Stat Recherche Medicale

PLACE DES STATISTIQUES
DANS LA RECHERCHE
MEDICALE
Statistiques et Recherche Biomdicale
P. Devos CERIM Sept 2005
Master Recherche Biologie et Sant
PLAN
Dfinition des statistiques
chantillonnage
Mise en place dune tude
Interprtation des rsultats
Analyse des bases de donnes
Mthodes multivaries
Exemples
Petits chantillons
Grands chantillons
INTRODUCTION
La Statistique et les Biostatistiques
La STATISTIQUE : discipline traitant du recueil (plans dexprience,

sondages, ), du traitement et de linterprtation de donnes
caractrises par une grande variabilit.
Partie des mathmatiques appliques, utilisant la thorie des probabilits.

Beaucoup de domaines dapplications
Sondages : enqutes dopinion

Industrie : contrle de qualit
Marketing : scoring, profil de consommateurs
Mdecine : pidmiologie, recherche clinique
..
Statistiques appliques la Mdecine = BIOSTATISTIQUES
Donnes spcifiques : variabilit inter et intra, donnes interprtes,

Mthodes spcifiques : survie, courbes ROC, plans dexprience
Problmatique actuelle
Rvolution
Informatique
Nouveaux
enjeux
Multiplication des sources de donnes ( SIH, Internet, .)

Explosion des moyens de calculs (PC 4GHz)
Mise disposition de plus en plus de logiciels de plus en plus
volus (SPSS, STATVIEW, S+, STATISTICA, R .)
Politique de Recherche et de Publication
Rigueur exige
Besoin de mthodes exploratoires efficaces (grandes bases de
donnes)
Ncessit dune mthodologie statistique rigoureuse
Mthodologie statistique
Employer bien sr la " bonne" procdure statistique pendant lanalyse
MAIS cela ne suffit pas
Choisir le bon type dtude

Choisir le bon plan dexprience
Choisir les bons critres de jugement
Qualit des donnes recueillies
Avant l tude
Analyse statistique rigoureuse (tests, modles, )

Bonne interprtation des rsultats
Fin dtude
Schma gnral dune tude
Projet :
Objectifs,
Bibliographie
Plan danalyse
Echantillon
Recueil des
donnes
Analyse
Descriptive
Analyse
Infrentielle
Interprtation
Rapport
Lchantillonnage
Linfrence statistique
On dsire tudier une population P
Principe :
On tire un chantillon E de taille n issu de P

On analyse les caractristiques de E
On gnralise P
Attention !!
E doit tre un chantillon reprsentatif de P

E doit tre de taille suffisamment leve pour pouvoir extrapoler les rsultats
Dfinir trs prcisment la population que lon dsire tudier !!
Les fluctuations dchantillonnage
Quand on tire alatoirement un chantillon, on a des fluctuations.
Exemple : on sintresse aux 10 premiers tudiants entrant dans lamphi. On

comptabilise 7 femmes et 3 hommes. Peut-on en dduire que 70% des tudiants
sont des femmes ? NON !!!
Soit X le nombre de femmes parmi

les 10 tudiants. On peut montrer que
X suit une loi binomiale de taille 10
et de paramtre 0.5 (on considre que
dans la population totale, les
proportions dhommes et de femmes
sont les mmes) et calculer la
probabilit dobserver 0,1,2,,10
femmes.
0.3
0.25
P(X=k)
0.2
0.15
0.1
0.05
0
10
Les prendre en compte
Comment prendre en compte les fluctuations dchantillonnage ?
1) En vrifiant que lchantillon est reprsentatif (tests dadquation par

exemple)
2) En donnant la marge derreur que lon commet en raisonnant sur un
chantillon (Intervalles de confiance)
3) En matrisant les risques derreurs (puissance)
Mise en Place dune tude
Les diffrents types dtudes
tude rtrospective : tude la plus frquente
Pas dinclusion de patients

Collecte de donnes partir des dossiers
Rapide et simple mettre en uvre
Comparabilit des groupes

Qualit des donnes recueillies
tude prospective pilote
En gnral, peu de patients

Qualit des donnes
Sert dterminer des caractristiques pour une tude comparative contrle.
Pas de comparaisons
Rsultats limits
Les diffrents types dtudes
tude prospective contrle (essai contrl) : Cas le plus complexe
Rsultats fiables (Puissance calcule au dbut de ltude)

Critres dinclusion + Randomisation / Comparabilit des groupes
Critres de jugement dfinis au dbut
tude longue ( en gnral, 3 ans minimum).

Peut tre coteuse
+
-
tude pidmiologique, Cohorte,
Rsultats fiables (Puissance statistique)
Grand nombre de sujets

Suivi au cours du temps (10,15 ans !!)
Multicentrique
Mise en Place dune tude
Dans tous les cas,

rdaction dun protocole !!
Protocole
Conseils pour la Rdaction du Protocole
L'introduction : ce paragraphe a pour objectifs :

de dcrire l'tat actuel des connaissances sur le sujet
d'expliquer le problme scientifique
Les objectifs de l'tude : il s'agit de dcrire en quelques phrases l'objectif principal

de l'tude et les objectifs secondaires. Ces objectifs doivent tre prcis et dduits du
paragraphe prcdent.
La slection des patients : ce paragraphe a pour objectifs :

de dcrire la mthode de recrutement,
de dfinir des groupes ventuels,
de prciser les critres d'inclusion et de non-inclusion.
Les critres de jugement : dfinir prcisment le critre de jugement principal et

ventuellement les critres secondaires : pourcentage de gurison, mesure d'un
paramtre biologique, score, dure de vie, Ce critre conditionne le type d'analyse
statistique.
Conseils pour la Rdaction du Protocole
Plan d'exprience :
expliciter le plan d'exprience envisag : groupes parallles, plan 2x2, crossover,
nombre de sujets recruts : s'il est bas sur un calcul de nombre de sujets
ncessaires, indiquer les lments du calcul, sinon justifier le nombre choisi
(donnes bibliographiques, tude exploratoire...).
dure prvue de l'tude.
Information recueillie : description des paramtres enregistrs, mode de recueil.
Analyses statistiques : dcrire brivement le type d'analyses statistiques

envisages.
Documents annexes : lettre d'information, consentement clair, rfrences

bibliographiques, cahier d'observation, CV des investigateurs.
Quelques aspects statistiques
Dtermination du plan dexprience
groupes parallles, plans factoriels

appariement, stratification
cross-over, carr latin
Discussion sur les variables analyses :
critres de jugement (principal et secondaires), dans le cas dun essai clinique

Attention, la multiplication des hypothses et des tests rend la conclusion de ltude
trs difficile : ltude doit tre bti autour de quelques questions prcises
Type danalyses statistiques prvues
Dtermination de la taille des chantillons
Que veut-on montrer ??
Efficacit ou quivalence ?
Les essais defficacit : on suppose lgalit des traitements et on cherche

rejeter l hypothse
Les essais dquivalence : on considre que deux traitements sont quivalents
si la diffrence entre-eux ne dpasse pas .
Comparaison de moyennes, de frquences, de courbes ?

Test Unilatral ou Bilatral ?
Plan dExprience ?
Nombre de groupes ?
Indpendant / Appari ?
Stratification, facteur de confusion, ?
Les plans dexprience
De nombreux types de plan d'exprience.
Groupes parallles +++

comparaisons intra-individuelles
Mesures rptes
.
Le choix entre plusieurs plans doit tre fait en tenant compte de leurs
avantages et de leurs inconvnients.
Le choix du plan dtermine :
la mthodologie statistique employer pour l'analyse

le nombre de patients inclure dans l'tude
Un plan d'exprience est choisi de manire optimiser la puissance des tests

statistiques tout en minimisant le nombre de patients inclure dans l'tude.
Les Groupes Parallles
Certainement le plan le plus simple et le plus utilis.

L'ensemble des patients est divis en plusieurs groupes
homognes, de mme taille en gnral, de manire avoir une
comparaison statistique la plus "efficace" possible.
Chaque patient reoit un traitement et un seul.
Mthodologie statistique d'analyse simple.(ANOVA 1Facteur)
Attention la comparabilit des groupes de traitements.
La variabilit entre les sujets peut tre importante.
Les comparaisons intra-individuelles
Dans ce type d'essai, le sujet est son propre tmoin et reoit donc successivement
deux ou plusieurs traitements, dans un ordre alatoire.
Tailles d'chantillon plus faibles, chaque patient tant "utilis" plusieurs fois
Permet de minimiser la variance inter-sujet dans les diffrents stades de

l'exprimentation (efficace si Variance Intra < Variance Inter).
Suppose que le sujet soit dans les mmes conditions dans les diffrentes phases
d'exprimentation
Aucun des traitements administrs au cours d'une phase ne doit influencer les
rsultats de la phase suivante WASH-OUT
(priode de "sevrage" )
Plans Intra-Individuels : 2 Traitements
L'essai crois (cross-over): on compare deux traitements A et B
Chaque patient reoit soit A puis B, ou B puis A.
Indispensable d'tudier simultanment l'effet des traitements mais galement l'ordre

d'administration.
Si plus de deux traitements, le cross-over est trop compliqu et l'on utilise alors le carr
latin
T0
A
X0
Baseline
B
X1
WASH-OUT
X2
Contrle
X3
T0
B
X0
Baseline
A
X1
WASH-OUT
X2
Contrle
X3
Mesures Rptes
2 Groupes : A et B
1 variable numrique X mesure k fois (T1, T2, , Tk)
55
55
50
45
50
45
55
50
45
40
40
40
35
35
35
30
30
30
25
25
1
25
1
Trs utilis !!!!

Mthodologie statistique relativement simple (ANOVA en Mesures Rptes)
Nombre de cas inclure dans ltude ?

On a dtermin le problme clinique
On a dtermin le(s) critre(s) de jugement
On a dfini le plan dexprience adapt
Pb : combien, doit-on inclure de patients pour rpondre

correctement lhypothse pose ?
On utilise un test statistique
Notion de puissance
Notion de puissance dun test
Puissance = F(,N, variabilit = DS)
La variabilit peut masquer la diffrence (2)
Puissance dpend du risque de

premire espce , mais inutile en
pratique car fix 5%
Puissance = F(,N,DS)
En pratique, on estime et DS
et on dduit N
Notion de puissance dun test
Les deux risques sont antagonistes

= 0 =1
et
=0 =1
En pratique :
on fixe =5%
on se donne sur critres cliniques
on estime (tude pilote)
on a donc la main que sur N :
on calcule N pour assurer = 10% ou 20% (puissance > 80%)
Formules, tables, logiciels

Exemple, pour 2 moyennes :
n = 2( z1 + z1 ) 2
Puissance dun test et Taille dchantillon

Comparaison de deux antihypertenseurs avec :
Diffrence mettre en vidence () : 5mm de mercure

Ecart-type (DS): 10 mm
Risque de premire espce ( ): 5%
1- = 0.9 N1=N2=86
Puissance
0.8
Si N1=N2=30 1- = 0.48
0.6
(1- = puissance)
0.4
0.2
0
0
50
100
150
200
Nombre de Patients par Groupe
Ne pas confondre :
Conditions dapplication du test
et Puissance du test
Traitement statistique
des donnes
Le recueil des donnes (Data Management)
Les rsultats statistiques sont fonction des donnes - Problme de la

qualit des donnes
Problme des donnes manquantes (analyses multivaries) !!
Pour certains essais, ncessit de suivre des guidelines (FDA, AMM)
2 approches :
Maximaliste : Guidelines ( double saisie, confrontation et gel de la base)

Minimaliste : logiciel permettant le contrle la saisie (bornes, valeurs autorises )
Approche 1 : Complexe, longue et coteuse - A viter si possible

Approche 2 : Approche minimale, quelque soit lessai.
Mthodes Statistiques : dfinitions gnrales
INDIVIDU : Objet sur lequel un ou plusieurs caractres peuvent tre observs.
POPULATION : Ensemble des individus pris en considration.
VARIABLE : Proprit servant distinguer les individus d'une population. Un

caractre peut tre qualitatif (attribut) ou quantitatif.
DISCRETES (Nombre limit de valeurs)
QUANTITATIVES
CONTINUES (prend ses valeurs dans un intervalle
VARIABLES
BINAIRES ( Prsent / Absent )
QUALITATIVES
NOMINALES (SEXE, Couleur des Yeux, CSP, )

ORDINALES = SCORE (Notion dordre)
Les mthodes statistiques
Univarie (moyenne, DS, )
Descriptive
Multivarie (ACP, )
La statistique
Univarie (tests, )
Infrentielle
Multivarie (modles, )
La Statistique Descriptive
BUTS :
Contrle de qualit des donnes, descriptifs simples (moyennes, ).

Synthtiser, rsumer, structurer l'information contenue dans les donnes.
Mettre en vidence des proprits de l'chantillon.
Suggrer des hypothses.
Analyses univaries : moyennes, histogramme, box-plot, frquences,
Analyses multivaries =Analyse des Donnes. Permet de traiter des

donnes multidimensionnelles.
Principales mthodes multivaries:
Mthodes de classification : dterminer des sous-groupes homognes

Mthodes factorielles : rduire le nombre de variables par construction d'axes
synthtiques (ACP, AFC, ACM, ...), mais aussi sous-groupes dindividus
2 classes de mthodes souvent complmentaires
Cours N 2
La Statistique Infrentielle Univarie
BUT : Valider ou infirmer des hypothses a priori ou formules aprs

une phase exploratoire.
Utilisation de tests statistiques se rfrant des modles probabilistes.
EXEMPLES :
Comparaison de moyennes
ANOVA (+ + + !!!)
Comparaison de frquences
Tests de lois
...
STATISTIQUE
DESCRIPTIVE
UNIVARIEE
Analyse descriptive univarie

3 Objectifs :
Contrle des donnes : Frquences et Box-plots
Calcul des statistiques descriptives : moyenne, .
Prsentation des rsultats :

Moyenne Dviation standard
Frquence avec Intervalle de confiance
Paramtres statistiques de base
Moyenne :
1 n
= xi
n i =1
2
1 n
xi x )
Variance estime: s =
(
n 1 i =1
Dviation standard : racine carre de la variance
Min, Max, Mdiane, Quartiles, Centiles
Le Box-Plot ( Bote Moustaches )

X max
0
1,5 (Q3-Q1)
Q3
+
Mdiane
II=Q3-Q1
0 : valeur comprise entre

1.5 et 3 interquartiles
* : valeur suprieure 3 interquartiles
Q1
1,5 (Q3-Q1)
X min
Reprsentations graphiques
VARIABLES DISCRETES
Femme
45%
Homme
55%
VARIABLES CONTINUES
Homme
Femme
VARIABLES QUALITATIVES
Intervalles de confiance 95%
dun paramtre numrique :

si X suit une loi normale
dune moyenne :
quelque soit la loi de X, si n > 30
dune frquence
si np , nq > 10
x 1 . 96 DS
1 . 96 DS
x
n
p 1.96
p(1 - p)
n
Distribution dun paramtre (loi)
Diffrentes formes observables
D
e
n
s
i
t
y
0. 04
0. 02
- 2 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38
Modlisation de la distribution : Hypothse de loi
Tests de Normalit
Hypothses de normalit requise pour
test T, ANOVA
rgression,
Intervalles de confiance (valeurs normales)
-4
-3
-2
-1
SHAPIRO-WILK ( N< 50 ) ou KOLMOGOROV-SMIRNOV ( N> 50 )
TEST D'ADEQUATION DU
4 Lois principalement rencontres
Loi normale : modlise des phnomnes observs (poids des bbs) ou

loi limite
Loi Log-normale : quivaut LnX~ N(m,s) (paramtres biologiques)
Loi de Weibull : utilise en fiabilit des matriels ou survie
Loi exponentielle : cas simple de loi de Weibull (survie des ampoules)
4 Lois principalement rencontres

0.5
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
-3
-2
-1
Loi Normale (Laplace-Gauss)
10
12
Loi Log-Normale
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0
0.5
1.5
2.5
Loi de Weibull
Loi Exponentielle
Comparaison de groupes,
quel(s) test(s) utiliser ?
Comparaison de Groupes
Choix du test statistique Dpend de :
La nature de la variable
Du nombre de groupes
De la taille des groupes
Cas des variables binaires ou qualitatives : Test du ou Fisher exact
Variables numriques : plusieurs cas :
<5 valeurs diffrentes : variables nominales. On utilise des tests de rang (nonparamtriques) tels que les tests de Wilcoxon ou Kruskal-Wallis.
> 5 valeurs diffrentes : on considre que la variable est continue. Choix du test fait
en fonction de plusieurs critres (algorithme suivant)
Comparaison de groupes : variable numrique

Variable continue
2 groupes
ni < 30
n1 ou n2 < 30
n1 et n2 > 30
Ecart-rduit
>2 groupes
X ~ N(m,) (biblio)
OUI
ni > 30
2 parmi les 3 :
1) groupes quilibrs
2) variances gales
3) distributions similaires
NON
Tester variances
homognit
Student
Non
homognit
Wilcoxon
OUI
ANOVA
NON
Kruskal-Wallis
Des Questions ?
Patrick Devos
Dlgation la Recherche
Direction Gnrale
CHRU de Lille
CERIM
Facult de Mdecine
Universit de Lille 2
patrick.devos@univ-lille2.fr

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Les prendre en compte

Comment prendre en compte les fluctuations dchantillonnage ?

1) En vrifiant que lchantillon est reprsentatif (tests dadquation par

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