Mitocondia si bolile genetice mitocondriale

Bolile mitocondriale sunt determinate de mutatii in genomul

mitocondrial care afecteaza producerea de energie in muschi si nervi; ele au
un rol important in imbatranirea celulara. Se cunosc in prezent 60 de boli
mitocondriale, majoritatea rare.
Genomul mitocondrial.
Celulele umane contin intre 500 si 2000 de mitocondrii, fiecare din
aceste organite avand in alcatuirea ei 2-10 molecule de AND dublu
catenar.Cele doua catene de AND se deosebesc prin continutul lor in baze
azotate: una dintre ele este bogata in guanina (lantul greu H), in mod
corespunzator, catena complementare are un continut inalt de citozina (lantul
usor L).
ADNmt nu formeaza complexe cu histonele, de aceea ADNmt este
deosebit de vulnerabil la actiunea agentilor mtageni.
Mitocondriile nu poseda sisteme eficiente de reparare a AND si ca
atare, erorile inerte replicarii, precum si leziunile produse accidental, raman
in marea lor majoritate necorectate si se acumuleaza in genom sub forma de
mutatii.
ADNmt este lipsit de introni, exceptand un segment de aproximativ
1000 pb in care se afla orginea replicarii lantului cat si promotorii
transcrierii ambelor catene; intreaga secventa de AND este copiata in
molecule functionale de ARN.

In genomul mitocondrial se alfa doar 37 de gene, toate participa prin

produsii lor la constituirea lantului respirator, format din peste 100 de
polipeptide.
Genele mitocondriale codifica 22 de tipuri de ARNt, doua tipuri de
ARNr si 13 polipeptide.

Mutatiile ADNmt
In genomul mitocondrial au fost identificate diferte tipuri de mutatii:
substitutii, deletii si insertii ale unei singure perechi de nucleotide (mutatii
punctiforme), precum si deletii, duplicatii si rearanjari interesand secvente
cu lungimi de sute sau mii de nucleotide.
Mecanismele producerii acestor alterari nu difera de cele prin care sunt
generate mutatiile genomului nuclear.
Erorile replicarii se fac raspunzatoare de aparitia mutatiilor spontante;
Leziunile AND provocate de agentii din mediul intern sau extern
formeaza categoria mutatiilor induse.

Mutatiile neutre sunt lipsite de consecinte fenotipice importante si ca

atare asupra lor nu se exercita pr esiunea slectiei naturale. Aceste mutatii
rezulta prin substitutii mononucleotidice in pozitia a treia a tripletelor
codificatoare sau in regiunea necodanta (bucla D).

Mutatiile detrimentale conduc la aparitia unor manifestari clinice a

caror severitate difera in functie de gradul heteroplasmiei, tipul celulelor
care le poarte si gena afectata.
Depletia mitocondriala se refera la reducerea drastica (uneori cu 98%) a
cantitatii de ADNmt. Depletia se produce, de regula intr-un singur organ,
caruia ii deterioreaza profund si ireversibil capacitatea functionala.

Transmiterea la descendenti a mutatilor ADNmt

Mutatiile produse in genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie
materna, spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor la formarea
zigotului. Toate cele aproximativ 200.000 de mitocondrii prezente in
citoplasma zigotului apartin ovulului. Viitorul organism va avea doar
mitocondrii materne.
Mamele isi transmit genotipul mitocondrial copiilor de ambele sexe, dar
numai ficele il vor transmite generatiei urmatoare. In cazul in care femeia

purtatoare are numai descendenti de sex masculin, mutatia va fi eliminata

din populatie deoarece barbatii nu pot asigura propagarea ei in succesiunea
generatiilor.

Manifestarile clinice ale afectiunilor mitocondriale

Principalele elemente care sugereaza implicarea alterarii functiilor
mitocondriilor in etiopatogenia unei boli sunt:
caracterul necoerent al asocierii semnelor si simptomelor clinice;
debutul precoce si evolutia rapid progresiva;

modificari recurente survenite in tabloul clinc cu ocazia unor infectii

(ameliorari, agravari);
prezenta in tabloul clinic al bolilor comune a unor combinatii de
trasaturi atipice, inexplicabile;
afectarea concomitenta a cel putin 3 organe care nu au in comun nici
originea embriologica si nici functiile biologie.

Boli mitocondriale
Principalele tipuri de boli mitocondriale sunt:
oftalmoplegia externa cronica prograsiva
Sindromul Kearns-Sayre (KSS);
Miopatii oculare;
Cardiomiopatii ereditare;
Sindromul MELAS;
Neuropatia ereditara Leber;
Boala Alzheimer cu debut tardiv.

Oftalmoplegia externa cronica progresiva:

caderea pleoapei;
paralizarea muschilori motori ai ochiului (oftalmoplegie);
tulburari miopatice la nivelul musculaturii membrelor;
proliferarea anormala a mitocondriilor;

Oftalmoplegia externa cronica progresiva

Sindromul Kearns-Sayre (KSS):

Hipostatura;
Surditate;
Oftalmoplegie externa;
Semne de hiperparatiroidie;
Retinopatie pigmentara atipica;
Debuteaza inainte de 20 de ani;
Oftalmoplegina si Sindromul KSS sunt consecinta unei deletii unice mari a
ADNmt.

Sindromul de miopatie mitocondrial, encefalopatie i acidoz lactic

nsoit
de
episoade
stroke-like
sau
sindromul
MELAS
(Mitochondrialmyopathy, Encephalopathy, Lactic acidosis, Stroke-like
episodes) este o boala multi sistemica si prezinta o ampla varietate de
anomalii:
Hipostatura;
Surditate;
Convulsiile generalizate;
Episoade de voma;

Sindromul MELAS

Neuropatia ereditara Leber:

Deputeaza prin nevrita subacuta nedureroasa;
Pierderea vederii se instaleaza brusc;
Neuropatii periferice;
Defecte de conducere cardiaca;
Mutatiile au loc la nivelul genelor ND1 si ND4;

Boala Alzheimer cu debut tardiv.

In boala Alzheimer cu debut tardiv mutaiile ADNmt sunt detectabile
n neuronii cortexului cerebral, unde se nregistreaz i reduceri importante
ale activitii piruvat-dehidrogenazei mitocondriale i disrupia proteinei
mitocondriale Drp1 (dynamin-related protein), provocat de oxidul nitric (un
radical liber ce mediaz neurodegenerarea asociat cu BA). Sursa oxidului
nitric o reprezint peptidul beta-amiloid din alctuirea plcilor senile. Aceste
observaii certific participarea perturbrii mecanismelor mitocondriale
generatoare de energie la patogenia bolii. Identificarea proteinei Drp1
nitrozilate, ca element rspunztor de alterarea sinapselor, se constituie n
premis a dezvoltrii medicamentelor care, blocnd nitrozilarea Drp1, ar
putea stopa sau ncetini progresia BA.