.
Studii clinice n SHE/LEC
Un studiu deschis, multicentric, de faz II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea
imatinibului la diferite populaii de pacieni care sufer de boli care pun viaa n pericol asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. n acest studiu, 14 pacieni cu SHE/LEC au fost tratai cu 100
mg pn la 1000 mg imatinib pe zi. Ali 162 pacieni cu SHE/LEC, raportai n 35 cazuri i serii de cazuri
publicate, au fost tratai cu imatinib n doze de 75 mg pn la 800 mg pe zi. Anormalitile citogenetice au
fost evaluate la 117 din populaia total de 176 pacieni. La 61 din aceti 117 pacieni, s-a identificat
kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost identificai ca fiind FIP1L1PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au prezentat kinaza de fuziune
FIP1L1- PDGF-R au obinut un RHC susinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni
controlate n momentul raportrii). Dup cum s-a raportat ntr-o publicaie recent, 21 din aceti 65
21
pacieni au obinut, de asemenea, o remisiune molecular complet cu o urmrire median de 28 luni

(interval 13-67 luni). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 25 i 72 ani. Suplimentar, au fost
raportate de ctre investigatori cazuri de ameliorri ale simptomatologiei i ale anormalitilor
disfuncionale ale altor organe. S-au raportat ameliorri la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al
esuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/esutului conjunctiv/aparatului vascular i tractului gastrointestinal.
Nu exist studii controlate la copii i adolesceni cu SHE/LEC. n 3 publicaii au fost raportai trei (3)
pacieni cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat
ntre 2 ani i 16 ani, iar imatinib a fost administrat n doze de 300 mg zilnic sau n doze variind ntre 200
i 400 mg zilnic. Toi pacienii au obinut un rspuns hematologic, citogenetic i/sau molecular complet.
Studii clinice n PDFS
S-a desfurat un studiu clinic (studiu B2225) de faz II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacieni cu
PDFS tratai zilnic cu 800 mg imatinib. Vrsta pacienilor cu PDFS a fost cuprins ntre 23 i 75 ani;
PDFS a fost metastazic, recidivant local dup o iniial intervenie chirurgical rezectiv i considerat
c nu poate fi ameliorat prin alt intervenie chirurgical rezectiv la momentul intrrii n studiu.
Evidena principal a eficacitii s-a bazat pe ratele obiective de rspuns. Din 12 pacieni nrolai, 9 au
rspuns, unul complet i 8 parial. Trei dintre cei care au rspuns parial au fost ulterior declarai fr
boal, prin intervenie chirurgical. Durata medie a tratamentului n studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o
durat maxim de 24,3 luni. Au fost raportai ali 6 pacieni cu DFSP tratai cu imatinib n 5 rapoarte de
caz publicate, vrsta lor fiind cuprins ntre 18 luni i 49 ani. Pacienii aduli, raportai n literatura
publicat, au fost tratai fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacieni au
rspuns, 3 complet i 2 parial. Durata medie a tratamentului n literatura publicat a fost cuprins ntre 4
sptmni i mai mult de 20 luni. Translocaia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul su genetic, a fost
prezent la aproape toi cei care au rspuns la tratamentul cu imatinib.
Nu exist studii controlate la copii i adolesceni cu PDFS. n 3 publicaii au fost raportai cinci (5)
pacieni cu PDFS i rearanjamente ale genei PDGF-R. Vrsta acestor pacieni a variat ntre 0 luni i 14
ani, iar imatinib a fost administrat n doze de 50 mg zilnic sau n doze variind ntre 400 i 520 mg zilnic.
Toi pacienii au obinut rspuns parial i/sau complet.
5.2
Proprieti farmacocinetice
Farmacocinetica imatinibului
Farmacocinetica imatinubului a fost evaluat pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile
farmacocinetice n plasm au fost analizate n ziua 1 i, fie n ziua 7, fie n ziua 28, cnd concentraiile
plasmatice au devenit constante.
Absorbie
Biodisponibilitatea absolut medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate
interindividual a valorilor ASC ale imatinibului dup o doz administrat oral. Atunci cnd
medicamentul se administreaz cu o mas bogat n lipide, viteza de absorbie a imatinibului a prezentat o
reducere minim (scdere cu 11% a Cmax i prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mic scdere a ASC (7,4%)
comparativ cu administrarea n condiii de repaus alimentar. Efectul unei intervenii chirurgicale
gastrointestinale n antecedente asupra absorbiei medicamentului nu a fost investigat.
Distribuie
Pe baza experimentelor in vitro, la concentraiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de
legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, n principal de albumin i alfa-acid
glicoprotein, n timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.
22
Metabolizare
La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezint o
poten similar cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit n plasm reprezint numai 16%
din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similar cu cea
a compusului nemodificat.
Imatinibul i metabolitul su N-demetilat au reprezentat n total 65% din radioactivitatea circulant
(ASC(0-48ore)). Diferena de radioactivitate circulant corespunde unui numr de metabolii minori.
Rezultatele in vitro au indicat c CYP3A4 este principala izoenzim a citocromului uman P450 care
catalizeaz biotransformarea imatinibului. Din medicaia concomitent posibil (acetaminofen, aciclovir,
alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacin, penicilin V)
numai eritromicina (CI50 50 M) i fluconazolul (CI50 118 M) au demonstrat o inhibare a metabolizrii
imatinibului, care ar putea fi relevant clinic.
In vitro, imatinib s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,
CYP2D6 i CYP3A4/5. Valorile Ki n microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 mol/l.
Concentraiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacieni sunt de 2-4 mol/l, n consecin fiind
posibil inhibarea metabolizrii mediate de CYP2D6 i/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate
concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea
paclitaxelului ca urmare a inhibrii competitive a CYP2C8 (Ki - 34,7 M). Aceast valoare a Ki este mult
mai mare dect concentraiile plasmatice de imatinib previzibile la pacieni, ca urmare nefiind de ateptat
nicio interaciune n cazul administrrii concomitente de imatinib fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.
Eliminare
Pe baza eliminrii compusului (compuilor) dup administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu
14
C, aproximativ 81% din doz a fost eliminat n decurs de 7 zile n materiile fecale (68% din doz) i
n urin (13% din doz). Imatinib nemetabolizat a reprezentat 25% din doz (5% n urin, 20% n
fecale), restul fiind metabolii.
Farmacocinetica n plasm
Dup administrarea oral la voluntari sntoi, t a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugereaz c
administrarea n priz unic zilnic este adecvat. Creterea medie a ASC la creterea dozei a fost liniar
i proporional cu dozele de imatinib administrate oral, n intervalul de doze de 25-1000 mg. Dup
administrri repetate n priz unic zilnic, nu s-au observat modificri ale cineticii imatinibului, iar
acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.
Farmacocinetica la pacienii cu TSGI
La pacienii cu TSGI, expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare dect cea observat la
pacienii cu LMC la aceeai doz (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaionale la
pacienii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, NL i bilirubina) care au o relaie
semnificativ statistic cu farmacocinetica imatinibului. Valorile sczute ale albuminemiei au determinat
un clearance sczut (Cl/f); iar creterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri
nu sunt suficient de evidente pentru a justifica ajustarea dozei. La aceast populaie de pacieni, prezena
metastazelor hepatice ar putea determina insuficien hepatic i scderea metabolismului.
Farmacocinetica populaional
Pe baza analizelor de farmacocinetic populaional la pacienii cu LMC, s-a observat o influen mic
23
a vrstei pacienilor asupra volumului de distribuie (cretere cu 12% la pacienii > 65 ani). Aceast
modificare nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic. Efectul greutii corporale asupra
clearance-ului imatinibului este urmtorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un
clearance mediu de 8,5 L/or, n timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va crete la
11,8 L/or. Aceste modificri nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei n funcie de
greutate. Sexul nu influeneaz cinetica imatinibului.
Farmacocinetica la copii i adolesceni
Ca i la pacienii aduli, imatinib a fost absorbit rapid dup administrarea oral la pacienii copii i
adolesceni din ambele studii, de faz I i faz II. La copii i adolesceni, administrarea unor doze de 260,
respectiv 340 mg/m2/zi a determinat aceeai expunere ca administrarea la pacienii aduli a unor doze de
400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) n ziua 8 i ziua 1 la doza de 340 mg/m2/zi a evideniat o
acumulare a medicamentului de 1,7 ori dup administrarea repetat de doze zilnice unice.
Insuficiena funciilor unor organe
Imatinib i metaboliii si nu se excret n proporie semnificativ pe cale renal. Pacienii cu insuficien
renal uoar i moderat par s prezinte o expunere plasmatic mai mare dect pacienii cu funcie renal
normal. Creterea este de aproximativ 1,5 2 ori, corespunznd unei creteri de 1,5 ori a concentraiei
plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar,
probabil, la pacienii cu insuficien renal i la cei cu funcie renal normal, deoarece excreia renal
reprezint doar o cale minor de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 i 4.4).
Dei rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul c exist o variaie interindividual
considerabil, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienii cu grade diferite de disfuncii
hepatice, comparativ cu pacienii cu funcie hepatic normal (vezi pct. 4.2, 4.4 i 4.8).
5.3
Date preclinice de siguran
Profilul preclinic de siguran al imatinibului a fost evaluat la obolan, cine, maimu i iepure.
Studiile de toxicitate dup doze repetate au evideniat modificri hematologice uoare pn la moderate la
obolan, cine i maimu, asociate cu modificri ale mduvei hematopoietice la obolan i cine.
Ficatul a fost organul int la obolan i cine. Au fost observate creteri uoare pn la moderate ale
concentraiilor plasmatice ale transaminazelor i o uoar scdere a concentraiilor plasmatice ale
colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale i albuminei la ambele specii. La obolan nu s-au observat
modificri histopatologice la nivelul ficatulului. La cinii tratai timp de 2 sptmni s-a observat o
toxicitate hepatic sever, cu cretere a concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, necroz
hepatocelular, necroz a canalelor biliare i hiperplazie a canalelor biliare.
La maimuele tratate timp de 2 sptmni a fost observat toxicitate renal, cu mineralizarea i dilatarea
focal a tubulilor renali i nefroz tubular. Creterea uremiei i creatininemiei a fost observat la cteva
dintre aceste animale. La obolan, hiperplazia epiteliului de tranziie n papila renal i n vezica urinar a
fost observat la doze 6 mg/kg ntr-un studiu cu durata de 13 sptmni, fr modificri ale parametrilor
plasmatici sau urinari. n timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observat o cretere a frecvenei
infeciilor oportuniste.
ntr-un studiu cu durata de 39 sptmni efectuat la maimue, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei
la care nu se observ reacii adverse) la doza cea mai mic de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza
maxim administrat la om de 800 mg, raportat la suprafaa corporal. Tratamentul a determinat
agravarea infeciei malarice, n general supresat la aceste animale.
24
Imatinib nu a fost considerat genotoxic cnd a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in
vitro pe celule de mamifere (limfom de oarece) i in vivo prin testul micronucleilor la obolan. Efecte
genotoxice pozitive au fost obinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere
(ovar de hamster chinezesc) pentru clastogenez (aberaie cromozomial) n prezena activrii
metabolice. Doi produi intermediari din procesul de metabolizare, care sunt prezeni i n produsul final,
sunt pozitivi pentru mutagenitate n testul Ames. Unul din aceti produi intermediari a fost, de
asemenea, pozitiv n cadrul testului limfomului de oarece.
ntr-un studiu de fertilitate efectuat la obolani masculi tratai timp de 70 zile naintea mperecherii,
greutatea testiculelor i epididimului, precum i procentul de mobilitate al spermatozoizilor au sczut la
doza de 60 mg/kg, aproximativ egal cu doza clinic maxim administrat la om de 800 mg pe zi,
raportat la suprafaa corporal. Acest efect nu a fost observat la doze 20 mg/kg. O reducere uoar
pn la moderat a spermatogenezei a fost observat, de asemenea, la cine n cazul dozelor administrate
oral 30 mg/kg. Cnd femelele de obolan au fost tratate timp de 14 zile nainte de mperechere i pn n
ziua a 6-a de gestaie, nu a fost observat niciun efect asupra mperecherii sau asupra numrului de femele
gestante. La o doz de 60 mg/kg, la femelele de obolan s-a observat o pierdere fetal postimplantare
semnificativ i un numr redus de fetui vii. Acest efect nu s-a observat la doze 20 mg/kg.
ntr-un studiu cu doze administrate oral la obolan, privind dezvoltarea pre- i postnatal, au fost
observate scurgeri vaginale de culoare roie, fie n ziua 14, fie n ziua 15 de gestaie n grupul tratat cu
doza de 45 mg/kg i zi. La aceeai doz, numrul de fetui nscui mori, precum i al celor decedai n
primele 4 zile de via a fost mai mare. n generaia F1, la aceeai doz, greutatea corporal medie a
sczut de la natere pn la sacrificare i numrul de pui nou-nscui care au atins criteriul de separare
prepuial a fost uor sczut. Fertilitatea n generaia F1 nu a fost afectat, n timp ce creterea numrului
de avorturi i scderea numrului de pui viabili a fost observat la doza de 45 mg/kg i zi. Doza la care nu
se observ efect toxic (NOEL), att pentru femele ct i pentru generaia F1, a fost de 15 mg/kg i zi (o
ptrime din doza maxim administrat la om de 800 mg).
La obolan, imatinib a fost teratogen atunci cnd a fost administrat n timpul organogenezei n doze 100
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinic maxim administrat la om de 800 mg/zi, raportat la suprafaa
corporal. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absena/reducerea
oaselor frontale i absena oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze 30 mg/kg.
Nu au fost identificate noi organe int n cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltrii juvenile
(ziua 10 pn n ziua 70 postpartum), comparativ cu organele int cunoscute la obolani aduli. n cadrul
studiului privind toxicitatea asupra dezvoltrii juvenile, efectele asupra creterii, ntrzierii deschiderii
vaginale i separrii prepuului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 pn la de 2 ori
expunerea pediatric medie, cnd s-a administrat cea mai mare doz recomandat de 340 mg/m2.
Suplimentar, la animalele tinere (n etapa de nrcare) a fost observat o rat a mortalitii de aproximativ
2 ori mai mare dect cea observat n cazul expunerii pediatrice medii, cnd s-a administrat cea mai mare
doz recomandat de 340 mg/m2.
ntr-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la obolani, administrarea de imatinib n
doze de 15, 30 i 60 mg/kg/zi a determinat o scdere semnificativ statistic a longevitii masculilor la
doze de 60 mg/kg/zi i a femelelor la 30 mg/kg/zi. Examinarea histopatologic a exemplarelor decedate
a evideniat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronic progresiv (femele) i papilom glandular
prepuial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele int pentru
modificrile neoplazice au fost rinichii, vezica urinar, uretra, glanda prepuial i clitoral, intestinul
subire, glandele paratiroide, glandele suprarenale i stomacul non-glandular.
25
Papilomul/carcinomul glandei prepuiale/clitorale au fost observate ncepnd de la doze de 30 mg/kg/zi,

reprezentnd aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnic uman (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi,
respectiv doza de 800 mg/zi i de 0,4 ori expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la doza
de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi.
Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare i uretrei, adenocarcinoamele intestinului subire,
adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne i maligne ale glandelor suprarenale i
papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg i zi,
reprezentnd aproximativ de 1,7 ori sau o dat expunerea zilnic la om sau o expunere aproximativ egal
cu expunerea zilnic la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi i de 1,2 ori
expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a
observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi.
Mecanismul i relevana pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la obolan
nu au fost clarificate.
Leziunile non-neoplazice neidentificate n studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului
cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine i dinilor. Cele mai importante modificri au inclus
hipertrofia i dilatarea cardiac, care au dus la simptome de insuficien cardiac la unele animale.
Substana activ, imatinib, prezint un risc pentru mediul nconjurtor pentru organismele din sedimente.
6.
PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1
Lista excipienilor
Coninutul capsulei
Celuloz microcristalin
Copovidon
Crospovidon
Stearil fumarat de sodiu
Oxid de siliciu coloidal hidrofobic
Oxid de siliciu coloidal anhidru
Capsula
Hipromeloz
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Cerneal de inscripionare
Shellac
Oxid negru de fer (E172)
Propilenglicol
Soluie de amoniac
Hidroxid de potasiu
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
Perioada de valabilitate
26
2 ani
6.4
Precautii speciale pentru pstrare
A nu se pstra la temperaturi peste 25C.

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5
Natura i coninutul ambalajului
Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 10 capsule.

Ambalaj cu 30 sau 90 de capsule.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6
Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Manipularea de ctre femeile aflate la vrsta fertil a capsulelor deschise

Deoarece studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere iar riscul potenial
asupra ftului este necunoscut, femeile aflate la vrsta fertil care deschid capsule trebuie sftuite s
manipuleze cu precauie coninutul acestora i s evite contactul cu pielea i ochii sau inhalarea (vezi pct.
4.6). Minile trebuie splate imediat dup manipularea capsulelor deschise.
Fr cerine speciale privind eliminarea.
7.
DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Actavis Group PTC ehf.

Reykjavkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjrur
Islanda
8.
NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
9.
DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 17 aprilie 2013

10.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Ageniei Europene a
Medicamentului http://www.ema.europa.eu
27
1.

2.

3.
FORMA FARMACEUTIC
Capsul
Capsul de dimensiune 1, cu cap de culoare portocaliu deschis i corp de culoare portocaliu deschis,
marcat pe corp cu 100 mg cu cerneal neagr.
4.
DATE CLINICE
4.1

chirurgical.
28
4.2

Doze
Doza n LLA Ph+
ngrijire.
29
Doza n MDS/MPD
Doza n SHE/LEC
Doza n PDFS
100 mg)
i/sau
109/L
400 mg)
i/sau
30

109/L.
severe).

400 mg)
109/L

doza de 340 mg/m2)

600 mg)
109/L

iniial 340 mg/m2)
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
31
109/L.
severe).
mg/m2.
600 mg.

Disfuncie hepatic
Uoar

AST: orice valoare
AST: orice valoare
Moderat
Sever

s li se administreze ca doz iniial, doza minim recomadat de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se
Mod de administrare
32
4.3
Contraindicaii
4.4
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Hepatotoxicitate
Retenie hidric
disfuncie cardiac.
33
SHEla iniierea tratamentului cu imatinib. Aceast afeciune a fost raportat ca fiind reversibil dup
tratamentului.
pct. 4.2.
34
Copii i adolesceni
4.5

CYP3A4.
statinele etc.).
35
paracetamol.
prezent.
4.6

tratamentului.
Sarcina
asupra ftului.
Alptarea
Fertilitatea
36
4.7
4.8
Reacii adverse

Reacii adverse
37

nregistrare.
Tabelul 1
Infecii i infestri
Mai puin frecvente

Rare
Micoz
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
limfadenopatie
Rare
Anemie hemolitic
Frecvente
Anorexie
Mai puin frecvente
Rare
Tulburri psihice
Frecvente
Insomnie
Mai puin frecvente
Rare
Stare de confuzie
Foarte frecvente
Cefalee2
Frecvente
Mai puin frecvente
cerebral
Rare
Tulburri oculare
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
Tulburri cardiace
38
Mai puin frecvente

Rare
Tulburri vasculare4
Frecvente
Mai puin frecvente


Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
hemoragie pulmonar
Foarte frecvente
Frecvente
xerostomie, gastrit
Mai puin frecvente
pancreatit
Rare
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
miciunilor
Mai puin frecvente
39
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Foarte frecvente
Cretere ponderal
Frecvente
Scdere ponderal
Mai puin frecvente
Rare
LMC-CB).
TSGI.
Tabelul 2

oc anafilactic
Edem cerebral
Tulburri oculare
Hemoragie vitroas
Tulburri cardiace
Tulburri vasculare
Tromboz/embolie
40
(DRESS)
1

41
4.9
Supradozaj
Aduli
Copii i adolesceni
adecvat.
5.
5.1

L01XE01
Mecanism de aciune
42
factorului de cretere derivat din trombocite (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate
faz II.
Studiul 0102
43
date dup 38 luni

(n=260)
Rspuns hematologic1
Rspuns hematologic
complet (RHC)
Absena semnelor de
leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronic (RFC)
Complet
Parial
% de pacieni (I95%)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
sptmni):
2
parial (1-35%)
3
RCM de 77%.
44

Tabelul 4
Tratamentul chimioterapic utilizat n asociere cu imatinib
Studiul ADE10
Prefaz
Inducia remisiei

Studiul AAU02
novo)

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
45

Studiul ADE04
Prefaz
Studiul AJP01
ntreinere
Studiul AUS01

CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46;
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

ore), zilele 1-3;
ntreinere
46
kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost identificai ca fiind FIP1L1PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au prezentat kinaza de fuziune
47
5.2
Absorbie
Distribuie
Metabolizare
48
Eliminare
14
clearance mediu de 8,5 l/or, n timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va crete la
49
11,8 l/or. Aceste modificri nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei n funcie de
5.3
50

51

6.
6.1
Lista excipienilor
Coninutul capsulei
Copovidon
Crospovidon
Capsula
Hipromeloz
Oxid rou de fer (E172)
Shellac
Propilenglicol
Soluie de amoniac
Hidroxid de potasiu
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
2 ani
52
6.4

6.5
Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 8 sau 10 capsule.

Ambalaj cu 24, 48, 60, 96, 120 sau 180 de capsule
6.6

asupra ftului este necunoscut, femeile aflate la vrsta fertil care deschid capsule trebuie sftuite s
7.

IS-220 Hafnarfjrur
Islanda
8.
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
9.

10.
53
1.

2.

3.
FORMA FARMACEUTIC
Capsul
Capsul de dimensiune 00, cu capac i corp de culoare portocalie opac, marcat cu 400 mg cu cerneal
neagr.
4.
DATE CLINICE
4.1

chirurgical.
54
4.2

Doze
Doza recomandat de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienii aduli aflai n criz blastic. Criza
Doza n LLA Ph+
ngrijire.
55
Doza n MDS/MPD
Doza n SHE/LEC
Doza n PDFS
100 mg)
i/sau
109/L
400 mg)
i/sau
56

109/L.
2. Tratamentul cu imatinib se reia cu doza
severe).

400 mg)
109/L

doza de 340 mg/m2)

600 mg)
109/L

iniial 340 mg/m2)
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
57
109/L.
severe).
imatinib cu doza redus de 300 mg.
cu doza redus de 260 mg/m2.
mg/m2.
2. Tratamentul cu imatinib se reia cu doza de
600 mg.
cu doza redus de 400 mg.

Disfuncie hepatic
Uoar

Bilirubinemie total: = 1,5 LSVN
Bilirubinemie total: > 1,5-3,0 LSVN
AST: orice valoare
Bilirubinemie total: > 3-10 LSVN
AST: orice valoare
Moderat
Sever

s li se administreze ca doz iniial, doza minim recomandat de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se
Vrstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiat n mod specific la persoanele n vrst. n
studiile clinice care au inclus peste 20% pacieni cu vrsta de 65 ani i peste, nu au fost observate
privind dozele la persoanele n vrst.
Mod de administrare
58
4.3
Contraindicaii
4.4
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Hepatotoxicitate
menionat c pacienii cu tumori stromale gastro-intestinale TSGI pot prezenta metastaze hepatice care
pot duce la insuficien hepatic.
monitorizat atunci cnd imatinib este administrat n asociere cu chimioterapii corelate, de asemenea, cu
Retenie hidric
disfuncie cardiac.
59

cazurile izolate de oc cardiogen/disfuncie ventricular stng au fost asociate cu degranularea celulelor
tratamentului.
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinri la nivelul genei PDGFR pot fi asociate cu valori
crescute ale numrului eozinofilelor. Prin urmare, naintea administrrii imatinib, trebuie avute n vedere
evaluarea de ctre un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme i determinarea troponinei
plasmatice la pacienii cu SHE/LEC, precum i la pacienii cu SMD/BMP asociate cu valori mari ale
numrului eozinofilelor. Dac valorile sunt anormale, la iniierea tratamentului trebuie avute n vedere
consultaii ulterioare de ctre un medic specialist cardiolog i utilizarea profilactic de corticosteroizi cu
aciune sistemic (12 mg/kg) timp de una pn la dou sptmni concomitent cu administrarea de
imatinib.
n cadrul studiului efectuat la pacieni cu tumori stromale gastro-intestinale TSGI inoperabile i/sau
metastatice, au fost raportate att hemoragii gastrointestinale ct i intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza
datelor disponibile nu s-au identificat factori predispozani (de exemplu: mrimea tumorii, localizarea
tumorii, tulburri de coagulare) care s plaseze pacienii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre
cele dou tipuri
n timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemoleucograme complete. Tratamentul cu
pct. 4.2.
60
Copii i adolesceni
imatinib. Efectele pe termen lung ale tratamentului cu imatinib asupra creterii la copii i adolesceni nu
sunt cunoscute. Prin urmare, se recomand monitorizarea ndeaproape a creterii la copiii i adolescenii
4.5

CYP3A4.
statinele etc.).
61
paracetamol.
prezent.
4.6

tratamentului.
Sarcina
asupra ftului.
Alptarea
Fertilitatea
62
4.7
4.8
Reacii adverse

Reacii adverse
63
nregistrare.
Tabelul 1
Infecii i infestri
Mai puin frecvente

Rare
Micoz
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
limfadenopatie
Rare
Anemie hemolitic
Frecvente
Anorexie
Mai puin frecvente
Rare
Tulburri psihice
Frecvente
Insomnie
Mai puin frecvente
Rare
Stare de confuzie
Foarte frecvente
Cefalee2
Frecvente
Mai puin frecvente
cerebral
Rare
Tulburri oculare
Frecvente
Mai puin frecvente
Iritaie ocular, dureri oculare, edem la nivelul orbitelor, hemoragie
scleral,
Rare
64

Mai puin frecvente
Tulburri cardiace
Mai puin frecvente
Rare
4
Tulburri vasculare
Frecvente
Mai puin frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
hemoragie pulmonar
Foarte frecvente
Frecvente
xerostomie, gastrit
Mai puin frecvente
pancreatit
Rare
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Dermatoz neutrofil febril acut (sindromul Sweet), modificri ale
culorii unghiilor, angioedem, erupie cutanat vezicular, eritem
polimorf,
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
miciunilor
65

Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Foarte frecvente
Cretere ponderal
Frecvente
Scdere ponderal
Mai puin frecvente
Rare
LMC-CB).
TSGI.
Au fost raportate urmtoarele tipuri de reacii adverse, n special ca urmare a experienei dup punerea pe
Tabelul 2

oc anafilactic
Edem cerebral
Tulburri oculare
Hemoragie vitroas
Tulburri cardiace
66
Tulburri vasculare
Tromboz/embolie
(DRESS)
1

67
4.9
Supradozaj
Aduli
Copii i adolesceni
n caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat i trebuie s i se administreze tratament de susinere a
funciilor vitale adecvat.
5.
5.1

L01XE01
Mecanism de aciune
68
tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum i activitatea ctorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru
factorul celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori cu domeniu discoidin (DDR1 i
faz II.
fuseser tratai anterior cu substane chimioterapeutice fie pentru faza accelerat, fie pentru criza blastic
administrarea de doze mai mari, iar restul de 223 pacieni au nceput tratamentul cu o doz de 600 mg.
Criteriul principal de evaluare a eficacitii a fost procentul de rspuns hematologic, raportat fie ca
rspuns hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariia blatilor din
mduva hematogen i din snge, ns fr remisie total n sngele periferic ca n cazul rspunsului
complet), fie ca revenire la faza cronic a LMC. n acest studiu, 31% dintre pacieni au realizat un rspuns
hematologic (36% la pacienii netratai anterior i 22% la pacienii tratai anterior) (Tabelul 3). Procentul
de rspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienii tratai cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu
pacienii tratai cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actual estimat a supravieuirii
pacienilor netratai i tratai anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.
69

Studiul 0102
date dup 38 luni
(n=260)
Rspuns hematologic1
Rspuns hematologic
complet (RHC)
Absena semnelor de
leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronic (RFC)
Complet
Parial
% de pacieni (I95%)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
sptmni):
2
parial (1-35%)
3
cu creterea dozelor. Aceasta a fost o populaie de pacieni intens tratat anterior, la 46% efectundu-se
anterior transplant de mduv osoas, iar la 73% administrndu-se chimioterapie cu mai multe
medicamente. Pacienii au fost tratai cu imatinib n doze de 260 mg/m2 i zi (n=5), 340 mg/m2 i zi (n=9),
440 mg/m2 i zi (n=7) i 570 mg/m2 i zi (n=5). Din 9 pacieni cu LMC n faz cronic i date citogenetice
disponibile, 4 (44%) i 3 (33%) au obinut un rspuns citogenetic complet, respectiv un rspuns
citogenetic parial, pentru un procent al RCM de 77%.
ntr-un studiu de faz II, deschis, multicentric, fr comparator. Pacienii au fost tratai cu doza de
imatinib 340 mg/m2 i zi, fr ntreruperi n absena toxicitii limitante de doz. Tratamentul cu imatinib
induce un rspuns rapid la pacienii copii nou diagnosticai cu LMC cu RHC 78% dup 8 sptmni de
70
tratament. Rata mare a RHC este nsoit de apariia unui rspuns citogenetic complet (RCC) de 65%,
care este comparabil cu rezultatele observate la aduli. Suplimentar, a fost observat rspuns citogenetic
parial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienilor care au realizat RCC, RCC a aprut
ntre lunile 3 i 10, cu un timp median de rspuns pe baza estimrii Kaplan-Meier de 5,6 luni.
LLA Ph+ nou diagnosticat: ntr-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat administrarea de imatinib
comparativ cu inducia chimioterapic la 55 pacieni nou diagnosticai cu vrsta de 55 ani sau peste,
imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rat semnificativ mai mare de rspuns hematologic
complet, comparativ cu chimioterapia (96,3%, comparativ cu 50%; p=0,0001). Cnd s-a administrat
tratament de salvare cu imatinib la pacienii care nu au rspuns sau au rspuns puin la chimioterapie, 9
pacieni (81,8%) din 11 au obinut un rspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o
reducere mai mare a transcripiilor bcr-abl la pacienii tratai cu imatinib, comparativ cu braul cu
chimioterapie, dup 2 sptmni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienilor li s-a administrat imatinib i
chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) dup inducie i valorile transcripiilor bcr-abl au fost
identice n cele dou brae la 8 sptmni. Dup cum era de ateptat pe baza protocolului studiului, nu s-a
observat nicio diferen n ceea ce privete durata remisiunii, supravieuirea fr boal sau supravieuirea
total, dei pacienii cu rspuns molecular complet i care au rmas cu boal rezidual minim au avut un
rezultat mai bun, att pentru durata remisiunii (p=0,01), ct i pentru supravieuirea fr boal (p=0,02).
anterior. Administrarea de imatinib n asociere cu chimioterapie de inducie (vezi tabelul 4) a dus la o rat
de rspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacieni evaluabili) i o rat de rspuns citogenetic
major de 90% (19 din 21 pacieni evaluabili). Rata de rspuns molecular complet a fost de 48% (49 din
102 pacieni evaluabili). Supravieuirea fr boal (SFB) i supravieuirea total (ST) a depit constant 1
an i au fost superioare, n dou studii (AJP01 i AUS01), verificrii istorice (SFB p<0,001; ST
p<0,0001).
Studiul ADE10
Prefaz
Inducia remisiei

Studiul AAU02
novo)
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v.,

zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, ziua 1
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v.,
zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14,
15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 or) ziua 1; C-Ara 60 mg/m2
i.v., zilele 22-25, 29-32
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25
mg/m2 oral, zilele 1-20
C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-5; VM26 60
mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-5
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR
doza total 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2
71
Studiul ADE04
Prefaz
Studiul AJP01
ntreinere
Studiul AUS01
i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 1521; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg
intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal,
zilele 1, 8, 15, 22; Metilprednisolon 40 mg intratecal,
zilele 1, 8, 15, 22
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5; MTX 15 mg
intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg intratecal,
ziua 1
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6,
13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2
i.v. (1 or), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2
oral, zilele 26-46
DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v.,
ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; Etopozid
250 mg/m2 i.v. (1 or) zilele 4-5; C-Ara 2x 2 g/m2 i.v.
(3 ore, q 12 ore), ziua 5
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; Daunorubicin 60
mg/m2 i.v. (1 or), zilele 1-3; Vincristin 1,3 mg/m2 i.v.,
zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2 i zi oral
VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m2 oral,
zilele 1-5

ore), zilele 1-3; Vincristin 2 mg i.v., zilele 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40
mg pe zi n zilele 1-4 i 11-14, alternnd cu MTX 1
g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12
ore), zilele 2-3 (n total 8 cure)
ntreinere
VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; Prednisolon 200
mg oral, 5 zile pe lun timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de corticosteroizi pentru profilaxia SNC.
LLA Ph+ recidivant/refractar, a determinat la 53 din 411 pacieni evaluabili n ceea ce privete
rspunsul o rat de rspuns hematologic de 30% (9% complet) i o rat de rspuns citogenetic major de
23%. (De remarcat, c din 411 pacieni, 353 au fost tratai ntr-un program de acces extins, fr a fi
colectate datele iniiale de rspuns). Timpul median pn la progresie n populaia total de 411 pacieni
cu LLA Ph+ recidivant/refractar a fost cuprins ntre 2,6 i 3,1 luni i mediana supravieuirii totale la cei
72
401 pacieni evaluabili a fost cuprins ntre 4,9 i 9 luni. Datele au fost similare n cadrul re-analizei
pentru a include numai acei pacieni cu vrsta de 55 ani sau peste.
pentru a testa administrarea de imatinib la diferite grupe de pacieni diagnosticai cu boli cu potenial letal
asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacieni cu MDS/MPD
care au fost tratai cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacieni au prezentat un rspuns hematologic complet
(RHC), iar un pacient a prezentat un rspuns hematologic parial (RHP). n momentul analizei iniiale, trei
din cei patru pacieni detectai cu recombinri ale genei PDGF-R au dezvoltat un rspuns hematologic (2
RHC i 1 RHP). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 20 i 72 ani. De asemenea, ali 24 pacieni cu
MDS/MPD au fost raportai n 13 publicaii. 21 pacieni au fost tratai cu imatinib 400 mg pe zi, n timp
ce ceilali 3 pacieni au fost tratai cu doze mai mici. La unsprezece pacieni, au fost detectate recombinri
ale genei PDGF-R, 9 din acetia obinnd un RHC i 1 RHP. Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre
2 i 79 ani. ntr-o publicaie recent, informaii actualizate de la 6 din aceti 11 pacieni au artat c toi
aceti pacieni au rmas n remisiune citogenetic (interval 32-38 luni). Aceeai publicaie a raportat date
de urmrire pe termen lung de la 12 pacieni cu MDS/MPD cu recombinri ale genei PDGF-R (5 pacieni
din studiul B2225). Aceti pacieni au fost tratai cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile
60 luni). La 6 din aceti pacieni, urmrirea depete acum 4 ani. Unsprezece pacieni au obinut un RHC
rapid; zece au prezentat o rezolvare complet a anormalitilor citogenetice i o scdere sau dispariie a
transcripiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Rspunsurile hematologice i citogenetice au fost
susinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata total a
supravieuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). n general, administrarea imatinibului
la pacienii fr translocaie genetic nu a dus la nicio ameliorare.
imatinibului la diferite grupe de pacieni diagnosticai cu boli care pun viaa n pericol asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. n acest studiu, 14 pacieni cu SHE/LEC au fost tratai cu doze
de 100 mg pn la 1000 mg imatinib pe zi. Ali 162 pacieni cu SHE/LEC, raportai n 35 cazuri i serii de
cazuri publicate, au fost tratai cu imatinib n doze de 75 mg pn la 800 mg pe zi. Anormalitile
citogenetice au fost evaluate la 117 de pacieni din populaia total de 176 pacieni. La 61 din aceti 117
pacieni, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost
identificai ca fiind FIP1L1- PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au
prezentat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R au obinut un RHC susinut timp de mai multe luni
(interval de la 1+ la 44+ luni controlate n momentul raportrii). Dup cum s-a raportat ntr-o publicaie
recent, 21 din aceti 65 pacieni au obinut, de asemenea, o remisiune molecular complet cu o urmrire
median de 28 luni (interval 13-67 luni). Vrsta acestor pacieni a fost cuprins ntre 25 i 72 ani.
Suplimentar, au fost raportate de ctre investigatori cazuri de ameliorri ale simptomatologiei i ale
anormalitilor disfuncionale ale altor organe. S-au raportat ameliorri la nivelul aparatului cardiac,
sistemului nervos, esuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului
musculo-scheletic/esutului conjunctiv/aparatului vascular i tractului gastrointestinal.
73
PDFS tratai zilnic cu doza de 800 mg imatinib. Vrsta pacienilor cu PDFS a fost cuprins ntre 23 i 75
ani; PDFS a fost metastazic, recidivant local dup o iniial intervenie chirurgical rezectiv i
considerat c nu poate fi ameliorat prin alt intervenie chirurgical rezectiv la momentul intrrii n
studiu. Evidena principal a eficacitii s-a bazat pe ratele obiective de rspuns. Din 12 pacieni nrolai,
9 au rspuns, unul complet i 8 parial. Trei dintre cei care au rspuns parial au fost ulterior declarai fr
publicat, au fost tratai fie cu doza de 400 mg (4 cazuri) sau cu doza de 800 mg (1 caz) imatinib pe zi.
Cinci (5) pacieni au rspuns, 3 complet i 2 parial. Durata medie a tratamentului n literatura publicat a
fost cuprins ntre 4 sptmni i mai mult de 20 luni. Translocaia t(17:22)[(q22:q13)], sau rezultatul su
genetic, a fost prezent la aproape toi cei care au rspuns la tratamentul cu imatinib.
5.2
Absorbie
Distribuie
Metabolizare
74

Eliminare
14
clearance mediu de 8,5 L/or, n timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va crete la
11,8 L/or. Aceste modificri nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei n funcie de
75
adolesceni din ambele studii, de faz I i faz II. La copii i adolesceni, administrarea unor doze de 260
mg/m2 i zi, respectiv 340 mg/m2 i zi a determinat aceeai expunere ca administrarea la pacienii aduli a
unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) n ziua 8 i ziua 1 la doza de 340 mg/m2/zi
a evideniat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori dup administrarea repetat de doze zilnice unice.
5.3
76
pn la moderat a spermatogenezei a fost observat, de asemenea, la cine n cazul administrrii orale de
doze 30 mg/kg. Cnd femelele de obolan au fost tratate timp de 14 zile nainte de mperechere i pn
n ziua a 6-a de gestaie, nu a fost observat niciun efect asupra mperecherii sau asupra numrului de
femele gestante. La o doz de 60 mg/kg, la femelele de obolan s-a observat o pierdere fetal
postimplantare semnificativ i un numr redus de fetui vii. Acest efect nu s-a observat la doze 20
mg/kg.
mg/kg, aproximativ egale cu doza clinic maxim administrat la om de 800 mg pe zi, raportat la
suprafaa corporal. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul,
absena/reducerea oaselor frontale i absena oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze 30
mg/kg.
doze de 15 mg/kg i zi, 30 mg/kg i zi i 60 mg/kg i zi a determinat o scdere semnificativ statistic a
longevitii masculilor la doze de 60 mg/kg i zi i a femelelor la 30 mg/kg i zi. Examinarea
histopatologic a exemplarelor decedate a evideniat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronic
progresiv (femele) i papilom glandular prepuial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru
sacrificare. Organele int pentru modificrile neoplazice au fost rinichii, vezica urinar, uretra, glanda
prepuial i clitoral, intestinul subire, glandele paratiroide, glandele suprarenale i stomacul nonglandular.
Papilomul/carcinomul glandei prepuiale/clitorale au fost observate ncepnd de la doze de 30 mg/kg i zi,
reprezentnd aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnic uman (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe
zi, respectiv doza de 800 mg pe zi i de 0,4 ori expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la
doza de 340 mg/kg i zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg i zi.
77
cu expunerea zilnic la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi i de
1,2 ori expunerea zilnic la copii i adolesceni (pe baza ASC) la doza de 340 mg/kg i zi. Doza la care nu
s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg i zi.
6.
6.1
Lista excipienilor
Coninutul capsulei
Copovidon
Crospovidon
Capsula
Hipromeloz
Shellac Glaze-45%
Propilenglicol
Hidroxid de amoniu 28%
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3
18 luni
6.4

78

6.5
Blister din Al/PVC-PVDC. Un blister conine 10 capsule.

Ambalaj cu 10, 30, 60 sau 90 de capsule.
6.6

asupra ftului nu este cunoscut, femeile aflate la vrsta fertil care deschid capsule trebuie sftuite s
7.

IS-220 Hafnarfjrur
Islanda
8.
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
9.
10.
79
1.
Imatinib Actavis 100 mg comprimate filmate

2.
Fiecare comprimat filmat conine imatinib 100 mg (sub form de mesilat).

Excipieni cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conine lecitin 0,19 mg (din soia) (E322).
3.
FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, biconvex, cu diametru de 9,2 mm, de culoare galben nchis pn la maroniu,
marcat cu logo-ul companiei pe o fa i cu 36 i linie median pe cealalt fa.
Comprimatul poate fi divizat n dou doze egale.
4.
DATE CLINICE
4.1

chirurgical.
80

4.2

Doze
Doza n LLA Ph+
ngrijire.
81
Doza n MDS/MPD
Doza n SHE/LEC
Doza n PDFS
SHE/LEC (doza iniial
100 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
82

109/L.
MDS/MPD (doza iniial

400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L

doza de 340 mg/m2)

600 mg)
109/L

iniial 340 mg/m2)
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
83

severe).
109/L.
severe).
x 109/l i numrul plachetelor 20 x 109/L,
mg/m2.
600 mg.


a
Disfuncie hepatic
Uoar

AST: orice valoare
AST: orice valoare
Moderat
Sever

Mod de administrarePentru dozele de 400 mg i peste (vezi recomadarea de mai sus privind dozele), este
disponibil un comprimat de 400 mg (non-divizibil).
84
administrate ca doz zilinic unic, n timp ce doza de 800 mg trebuie administrat ca 400 mg de dou ori
n cazul pacienilor incapabili de a nghii comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate ntr-un
pahar cu ap mineral sau plat sau cu suc de mere. Numrul necesar de comprimate trebuie introduse
ntr-o cantitate adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg i 200 ml pentru un
comprimat de 400 mg) i amestecate cu o lingur. Suspensia trebuie administrat imediat dup
dezintegrarea complet a comprimatului (comprimatelor).
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la soia sau la alune.
4.4
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Hepatotoxicitate
Retenie hidric
85
disfuncie cardiac.
tratamentului.
pct. 4.2.
86
Copii i adolesceni
Exicipieni
Acest medicament conine lecitin (din soia). Pacienii alergici la alune sau soia nu trebuie s utilizeze
acest medicament.
4.5

CYP3A4.
87
statinele etc.).
In vitro, imatinib inhib O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare a Ki de 58,5 micromol/l.
paracetamol.
prezent.
4.6

tratamentului.
Sarcina
asupra ftului.
Alptarea
88
Fertilitatea
4.7
4.8
Reacii adverse

i tumorale pot fi grave i uneori letale. Cele mai frecvent reportate reacii adverse determinate de
89
Reacii adverse
nregistrare.
Tabelul 1
Infecii i infestri
Mai puin frecvente

Rare
Micoz
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
limfadenopatie
Rare
Anemie hemolitic
Frecvente
Anorexie
Mai puin frecvente
Rare
Tulburri psihice
Frecvente
Insomnie
Mai puin frecvente
Rare
Stare de confuzie
Foarte frecvente
Cefalee2
Frecvente
Mai puin frecvente
cerebral
90
Rare
Tulburri oculare
Frecvente

Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
Tulburri cardiace
Mai puin frecvente
Rare
4
Tulburri vasculare
Frecvente
Mai puin frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
hemoragie pulmonar
Foarte frecvente
Frecvente
xerostomie, gastrit
Mai puin frecvente
pancreatit
Rare
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
91
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
miciunilor
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Foarte frecvente
Cretere ponderal
Frecvente
Scdere ponderal
Mai puin frecvente
Rare
LMC-CB).
TSGI.
Tabelul 2

92
oc anafilactic
Edem cerebral
Tulburri oculare
Hemoragie vitroas
Tulburri cardiace
Tulburri vasculare
Tromboz/embolie
Erupie cutanat medicamentoas, cu eozinofilie i simptome sistemice
(DRESS)
1

93
4.9
Supradozaj
Aduli
Copii i adolesceni
adecvat.
5.
5.1
94

L01XE01
Mecanism de aciune
factorului de cretere derivat din trombocite (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate
faz II.
95
Studiul 0102
date dup 38 luni
(n=260)
Rspuns hematologic1
Rspuns hematologic
complet (RHC)
Absena semnelor de
leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronic (RFC)
Complet
Parial
% de pacieni (I95%)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
sptmni):
2
parial (1-35%)
3
RCM de 77%.
96
Studiul ADE10
Prefaz
Inducia remisiei

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
97

Studiul AAU02
novo)
Studiul ADE04
Prefaz
Studiul AJP01
ntreinere
Studiul AUS01
ntreinere

CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46;
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
ore), zilele 1-3;
98

kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost identificai ca fiind FIP1L199
PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au prezentat kinaza de fuziune
5.2
Absorbie
Distribuie
100

Metabolizare
Eliminare
14
101
5.3
colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale i albuminei la ambele specii. La obolan nu s-au observat modificri
histopatologice la nivelul ficatulului. La cinii tratai timp de 2 sptmni s-a observat o toxicitate
hepatic sever, cu cretere a concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, necroz hepatocelular,
necroz a canalelor biliare i hiperplazie a canalelor biliare.
102
103
6.
6.1
Lista excipienilor
Nucleu
Copovidon
Crospovidon
Film
Alcool polivinilic parial hidrolizat
Talc
Lecitin (din soia) (E322)
Gum de xantan (E415)
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
104
6.3
2 ani.
6.4

6.5
Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 10 comprimate.

Ambalaj cu 10, 20, 30, 60, 90, 120 sau 180 comprimate filmate.
6.6
Fr cerine speciale.
7.

IS-220 Hafnarfjrur
Islanda
8.
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
9.

10.
105
1.

2.

Excipieni cu efect cunoscut:
Lecitin 0,75 mg (din soia) (E322).
3.
FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat de form oval, biconvex, 18,6x6,6 mm, de culoare galben nchis pn la maroniu,
marcat cu logo-ul companiei pe o fa i cu 37 i linie median pe cealalt fa.
Linia median nu este destinat ruperii comprimatului.
4.
DATE CLINICE
4.1

chirurgical.
106

4.2

Doze
Doza n LLA Ph+
ngrijire.
107
Doza n MDS/MPD
Doza n SHE/LEC
Doza n PDFS
SHE/LEC (doza iniial
100 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
108

109/L.
MDS/MPD (doza iniial

400 mg)
SHE/LEC (la doza de
400 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L

doza de 340 mg/m2)

600 mg)
109/L

iniial 340 mg/m2)
PDFS
(la doza de 800 mg)
NAN < 1,0 x 109/L

i/sau
109/L
109

severe).
109/L.
severe).
mg/m2.
109/l i numrul plachetelor 75 x 109/L.
600 mg.


a
Disfuncie hepatic
Uoar
Moderat
Sever

AST: orice valoare
AST: orice valoare

Mod de administrare
Pentru alte doze dect 400 mg i 800 mg (vezi recomadarea de mai sus privind dozele), este disponibil un
comprimat divizibil de 100 mg.
110
administrate ca doz zilinic unic, n timp ce doza de 800 mg trebuie administrat ca 400 mg de dou ori
n cazul pacienilor incapabili de a nghii comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate ntr-un
pahar cu ap mineral sau plat sau cu suc de mere. Numrul necesar de comprimate trebuie introduse
ntr-o cantitate adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg i 200 ml pentru un
comprimat de 400 mg) i amestecate cu o lingur. Suspensia trebuie administrat imediat dup
dezintegrarea complet a comprimatului (comprimatelor).
4.3
Contraindicaii
Hipersensibilitate la soia sau la alune.
4.4
(vezi pct. 4.5).
Hipotiroidism
Hepatotoxicitate
Retenie hidric
111
disfuncie cardiac.
tratamentului.
pct. 4.2.
112
Copii i adolesceni
Exicipieni
Acest medicament conine lecitin (din soia). Pacienii alergici la alune sau soia nu trebuie s utilizeze
acest medicament.
4.5

CYP3A4.
113
statinele etc.).
In vitro, imatinib inhib O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare a Ki de 58,5 micromol/l.
paracetamol.
prezent.
4.6

tratamentului.
Sarcina
asupra ftului.
Alptarea
114
Fertilitatea
4.7
4.8
Reacii adverse

i tumorale pot fi grave i uneori letale. Cele mai frecvent reportate reacii adverse determinate de
115
Reacii adverse
nregistrare.
Tabelul 1
Infecii i infestri
Mai puin frecvente

Rare
Micoz
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
limfadenopatie
Rare
Anemie hemolitic
Frecvente
Anorexie
Mai puin frecvente
Rare
Tulburri psihice
Frecvente
Insomnie
Mai puin frecvente
Rare
Stare de confuzie
Foarte frecvente
Cefalee2
Frecvente
Mai puin frecvente
cerebral
116
Rare
Tulburri oculare
Frecvente

Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
Tulburri cardiace
Mai puin frecvente
Rare
4
Tulburri vasculare
Frecvente
Mai puin frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
hemoragie pulmonar
Foarte frecvente
Frecvente
xerostomie, gastrit
Mai puin frecvente
pancreatit
Rare
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
117
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Mai puin frecvente
miciunilor
Mai puin frecvente
Rare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Foarte frecvente
Cretere ponderal
Frecvente
Scdere ponderal
Mai puin frecvente
Rare
LMC-CB).
TSGI.
Tabelul 2

118
oc anafilactic
Edem cerebral
Tulburri oculare
Hemoragie vitroas
Tulburri cardiace
Tulburri vasculare
Tromboz/embolie
Erupie cutanant medicamentoas, cu eozinofilie i simptome sistemice
(DRESS)
1

119
4.9
Supradozaj
Aduli
Copii i adolesceni
adecvat.
5.
5.1
120

L01XE01
Mecanism de aciune
faz II.
121
Studiul 0102
date dup 38 luni
(n=260)
1
Rspuns hematologic
Rspuns hematologic
complet (RHC)
Absena semnelor de
leucemie (ASL)
Revenire la faza
cronic (RFC)
Complet
Parial
% de pacieni (I95%)
31% (25,2-36,8)
8%
5%
18%
15% (11,2-20,4)
7%
(2%) [0,6-4,4]
8%
1
sptmni):
RHC: n studiul 0102 [NAN 1,5 x 109/L, numr de plachete 100 x 109/L, fr blati n snge, blati n
MH < 5% i fr boal extramedular]
2
parial (1-35%)
3
RCM de 77%.
122
Studiul ADE10
Prefaz
Inducia remisiei

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;
123

Studiul AAU02
novo)
Studiul ADE04
Prefaz
Studiul AJP01
ntreinere
Studiul AUS01
ntreinere

CF 1 g/m2 i.v. (1 or), zilele 26, 46;
CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;
ore), zilele 1-3;
124

kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-R. Ali patru pacieni cu SHE au fost identificai ca fiind FIP1L1125
PDGF-R-pozitivi n alte 3 rapoarte publicate. Toi cei 65 pacieni care au prezentat kinaza de fuziune
5.2
Absorbie
Distribuie
126

Metabolizare
Eliminare
14
127
5.3
colesterolului,
trigliceridelor, proteinelor totale i albuminei la ambele specii. La obolan nu s-au observat modificri
histopatologice la nivelul ficatulului. La cinii tratai timp de 2 sptmni s-a observat o toxicitate
hepatic sever, cu cretere a concentraiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, necroz hepatocelular,
necroz a canalelor biliare i hiperplazie a canalelor biliare.
128
129
6.
6.1
Lista excipienilor
Nucleu
Copovidon
Crospovidon
Film
Alcool polivinilic parial hidrolizat
Talc
Lecitin (din soia) (E322)
Gum de xantan (E415)
6.2
Incompatibiliti
Nu este cazul.
130
6.3
21 de luni.
6.4

6.5
Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 10 comprimate.

Ambalaj cu 10, 30, 60 sau 90 comprimate filmate.
6.6
Fr cerine speciale.
7.

IS-220 Hafnarfjrur
Islanda
8.
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
9.

10.
131
ANEXA II
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
D.
CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA

UTILIZRII MEDICAMENTULUI
132
A.
FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele i adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea serieiS.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Bd. Ion Mihalache, Sector 1
RO-011171 Bucureti
Romnia
B.
CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA
Medicament eliberat pe baz de prescripie medical restrictiv (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor
produsului, pct. 4.2).
C.
ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Rapoarte periodice actualizate privind sigurana
La momentul acordrii autorizaiei de punere pe pia, nu este necesar depunerea de rapoarte periodice
actualizate privind sigurana pentru acest medicament. Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune
ns pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind sigurana dac medicamentul este
inclus n lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD ) menionat
la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind
medicamentele.
D.
CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA

UTILIZRII MEDICAMENTULUI
Plan de management al riscului (PMR)
Nu este cazul.
133
ANEXA III
INFORMAII PRIVIND ETICHETAREA I PROSPECTUL
134
A. INFORMAII PRIVIND ETICHETAREA
135
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR

CUTIE
1.

Imatinib
2.
DENUMIREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL
30 de capsule
90 de capsule
5.
MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE
Administrare oral.
A se citi prospectul nainte de utilizare.
6.
ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA VEDEREA I NDEMNA COPIILOR
A nu se lsa la vederea i ndemna copiilor.

7.
ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)
A se utiliza conform indicaiilor medicului.

8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
136
9.
CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

10.
PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE

SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE
MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL
11.
NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

220 Hafnarfjrur
Islanda
12.
EU/1/13/825/001 30 capsule
EU/1/13/825/002 90 capsule
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15.
INSTRUCIUNI DE UTILIZARE
16.
INFORMAII N BRAILLE
Imatinib Actavis 50 mg
137
MINUMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE

TERMOSUDAT
BLISTERE
1.

Imatinib
2.
[Actavis logo]
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
ALTE INFORMAII
138

CUTIE
1.

Imatinib
2.

3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
24 de capsule
48 de capsule
60 de capsule
96 de capsule
120 de capsule
180 de capsule
5.
Administrare oral.
6.


7.

8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
139
9.

10.

11.

220 Hafnarfjrur
Islanda
12.
EU/1/13/825/003 24 capsule
EU/1/13/825/004 48 capsule
EU/1/13/825/019 60 capsule
EU/1/13/825/005 96 capsule
EU/1/13/825/006 120 capsule
EU/1/13/825/007 180 capsule
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
140

TERMOSUDAT
BLISTERE
1.

Imatinib
2.
[Actavis logo]
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
ALTE INFORMAII
141

CUTIE
1.

Imatinib
2.

3.
LISTA EXCIPIENILOR
4.
10 capsule
30 de capsule
60 de capsule
90 de capsule
5.
Administrare oral.
6.


7.

8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
142
9.

10.

11.

220 Hafnarfjrur
Islanda
12.
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
13.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
143

TERMOSUDAT
BLISTERE
1.

Imatinib
2.
[Actavis logo]
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Serie
5.
ALTE INFORMAII
144

CUTIE
1.

Imatinib
2.

3.
LISTA EXCIPIENILOR
Conine lecitin (din soia) (E322).

Pentru informaii suplimentare a se vedea prospectul.
4.
10 comprimate filmate
5.
Administrare oral.
6.


7.

145
8.
DATA DE EXPIRARE
EXP
9.

10.

11.

220 Hafnarfjrur
Islanda
12.
EU/1/13/825/008 10 comprimate
13.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
146
147

TERMOSUDAT
BLISTERE
1.
Imatinib Actavis 100 mg comprimate

Imatinib
2.
[Actavis logo]
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
ALTE INFORMAII
148

CUTIE
1.

Imatinib
2.

3.
LISTA EXCIPIENILOR
Conine lecitin (din soia) (E322).

Pentru informaii suplimentare a se vedea prospectul.
4.
5.
Administrare oral.
6.


7.

8.
DATA DE EXPIRARE
149
EXP
9.

10.

11.

220 Hafnarfjrur
Islanda
12.
EU/1/13/825/015 10
EU/1/13/825/016 30
EU/1/13/825/017 60
EU/1/13/825/018 90
13.
comprimate
comprimate
comprimate
comprimate
SERIA DE FABRICAIE
Lot
14.
15.
16.
INFORMAII N BRAILLE
150

TERMOSUDAT
BLISTERE
1.
Imatinib Actavis 400 mg comprimate

Imatinib
2.
[Actavis logo]
3.
DATA DE EXPIRARE
EXP
4.
SERIA DE FABRICAIE
Lot
5.
ALTE INFORMAII
151
B. PROSPECTUL
152
Prospect: Informaii pentru utilizator

Imatinib
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament
deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr.
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor
persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal ca dumneavoastr.
Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice reacii adverse posibile, nemenionate n acest prospect.
Vezi pct. 4.
Ce gsii n acest prospect:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Ce este Imatinib Actavis i pentru ce se utilizeaz

Ce trebuie s tii nainte s luai Imatinib Actavis
Cum s luai Imatinib Actavis
Reacii adverse posibile
Cum se pstreaz Imatinib Actavis
Coninutul ambalajului i alte informaii
1.
Imatinib Actavis este un medicament care conine o substan activ denumit imatinib. Acest
medicament acioneaz prin inhibarea creterii celulelor anormale n cazul afeciunilor enumerate mai jos.
Acestea includ unele tipuri de cancer.
Imatinib Actavis este un tratament pentru:
-
Leucemie mieloid cronic (LMC).

Leucemia este un cancer al globulelor albe ale sngelui. De obicei, aceste globule albe ajut
organismul s lupte mpotriva infeciilor. Leucemia mieloid cronic este o form de leucemie n
care anumite globule albe anormale (denumite celule mieloide) ncep s se nmuleasc
necontrolat.
La pacienii aduli, Imatinib Actavis este utilizat n tratamentul celui mai avansat stadiu al acestei boli
(criz blastic). La copii i adolesceni, Imatinib Actavis poate fi utilizat pentru a trata stadii diferite ale
bolii (cronic, faza accelerat sau criza blastic).
De asemenea, Imatinib Actavis este un tratament pentru aduli, pentru:
-
Leucemia limfoblastic acut cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph-pozitiv).

organismul s lupte mpotriva infeciilor. Leucemia limfoblastic acut este o form de leucemie
153
n care anumite globule albe anormale (denumite limfoblati) ncep s se nmuleasc necontrolat.
Imatinib Actavis inhib creterea acestor celule.
- Bolile mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD). Acestea reprezint un grup de boli
sanguine n care unele celule din snge ncep s se nmuleasc necontrolat. Imatinib Actavis
inhib nmulirea acestor celule ntr-un anumit subtip al acestor boli.
- Sindromul hipereozinofilic (SHE) i/sau leucemia eozinofilic cronic (LEC). Acestea sunt
boli sanguine n care unele celule din snge (numite eozinofile) ncep s se nmuleasc
necontrolat. Imatinib Actavis inhib nmulirea acestor celule ntr-un anumit subtip al acestor
boli.
- Protuberane dermatofibrosarcomatoase (PDFS). PDFS este un cancer al esutului de sub
piele, n care anumite celule ncep s se nmuleasc necontrolat. Imatinib Actavis inhib
creterea acestor celule.
n acest prospect, vor fi utilizate abrevierile atunci cnd se va face referire la aceste afeciuni.
Dac avei ntrebri cu privire la modul n care acioneaz Imatinib Actavis sau motivul pentru care v-a
fost prescris acest medicament, ntrebai-l pe medicul dumneavoastr.
2.
Imatinib Actavis v va fi prescris numai de ctre un medic cu experien n ceea ce privete

medicamentele pentru tratamentul cancerelor de snge sau al tumorilor solide.
Urmai cu atenie toate instruciunile oferite de medicul dumneavoastr, chiar dac acestea difer fa
de informaiile generale din acest prospect.
Nu luai Imatinib Actavis:
dac suntei alergic la imatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
(enumerate la punctul 6).
Dac oricare dintre acestea este valabil n cazul dumneavoastr, spunei medicului dumneavoastr
i nu luai Imatinib Actavis.
Dac presupunei c suntei alergic dar nu suntei sigur, cerei sfatul medicului dumneavoastr.
Atenionri i precauii
Adresai-v medicului dumneavoastr nainte de a lua Imatinib Actavis:
dac avei sau ai avut vreodat probleme ale ficatului, rinichilor sau inimii.
dac luai medicamentul levotiroxin deoarece v-a fost ndeprtat chirurgical tiroida.
Dac oricare dintre aceste cazuri este valabil pentru dumneavoastr, informai-v medicul nainte s
luai Imatinib Actavis.
n timpul tratamentului cu Imatinib Actavis, spunei-i medicului dumneavoastr imediat n cazul n
care constatai creteri rapide n greutate. Imatinib Actavis poate face ca organismul dumneavoastr s
rein ap (retenie sever de lichide).
n timpul tratamentului cu Imatinib Actavis, medicul dumneavoastr va verifica periodic dac
medicamentul funcioneaz. De asemenea, vi se for efectua analize ale sngelui i vi se va determina n
mod periodic greutatea corporal.
Copii i adolesceni
154
Imatinib Actavis este de asemenea un tratament pentru copiii i adolescenii cu LMC. Nu exist
experien la copii cu LMC cu vrsta sub 2 ani. Exist experien limitat la copii i adolesceni cu LLA
Ph-pozitiv i experien foarte limitat la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS i SHE/CEL.
Unii copii i adolesceni crora li se administreaz Imatinib Actavis pot avea o cretere mai lent dect
este normal. Medicul le va monitoriza creterea la vizitele periodice.
Alte medicamente i Imatinib Actavis
Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai
orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical (cum este paracetamolul) i
preparate pe baz de plante medicinale (cum este suntoarea). Unele medicamente pot interfera cu
aciunea Imatinib Actavis, atunci cnd sunt utilizate mpreun. Acestea pot crete sau scdea aciunea
Imatinib Actavis, determinnd creterea frecvenei reaciilor adverse sau scderea eficacitii Imatinib
Actavis. Imatinib Actavis poate avea acelai efect asupra unor alte medicamente.
Spunei medicului dumneavoastr dac utilizai medicamente care mpiedic formarea cheagurilor de
snge.
Sarcina, alptarea i fertilitatea
Dac suntei gravid sau alptai, credei c ai putea fi gravid sau intenionai s rmnei
gravid, adresai-v medicului dumneavoastr pentru recomandri nainte de a lua acest
medicament.
Imatinib Actavis nu este recomandat pentru utilizare n timpul sarcinii, cu excepia cazurilor n
care este absolut necesar, deoarece poate avea efecte negative asupra ftului. Medicul va discuta
cu dumneavoastr despre riscurile posibile ale administrrii de Imatinib Actavis n perioada
sarcinii.
Se recomand ca femeile care pot rmne gravide s utilizeze o metod contraceptiv eficace n
timpul tratamentului.
Nu alptai n timpul tratamentului cu Imatinib Actavis.
Pacienilor preocupai de fertilitatea lor n timpul tratamentului cu Imatinib Actavis li se
recomand s discute cu medicul lor.
Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor
V putei simi ameit sau somnolent sau putei avea vederea nceoat n timpul utilizrii acestui
medicament. Dac apar astfel de manifestri, nu conducei vehicule i nu folosii unelte sau utilaje pn
cnd v simii din nou bine.
3.
Medicul dumneavoastr v-a prescris Imatinib Actavis pentru c avei o afeciune grav. Imatinib Actavis
v poate ajuta s tratai aceast afeciune.
Totui, luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Este
important s procedai astfel pe ntreaga perioad de timp recomandat de ctre medicul dumneavoastr
sau de farmacist. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.
Nu nterupei tratamentul cu Imatinib Actavis dac medicul dumneavoastr nu v-a recomandat acest
lucru. Dac nu putei lua medicamentul aa cum v-a prescris medicul dumneavoastr sau dac nu simii
nevoia s-l mai luai, adresai-v imediat medicului dumneavoastr.
155
Ct de mult s luai din Imatinib Actavis

Utilizarea la aduli
Medicul dumneavoastr v va spune exact cte capsule de Imatinib Actavis s luai.
- Dac suntei tratat pentru LMC:
Doza iniial uzual este de 600 mg, administrat sub forma a 12 capsule o dat pe zi.
Medicul dumneavoastr v poate prescrie o doz mai mare sau mai mic, n funcie de rspunsul
dumneavoastr la tratament.
Dac doza dumneavoastr zilnic este de 800 mg (16 capsule), trebuie s luai 8 capsule dimineaa i 8
capsule seara.
- Dac suntei tratat pentru LLA Ph-pozitiv
Doza iniial este de 600 mg administrate sub form de 12 capsule o dat pe zi.
-
Dac suntei tratat pentru MDS/MPD

Doza iniial este de 400 mg, administrate sub form de 8 capsule o dat pe zi.
Dac suntei tratat pentru SHE/LEC

Doza iniial este de 100 mg, administrate sub forma a 2 capsule o dat pe zi. Medicul
dumneavoastr poate decide creterea dozei la 400 mg, administrate sub form de 8 capsule o
dat pe zi, n funcie de rspunsul dumneavoastr la tratament.
Dac suntei tratat pentru PDFS

Doza este de 800 mg pe zi (16 capsule), administrate sub form de 8 capsule dimineaa i 8
capsule seara.
-
Utilizarea la copii i adolesceni

Medicul dumneavoastr v va spune cte capsule de Imatinib Actavis s i dai copilului dumneavoastr.
Cantitatea de Imatinib Actavis va depinde de starea copilului dumneavoastr, de greutatea i de nlimea
sa. Doza total zilnic la copii i adolesceni cu LMC nu trebuie s depeasc 800 mg. Tratamentul poate
fi administrat copilului dumneavoastr fie n priz unic zilnic sau, alternativ, doza zilnic poate fi
mprit n dou prize (jumtate dimineaa i jumtate seara).
Cnd i cum s luai Imatinib Actavis
Luai Imatinib Actavis n timpul mesei. Acest lucru va ajuta la protejarea stomacului
dumneavoastr n timpul tratamentului cu Imatinib Actavis.
nghiii capsulele ntregi, cu un pahar mare cu ap. Nu deschidei i nu sfrmai capsulele
dect dac ntmpinai dificulti la nghiirea lor (de exemplu n cazul copiilor).
Dac nu putei nghii capsulele, putei s le deschidei i s turnai pudra ntr-un pahar cu ap
plat sau cu suc de mere.
Dac suntei gravid sau s-ar putea s devenii gravid i ncercai s deschidei capsulele, trebuie
s manevrai cu precauie coninutul lor, pentru a evita contactul cu pielea i ochii sau inhalarea.
Trebuie s va splai pe mini imediat dup ce ai deschis capsulele.
Ct timp s luai Imatinib Actavis
Luai Imatinib Actavis zilnic att timp ct v recomand medicul dumneavoastr.
Dac luai mai mult Imatinib Actavis dect trebuie
Dac ai luat accidental prea multe capsule, luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr. Putei
necesita ngrijire medical. Luai ambalajul medicamentului cu dumneavoastr.
156
Dac uitai s luai Imatinib Actavis

Dac ai uitat o doz, luai doza omis imediat ce v reamintii. Totui, dac este aproape
momentul pentru doza urmtoare, srii peste doza uitat.
Apoi continuai cu programul dumneavoastr obinuit de administrare.
Nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat.
Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului
dumneavoastr, farmacistului sau asistentei medicale.
4.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele. Acestea sunt, n general, uoare pn la moderate.
Unele reacii adverse pot fi grave. Spunei imediat medicului dumneavoastr dac prezentai
oricare dintre urmtoarele:
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoan din 10) sau frecvente (pot afecta
pn la 1 persoan din 10):
Cretere rapid n greutate. Imatinib Actavis poate face ca organismul dumneavoastr s rein
ap (retenie sever de lichide).
Semne ale unei infecii, cum sunt: febr, frisoane severe, dureri n gt sau ulceraii n gur.
Imatinib Actavis poate scdea numrul de globule albe din snge, astfel nct putei contacta mai
uor infecii.
Sngerri sau vnti care apar neateptat (cnd nu v-ai rnit singur).
Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 persoan din 100) sau rare (pot afecta pn la
1 persoan din 1000):
Durere n piept, bti neregulate ale inimii (semne ale unor probleme ale inimii).
Tuse, dificulti la respiraie sau respiraie dureroas (semne ale unor probleme pulmonare).
Confuzie, ameeli sau lein (semne ale tensiunii arteriale mici).
Senzaie de ru (grea), nsoit de lips a poftei de mncare, urin nchis la culoare, colorare n
galben a pielii sau a albului ochilor (semne ale unor probleme ale ficatului).
Erupie trectoare pe piele, nroirea pielii, nsoit de vezicule la nivelul buzelor, ochilor, pielii
sau gurii, descuamri ale pielii, febr, pete n relief aprute pe piele, de culoare roie sau violet,
mncrime, senzaie de arsur, erupie pustuloas (semne de probleme la nivelul pielii).
Dureri severe la nivelul abdomenului, snge n vrsturi, n materiile fecale sau n urin sau
scaune de culoare neagr (semne ale unor afeciuni gastrointestinale).
Scdere sever a cantitii de urin eliminat, senzaie de sete (semne ale unor probleme ale
rinichilor).
Senzaie de ru (grea), nsoit de diaree i vrsturi, dureri abdominale sau febr (semne ale
unor probleme ale intestinului).
Dureri de cap severe, slbiciune sau paralizie a membrelor sau a feei, dificulti ale vorbirii,
pierdere brusc a cunotinei (semne ale unor tulburri la nivelul sistemului nervos, precum
sngerarea sau umflarea craniului/creierului).
Paloare a pielii, senzaie de oboseal, senzaie de lips de aer i urin nchis la culoare (semne
ale numrului mic de globule roii n snge).
Dureri la nivelul ochilor sau afectare a vederii, sngerare la nivelul ochilor.
Dureri la nivelul oldurilor sau dificulti la mers.
157
Amorire sau rcire a degetelor de la mini i de la picioare (semne ale sindromului Raynaud).
Umflare brusc i nroire a pielii (semne ale unei infecii a pielii numit celulit).
Tulburri ale auzului.
Slbiciune i spasme musculare, nsoite de tulburri ale ritmului btilor inimii (semne ale
modificrii cantitii de potasiu din snge).
Vnti.
Durere la nivelul stomacului, nsoit de grea.
Spasme musculare, nsoite de febr, urin de culoare maroniu-roiatic, durere sau slbiciune la
nivelul muchilor (semne ale unor probleme musculare).
Dureri pelvine nsoite uneori de grea i vrsturi, sngerri vaginale neateptate, ameeli sau
stare de lein cauzate de scderea tensiunii arteriale (semne ale unor afeciuni la nivelul ovarelor
sau uterului).
Grea, scurtare a respiraiei, bti neregulate ale inimii, urin tulbure, oboseal i/sau disconfort
la nivelul articulaiilor asociat cu rezultate anormale ale testelor de laborator (de exemplu
concentraii crescute de potasiu, de acid uric i de calciu i concentraie szut de fosfor n snge).
Dac prezentai oricare dintre reaciile adverse de mai sus, spunei-i imediat medicului dumneavoastr.
Reacii adverse cu frecven necunoscut (frecvena lor nu poate fi estimat din datele disponibile):
Erupie sever pe o suprafa extins a pielii, asociat cu stare de ru, numr crescut al unor
celule albe ale sngelui sau nglbenirea pielii sau a ochilor (semne de icter) cu scurtarea
respiraiei, dureri/disconfort n piept, cantitate semnificativ redus de urin i senzaie de sete etc.
(semne ale unei reacii alergice la tratament).
Alte reacii adverse pot include:
Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoan din 10):
Durere de cap sau senzaie de oboseal.
Senzaie de ru (grea), stare de ru (vrsturi), diaree sau indigestie.
Erupii trectoare pe piele.
Crampe musculare sau dureri la nivelul articulaiilor, muchilor sau oaselor.
Tumefiere, de exemplu la nivelul gleznelor sau umflare la nivelul ochilor.
Cretere n greutate.
Dac oricare dintre aceste reacii adverse v afecteaz sever, spunei-i medicului dumneavoastr.
Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 persoan din 10):
Lips a poftei de mncare, scdere n greutate sau modificri ale gustului.
Senzaie de ameeal sau slbiciune.
Tulburri ale somnului (insomnie).
Secreie la nivelul ochilor nsoit de mncrime, nroire i tumefiere (conjunctivit), lcrimare
sau vedere nceoat.
Sngerri la nivelul nasului.
Durere sau balonare a abdomenului, flatulen, arsuri n capul pieptului sau constipaie.
Mncrimi.
Cdere accentuat sau rrire a prului.
Senzaie de amoreal la nivelul minilor sau picioarelor.
Ulceraii la nivelul gurii.
Dureri ale articulaiilor, nsoite de umflare a articulaiilor.
Uscciune la nivelul gurii, uscciune a pielii sau uscciune la nivelul ochilor.
Sensibilitate sczut sau crescut a pielii.
Bufeuri, frisoane sau transpiraii n timpul nopii.
158
nroire i/sau umflare a palmelor i a tlpilor, care pot fi nsoite de senzaie de furnicturi i
durere cu caracter de arsur.
ncetinire a creterii la copii i adolesceni.
Raportarea reaciilor adverse
Dac manifestai reacii adverse, adresai-v medicului, farmacistului sau asistentei medicale. Acestea
includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile
adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare descris n Anexa V. Raportnd reaciile
adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament.
5.
Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor.

Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister, dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii respective.
A nu se pstra la temperaturi peste 25C. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate.
Nu utilizai dac ambalajul este deteriorat sau prezint semne de deteriorare.
Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.
6.
Ce conine Imatinib Actavis

-
Substana activ este imatinib (sub form de mesilat). Fiecare capsul conine imatinib 50 mg
(sub form de mesilat).
Celelalte componente sunt: Coninutul capsulei: celuloz microcristalin, copovidon,
crospovidon, stearil fumarat de sodiu, dioxid de siliciu (coloidal hidrofob i coloidal anhidru).
Capsul: hipromeloz, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172). Cerneal de imprimare:
shellac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol, soluie de amoniac, hidroxid de potasiu.
Cum arat Imatinib Actavis i coninutul ambalajului

Capsul cu cap de culoare galben deschis i corp de culoare galben deschis, marcat cu 50 mg cu cerneal
neagr. Capsula conine pudr de culoare galben deschis.
Mrimi de ambalaj:
Capsulele sunt furnizate n ambalaje cu blistere din aluminiu, cu 30 sau 90 de capsule.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia
Reykjavkurvegur 76-78,
159
Hafnarfjrur
Islanda
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
Bd. Ion Mihalache nr. 11
Bucureti
Romnia
Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana locala a
deintorului autorizaiei de punere pe pia.
Belgi/Belgique/Belgien
ALL-in-1 bvba
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
Lietuva
UAB Actavis Baltics
Tel: +370 5 260 9615

Te.: +359 2 9321 680
Luxembourg/Luxemburg
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
esk republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420 251 113 002
Magyarorszg
Actavis Hungary Kft.
Tel.: +36 1 501 7001
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +35621693533
Deutschland
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Telefon: +49 (0)89 558909 0
Nederland
Actavis B.V.
Tel: +31 35 54 299 33
Eesti
UAB Actavis Baltics Eesti Filiaal
Tel: +372 6100 565
Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099
Specifar ABEE
: +30 210 5401500
sterreich
Actavis GmbH
Tel: +43 (0)662 435 235 00
Espaa
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45
Polska
Actavis Export Int. Ltd., Malta.
Kontakt w Polsce:
Tel: (+48 22) 512 29 00
France
Actavis France
Tl: +33 4 72 72 60 72
Portugal
Aurovitas, Unipessoal, Lda
Tel: +351 214 185 104
Hrvatska
Romnia
160
Agmar d.o.o.
Tel: +385(1)6610-333
Actavis SRL
Tel: +40 21 318 17 77
Ireland
Actavis Ireland Limited
Tel: +353 (0)21 4619040
Slovenija
Apta Medica Internacional d.o.o.
Tel: +386 51 615 015
sland
Smi: +354 550 3300
Slovensk republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800
Italia
Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.
Tel: +39 0296392601
Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233
A. Potamitis Medicare Ltd

: +357 22583333
Sverige
Actavis AB
Tel: +46 8 13 63 70
Latvija
Actavis Baltics prstvniecba Latvij
Tel: +371 67067873
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 385257
Acest prospect a fost revizuit n

Alte surse de informaii
Medicamentului:
http://www.ema.europa.eu
161

Imatinib
asistentei medicale. Acestea includ orice reacii adverse posibile, ne menionate n acest prospect.
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

1.
- Leucemie mieloid cronic (LMC).
necontrolat.
-

162
Bolile mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD). Acestea reprezint un grup de boli

boli.
-
2.

Copii i adolesceni
163
snge.
medicament.
sarcinii.
3.
164

Utilizarea la aduli
-
Dac suntei tratat pentru LMC:

Doza iniial uzual este de 600 mg, administrat sub forma a 6 capsule o dat pe zi.
Dac doza dumneavoastr zilnic este de 800 mg (8 capsule), trebuie s luai 4 capsule dimineaa i 4
capsule seara.
-
Dac suntei tratat pentru LLA Ph-pozitiv

Doza iniial este de 600 mg administrate sub form de 6 capsule o dat pe zi.

Doza iniial este de 400 mg, administrate sub form de 4 capsule o dat pe zi.

Doza iniial este de 100 mg, administrate sub forma unei capsule o dat pe zi. Medicul
dumneavoastr poate decide creterea dozei la 400 mg, administrate sub form de 4 capsule o

Doza este de 800 mg pe zi (8 capsule), administrate sub form de 4 capsule dimineaa i 4 capsule
seara.

sa. Doza total zilnic la copii i adolesceni cu LMC nu trebuie s depeasc 800 mg. Tratamentul poate
fi administrat copilului dumneavoastr fie n priz unic zilnic sau, alternativ, doza zilnic poate fi
Dac nu putei nghii capsulele, putei s le deschidei i s turnai pudra ntr-un pahar cu ap
165
4.
uor infecii.
rinichilor).
166

Vnti.
sau uterului).
concentraii crescute de potasiu, de acid uric i de calciu i concentraie sczut de fosfor n
snge).
Cretere n greutate.
sau vedere nceoat.
Mncrimi.
167

5.

umiditate.
6.

crospovidon, stearil fumarat de sodiu, dioxid de siliciu (coloidal hidrofob i coloidal anhidru).
Capsul: hipromeloz, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid rou de fer (E172).
Cerneal de imprimare: shellac, oxid negru de fer (E172), propilenglicol, soluie de amoniac,
hidroxid de potasiu.
Capsul cu cap de culoare portocaliu deschis i corp de cuoare portocaliu deschis, marcat cu 100 mg cu
cerneal neagr. Capsula conine pudr de culoare galben deschis.
Mrimi de ambalaj:
Capsulele sunt furnizate n ambalaje cu blistere din aluminiu, cu 24, 48, 60, 96, 120 sau 180 de capsule.
168

Hafnarfjrur
Islanda
Fabricant
Bucureti
Romnia
Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana locala a
ALL-in-1 bvba
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
Lietuva
UAB Actavis Baltics
Tel: +370 5 260 9615

Te.: +359 2 9321 680
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
esk republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420 251 113 002
Magyarorszg
Tel.: +36 1 501 7001
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +35621693533
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 558909 0
Nederland
Actavis B.V.
Tel: +31 35 54 299 33
Eesti
Tel: +372 6100 565
Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099
Specifar ABEE
: +30 210 5401500
sterreich
Actavis GmbH
Tel: +43 (0)662 435 235 00
Espaa
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45
Polska
Kontakt w Polsce:
Tel: (+48 22) 512 29 00
France
Actavis France
Tl: +33 4 72 72 60 72
Portugal
Tel: +351 214 185 104
169
Hrvatska
Agmar d.o.o.
Tel: +385(1)6610-333
Romnia
Actavis SRL
Tel: +40 21 318 17 77
Ireland
Tel: +353 (0)21 4619040
Slovenija
Tel: +386 51 615 015
sland
Smi: +354 550 3300
Slovensk republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800
Italia
Tel: +39 0296392601
Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

: +357 22583333
Sverige
Actavis AB
Tel: +46 8 13 63 70
Latvija
Tel: +371 67067873
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 385257

Medicamentului:
170

Imatinib
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

1.
-

necontrolat.
-

171
boli.
2.

Copii i adolesceni
172
De asemenea, Imatinib Actavis este un tratament pentru copiii i adolescenii cu LMC. Nu exist
experien la copii cu LMC cu vrsta sub 2 ani. Exist experien limitat la copii cu LLA Ph-pozitiv i
experien foarte limitat la copii i adolesceni cu MDS/MPD, PDFS i SHE/CEL.
snge.
medicament.
sarcinii.
3.
173

Utilizarea la aduli
Doza iniial uzual este de 600 mg, administrat sub forma unei capsule de 400 mg plus 2
capsule de 100 mg, o dat pe zi.
-
Dac doza dumneavoastr zilnic este de 800 mg (2 capsule), trebuie s luai o capsul dimineaa i o a
doua capsul seara.
-

Doza iniial este de 600 mg administrat sub forma unei capsule de 400 mg plus dou capsule de
100 mg o dat pe zi.

Doza iniial este de 400 mg, administrat sub forma unei capsule o dat pe zi.

Doza iniial este de 100 mg, administrat sub forma unei capsule de 100 mg o dat pe zi.
Medicul dumneavoastr poate decide creterea dozei la 400 mg, administrate sub forma unei
capsule de 400 mg o dat pe zi, n funcie de rspunsul dumneavoastr la tratament.

Doza este de 800 mg pe zi (2 capsule), administrat sub forma unei capsule dimineaa i a unei
capsule seara.
-

sa.
Doza total zilnic la copii i adolesceni cu LMC nu trebuie s depeasc 800 mg. Tratamentul poate fi
administrat copilului dumneavoastr fie n priz unic zilnic sau, alternativ, doza zilnic poate fi
Dac nu putei nghii capsulele, putei s le deschidei i s turnai pulberea ntr-un pahar cu ap
174

4.
uor infecii.
rinichilor).
175
Vnti.
sau uterului).
concentraii crescute de potasiu, de acid uric i de calciu i concentraie sczut de fosfor n
snge).
Cretere n greutate.
sau vedere nceoat.
176
Mncrimi.
adverse, putei contribui la furnizarea de informaii importante cu privire la sigurana acestui medicament.
5.

umiditate.
6.

-
crospovidon, stearil fumarat de sodiu, dioxid de siliciu (coloidal hidrofobic i coloidal anhidru).
Capsul: hipromeloz, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172), oxid rou de fer (E172),
oxid negru de fer (E172).
Cerneal de imprimare: shellac glaze-45%, oxid negru de fer (E172), propilenglicol, hidroxid de
amoniu 28%.

Capsul cu capac i corp de culoare portocalie opac, marcat cu 400 mg cu cerneal neagr.
177
Capsula conine pulbere de culoare galben deschis.

Mrimi de ambalaj:
Capsulele sunt furnizate n ambalaje cu blistere din aluminiu cu 10, 30, 60 sau 90 de capsule.
Hafnarfjrur
Islanda
Fabricant
Bucureti
Romnia
Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentana local a
ALL-in-1 bvba
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
Lietuva
UAB Actavis Baltics
Tel: +370 5 260 9615

Te.: +359 2 9321 680
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
esk republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420 251 113 002
Magyarorszg
Tel.: +36 1 501 7001
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +35621693533
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 558909 0
Nederland
Actavis B.V.
Tel: +31 35 54 299 33
Eesti
Tel: +372 6100 565
Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099
Specifar ABEE
: +30 210 5401500
sterreich
Actavis GmbH
Tel: +43 (0)662 435 235 00
178
Espaa
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45
Polska
Kontakt w Polsce:
Tel: (+48 22) 512 29 00
France
Actavis France
Tl: +33 4 72 72 60 72
Portugal
Tel: +351 214 185 104
Hrvatska
Agmar d.o.o.
Tel: +385(1)6610-333
Romnia
Actavis SRL
Tel: +40 21 318 17 77
Ireland
Tel: +353 (0)21 4619040
Slovenija
Tel: +386 51 615 015
sland
Smi: +354 550 3300
Slovensk republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800
Italia
Tel: +39 0296392601
Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

: +357 22583333
Sverige
Actavis AB
Tel: +46 8 13 63 70
Latvija
Tel: +371 67067873
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 385257

Medicamentului:
179

Imatinib
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

1.
-

necontrolat.
-

180
boli.
2.

dac suntei alergic la imatinib, soia, alune sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament (enumerate la punctul 6).
Copii i adolesceni
181
snge.
medicament.
sarcinii.
Imatinib Actavis conine lecitin (din soia)
Dac suntei alergic la alune sau la soia, nu utilizai acest medicament.
3.
182
Utilizarea la aduli
Medicul dumneavoastr v va spune exact cte comprimate de Imatinib Actavis s luai.
- Dac suntei tratat pentru LMC:
Doza iniial uzual este de 600 mg, administrat sub forma a 6 comprimate o dat pe zi.
Dac doza dumneavoastr zilnic este de 800 mg (8 comprimate), trebuie s luai 4 comprimate dimineaa
i 4 comprimate seara.
-

Doza iniial este de 600 mg administrate sub form de 6 comprimate o dat pe zi.

Doza iniial este de 400 mg, administrate sub form de 4 comprimate o dat pe zi.

Doza iniial este de 100 mg, administrate sub forma unui comprimat o dat pe zi. Medicul
dumneavoastr poate decide creterea dozei la 400 mg, administrate sub form de 4 comprimate o

Doza este de 800 mg pe zi (8 comprimate), administrate sub form de 4 comprimate dimineaa i
4 comprimate seara.

Medicul dumneavoastr v va spune cte comprimate de Imatinib Actavis s i dai copilului
dumneavoastr. Cantitatea de Imatinib Actavis va depinde de starea copilului dumneavoastr, de
greutatea i de nlimea sa. Doza total zilnic la copii i adolesceni cu LMC nu trebuie s depeasc
800 mg. Tratamentul poate fi administrat copilului dumneavoastr fie n priz unic zilnic sau,
alternativ, doza zilnic poate fi mprit n dou prize (jumtate dimineaa i jumtate seara).
nghiii comprimatele ntregi, cu un pahar mare cu ap.
Comprimatul poate fi divizat n dou doze egale.
Dac nu putei nghii comprimatele, le putei dizolva ntr-un pahar cu ap plat sau mineral sau cu suc
de mere:
Bei o cantitate de aproximativ 50 ml de lichid pentru fiecare comprimat de 100 mg.
Agitai cu o lingur pn cnd comprimatele sunt complet dizolvate.
183
Odat comprimatul dizolvat, bei imediat ntregul coninut al paharului. n pahar pot rmne urme
din comprimatele filmate dizolvate.

Dac ai luat accidental prea multe comprimate, luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr. Putei
4.
uor infecii.
rinichilor).
184
Vnti.
sau uterului).
concentraie crescute de potasiu, de acid uric i de calciu i concentraie sczut de fosfor n
snge).
Cretere n greutate.
sau vedere nceoat.
185

Mncrimi.
5.

umiditate.
6.

-
Substana activ este imatinib (sub form de mesilat). Fiecare comprimat conine imatinib 100 mg
Celelalte componente sunt celuloz microcristalin, copovidon, crospovidon, stearil fumarat de
sodiu, dioxid de siliciu (coloidal hidrofob i coloidal anhidru), alcool polivinilic parial hidrolizat,
talc, oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171), oxid rou de fer (E172), lecitin (din soia)
(E322), gum de xantan (E415).
186
Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galben nchis pn la maroniu, marcat cu logo-ul
companiei pe o fa i cu 36 i linie median pe cealalt fa.
Mrimi de ambalaj:
Comprimatele sunt furnizate n ambalaje cu blistere din aluminiu, cu 10, 20, 30, 60, 90, 120 sau
180 comprimate filmate.
Hafnarfjrur
Islanda
Fabricant
Bucureti
Romnia
ALL-in-1 bvba
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
Lietuva
UAB Actavis Baltics
Tel: +370 5 260 9615

Te.: +359 2 9321 680
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
esk republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420 251 113 002
Magyarorszg
Tel.: +36 1 501 7001
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +35621693533
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 558909 0
Nederland
Actavis B.V.
Tel: +31 35 54 299 33
Eesti
Tel: +372 6100 565
Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099
Specifar ABEE
sterreich
Actavis GmbH
187
: +30 210 5401500
Tel: +43 (0)662 435 235 00
Espaa
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45
Polska
Kontakt w Polsce:
Tel: (+48 22) 512 29 00
France
Actavis France
Tl: +33 4 72 72 60 72
Portugal
Tel: +351 214 185 104
Hrvatska
Agmar d.o.o.
Tel: +385(1)6610-333
Romnia
Actavis SRL
Tel: +40 21 318 17 77
Ireland
Tel: +353 (0)21 4619040
Slovenija
Tel: +386 51 615 015
sland
Smi: +354 550 3300
Slovensk republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800
Italia
Tel: +39 0296392601
Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

: +357 22583333
Sverige
Actavis AB
Tel: +46 8 13 63 70
Latvija
Tel: +371 67067873
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 385257

Medicamentului:
188

Imatinib
Vezi pct. 4.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

1.
-

necontrolat.
-

189
boli.
2.

dac suntei alergic la imatinib, soia, alune sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament (enumerate la punctul 6).
Copii i adolesceni
190
snge.
medicament.
sarcinii.
Imatinib Actavis conine lecitin (din soia)
Dac suntei alergic la alune sau la soia, nu utilizai acest medicament.
3.
191
Utilizarea la aduli
Medicul dumneavoastr v va spune exact cte comprimate de Imatinib Actavis s luai.
-

Doza iniial uzual este de 600 mg, administrat sub forma unui comprimat de 400 mg plus 2
comprimate de 100 mg o dat pe zi.
Dac doza dumneavoastr zilnic este de 800 mg (2 comprimate), trebuie s luai un comprimat dimineaa
i un comprimat seara.
-

Doza iniial este de 600 mg administrate sub forma unui comprimat de 400 mg plus 2
comprimate de 100 mg o dat pe zi.

Doza iniial este de 400 mg, administrate sub forma unui comprimat o dat pe zi.

Doza iniial este de 100 mg, administrate sub forma unui comprimat de 100 mg o dat pe zi.
Medicul dumneavoastr poate decide creterea dozei la 400 mg, administrate sub forma unui
comprimat de 400 mg o dat pe zi, n funcie de rspunsul dumneavoastr la tratament.

Doza este de 800 mg pe zi (2 comprimate), administrate sub form de un comprimat dimineaa i
un comprimat seara.

Medicul dumneavoastr v va spune cte comprimate de Imatinib Actavis s i dai copilului
dumneavoastr. Cantitatea de Imatinib Actavis va depinde de starea copilului dumneavoastr, de
greutatea i de nlimea sa. Doza total zilnic la copii i adolesceni cu LMC nu trebuie s depeasc
800 mg. Tratamentul poate fi administrat copilului dumneavoastr fie n priz unic zilnic sau,
alternativ, doza zilnic poate fi mprit n dou prize (jumtate dimineaa i jumtate seara).
nghiii comprimatele ntregi, cu un pahar mare cu ap.
Linia median nu este destinat ruperii comprimatului.
Dac nu putei nghii comprimatele, le putei dizolva ntr-un pahar cu ap plat sau mineral sau cu suc
de mere:
192
Bei o cantitate de aproximativ 200 ml de lichid pentru fiecare comprimat de 400 mg.
Agitai cu o lingur pn cnd comprimatele sunt complet dizolvate.
Odat comprimatul dizolvat, bei imediat ntregul coninut al paharului. n pahar pot rmne urme
din comprimatele filmate dizolvate.

Dac ai luat accidental prea multe comprimate, luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr. Putei
4.
uor infecii.
193
rinichilor).
Vnti.
sau uterului).
concentraie crescute de potasiu, de acid uric i de calciu i concentraie sczut de fosfor n
snge).
Cretere n greutate.
194

sau vedere nceoat.
Mncrimi.
5.

umiditate.
6.

Substana activ este imatinib (sub form de mesilat). Fiecare comprimat conine imatinib 400 mg
Celelalte componente sunt: celuloz microcristalin, copovidon, crospovidon, stearil fumarat de
sodiu, dioxid de siliciu (coloidal hidrofob i coloidal anhidru), alcool polivinilic parial hidrolizat,
talc, oxid galben de fer (E172), dioxid de titan (E171), oxid rou de fer (E172), lecitin (din soia)
(E322), gum de xantan (E415).
195
Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben nchis pn la maroniu, marcat cu logo-ul companiei
pe o fa i cu 37 i linie median pe cealalt fa.
Mrimi de ambalaj:
Comprimatele sunt furnizate n ambalaje cu blistere din aluminiu, cu 10, 30, 60 sau 90 comprimate
filmate.
Hafnarfjrur
Islanda
Fabricant
Bucureti
Romnia
ALL-in-1 bvba
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
Lietuva
UAB Actavis Baltics
Tel: +370 5 260 9615

Te.: +359 2 9321 680
ALL-in-1 bvba
Belgique/Belgien
Tl/Tel: +32 3 451 26 88
esk republika
Actavis CZ a.s.
Tel: +420 251 113 002
Magyarorszg
Tel.: +36 1 501 7001
Danmark
Actavis A/S
Tlf: +45 72 22 30 00
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +35621693533
Deutschland
Telefon: +49 (0)89 558909 0
Nederland
Actavis B.V.
Tel: +31 35 54 299 33
Eesti
Tel: +372 6100 565
Norge
Actavis Norway AS
Tlf: +47 815 22 099
sterreich
196
Specifar ABEE
: +30 210 5401500
Actavis GmbH
Tel: +43 (0)662 435 235 00
Espaa
Actavis Spain, S.A.
Tfno.: +34 91 630 86 45
Polska
Kontakt w Polsce:
Tel: (+48 22) 512 29 00
France
Actavis France
Tl: +33 4 72 72 60 72
Portugal
Tel: +351 214 185 104
Hrvatska
Agmar d.o.o.
Tel: +385(1)6610-333
Romnia
Actavis SRL
Tel: +40 21 318 17 77
Ireland
Tel: +353 (0)21 4619040
Slovenija
Tel: +386 51 615 015
sland
Smi: +354 550 3300
Slovensk republika
Actavis s.r.o.
Tel: +421 2 3255 3800
Italia
Tel: +39 0296392601
Suomi/Finland
Actavis Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 348 233

: +357 22583333
Sverige
Actavis AB
Tel: +46 8 13 63 70
Latvija
Tel: +371 67067873
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271 385257

Medicamentului:
197

WC500143036 - Imatinib Actavis - 100 MG - Nu Au Indicatie de GIST PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

WC500143036 - Imatinib Actavis - 100 MG - Nu Au Indicatie de GIST PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Imatinib Actavis 50 mg capsule

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare capsul conine imatinib 50 mg (sub form de mesilat).

Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul

Doze si mod de administrare

Tratamentul trebuie iniiat de un medic specializat n tratamentul pacienilor cu afeciuni maligne

1. Imatinib se ntrerupe pn cnd NAN 1,5

Faza cronic a LMC la NAN < 1,0 x 109/L i/sau

Criza blastic n LMC i aNAN < 0,5 x 109/L i/sau

Faza accelerat a LMC aNAN < 0,5 x 109/L i/sau

NAN < 1,0 x 109/L

NAN = numr absolute de neutrofile

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza

Grupe speciale de pacieni

Teste ale funciei hepatice

LSVN = limita superioar a valorii normale pentru respectiva instituie

Atenionri si precauii speciale pentru utilizare

Interaciuni cu alte produse medicamentoase i alte forme de interaciune

Substane active care pot crete concentraiile plasmatice de imatinib:

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femeile aflate la vrsta fertil

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Rezumatul profilului de siguran

fi estimat din datele disponibile).

Reacii adverse n studiile clinice

Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringit, pneumonie1, sinuzit,

Mai puin frecvente

Palpitaii, tahicardie, insuficien cardiac congestiv3, edem pulmonar

Eritem facial, hemoragie

Reacii adverse din raportrile de dup punerea pe pia

Tumori benigne, maligne i nespecificate (incluznd chisturi i polipi)

Valori anormale ale analizelor de laborator

Grupa farmacoterapeutic: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinaz, codul ATC:

Tratament de consolidare I, III, V

DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

Tratament de inducie (LLA Ph+ de

Consolidare (LLA Ph+ de novo)

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16;

Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12

pacieni au obinut, de asemenea, o remisiune molecular complet cu o urmrire median de 28 luni

Date preclinice de siguran

Papilomul/carcinomul glandei prepuiale/clitorale au fost observate ncepnd de la doze de 30 mg/kg/zi,

Precautii speciale pentru pstrare

A nu se pstra la temperaturi peste 25C.

Natura i coninutul ambalajului

Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conine 10 capsule.

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Manipularea de ctre femeile aflate la vrsta fertil a capsulelor deschise

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Actavis Group PTC ehf.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 17 aprilie 2013

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Imatinib Actavis 100 mg capsule

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare capsul conine imatinib 100 mg (sub form de mesilat).

Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul

Doze si mod de administrare