Metode QSAR-Calea spre noi compui cu

toxicitate redus

Motivaie

Existena unui volum mare de date provenite din cercetarea n domeniul

farmaceutic/ medical

Metodele tradiionale de evaluare a siguranei i eficienei unor compui

au durat lung, costuri mari i probleme etice

Relaiile structur activitate (cantitative) coreleaz activitatea determinat

cu structura chimic elaborarea predicii compui noi

Utilitate n dezvoltare noi compui cu activitate terapeutic sau evaluarea

riscuri dificil de evaluat pe alte ci

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Obiective

Rolul metodologiei QSAR n reglementarea evalurii compuilor chimici

Metodologie

Descriptori moleculari

3D-QSAR

Metode de analiz a datelor

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Rolul metodologiei QSAR n reglementarea

evalurii compuilor chimici

Legislaie pentru bunstarea animalelor utilizate n cercetare

Informaii privind proprietile fizico-chimice , impactul asupra mediului i

sntii umane solicitate prin multiple acte normative (REACH)

Evaluarea riscurilor dificil datorit unor lacune referitoare la riscul de

expunere

Metode alternative inteligente = metodologie QSAR

Considerente economice, reducerea numrului de animale

Lipsa unei abordri armonizate

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Rolul metodologiei QSAR n reglementarea

evalurii compuilor chimici
REACH

Rezultate din model QSAR cu

valabilitate tiinific stabilit
ncadrare n domeniul de aplicabilitate

Rezultate adecvate scopului

Documentaie corespunztoare i de
ncredere

OECD

Scop/ obiectiv clar definit

Algoritm non ambiguu

Domeniu de aplicabilitate clar definit

Parametrii adecvai (capacitate de

fitare, robustee, capacitate de
predicie)

Interpretare mecanistic (dac e

posibil)

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Metodologie

Obinerea unei relaii matematice

ntre proprietatea biologic i
structura molecular

Realizarea modelului
Evaluare/predicie
Structuri
chimice

Studierea unui efect biologic

stabilirea obiectivului (defined
endpoint)

Date experimentale din surse de calitate

(acelai protocol) domeniul de
aplicabilitate

Date
experimenta
le

Generarea descriptorilor moleculari

Corelarea descriptorilor cu efectul

biologic metod de analiz a datelor

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

Descripto
ri
molecular
i
Analiza
statistic a
datelor

Structuri
chimice
Descripto
ri
molecular
i
Model
QSAR
Activitate
estimat/
prezis

2014

Metodologie

Important obinerea structurilor

chimice n form standardizat,
compatibil (3D-QSAR)

mprirea bazei de date n set de

antrenament/ set de test

Validarea evaluarea capacitii

predictive

Utilizarea modelui condiionat de

ncadrarea n domeniul de
aplicabilitate

Obiectiv
final
msurabil
pentru un
set de
substane

Metod
statistic

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

QSA
R

Descripto
ri
molecula
ri

2014

Descriptori moleculari

Reprezentri matematice (de ordin numeric) ale informaiei din structura

molecular stabilirea corelaii cu activitatea biologic

Obinere prin algoritm stabilit, n cadrul unui experiment

specificvarietatea mare

Puin probabil identificarea unor descriptori universal relevani

Tipuri de descriptori

Topologici

Derivai din mecanica cuantic

3D/ 3D-QSAR

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Descriptori moleculari

Descriptori topologici

Descriptori derivai din mecanica cuantic

Reprezentarea moleculei sub forma unui grafmatrice topologicdescriptor

topologic

Statutului electronic

Descriptori 3D / 3D-QSAR

Reprezentarea 3D a moleculei

Descriptorii 3D nu sunt practic utiliza i n tehnica 3D-QSAR

3D-QSAR : calculare energie de interac iunehr i de contur

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Metode de prelucrare a datelor

Modele de regresie QSAR

O proprietate y este cuantificat pe baza unui vector de descriptori x

Modele de clasificare QSAR

Pe baza unui vector de descriptori x, ncadrarea ntr-un numr redus de

clase/ categorii

TOXIC/ FR TOXICITATE

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Sistemul enzimatic al citocromului P450

Obiectiv

prevederea unor interaciuni (nainte/dup dezvoltare) sau mbunt irea

unor inhibitori/inductori specifici

Metodologie

Studiere: liganzilorgenerare farmacofori/ enzimelor

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Transportori (Glicoproteina P)

Obiectiv

Metodologie

Dezvoltarea unor modulatori specifici/eficieni sau prevederea unor

interaciuni

Analiza serii omoloage de liganzi sau bazate pe structura transportor murin

Aplicaii

Dezvoltarea unor inhibitori poteni i siguri, asociai n terapia cancerului

Analizarea interaciuni cu proteinagenerare farmacofori prin 3D-QSAR

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Receptori

Obiectiv

Identificarea perturbatorilor endocrini

Dezvoltarea liganzi cu afinitate

Metodologie

Utilizarea unor baze cu date de calitate

Clasificare binar compus cu afinitate/fr afinitate (! Sensibilitatea)

Aplicaii

Selectarea substanelor pentru teste suplimentare

Evaluarea potenialului perturbator al unor metaboli i greu de izolat

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Nanoparticule

Potenialul toxic nu poate fi evaluat prin extrapolare

Prezen la nivel structuri intracelulare

Raport suprafa/volum crescut sau generarea de specii reactive de oxigen

Descriptori generai din imagini obinute microscop electronic

Aplicaii

Evaluare citotoxicitate oxizi metalici la bacterii sau linii celulare umane

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Mutagenitate

Utilizare baze de date cu rezultate test Ames

Metodologie QSAR

Mecanism sau int specific

Descriptori din reprezentarea structural

Sisteme expert

Bazat pe reguliimagine global (mecanism multiplu/necunoscut)

Reguli din fond colectiv (corelaie cauz-efect)rspuns binar

Aplicaii : dezvoltare produse noi, impuriti, substane din mediu

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Studii QSAR cu implicaii n toxicologie

Dermatotoxicologie

Estimarea iritaiei/ capacitii de sensibilizare

Numeroase substane pot avea caracter iritant

Testarea pe animale are unele lipsuri + considerente etice

Posibilitatea utilizrii metode QSAR inclus n set de evaluare iritaiei

cutanate

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014

Concluzii

Metodele QSAR utile n estimarea potenialului toxic cu minim resurse

prin stabilirea corelaii(cantitative) structur-activitate

Existena unui cadru legislativ permite utilizarea acestora pentru

sprijinirea altor studii

Aplicabilitate n multiple domenii

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE "IULIU HAIEGANU", CLUJ-NAPOCA

2014