Sunteți pe pagina 1din 6

6.

RSPUNSUL IMUN CELULAR

Rspunsului imun celular (RIC) are rol de aprare prin recunoaterea i eliminarea:
celulelor proprii care au fost infectate cu microorganisme intracelulare patogene. Rspunsul
imun celular este esenial n infeciile virale, virusurile fiind microorganisme cu replicare
obligatorie intracelular i n infeciile cu unele bacterii (ex. mycobacterii, Listeria, Brucella,
Legionella) i parazii intracelulari (ex. Toxoplasma).
celulelor proprii transformate neoplazic - acestea prezint modificri genetice i sintetizeaz
proteine anormale, care sunt recunoscute ca non-self.
celulelor non-self care pot ajunge n organism prin transplant (rejetul grefelor).

Altfel spus, RIC este implicat n recunoaterea i distrugerea:


Celulelor singenice devenite antigenice: celulele infectate sau neoplazice;
Celulelor alogenice aprute prin gref sau transplant.
n cadrul rspunsului imun celular particip celule efectoare care aparin:
sistemului imun specific (adaptativ) - prin limfocitele T citotoxice (LTC)
sistemului imun nespecific (nnscut) - prin celulele natural killer (NK) i secundar prin
macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile.
Celulele efectoare recunosc celulele non-self prin mecanisme diferite, dar le distrug
printr-un mecanism comun, numit citotoxicitate extracelular sau citotoxicitate mediat celular.
La contactul cu celulele int, LTC i NK elibereaz mediatori care le distrug prin dou
mecanisme:
Lezeaz membranele celulelor non-self, ducnd la liza osmotic a celulelor.
Altereaz nucleul celulelor int, producnd apoptoza lor.
RSPUNSUL IMUN CELULAR ADAPTATIV (SPECIFIC)
Rspunsul imun celular specific poate fi reprezentat schematic astfel:
Agent patogen + Limfocit T = Limfocit T efector + Limfocit T cu memorie.
Rspunsul imun celular specific are drept celule efectoare limfocitele T citotoxice i se
desfoar n dou etape:
activarea, proliferarea i diferenierea limfocitelor T naive n LT efectoare
distrugerea celulelor int de ctre LTC activate.
ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

Aceast etap necesit prezena urmtoarelor celule:


celule int - celule care prezint pe membran antigene, prezentate de MHC I
LTC antigen specifice
LTH 1 antigen specifice
celule prezentatoare de antigen (APC) - care au fagocitat resturi ale unor celule int distruse
1

i prezint pe membran peptide antigenice mpreun cu MHC II.


Un anumit antigen este recunoscut doar de TCR exprimate de clona LT corespunztoare.
Aceasta nseamn c fiecare antigen este recunoscut de o clon specific de LT. Diversitatea
antigenelor este foarte mare, de ordinul milioanelor, astfel c i recunoaterea se face prin
milioane de clone diferite de LT. Spre deosebire de NK, LTC sunt diversificate clonal. Fiecare
clon de LTC se definete prin receptorii TCR de suprafa.
Din cauza efectelor distructive semnificative de care LTC sunt capabile, activarea lor este
condiionat de prezena LTH. Astfel, att LTC ct i LTH naive trebuie s recunoasc
concomitent peptide care provin de la acelai antigen. LTC recunoate peptide aflate de suprafa a
celulei int, iar LTH peptide prezentate de APC.
Astfel, apariia patologic a unor LTC autoreactive nu este o condiie suficient pentru
declanarea unei leziuni autoimune, pentru c nu exist LTH care s le activeze.
Limfocitele T au roluri eseniale n imunitatea adaptativ. LT sunt produse n mduva
hematogen i se matureaz n timus. Timusul elibereaz limfocite T mature, dar care nu au venit
nc n contact cu antigenul (limfocite T naive). Limfocitele T naive au o durat de via de civa
ani. Sunt celule inactive, cu cromatin condensat, citoplasm redus i activitate metabolic
sczut.
Limfocitele circul permanent prin organism. Ele strbat sngele, limfa, ganglionii
limfatici, splina i esuturile non-limfoide. Aceste circuite reprezint traficul limfocitelor.
Pe parcursul traficului prin organism, limfocitele stagneaz n anumite zone.
Procesul prin care limfocitele sunt atrase specific i stagneaz la nivelul anumitor esuturi, mai
precis n ariile de prezentare a antigenelor i n esuturile unde exist procese inflamatorii, se numete
homing .
Activarea limfocitelor T helper
Activarea LTH este necesar pentru declanarea att a rspunsului imun umoral ct i a
celui celular.
Pentru activarea LTH sunt necesare dou condiii:
recunoaterea de ctre LTH a peptidelor antigenice prezentate mpreun cu MHC II de ctre
celule prezentatoare de antigen.
existena concomitent a unor semnale suplimentare de activare, care sunt generate tot de APC.
Celulele prezentatoare de antigen se mpart n:
profesioniste - a cror funcie principal este procesarea i prezentarea antigenelor ctre
limfocitele TH: macrofage, celule dendritice i limfocite B.
ocazionale - care, n anumite condiii, sub influena unor citokine, exprim pe suprafa MHC
II: fibroblaste, celule gliale, celule pancreatice, celule epiteliale timice i tiroidiene, celule
endoteliale.
Cele mai eficiente APC sunt celulele dendritice. Singura funcie cunoscut pn n prezent
a acestora este de a prezenta antigen. Celulele dendritice imature capteaz antigenul la locul de
ptrundere al acestuia, se activeaz i migreaz n organele limfoide locale unde se matureaz i
prezint acest antigen prelucrat limfocitelor T . n acelai timp, exprim pe suprafa o serie de
molecule care mediaz interaciunea cu LTH i transmit semnalele de activare suplimentare.
Astfel, rspunsul imun adaptativ este declanat n organele limfoide periferice locale i nu la
locul de ptrundere al antigenului.
Macrofagele inactive prezint pe suprafaa membranei un numr redus de molecule MHC
2

II. Activarea macrofagelor la contactul cu antigenul determin apariia pe suprafa a unui numr
crescut de MHC II i a altor receptori cu rol important n rspunsul imun, cu transformarea lor n
APC eficiente.
Limfocitele B au rol de APC n cadrul rspunsului imun umoral.
n cadrul procesului de recunoatere a antigenului, prima etap const n stabilirea unor
legturi intercelulare ntre LTH i APC. Acestea sunt independente de antigen i sunt mediate de
o serie de molecule de adeziune.
Aceast prim etap este esenial, pentru c ofer timpul necesar limfocitelor T pentru a
depista eventuale peptide antigenice expuse mpreun cu MHC II pe suprafaa APC. Dac APC
nu prezint pe suprafa peptide antigenice sau prezint antigene cu o alt specificitate, legturile
intercelulare se desfac i limfocitul este recirculat.
n cazurile n care receptorul pentru antigen al LTH recunoate un antigen specific
prezentat de ctre APC, se produc modificri conformaionale la nivelul LFA1, care determin
creterea afinitii acestui receptor pentru moleculele ICAM - 1 i ICAM - 2. Aceste modificri
determin stabilizarea interaciunii ntre LTH i APC. Aceast asociere poate dura cteva zile,
timp n care LTH prolifereaz, iar celulele fiic stabilesc de asemenea legturi intercelulare cu
APC.
Recunoaterea de ctre LTH a complexelor antigen - MHC II este realizat de ctre
receptorii TCR - CD3 i coreceptorul CD4.
Recunoaterea antigenului este asociativ:
are loc o recunoatere a unei structuri nonself (peptidul antigenic) de ctre TCR
concomitent are loc un proces de recunoatere a unei structuri self (un domeniu constant al
MHC II) de ctre CD4.
Limfocitele TH activate sintetizeaz cantiti crescute de interleukin 2 (IL-2). Aceast
citokin determin proliferarea rapid i diferenierea LT activate. Dintr-un singur limfocit activat
rezult aproximativ 1000 de LTH efectoare i LTH cu memorie.
Din punct de vedere funcional, LTH se mpart n dou clase:
LTH 1 - au roluri mai ales mpotriva agenilor patogeni intracelulari. De asemenea, pot
declana un rspuns imun umoral. LTH 1 stimuleaz sinteza de anticorpi de tip IgG.
LTH 2 - au rol n declanarea rspunsului imun umoral, cu formarea de anticorpi din diferite
clase (mai ales IgM, IgA i IgE), cu activitate neutralizant important. LTH 2 sunt prezente
mai ales n infeciile cu germeni extracelulari.
Activarea limfocitelor T citotoxice
Limfocitele T citotoxice au pe suprafaa membranei coreceptorul CD8. CD8 se leag de
un domeniu constant din structura moleculelor de MHC I. Dup cum fost menionat anterior,
MHC I se afl pe membrana aproape tuturor celulelor nucleate din organism.
Existena acestui coreceptor determin fenomenul de restricie MHCI, adic LTC CD8
pot s recunoasc doar antigenele prezentate mpreun cu acest tip de molecule.
Etapele transformrii limfocitelor T citotoxice naive n celule efectoare sunt:
limfocitul primete semnale activatorii rezultate n urma recunoaterii complexelor antigen MHC I (aflate pe membrana celulei int) de ctre TCR - CD8

limfocitul primete semnale suplimentare de activare de la celulele prezentatoare de antigen


prin intermediul receptorilor CD28 (limfocit) - B7 (APC)
proliferarea i diferenierea sunt determinate de IL-2, sintetizat de LTH 1 activate.
n urma acestor interaciuni celulare rezult numeroase limfocite T citotoxice capabile s
recunoasc i s distrug celulele int.
Identificarea celulei int se realizeaz astfel:
LTC stabilete contacte prin intermediul LFA - 1 cu receptorii ICAM - 1 i ICAM - 2 de pe
suprafaa celulelor din esutul respectiv.
apropierea realizat de moleculele de adeziune ofer timpul necesar identificrii de ctre TCR
a peptidelor antigenice aflate pe celulele int.
dac celula respectiv nu prezint pe membran antigene specifice LTC respectiv legturile se
desfac iar limfocitul trece la alt celul.
dac pe membrana celulei respective se gsesc antigene specifice, modificrile
conformaionale rezultate n urma interaciunii complexului TCR-CD3 cu antigenul
determin transmiterea unor semnale activatorii i nceperea procesului de distrugere a celulei
respective. Interaciunile realizate de ctre moleculele de adeziune se stabilizeaz.
ELIMINAREA CELULELOR INT DE CTRE LTC
Interaciunea limfocitelor T citotoxice efectoare cu celulele int dureaz aproximativ 5 10 minute. n acest timp se produc modificri biochimice care programeaz celula int pentru
apoptoz, care survine la cteva ore dup contactul cu LTC.
Limfocitele T citotoxice efectoare conin granule litice citoplasmatice care conin
urmtoarele enzime:
perforina - polimerizeaz similar componentei C9 a complementului i formeaz pori n
membrana celulei int
granzimele - sunt serinproteaze, determin apoptoza celulei int
granulizina - are efecte antimicrobiene i induce de asemenea apoptoza celulei int.
Apoptoza sau moartea celular programat este un mecanism esenial att pentru pentru
homeostazia esuturilor, ct i pentru buna funcionare a sistemului imunitar. Moartea celular are
loc prin clivarea ADN-ului n fragmente de aproximativ 200 de baze, realizat de ctre enzime
specializate numite endonucleaze. Membrana celular rmne intact. n urma procesului de
apoptoza rezult corpi apoptotici care sunt fagocitai. Endonucleazele au capacitatea de a
fragmenta i ADN-ul viral, ceea ce mpiedic apariia de virioni cu capacitate infectant n urma
distrugerii celulei infectate.

Exist dou mecanisme principale prin care LT citotoxice elimin celulele int:
un mecanism calciu dependent - prin eliberarea enzimelor coninute n granulele litice
citoplasmatice. Moleculele de perforin polimerizeaz i formeaz pori n membrana celulei.
Experimentele in vitro au artat c formarea porilor poate duce la liza osmotic a celulei
respective prin influxul rapid de ap i sodiu. Moleculele de granzime i granulizin ptrund
n citoplasma celulei int prin intermediul porilor. Granzimele pot ajunge n citoplasm i
printr-un mecanism independent de perforin, prin cuplarea cu un receptor membranar al

celulei int care este ulterior internalizat. Granzimele activeaz caspaza - 3, o enzim care
declaneaz o cascad proteolitic ce duce n final la activarea deoxiribonucleazei, enzima
responsabil de fragmentarea ADN-ului nuclear.
un mecanism calciu independent - prin legarea unui receptor numit Fas de pe membrana
celulei int de ctre ligandul Fas (FasL), aflat pe suprafaa LTC activate. Cuplarea
receptorului Fas determin declanarea cascadei caspazelor cu activarea nucleazei. Receptorii
Fas se gsesc mai ales pe suprafaa limfocitelor activate. Se crede c acest mecanism are
importan n apoptoza limfocitelor activate, fiind un mecanism de control al rspunsului
imun, dup ce antigenul a fost ndeprtat.

n afar de mecanismele prezentate, limfocitele T citotoxice efectoare elibereaz citokine


cu roluri importante n aprarea imun:
interferon - inhib n mod direct replicarea viral i crete expresia moleculelor MHC I pe
suprafaa celulelor infectate. Activeaz i recruteaz macrofage la locul infeciei, unde acestea
acioneaz ca APC sau ca celule fagocitare.
factori de necroz tumoral i (TNF i TNF - ) - au aciuni similare interferonului .
n plus, pot determina distrugerea anumitor tipuri de celule int prin cuplarea cu un receptor
specific, numit TNFR - 1.
RSPUNSUL IMUN CELULAR NNSCUT (NESPECIFIC)
Cel mai important rol n cadrul rspunsului imun celular nespecific il au celulele NK.
Exist i alte celule implicate (macrofage, monocite, neutrofile i eozinofile), care au roluri
secundare i care recunosc celulele int prin intermediul anticorpilor (citotoxicitatea celular
mediat de anticorpi).
Citotoxicitatea celular determinat de celulele NK
Celulele natural killer reprezint ntre 5 i 10% din totalul limfocitelor. Sunt implicate n
aprarea antiviral i antitumoral.
Celulele NK se difereniaz din precursorul comun limfoid, dar prezint pe suprafa
receptori caracteristici att liniei limfoide ct i liniei mieloide. Celulele natural killer nu se
matureaz n timus.
Celulele natural killer reprezint prima linie de aprare n aprarea mpotriva infeciilor cu
virusuri i bacterii intracelulare. Celulele NK au activitate maxim la 3 zile dup ptrunderea
agentului patogen. Prezena lor ofer rgazul necesar declanrii rspunsului imun celular
specific, pentru c activarea, diferenierea i proliferarea LTC necesit aproximativ 5-7 zile.
Mecanismele citotoxicitii celulelor NK sunt similare LTC. Citoplasma celulelor NK
conine numeroase granule cu perforin i granzime.
NK difer semnificativ de LTC prin modalitatea de recunoatere a celulelor infectate.
Celulele NK nu exprim receptori specifici pentru antigen. Recunoaterea nu este condiionat de
prezena MHC. Rspunsul imun nu prezint memorie imunologic.
Celulele NK prezint pe membran att receptori activatori ct i inhibitori. Semnalele
transmise prin receptorii inhibitori sunt mai puternice i predomin intodeauna fa de cele
activatoare.
Un rol important pentru activarea celulelor NK l au factorii solubili: IL - 12, IL - 15,

TNF-, IFN i .
n afar de citotoxicitatea nespecific, celulele NK elibereaz citokine care influeneaz
att imunitatea specific ct i pe cea nespecific.
Cea mai important este interferonul care are mai multe efecte:
la nivelul sistemului imun adaptativ transmite semnale inhibitorii limfocitelor TH 2 i
stimuleaz dezvoltarea LTH 1
n cadrul imunitii nespecifice stimuleaz activitatea fagocitar i bactericid a macrofagelor.
Citotoxicitatea celular mediat de anticorpi
Citotoxicitatea celular mediat de anticorpi este cunoscut sub acronimul ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity.
Exist celule cu potenial citotoxic care exprim pe membran receptori pentru regiunea
Fc a anticorpilor (FcR). FcR permit leagarea de moleculele de imunoglobuline aflate pe suprafaa
celulei int. Aceast interaciune favorizeaz apropierea celulelor citotoxice de celulele int.
Modalitatea de recunoatere este nespecific.

Celulele cu potenial citotoxic, implicate n ADCC sunt:


celule natural killer
macrofage
monocite
neutrofile
eozinofile

Mecanismele prin care aceste celule determin citotoxicitate sunt multiple:


Macrofagele, neutrofilele i eozinofilele se activeaz metabolic, cu creterea numrului de
lizozomi i granule litice. Ulterior acesta sunt eliberate, cu distrugerea celulei int.
Monocitele activate, macrofagele i celulele NK elibereaz TNF care are efecte citotoxice.
Eozinofilele i NK conin perforin n granulele citoplasmatice, care determin liza osmotic.