MEDICAIA ANTITROMBOTIC

Secvena hemostaz - tromboliz

Agregarea plachetar
normal

Antiagregante plachetare
Inhibitoare de COX-1:

aspirin 75-100 mg/zi i derivaii si: triflusal (AFLEN ) 600

mg/zi, carbasalat calcic, sare lizin

sulfinpirazon (ANTURAN ): antiinflamator (n uz)

indobufen (IBUSTRIN ): 200-400 mg/zi - rar utilizat

Antagoniste selective de P2RY12 (tienopiridine):

ticlopidin (TICLID ); doze: 2 x 250 mg/zi

clopidogrel (PLAVIX ); doze: atac 300 mg (sau 600 mg !) apoi

ntreinere 75 mg/zi
Diverse:

dipiridamol: 225-450 mg/zi (asociat cu aspirin)

picotamid: antagonist dual de TXA2S1 si TBXA2R

(PLACTIDIL ); doze: 3 x 300 mg/zi

ketanserin: antagonist de HTR2A (antihipertensiv)

Medicaia CV i agregarea plachetar

Medicamente cardiovasculare curente cu aciune antiagregant

plachetar:
antagoniste de Ca++
nitrai organici (i ali donori de NO = molsidomin)
beta-blocante adrenergice
inhibitoare de fosfodiesteraz III (milrinon .a.)
derivai de PGI2
inhibitoare de HMG-CoA-reductaz (vastatine)
heparine (nefracionat i fracionate)
antitrombinice
antagoniste de GP IIb/IIIa
Medicamente cardiovasculare curente cu aciune proagregant
plachetar:
trombofibrinolitice (!)

10

Antagoniste de GP IIb/IIIa - 1
Mecanisme de aciune: antagonizare a GP IIb/IIIa (membru al

familiei integrinelor = IIb/ 3) fie printr-un anticorp (abciximab care

blocheaz i V/ 3), fie prin antagonism de nalt afinitate
(eptifibatid, tirofiban)
Indicaii: angina pectoral instabil (mai ales forma cu TnT +) i
procedurile intervenionale percutane
Preparate injectabile:

abciximab (REOPRO ): 0,25 g/kg i.v. n bolus apoi 0,125

g/kg/min (maximum 10 g/min) n perfuzie timp de 24-48 de ore

eptifibatid (INTEGRILIN ): 180 g/kg i.v. n 1-2 min. apoi 2

g/kg/min timp de maximum 72 de ore

11

tirofiban (AGGRASTAT ): 0,6 g/kg i.v. n bolus apoi 0,15 g/kg

n perfuzie 24-48 de ore

Preparate orale:

lefradafiban (trial: FROST) eficient n reducerea evenimentelor

CV dar risc hemoragic foarte mare

xemilofiban (trial: ORBIT) efecte nesemnificative

orbofiban (trialuri: OPUS-TIMI 16; EXCITE) efecte de cretere

de mortalitate; ineficient comparativ cu placebo pe evenimentele CV;
cretere notabil a accidentelor hemoragice

sibrafiban (trialuri: TIMI 12, SYMPHONY I i II) cretere a

accidentelor hemoragice la eficien egal cu aspirina asupra
evenimentelor CV

lotrafiban (trialuri: APLAUD, BRAVO) efecte de cretere

semnificativ a accidentelor hemoragice

roxifiban (n curs de evaluare)

In prezent nu exist un preparat convenabil clinic

Coagularea normal

12

13

Anticoagulante injectabile
(heparine)

14

15

16

Heparine

Mecanism de aciune: complex cu antitrombina care dup

modificare conformaional, inhib Xa i IIa
Heparine nefracionate:
heparin sodic: 700-1200 u./or i.v. continuu
heparin calcic (CALCIPARINE ): 25 mg/zi s.c.
Heparine fracionate:
dalteparin (FRAGMIN ): 2 x 5-7,5 MU/zi s.c.
enoxaparin (CLEXANE ): 2 x 40-60 mg/zi s.c.
nadroparin (FRAXIPARINE ): 38-57 u./kg/zi s.c.
reviparin (CLIVARINE ): 2 x 1750 u/zi s.c.
tinzaparin (INNOHEP ): 2 x 40 MU/zi s.c. .a.
Pentazaharide echivalente ale situsului activ:
fondaparinux (ARIXTRA ): 2,5 mg/zi s.c.
idraparinux: o dat pe sptmn (!) s.c.

Prudene privind heparinele

Terapia corect, ca doze/zi i ritmuri, cu heparin NF impune

administrarea i.v. continu la doze curente de 700-1200 u./h (ceea

ce necesit pompe de injectare automat); dozele pot fi crescute
pn la ~ 3000 u./h n cazuri speciale (tromboze intracavitare,
TEPA .a.)
Terapia cu heparin impune controale frecvente ale coagulrii
(aPTT, TH) i numrului de trombocite
Heparina NF trebuie utilizat n doze mai mici la cei cu vrste peste
60 de ani i la cei cu boli hepatice ori renale cronice; terapia se
ntrerupe n cazul scderii numrului de trombocite la <
100.000/mm3
Trombocitopenia la heparin (THI ~ 2-3% din cazuri) are risc
trombotic i necesit nlocuirea cu suleparoid sau danaparoid ori
17

argatroban (puin accesibile)

Efectele secundare ale terapiei cu heparine (NF, F) includ (alturi
de riscul hemoragic i de cel de THI):

necroze cutanate parcelare (atrag atenia asupra unei posibile

THI)

reacii de hipersensibilitate

osteoporoz (n terapii > 6 luni)

hiperkaliemie (prin inhibiia produciei de ADS)

Hemoragiile induse de heparin se antagonizeaz cu protamin
(mg/mg sau 1 mg/100 u.) inndu-se cont i de timpul scurs de la
ultima doz de heparin; la heparinele F: 1 mg protamin contra
100 u. anti-Xa
Heparinele fracionate i pentazaharidele sintetice au doze fixe, nu
necesit controlul efectului i produc rar (respectiv deloc)
trombocitopenie heparin-indus

18

Anticoagulante orale
(antivitamine K)

19

20

Antivitamine K (anticoagulante orale)

Mecanism de aciune: antagonism competitiv cu vitaminele K n
sistemul de -carboxilare a 3-7 resturi de ac. glutamic din lanurile
proteice ale factorilor de coagulare - carboxilarea acestora fiind
determinant pentru legarea de Ca++ n vederea activrii
Derivai cumarinici:

acenocumarol (TROMBOSTOP , SINTROM ): 2-6 mg/zi cu control

INR, optim 2,5 (2,0-3,0 sau 3,5)

warfarin (COUMADIN ): 2-10 mg/zi; id. INR

tioclomarol (APEGMONE ): 4-8 mg/zi

fenprocumon, coumetarol, diarbaron .a.

Derivai fenilindandionici:

fluindion (PREVISCAN ) i derivaii oxazidion, anisindion,

bromindion, fenindion: 20-40 mg/zi

Inconveniente ale antivitaminelor K

In terapie cronic, prin inhibiie a carboxilrii i altor factori proteici,

posibil risc de osteoporoz (scdere de osteocalcin activ) i/sau de

rigidizare aortic cu HTA sistolic ori de calcificare valvular (scdere de
proteine Gla matriciale care au aciune inhibitoare asupra osteogenezei
tisulare) - efecte antagonizate experimental de osteoprotegerin
Efecte imprevizibile, determinate primar de aportul de vegetale (surse de
fitol i vitamine K) - care variaz n funcie de anotimp = control INR
repetat
Interferene de absorbie (cu colestiramina i, posibil, cu colestipolul), de
metabolism hepatic (numeroase, la nivelul izoenzimei CYP 2C9) i de
transport seric pe albumina plasmatic (mai puin important clinic)

21

Interferene metabolice ale AVK

Interferene multiple la nivelul metabolismului hepatic prin izoenzima

CYP 2C9 cu diverse activatoare (ca de exemplu: fenobarbital,

rifampicin, carbamazepin, glutetimid, .a. - ce necesit creterea
dozelor AVK) sau inhibitoare (amiodaron, propafenon, miconazol,
fluconazol, chimioterapice sulfonamidice, omeprazol, cimetidin - dar nu
i alte antagoniste de H2-receptori, fluoroquinolone, tamoxifen,
pravastatin, etanol .a. - ce necesit reduceri de doze) = control INR
repetat
Intensitatea interferenelor este variabil inter-clase (cimetidina - efect
slab; amiodarona, miconazolul i sulfinpirazona - efect ~ puternic) i
intra-clase (efect intens la enoxacin, intermediar la ciprofloxacin i
pefloxacin, neglijabil la norfloxacin i ofloxacin)

Antitrombinice directe (IDT)

22

Hirudina i molecule recombinante derivate:

hirudin (necomercializat); hirugen

bivalirudin - hirulog (ANGIOMAX )

lepirudin - hirudin recombinant (REFLUDAN )

desirudin

pegmusirudin
IDT cu molecul mic, legate covalent de Tr:

argatroban (ACOVA , NOVASTAN ) indicaii n trombocitopenia la

heparin i PCI: 2 mcg/Kg/min

efegatran

napsagatran
IDT cu molecul mic, legate necovalent de Tr:

inogatran

melagatran (oral: ximelagatran - EXANTA )

23

Glicozaminoglicani (heparinoide)
Glicozaminoglicani (GAG) cu heparan sulfat:

heparan sulfat (HEMOVASAL )

suleparoid - heparin depolimerizat i modificat chimic la heparan

sulfat (SULEPAROIDE )

danaparoid - heparan sulfat 84%, dermatan sulfat 12% i condroitin

sulfat 4% (ORGARAN )

alfa-idosan (din mucoas intestinal porcin)

GAG compozii:

sulodexid - fraciune heparinic fast-moving ~ 80% i dermatan

sulfat ~ 20% (VESSEL DUE F )

mesoglycan - din intima aortic de viel: dermatan, heparan i

condroitin sulfat (PERCLAR )

24

Efecte ale GAG compozii (1)

Sulodexid i mesoglycan

Efecte celulare i biochimic-metabolice:

antitrombotic (activator HC II, inhibitor Xa)

protecie endotelial (refacere electronegativitate endotelial,

scdere de permeabilitate i reducere de stress oxidativ)

inhibiie a proliferrii FMN vasculare

stabilizare i protecie fa de FGF

scdere a fibrinogenului plasmatic

stimulare a eliberrii de tPA i (?) scdere a PAI-1 (stimulare a

fibrinolizei fiziologice)

lipoliz, prin stimularea LPL cu scderea CT, LDL-C i TG i

creterea HDL-C

scdere a vscozitii sanguine

Efecte clinice, profilactice i terapeutice:

prevenie secundar post-infarct miocardic (studiul IPO V2)

prevenie secundar n suferinele cerebrale ATS sau ischemice n

general (studiul VADISS)

terapie a arteriopatiei obliterante a membrelor pelvine (stadii III) Studiul Coccheri 2002

terapii diverse n flebologie (tromboflebite acute i cronice superficiale sau profunde, ulcer varicos, sindrom postflebitic i toate
formele de insuficien venoas cronic)

protecie vascular general dar mai ales renal la diabetici (studiul

DiNAS .a) - terapie n caz de retinopatie diabetic sau mal perforant
plantar

25

Generarea fibrinei

26

27

Fibrinoliza normal

28

29

30

Trombofibrinolitice
Tipuri de trombofibrinolitice

31

Indicaii clinice ale trombolizei

Clasa I:

supradenivelare ST > 1 mm n dou derivaii contigue

timp de la debutul durerii < 6 ore (extins la 12 ore)

vrst < 75 ani

BCRS nou aprut

Clasa IIa:

supradenivelare ST > 1 mm la vrste de > 75 ani (n funcie de

vrsta biologic estimat ?)
Clasa IIb:

timp de la debutul durerii de 12-24 de ore (la IMA de dimensiuni mari

sau localizate anterior)

TA > 180 mm Hg (s) sau > 110 mm Hg (d)

timp de la debutul durerii > 24 de ore (fr durere)

32

subdenivelare ST (numai)
IMA de dimensiuni mici (ECG i enzimatic)

Trombofibrinolitice n uz clinic
Trombofibrinolitice de generaia I:

streptokinaz (STREPTASE ): 1,5 MU n 60 min. (dar i n 30 min

sau 750.000 U/20 min.)

urokinaz (ABBOKINASE - retras temporar)

Trombofibrinolitice de generaia II:

anistreplaz (retras din cauza profilului identic cu streptokinaza la

costuri mai mari)

alteplaz - tPA recombinant (ACTILYSE , ACTIVASE ): 100 mg n

90 de minute
Trombofibrinolitice de generaia III:

reteplaz - rPA (RAPILYSIN , RETAVASE ):

dublu bolus de 10 u.
(al doilea la 30 de minute)

tenecteplaz (METALYSE ): 30-50 mg i.v n bolus

lanoteplaz (retras din cauza AVC hemoragice)

Probleme ale trombofibrinoliticelor

Accidente

i incidente de tip imunologic, mai frecvente dup

streptokinaz a crei eficien este determinat de titrul pre-terapeutic
de anticorpi n urma unor infecii streptococice recente (sau mai vechi)
Eficien trombofibrinolitic maxim de 80-85% cu flux TIMI 3 la numai
50-60% din cazuri
Risc de reocluzie de 5-10% dup streptokinaz i de 10-15% dup
trombofibrinoliticele de generaia a III-a
Risc de accidente vasculare cerebrale hemoragice de 1,5-2,0% la
majoritatea preparatelor (posibil mai mic dup streptokinaz) mai ales
la vrste > 75 de ani

33

 Specificitate insuficient pentru fibrina din trombii nou formai i

interferen cu hemostaza normal

Aspecte practice
Recomandri pentru ACO (ESC i ACC)
Recomandri de clas I:

fibrilaie atrial (orice form)1, 2

APP de trombembolism pulmonar sau sistemic1, 2

Recomandri de clas IIa:

antiagregante plachetare la pacienii care au ca boal de fond

cardiopatia ischemic1, 2
Recomandri de clas IIb:

anticoagulare oral cronic n absena FA i fr antecedente

tromboembolice1
Alte recomandri:

trombi intracavitari mobili sau protruzivi2

heparine fracionate (pentru cei imobilizai la pat)2

clopidogrel la cei cu intolerane (ASA sau ACO)3

Recomandrile ACCP pentru FA

Grup de risc*

Risc anual (%)

Mic
Moderat

1
1-4

Mare

8-12

Terapie

Aspirin 325 mg/zi

Aspirin sau ACO
INR = 2,5 (2,0-3,0)
ACO
INR = 2,5 (2,0-3,0)

* Risc mic = vrst < 65 de ani fr dovezi de boal cardiovascular

Risc moderat = vrst 65-75 de ani, DZ, cardiopatie ischemic, FEVS = N
Risc mare = vrst > 75 de ani, APP de AIT, AVC sau episoade TE, HTA,
valvulopatii, ICC sau FEVS sczut (ecocardiografic)

INR i riscul de AVC ischemic n FA

34

Controlul terapiei anticoagulante

inte terapeutice:

uzual: INR = 2,5 (cu limite de 2,0-3,0) - de crescut la 3 (2,5-3,5 sau

chiar 4,0) post-IMA

n FA: 2,5 (posibil de crescut la 3,5-4,0 n caz de co-morbiditi sau

risc foarte mare de TE)
Control sistematic de INR:

bisptmnal primvara (risc trombotic) i toamna (risc hemoragic);

n rest lunar - probabil mai des n cazul suspisiunii de inactivitate a
preparatului (la flacon nou, schimbare de produs comercial .a.)

controale mai frecvente n cazul asocierii unor medicamente ce

interfer cu anticoagulantele
Verificri periodice pentru diagnosticul unor posibile hemoragii
subclinice (anemia = FR de agravare ICC)

35

36

37