Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Napoca

Catedra de Tehnologie Farmaceutic i Biofarmacie

FARMACOCINETICA UNOR
SUBSTANE MEDICAMENTOASE
UTILIZATE N TRANSPLANTUL RENAL

Coordonator tiinific:
ef de lucrri Dr.
Laurian Vlase

Absolvent:
Cmpian Raluca

Planul lucrrii

Introducere

Generaliti

Farmacocinetica unor substane medicamentoase utilizate n

transplantul renal
Farmacocinetica Glucocorticosteroizilor
Farmacocinetica Ciclosporinei
Farmacocinetica Tacrolimusului
Farmacocinetica Sirolimusului
Farmacocinetica Acidului Micofenolic

Concluzii

Introducere

Lucrarea de fa i propune realizarea unei

sinteze din literatura de specialitate privind
farmacocinetica substanelor medicamentoase
imunosupresoare la pacienii cu transplant renal.

Generaliti

Una din principalele aplicaii ale farmacocineticii o

reprezint optimizarea regimului de administrare a
medicamentelor n managementul terapeutic al
pacienilor, ceea ce reprezint farmacocinetica clinic.
Principalii parametrii farmacocinetici:
Concentraia maxim
ASC (AUC)-aria de sub curb
Timpul de njumtire
Volumul de distribuie
Clearance-ul

Generaliti

Funcii ale rinchiului:

Excreia
Eliminarea substanelor inutile sau duntoare
Reglarea compoziiei urinii
Reglarea presiunii sanguine
Reglarea raportului baze-acizi (pH), mineralizarea oaselor
Reglarea eritropoezei i a tabloului sanguin.

Afeciuni renale cu consecine asupra farmacocineticii

substanelor medicamentoase: Insuficiena renal acut,
insuficiena renal cronic

Generaliti

Transplantul renal- una dintre opiunile de tratament pentru pacienii

cu insuficien renal cronic

Transplantul renal const n nlocuirea pe cale chirurgical a rinichilor

bolnavi cu un rinichi sntos prelevat de la o alt persoan (donator).
Rinichiul sntos (grefa) preia funciile rinichilor nefuncionali.

Substanele medicamentoase imunosupresoare- folosite pentru a

mpiedica apariia rejectul rinichiului donat. Necesit monitorizare
atent a dozelor administrate.

Generaliti

Regimul medicamentos cel mai frecvent cuprinde un amestec de:

tacrolimus (ADVAGRAF, MODIGRAF, PROGRAF, TACROLIMUS),
micofenolat (CELLCEPT, LIMFOCEPT, MICOFENOLAT MOFETIL,
MYCOPHENOLATE, MYFORTIC)

prednison

sau
ciclosporin(CICLORAL, EQUORAL, SANDIMMUNE,
SANDIMMUN NEORAL),
sirolimus (RAPAMUNE)

azatiopirin.

Farmacocinetica Glucocorticoizilor

Studiul

40 de pacieni

15 de ras neagr i 25 de ras caucazian

26 brbai i 14 femei;

Tipul studiului: dublu orb, comparativ cu placebo.

Doze de sirolimus: 1,2,3,5,6,7,8,10 i 13mg/mp/zi.

Pe parcursul studiului pacienii au primit ciclosporin n doze

cuprinse ntre 150-800 mg/zi pentru a menine nivelul terapeutic
optim din snge, prednison -5-20 mg/zi.

Farmacocinetica Glucocorticoizilor
Nu se observ o modificare cert a
parametrilor farmacocinetici ai celor
trei corticosteroizi la administrarea
concomitent de Sirolimus.

Parametrii Prednisolon/Prednison/Cortizon nainte i dup

administrarea concomitent de Sirolimus i Prednison

Farmacocinetica Glucocorticoizilor
Modificri minore

Sirolimusul nu afecteaz
farmacocinetica glucocorticoizilor,
astfel c acetia se pot administra
concomitent

Relaia dintre raportul parametrilor farmacocinetici corespunztori

prednisolonului pentru ziua 14/ziua 1 i aria de sub curba
concentraie-timp a Sirolimusului(AUCss)

Farmacocinetica Ciclosporinei A

Indice terapeutic ngust, variabilitate a farmacocineticiimonotorizarea i ajustarea dozelor de ciclosporin n funcie de

pacient.

Studiu efectuat n Spania- 20 de pacieni cu transplant renal din

care 11 femei i 9 brbai

Scop: demonstrarea variabilitii parametrilor farmacocinetici ai

ciclosporinei.

Tratament:

regim standard de imunosupresoare cuprinznd ciclosporina sub

form de microemulsie lipidic, micofenolat mofetil (2g/doz) i
prednison (0,5-1 mg/kg pe zi).

Farmacocinetica Ciclosporinei A

Doza iniial de ciclosporin (10 mg/ kg pe zi) a fost

ajustat n funcie de concentraia din snge i de
ncadrarea n intervalul int dorit.

Parametrii urmrii au fost: concentraia ciclosporinei din

snge (C), doza zilnic (DD), numrul de zile
postoperatorii(POD), vrsta(AGE), sexul (SEX) i greutatea
(W).

Farmacocinetica Ciclosporinei A

Graficele modelului final. n partea stng s-a reprezentat doza

presupus pentru fiecare individ, obinut prin estimare
empiric vs. valoarea dozei zilnice observate (r2=0,95). n
partea dreapt populaia presupus vs. valorile observate
(r2~0,30)
Variabilitate larg a farmacocineticii ciclosporinei la pecienii cu transplant renal

Farmacocinetica tacrolimusului

Studiu- 25 de pacieni

Scop: demonstrarea eficienei terapeutic a Tacrolimusului.

Nivelele de Tacrolimus au fost ncadrate n fereastra terapeutic

de 5-8 ng/ml.

S-au analizat efectele adverse i farmacocinetica tacrolimusului.

S-au msurat: creatinina, enzimele hepatice, leucocite,
hemoglobina, acidul uric, proteinele totale, presiunea sanguin i
pulsul. Evenimentele adverse au fost nregistrate la fiecare vizit.

Farmacocinetica Tacrolimusului
Cretere a creatininei serice

Concentraia creatininei serice (mol/l) la 24 dintre pacienii cu reject

sever de gref, nainte i dup administrare de Tacrolimus

Farmacocinetica Tacrolimusului
Cretere a concentaiei

Concentraile serice constante

Doza de tacrolimus (mg/zi) i concentraiile plasmatice (ng/ml)la 25

de pacieni cu transplant (*p<0.05,***p<0.001)

Farmacocinetica Sirolimusului

Studiu randomizat, dublu orb, placebo, cu doza crescnd

realizat n 3 centre (Germania, Anglia i Suedia)

Scop: caracterizarea farmacocineticii sirolimusului la pacienii

cu transplant renal.

Patru doze (3,5,10 i 15 mg/m2) au fost evaluate consecutiv la

fiecare centru, cu trei pacieni primind sirolimus i unul primind
placebo. Mese standardizate.

Farmacocinetica Sirolimusului

6,5mg/m2
3,5 mg/m2
2,5 mg/m2
1,5 mg/m2
0,5 mg/m2

Valorile medii ale concentraiilor de Sirolimus dup doze multiple de

administrare oral( de dou ori pe zi)

Farmacocinetica Micofenolat
Mofetilului

Studiu: 46 de pacieni cu transplant renal

Scop: evaluarea modului de optimizare a dozelor de
MMF n funcie de farmacocinetica acestuia.
Terapie imunosupresoare:

ciclosporin Neoral
Prednison
MMF (2g-doz).

Grefe primite de la donatori decedai, cu vrste

cuprinse ntre 15-58 ani.
18 dintre pacieni au necesitat ajustarea dozelor de
MMF datorit reaciilor adverse aprute pe durata
studiului.

Farmacocinetica Micofenolat
Mofetilului

Relaia dintre nivelele plasmatice de MPA(A) sau AUC (B) i valoarea

clearance-ului creatininic la 46 de pacieni cu transplant renal

Farmacocinetica Micofenolat
Mofetilului

Frecvena distribuiei concentraiei plasmatice de MPA (A) i aria de sub

curba concentraie-timp al MPA de la ora 0-12 dup administrarea de
MMF (B) la 46 de pacieni cu transplant renal

Concluzii

Insuficiena renal poate afecta farmacocinetica

medicamentelor, influennd excreia renal a substanelor
medicamentoase.

Prednisolonul prezint activitate mai bun dect

prednisonul, iar interaciunile cu alte substane
imunosupresoare sunt foarte mici. Dozele de prednison,
respectiv prednisolon, sunt adaptate fiecrui pacient.

Variabilitate larg a farmacocineticii ciclosporinei la

pecienii cu transplant renal.

Concluzii

Toxicitatea tacrolimusului dependent de concentraia

plasmatic i nu de doza administrat.

Calcularea dozelor de sirolimus se poate realiza utiliznd

concentraia minim plasmatic, tinndu-se cont i de
medicaia administrat concomitent, de exemplu ciclosporina.

Micofenolatul de mofetil, prezint o varietate interindividual

semnificativ, ceea ce duce la o monitorizare atent a dozelor
de imunosupresor, pentru a realiza o terapie corespunztoare.