INTERACIUNI

MEDICAMENTOASE LA NIVELUL
PROCESELOR DE
BIOTRANSFORMARE

BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA )
MEDICAMENTELOR
Biotransformarea: reprezint etapa farmacocinetic de transformare a
structurii chimice a medicamentului.
Constituie o reacie de detoxifiere specific organismului.
Biotransformarea constituie mpreun cu eliminarea etapa de epurare a
medicamentului din organism.
Biotransformarea contribuie la epurare prin 2 procese:
- producerea de metabolii inactivi
- producerea de metabolii mai hidrosolubili, ce favorizeaz eliminarea
din organism.

Rezultatul biotransformrilor. Tipuri de

metabolii
Medicamentele pot fi eliminate:
-

nemetabolizate (unele narcotice, srurile de litiu).

metabolizate,
metabolizate parial sau total (majoritatea).
majoritatea

Prin metabolizare rezult 1 sau n metaboli i, n cantit i dependente de

cantitatea medicamentului i activitatea sistemelor enzimatice implicate.
Metaboliii pot fi inactivi sau activi,
activi netoxici sau toxici.
toxici

Exemple de medicamente metabolizate la metabolii activi

MECANISMELE BIOTRANSFORMRILOR
Organismul utilizeaz cile, sistemele enzimatice i reac iile biochimice
fiziologice,
fiziologice n msura n care gruprile chimice reactive ale medicamentelor
sunt comune cu cele ale substanelor fiziologice.
Reaciile sunt n majoritate catalizate enzimatic.
enzimatic
Exist 2 stadii ale biotransformrii medicamentelor:
Stadiul I:
I reacii de oxidare, reducere sau hidroliz, catalizate de oxidaze,
reductaze sau esteraze.
Stadiul II:
II conjugri cu acid glucuronic, sulfat, glutamin, glicin, glutation,
metil activ sau acetat activ; catalizat de sintetaze (transferaze).
6

REACIILE DE BIOTRANSFORMARE ALE

MEDICAMENTELOR

SISTEMELE ENZIMATICE OXIDAZICE CYP

O importan deosebit o reprezint sistemele oxidazice microzomale
hepatice (SOMH).
Acestea metabolizeaz numai medicamentele liposolubile,
liposolubile deoarece numai ele
pot difuza prin bariera lipidic reprezentat de membrana acestor organite
intracelulare.
SOMH nu prezint specificitate de substrat i catalizeaz 7 tipuri de oxidri.
oxidri
Sunt active numai n prezena NAD citoplasmatic.

MH + NADPH + H+ + O2 Citocrom P450

MOH + NADP + H2O

1.NADPH + H+ + CYP450 ________ CYP450H2 + NADP+

1.CYP450H2 + O2_________ complex cu oxigen activ
1.Complex cu oxigen activ + M ________ MOH + CYP450 +
H2O

Cele 7 tipuri de oxidri catalizate de SOMH sunt:

-Hidroxilare (alifatic i aromatic)
-Dezaminare oxidativ
-Dealchilri (-O-, -N-)
-Oxidri (-N-, -S-)
Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezint un
sistem enzimatic dominant pentru biotransformarea medicamentelor.

10

CITOCROMUL P450
Citocromii P450 (CYP450) reprezint o superfamilie de proteine cu hem. Includ un
grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de und de 450
nm, codificate de diferite gene. O izoform este o variant a enzimei care deriv
dintr-o anumit gen.
Enzimele citocromilor P450 sunt grupate n familii i subfamilii.
subfamilii
Familii: conin gene care au cel puin 40% omologie. Exist cca 74 de familii, dar
numai 17 din acestea au fost descrise la om.
Familiile se noteaz cu cifre arabe:
arabe CYP2, CYP21.
Subfamilii: membrii unei subfamilii au cel puin n proporie de 55% omologie. Cca

30 de

subfamilii au fost bine caracterizate la om. Se identific prin litere, de ex.

CYP3A, CYP2D.
Gene individuale: cca 40 de gene importante la om. Se noteaz cu cifre arabe,
arabe
de ex. CYP2D6.

11

Citocromii

P450

cei

mai

importani

pentru

metabolizarea

medicamentelor aparin familiilor CYP1, CYP2 i CYP3.

n aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt: 1A2, 2C,
2D6, 3A4.
Dintre acestea izoenzimele implicate n biotransformarea oxidativ a
majoritii medicamentelor sunt

CYP3A4, CYP2D6 i membrii

subfamiliei CYP2C (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19).

Reprezentarea n ficatul uman a fiecrui membru a familiilor CYP
variaz ntre sub 1% (1B1, 2B6) i maxim 28% (CYP 3A4).

12

Procentul

de

participare

enzimelor

CYP

la

metabolizarea

medicamentelor variaz ntre un minim de 1% (CYP1B1) i un maxim

de 34% (CYP3A4).
CYP3A4 este izoforma cea mai reprezentat n ficatul uman i
prezint cea mai extins implicare n metabolismul medicamentelor.
CYP2D6 este o izoform cu contribuie major n metabolizarea
medicamentelor (locul 2), dei e relativ slab reprezentat n ficatul
adult.

13

Localizarea diferitelor enzime CYP la om

14

MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE

IZOFORME CYP

CYP2D6 (debrisoquin/spartein hidroxilaz)

Numrul de medicamente evideniate ca fiind metabolizate de
CYP2D6 se ridic la peste 100.
100
Acestea sunt baze lipofile,
lipofile de ex. antidepresive, antiaritmice,
beta-blocante, neuroleptice.

15

CYP2D6

*dup Cristea AN 2006

16

 CYP2C19

17

 CYP2C9

18

CYP3A4

*dup Cristea AN 2006

19

CYP3A4 (continuare)

20

CYP1A2

21

FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA

MEDICAMENTELOR
1. Structura chimic
2. Specia
3. Vrsta
4. Starea fiziologic
5. Starea patologic
6. Variabilitatea biologic interindividual (de ex. polimorfismul
enzimatic)
7. Bioritmurile
8. Alimentaia
9. Asocierea medicamentelor (inducia i inhibiia enzimatic).
22

Structura chimic
a) Structuri chimice diferite pot fi metabolizate prin aceeai reacie
biochimic,
biochimic dac au un radical chimic comun (e posibil competi ia pentru un
anumit sistem enzimatic).
b) Structuri chimice cu diferene structurale

minore pot fi metabolizate prin

reacii chimice diferite, genernd metabolii diferii.

- de ex.tolbutamida are o grupare metil, metabolizabil la carboxil, iar
clorpropamida are n loc de metil un radical clor, nebiotransformabil. Consecin a
e profilul farmacocinetic diferit, t1/2 de 6 ore, respectiv 32 de ore.
c) Aceeai structur chimic poate fi metabolizat prin mai multe reacii
chimice,
chimice

genernd

mai

muli

metabolii,

funcie

de

radicalii

chimici

biotransformabili.
- de ex. salicilaii se metabolizeaz n acid saliciluric, acid gentizic,
sulfoconjugai, glucuronoconjugai.
23

Specia
-

Lipsa la om a atropinesterazei, care este prezent la iepuri

La animalele de laborator (oareci) sistemul oxidazic microzomal hepatic e

mai activ ca la om

Consecine:
- diferene mari ntre om i diferite specii animale n legtur cu dozele i
ritmul administrrii
- pruden la extrapolarea parametrilor farmacocinetici de la animale la om,
cu necesitatea studiilor de farmacocinetic clinic

24

Vrsta
1. Nou-nscutul
Activitatea redus a glucuronoconjugazelor e responsabil la n-n
de hiperbilirubinemie, cu risc de encefalopatie i de toxicitatea
crescut a medicamentelor biotransformate la adult prin
glucuronoconjugare (de ex. cloramfenicolul).
2. La vrstnic funcia de detoxifiere a ficatului i clearance-ul
hepatic sunt mult diminuate. Ex. de medicamente cu clearance
hepatic diminuat: barbiturice, diazepam, ADTc, paracetamol,
teofilina, tolbutamid.
25

Starea fiziologic particular

n timpul graviditii este diminuat glucuronoconjugarea
medicamentelor la nivel hepatic, renal, placentar datorit cantitii
mari de hormoni sexuali metabolizai prin glucuronoconjugare.

26

Starea patologic
n hepatit cronic i ciroz este redus cu 40-50% cantitatea de
citocrom P450 hepatic.
ICC diminueaz fluxul sangvin hepatic i deci capacitatea de
metabolizare a ficatului.

27

Bioritmurile
Exist un bioritm circadian de metabolizare a medicamentelor,
corelat cu bioritmul secreiei de glucocorticoizi, de aceea viteza
maxim de activitate enzimatic este n jurul orelor 8 a.m.

28

Alimentaia
Diferitele diete i hipovitaminozele pot influena activitatea unor
sisteme enzimatice.
Postul poate diminua biotransformrile, ca urmare a modificrii
structurii reticulului sarcoplasmic.

29

Variabilitatea interindividual
a) Normal n aceast situaie diferenele se nscriu n curba lui
Gauss, ce descrie variabilitatea biologic normal ntr-o
populaie. Ex. warfarina are t1/2: 15-70 ore, fenitoina 7-76 ore.
b) Anormal

se

datoreaz

unor

deficiene

enzimatice

congenitale (enzimopatii), responsabile de efectele adverse de

tip idiosincrazic. Ex.deficitul de pseudocoliesteraz care
determin

apnee

prelungit

dup

administrarea

de

suxametoniu. Variabilitatea nu se ncadreaz n curba de

distribuie gaussian, ci e descris de curbe polimodale.
30

POLIMORFISMUL ENZIMATIC
Variabilitatea farmacologic interindividual are la baz mutaiile n structura
ADN-ului uman ce codific proteine importante d.p.v. farmacologic,
imprimnd un polimorfism genetic.
genetic

Formele alternative ale unei gene ce prezint polimorfism sunt

denumite alele.
alele
Polimorfismul farmacogenetic este consecina prezenei ntr-o
populaie a:
- mai mult de o alel la acelai locus genic
- mai mult de un fenotip raportat la metabolizarea unui
medicament
31

POLIMORFISMUL ENZIMATIC
Polimorfismul genetic se manifest clinic semnificativ
atunci cnd afecteaz medicamente care au un indice
terapeutic

mic,
mic

putnd

rezulta

fie

cretere

periculoas a toxicitii, fie o reducere periculoas a

efectului terapeutic.
terapeutic
De

asemenea,

interaciuni

medicamentoase

cu

repercusiuni clinice pot fi generate de unele forme de

polimorfism genetic. (Cristea AN 2009).
32

Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente

de citocromul P450
Polimorfismul genetic are semnificaie nalt pentru CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.
Dintre acestea, prezint polimorfism mai extins CYP2C19 i
CYP2D6.
Cel mai extins polimorfism a fost identificat la forma

CYP2D6

(peste 1000 de ori extensie a variabilitii).

33

Polimorfismul CYP2D6
Este cel mai cercetat. A fost studiat clinic, investignd n popula ie
rata

de

metabolizare

antihipertensivului

debrisoquin

la

metabolitul hidroxilat.
Fenotipul metabolizator slab a fost identificat n procente relativ
mici la diferite populaii: 1-2 % la populaia asiatic i 5-10% la
caucazieni i la nord-americanii descendeni din africani.
Metabolizatorii

rapizi

cu

gen

CYP2D6*2

duplicat

sau

multiduplicat: 3,6% n Germania, 7-10% n Spania, 20% n Arabia

Saudit, la 29% dintre negrii etiopieni.
34

Consecine:
toxicitatea dependent de concentraie prin supradozare relativ
datorit clearance-ului redus al medicamentului la metabolizatorii
slabi sau deficieni.
reducerea efectului datorit afectrii transformrii prodrogurilor
inactive la compuii terapeutic activi.
ineficiena terapeutic prin subdozare relativ datorit clearance-ului
ridicat al medicamentului la metabolizatorii rapizi (la indivizii cu
multiple copii ale genei CYP2D6).

35

La metabolizatorii slabi CYP2D6 se nregistreaz

concentraii

plasmatice

de

3-10

de

ori

dup

administrarea de metoprolol dect la metabolizatorii

extensivi.ntr-un studiu la pacieni din Germania, la
metabolizatorii slabi efectele adverse la metoprolol au
avut o frecven de 5 ori mai mare dect la ceilali
pacieni.(Wuttke et al, 2002).

Donepezilul(anticolinesterazic

central)

metabolizat n special de ctre izoformele

este
CYP2D6,
CYP2D6

CYP3A4, CYP1A2. Cca 15%-20% din pacienii cu Boala

Alzheimer

prezint

un

metabolism

anormal

al

anticolinesterazicelor: din acetia 50% sunt metabolizatori

ultrarapizi,
ultrarapizi necesitnd doze mai mari de medicament
pentru a atinge eficaciattea terapeutic, n timp ce 50%
sunt metabolizatori slabi,
slabi prezentnd risc de reacii
adverse i la doze sczute. (Cacabelos 2007).

Codeina este transformat n morfin sub ac iune a

CYP2D6.
CYP2D6 La metabolizatorii slabi se nregistreaz un efect
analgezic redus dup codein, iar la metabolizatorii
ultrarapizi (cu duplicaie a genei CYP2D6) efecte
exagerate i chiar periculoase de tip opioid.(Kirchheiner
opioid
et al 2007).

Impactul polimorfismului izoformei CYP2D6 asupra

farmacocineticii,

efectelor

adverse

eficacit ii

haloperidolului a fost prospectiv evaluat la 172 pacien i

psihiatrici cu simptome psihotice acute. Efectele adverse
de tip parkinsonian au fost semnificativ mai mari la
metabolizatorii

slabi,
slabi

nregistrndu-se

eficacitate

terapeutic mai sczut la metabolizatorii extensivi.

extensivi
(Brockmller et al 2002).

Tramadolul este metabolizat n metabolitul activ Odemetiltramadol sub influena CYP2D6.

CYP2D6 Cei cu duplicaie
a genei CYP2D6 au un risc mai mare de a prezenta
efecte adverse de tip opioid (cca 50% din ultrarapizi au
prezentat grea). S-a nregistrat de asemenea, un prag
crescut pentru durere i toleran la durere pentru
metabolizatorii ultrarapizi. Concluzia: tramadolul poate
produce mai frecvent efecte adverse la populaia din
sudul Europei i nordul Africii, unde exist un procent
mai mare de metabolizatori ultrarapizi.
ultrarapizi (Kirchheiner et al
2008).

Studiile

clinice

tratamentelor

cu

efectutate

asupra

antidepresive

au

eficacit ii
evideniat

metabolizarea ultrarapid a acestora datorit duplicrii

genei CYP2D6,
CYP2D6 cu absena rspunsului terapeutic. La
unii

pacieni

au

fost

necesare

megadoze

de

antidepresive pentru a obine rspuns terapeutic, ace tia

fiind identificai ca metabolizatori ultrarapizi.
ultrarapizi

41

Polimorfismul CYP2C9
Medicamente

biotransformate

de

CYP2C9:
CYP2C9

fenitoina,

S-

warfarina, tolbutamida,
tolbutamida unele AINS (ibuprofen, diclofenac,
piroxicam, tenoxicam).

42

Principala enzim implicat n metabolizarea warfarinei este

CYP2C9,
CYP2C9 fiind identificate 2 variante ale enzimei CYP2C9*2 and
CYP2C9*3

(metabolizatori

leni).

Dup

datele

lui

Higashi et al (2002) polimorfismul CYP2C9*2 i CYP2C9*3 este

asociat cu un risc crescut de sngerri la pacienii tratai cu
warfarin.
warfarin

Comparativ cu homozigoii CYP2C9*1, pacienii

homozigoi pentru CYP2C9*3 necesit doze de warfarin de cca

3,3 ori mai mici pentru a obine aceleai valori ale

INR

(international normalized ratio). (Sthele et al 2008).

43

Polimorfismul CYP2C9 poate determina o cretere a

toxicitii unor AINS.
AINS Conform unor studii in vitro
destinate

evalurii

impactului

genotipului

CYP2C9

asupra metabolizrii celecoxibului (Tang et al 2001) s-a

estimat c ASC poate crete de cca 5 ori la subiecii
heterozigoi sau homozigoi CYP2C9*2 i CYP2C9*3, ca
urmare a reducerii metabolismului.
metabolismului

44

Polimorfismul CYP2C19
Deficiena de CYP2C19 e cunoscut ca deficiena de mefenitoin
hidroxilaz.
Este semnificativ la populaia asiatic (cca 20% din indivizi), n
timp ce la populaia caucazian atinge procente de 3-5%.
3-5%
Este motenit ca o trstur autosomal recesiv.

45

*Relevana

clinic a polimorfismului CYP2C19 la

populaia asiatic a fost studiat asupra ratei de

vindecare a ulcerului duodenal HP pozitiv tratat cu
omeprazol 20 mg/zi i amoxicilin, 4 sptmni. Rata de
vindecare a fost mult mai mare la metabolizatorii leni
(cu alele mutante), comparativ cu metabolizatorii rapizi
(cu alele nemutante): 100% vs 25%, ASC fiind de 5-10
ori mai mari la metabolizatorii len i, comparativ cu cei
rapizi.
* Efect favorabil d.p.v.terapeutic.
46

Polimorfismul sintetazelor
Polimorfismul la N-Acetiltransferaza-2 (NAT-2).
Acetilatori leni NAT-2: 1-5% la eschimoii canadieni, 33-70% la europeni i
americani de origine european, 55-75% la populaiile mediteraneene (evrei),
82% la egipteni.
Acetilatori rapizi:
rapizi la cei de origine asiatic 40-100%,
40-100% la cei de origine african
20-59%, la cei de origine european 30-67%,
30-67% la cei de origine mediteranean
18-45%.

La acetilatorii leni a fost constatat o exacerbare a reaciilor adverse.

Procainamida administrat la acetilatori leni induce sindrom de lupus
eritematos mai rapid comparativ cu acetilatorii rapizi, deoarece
acetilatorii leni au titruri pozitive de anticorpi antinucleari.
47

Polimorfismul sintetazelor
Polimorfismul de Tiopurin S-metil transferaza (TPMT) - o enzim citosolic ce
catalizeaz S-metilarea medicamentelor tiopurinice imunosupresive, utiliznd Sadenosilmetionina ca donor de metil activ.
Polimorfismul a fost identificat la caucazieni,
caucazieni la care frecvena formei deficiente
e foarte redus (0,3%).
0,3%

Indivizii cu deficien ce posed 2 alele nefuncionale i tratai cu

medicamente imunosupresive (azatioprina, 6-mercaptopurina, 6tioguanina) sunt supui riscului crescut de supresie sever a
mduvei hematoformatoare. E necesar ajustarea dozelor de
imunosupresiv pentru a reduce riscul mielotoxicitii.
48

INDUCIA I INHIBIIA
ENZIMATIC

I.INDUCIA ENZIMATIC
Inducia enzimatic este un proces care const n stimularea
sintezei de enzime,
enzime ca urmare a creterii cantitii de substrat
reprezentat de medicament.
Constituie un fenomen de adaptare a sistemelor enzimatice la
cantitatea de substrat.
Este caracteristic pentru izoenzimele citocromului P450,
P450 dar sa observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDPglucuronil-transferaza) i reductaze.
reductaze

50

I.INDUCIA ENZIMATIC
Factorii care influeneaz inducia enzimatic:
specia (unele medicamente acioneaz numai la animale de
laborator, nu i la om), rasa, individ.
individ
doza de medicament direct proporional, aprnd la cca 1-3
zile,
zile are intensitate maxim dup aprox. o sptmn,
sptmn
meninndu-se i dup ncetarea administrrii (zile sau chiar
luni).
luni (Cristea AN 2009).

51

Medicamente inductori enzimatici (Cristea AN 2006)

52

(Cristea AN 2006, Katzung 2004)

53

Au fost identificai mai muli receptori care controleaz expresia genelor

diferitelor izoforme ale CYP450 (Katzung 2004):

1. Receptorul

arilhidrocarbon

(AhR)

pentru

hidrocarburile

policiclice aromatice (benzpiren, dioxin).

dioxin
2. Receptorul pregnan X (PXR) mediaz inducia CYP3A4 de
ctre

dexametazon, rifampicin

la

nivelul

ficatului

mucoasei intestinale.
3. Receptorul constitutiv androstan (CAR) pentru inductorii din
clasa fenobarbitalului (CYP2B6, CYP3A4).
CYP3A4

54

CONSECINELE INDUCIEI ENZIMATICE

Inducia enzimatic produs de un medicament poate (Cristea AN
2009):
- s

accelereze

metabolizarea

medicamentului

respectiv

(autoinducie enzimatic)
- s intensifice metabolizarea altor medicamente metabolizate de
acelai sistem enzimatic (inducie enzimatic ncruciat)

55

Consecinele induciei enzimatice:

1. reducerea efectului terapeutic n timp
2. apariia toleranei, dar i creterea riscului de efecte adverse
datorit tendinei de cretere a dozei.
3. ATENIE ! n cazul medicamentelor biotransformate n
metabolii

reactivi,

inducia

enzimatic

poate

crete

toxicitatea mediat de aceti metabolii.

Corectarea: sistarea medicamentului care a

provocat fenomenul de inducie enzimatic .
56

57

Tabel XII. Inducia enzimatic ncruciat determinat de medicamente

inductori enzimatici

58

INTERACIUNI DATORATE INDUCIEI ENZIMATICE,

SEMNIFICATIVE CLINIC

Lidocaina + IND E (antiepileptice,

glucocorticoizi, rifampicina).............scderea
efectului anestezic local
Antiaritmice (disopiramida, chinidina,
mexiletina) + IND E (fenobarbital, fenitoina,
rifampicina)...................reducerea eficacitii
terapeutice
Teofilina + IND E (rifampicina).........reducerea
efectului bronhodilatator
59

 Acenocumarol, warfarina + IND E (antiepileptice,

rifampicina)................................diminuarea efectului
anticoagulant, cu posibile accidente trombotice (se
crete doza de anticoagulant i se monitorizeaz TP)
Sulfoniluree (glibenclamida, tolbutamida) + IND E
(antiepileptice, rifampicina)........................reducerea
eficacitii (se crete doza antidiabeticului sub
controlul glicemiei)
Diazepam + IND E (antiepileptice,
rifampicina).................reducerea efectului anxiolitic

60

 Propranolol + IND E (antiepileptice,

rifampicina).......reducerea efectului antihipertensiv,
antiaritmic, antianginos
BCCa (diltiazem, nifedipina, verapamil) + IND E
(antiepileptice, glucocorticoizi,
rifampicina)....................................reducerea efectului
antihipertensiv, antiaritmic, antianginos
Digitoxina + IND E(antiepileptice,rifampicina).....risc
de decompensare cardiac

61

 Contraceptive orale estroprogestative + IND E

(antiepileptice, rifampicina).......ineficiena
contracepiei (se aplic o alt msur contraceptiv)
Prednison + IND E (antiepileptice,
rifampicina)...............reducerea eficacitii
Alfentanil, sufentanil, metadona + IND E
(antiepileptice,glucocorticoizi, rifampicina)........analgezie redus
Paracetamol + IND E (antiepileptice,
rifampicina)..........crete concentraia metabolitului
hepatotoxic cu accentuarea toxicitii la nivelul
ficatului !

62

II.INHIBIIA ENZIMATIC
Inhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea
enzimatic normal prin inhibarea unor reacii enzimatice, ca o
consecin a mpiedicrii legrii substratului, n mod competitiv i mai rar
necompetitiv.
Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat unul de sens opus
induciei enzimatice.
Inhibiia enzimatic poate s apar dup mai multe zile de administrare.
Durata inhibiei dup ntreruperea tratamentului este mai mic (1-24
ore), spre deosebire de inducia enzimatic. (Cristea AN 2009).

63

Tabel XV. Medicamente inhibitori enzimatici (dup Cristea 2006,

Katzung 2004)

64

65

Inhibitori enzimatici ai izoformei CYP3A4

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ClinicalTable.asp
66

CONSECINELE INHIBIEI ENZIMATICE

Consecinele inhibiei enzimatice sunt (Cristea AN 2009):
1. creterea efectului terapeutic
2. creterea incidenei i gravitii reaciilor adverse.

Corectarea:
- evitarea pe ct posibil a unor asemenea asocieri
- eventual n cazul n care acestea nu se pot evita,
reducerea dozelor.

67

68

Medicamente inhibitori enzimatici i medicamentele expuse

inhibiiei enzimatice ncruciate (dup Cristea AN 2009)

69

INTERACIUNI DATORATE INHIBIIEI ENZIMATICE,

SEMNIFICATIVE CLINIC (Cristea AN 2006)
Antiaritmice (chinidina, propafenona) + INH E (cimetidina,
paracetamol)........efecte de supradozare a chinidinei (bloc
AV, aritmii).
Teofilina + INH E (cimetidina, ranitidina, macrolideeritromicin, claritromicin).......efecte de supradozare a
teofilinei (insomnie, tahicardie, convulsii). Fie se nlocuiete
blocantul H2 cu un altul famotidin sau nizatidin, fie se reduce
doza de teofilin sub monitorizarea Cp.
Acenocumarol, warfarina + INH E (cimetidina, ranitidina,
fluconazol, ketoconazol, cloramfenicol, inhibitorii pompei
de
protoni,
macrolide,
paracetamol).........accidente
hemoragice. Asocieri contraindicate !
70

 Glibenclamida, tolbutamida + INH E (cimetidina,

fluconazol, ketoconazol,
cloramfenicol)............hipoglicemie.
Propranolol i beta-blocante lipofile + INH E
(cimetidina, rantidina, inhib.pompei de
protoni)...........efecte de supradozare (bradicardie,
bloc AV).
BCCa (nifedipina) + INH E (cimetidina,
ranitidina)........efecte de supradozare (hipotensiune
arterial).
71

 Antiepileptice (barbiturice, fenitoina, carbamazepina) + INH E

(acenocumarol, warfarina, cimetidina, azoli, inhib.pompei de
protoni,
eritromicina,
claritromicina,
paracetamol,
izoniazida).......risc crescut de reacii adverse (n special la
fenitoin). Se recomand evitarea asocierilor, eventual
monitorizarea Cp a fenitoinei).
Antihistaminice H1 (astemizol, terfenadin) +
INH E
(cimetidina,
ranitidina,
azoli,
eritromicina,
claritromicina).............efecte de supradozare (aritmii cardiace,
torsada vrfurilor). Se evit asocierea!
Diazepam + INH E (cimetidina, ranitidina, azoli, contraceptive
orale,
inhib.pompei
de
protoni,
eritromicina,
claritromicina)..........efecte de supradozare (somnolen,
oboseal muscular).
72

 Lidocaina + INH E
toxicitii.

(cimetidina)..........creterea

Morfin + INH E
(cimetidina)...........efecte de
supradozare (deprimarea centrului respirator,
grea, vom).
Statine (simvastatina, atorvastatina) + INH E (azoli,
ciclosporina A, eritromicina,
claritromicina)........risc crescut de rabdomioliz.Se
evit asocierea!
Warfarina + INH E (zafirlukast)............crete timpul
de protrombin, risc de hemoragii.
73

Se

evit

asocierea

de

antipsihotice (haloperidol,

pimozid, risperidon) cu ADTc (amitriptilin, clomipramin,

imipramin) deoarece intervine o competiie pentru
CYP2D6,
CYP2D6 cu reducerea metabolizrii i risc crescut de
reacii adverse i de toxicitate pentru ambele grupe (risc
potenat de torsad a vrfurilor,
vrfurilor manifestat clinic prin
tahicardie

ventricular

polimorf,

cu

interval

QT

prelungit).

74

Simvastatina, lovastatina i atorvastatina sunt metabolizate

de CYP3A4,
CYP3A4 simvastatina de asemenea i prin CYP2C8;
CYP2C8
cerivastatina de CYP2C8 i CYP3A4,
CYP3A4 iar fluvastatina de CYP2C9.
CYP2C9
Pravastatina, rosuvastatina i pitavastatina sunt excretate n
mare parte nemetabolizate i de aceea sunt aproape neafectate
de inhibitorii CYP3A4!
Gemfibrozilul

inhib

CYP2C8,
CYP2C8

explicnd

creterea

concentraiei plasmatice a statinelor metabolizate de acesta, ceea

ce mpreun cu interaciunea de ordin farmacodinamic duce la risc
crescut de rabdomioliz n cazul co-adminisitrrii. (Neuvonen et
al 2006).
75

INTERACIUNI MEDICAMENTE
ALIMENTE / ALCOOL / TUTUN

INTERACIUNI MEDICAMENTE-ALIMENTE
n general, prezena alimentelor n tubul digestiv influeneaz
negativ absorbia i biodisponibilitatea per os a medicamentelor,
prin reducerea contactului direct cu mucoasele i prin interaciunile
biofarmaceutice sau farmacocinetice posibile.
De aceea se prefer administrarea cu 1 or nainte sau la 3-4 ore
dup mese.
Totui, prezena alimentelor e util n cazul medicamentelor
iritante ale mucoaselor (srurile de fier, de potasiu, de calciu,
teofilina, cafeina, AINS).
77

a) scderea absorbiei

alimentele bogate n fibre ntrzie absorbia digoxinei,

metforminei, levotiroxinei.

buturile acide, sifonul i coca-cola influeneaz absorbia

ampicilinei, penicilinei V.
V

sucurile

de

fructe

determin

scderea

absorbiei

de

fexofenadin, cetirizin i loratadin.

mesele bogate n carbohidrai scad absorbia eritromicinei,

fierului, izoniazidei.

78

lactatele n asociere cu antiacide cu calciu n doze mari timp

ndelungat

duc

la

sdr.antiacide-lapte,
sdr.antiacide-lapte

manifestat

prin

hipercalcemie, scderea secreiei de parathormon, osteoporoz

i litiaz calcic.

laptele

ridic

pH-ul

gastric

favoriznd

dezagregarea

preparatelor enterosolubile n stomac, cu iritaie gastric sau

degradarea substanei active.

79

biodisponibilitatea per os la captopril e de cca 70% pe nemncate i de

doar 30-40% n prezena alimentelor.
pirenzepina are pe nemncate o Bd de cca 30%,
30% iar n prezena
alimentelor aceasta devine nesemnificativ.
nesemnificativ
sucralfatul are eficacitate doar dac pH-ul gastric e sub 3,5 cnd se
formeaz metabolitul activ, fiind necesar administrarea pe stomacul gol,
gol
nainte de mese.
omeprazolul sub forma preparatelor enterosolubile se administreaz pe
nemncate.
nemncate
n prezena alimentelor i a buturilor (inclusiv ap mineral, cafea, sucuri
de fructe) Bd bifosfonailor este practic suprimat. De aceea se
administreaz a jeun, cu cel puin 30 min. nainte de ingerarea oricrui
aliment solid sau lichid (excepie apa de robinet).

80

b) favorizarea absorbiei

(administrarea n timpul meselor nu

este CI, uneori fiind recomandat)

recomandat

alimentele cresc Bd n cazul urmtoarelor medicamente: albendazol,

izotretinoin,

meflochin,

saquinavir,

tacrolimus,

itraconazol,

griseofulvin (Schmidt 2002).

alimentele

buturile

acide

cresc

semnificativ

absorbia

ketoconazolului.

alimentele cresc Bd propranololului, metoprololului, labetalolului,

hidralazinei.

81

MEDICAMENTE A CROR ABSORBIE P.O. E MODIFICAT DE

DIFERITE CONDIMENTE, PLANTE, GREPFRUIT
curcumina, ginsenozidele, piperinele,
piperinele unele catechine din ceaiul verde
sunt inhibitori ai P-glicoproteinei, iar suntoarea induce expresia Pgp in
vitro i in vivo. Piperina a crescut biodisponibilitatea fenitoinei i
rifampicinei, iar suntoarea a sczut biodisponibilitatea indinavirului,
tacrolimusului, cicloporinei, digoxinei i fexofenadinei. (Zhou et al 2004).
ntr-un studiu la voluntari sntoi s-a demonstrat c extractele de ceai
verde i negru, chiar i n doz mic au sczut biodisponibilitatea acidului
folic.(Alemdaroglu et al 2008).

82

Sucul de grepfruit inhib P-glicoproteina din enterocite i

scade cantitatea de medicament secretat n lumenul intestinal,
crescnd concentraia n snge a substanei active i a incidenei
efectelor adverse.(ex. ciclosporina).
ciclosporina (Cristea AN 2006).

83

ntr-un studiu randomizat la voluntari sntoi s-a administrat suc

de grapefruit (300 mL i 1200 mL) concomitent cu 120 mg
fexofenadin.
fexofenadin Rezultatele au artat c n cantitate de 300 ml sucul
de grapefruit a sczut semnificativ biodisponibilitatea oral a
fexofenadinei (Dresser at al 2005). n alt studiu sucul de grepfruit
dei a sczut biodisponibilitatea fexofenadinei, nu a influenat-o pe
cea a desloratadinei (Banfield et al 2002).
Mecanismul:
Mecanismul Naringina inhib human enteric organic aniontransporting polypeptide (OATP)1A2.
(OATP)1A2

84

ALIMENTE
CARE
CITOCROMUL P450

INTERACIONEAZ

CU

alimente carbonizate
broccoli
carne i pete afumat, crnai
ceap
grapefruit
praz
ptrunjel
spanac
unc
varz
usturoi

85

INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN

MECANISM DE INHIBIIE ENZIMATIC
Consecina: creterea Cp... efecte de supradozare.

Sucul de Grapefruit (Citrus paradisi)

efectul e datorat grupului de furanocumarine,
furanocumarine care inhib CYP450 n special
CYP3A4 prezent la nivelul mucoasei intestinale, determinnd cre terea
concentraiilor de medicamente asociate spre nivelele toxice. Sucul administrat 6
zile consecutiv cte 200 ml inhib activitatea CYP3A4 n proporie de 62%.
Revenirea la activitatea enzimatic normal se face dup minim 3 zile de la
ncetarea administrrii sucului de grepfruit.
Interaciunea nu se manifest la administrarea injectabil a acestor
medicamente, deoarece aceti constitueni ai sucului de grepfruit nu sunt
absorbii! (Cristea AN 2006, 2009).
86

-prin inhibarea CYP3A4 influeneaz:

alcaloizii din ergot,
alcaloizii din vinca,
alprazolamul,
astemizolul,
astemizolul
claritromicina,
contraceptivele orale,
eritromicina,
estrogenii oral,
terfenadina,
salmeterol,
simvastatina.

87

-prin inhibarea CYP1A2 influeneaz:

influeneaz
amitriptilina,
cafeina,
diazepamul,
haloperidolul,
propranololul,
verapamilul,
warfarina.

88

UNELE INTERACIUNI ALE MEDICAMENTELOR CU SUCUL

DE GREPFRUIT, SEMNIFICATIVE CLINIC (Bailey i Dresser
2004).

Risc de rabdomioliz la pacienii tratai cu inhibitori HMG-CoA reductaz:

atorvastatina, lovastatina, simvastatina.
simvastatina Alternative: pravastatina, rosuvastatina.
rosuvastatina

Risc de vasodilataie excesiv la pacieni hipertensivi tratai cu unele dihidropiridine:

felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin,

nitrendipin.
nitrendipin

Alternativ:

amlodipin.
amlodipin

Interacioneaz cu repaglinida determinnd hipoglicemie.

hipoglicemie

Accentueaz efectele cardiovasculare ale sibutraminei:

sibutraminei creterea TA, tahicardie.

asociere

cu

verapamilul

poate

determina

tulburri

de

conducere

atrioventricular.

Poate crete toxicitatea unor antiaritmice: amiodarona, chinidina, disopiramida,

propafenona.

n asociere cu ergotamina poate determina gangren sau accident vascular

cerebral.
89

Sucul de grepfruit a crescut Bd saquinavirului prin

inhibarea

CYP3A4.

Avnd

vedere

efectul

antiretroviral al saquinavirului e dependent de doz,

inhibiia CYP3A4 prin sucul de grepfruit este o modaliatte
de a crete eficacitatea acestui medicament fr a-i
crete doza. (Kupferschmidt et al,1998)

90

INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN

MECANISM DE INDUCIE ENZIMATIC
Consecina: scade Cp.....ineficacitate terapeutic.

Broccoli, carnea fript pe crbune (charcoal broiled

meat), varza de Bruxelles induc CYP1A2, influennd:
-amitriptilina,
-cafeina,
-diazepamul,
-haloperidolul,
-paracetamolul,
-propranololul,
-tamoxifenul,
-verapamilul,
-warfarina.

91

Suntoarea (Hypericum perforatum) induce CYP3A4

afectnd:
alcaloizii din ergot,
alcaloizii din vinca,
alfentanilul,
astemizolul,
cimetidina,
codeina,
contraceptivele orale,
hidrocortizonul,
ondansetronul,
nifedipina,
paracetamolul,
paracetamolul
salmeterolul,
teofilina,
verapamilul, etc.
92

ntr-un studiu a fost investigat interac iunea dintre

extractul de Hypericum LI160 (900mg) i amitriptilin,
amitriptilin
dup administrare concomitent timp de mai multe zile.
Rezultatele

au

artat

nivelele

plasmatice

ale

amitriptilinei au sczut gradual, n timp ce concentraiile

nortriptilinei au sczut marcat dup 3 zile de tratament
concomitent cu Hypericum. (Johne et al, 2002).

93

ntr-un

studiu

simplu

orb

fost

evaluat

efectul

H.perforatum asupra eficacitii unui contraceptiv oral,

oral
coninnd etinilestradiol i noretisteron.
noretisteron Rezultatele au
artat o intensificare a metabolismului celor 2 substan e,
sngerri intermenstruale, chiar i apari ia ovulaiei
(Murphy et al, 2005).

94

Dup datele lui Markowitz et al (2003), administrarea

H.perforatum

timp

de

14

zile

concomitent

cu

alprazolam a determinat scderea de 2 ori a ASC,

ASC
dublarea clearance-ului, timpul de njumt ire scznd
de la 3,9 ore la 2,4 ore,
ore ca urmare a induciei CYP3A4.
CYP3A4

95

n studiul lui Wang et al (2004) H.perforatum a

determinat accentuarea att a sulfoxidrii catalizat
CYP3A4,
CYP3A4 ct i a hidroxilrii CYP2C19 dependent a
omeprazolului,
omeprazolului

cu

scdere

considerabil

concentraiei sale plasmatice.

Au fost raportate cazuri de reducere a concentraiei
plasmatice a ciclosporinei,
ciclosporinei cu rejecie a transplantului
de ctre H.perforatum (Zhou et al 2004).

96

Pretratamentul cu extract de G.biloba a atenuat

semnificativ aciunea hipoglicemiant a tolbutamidei la
oareci maturi, prin inducia CYP2C9, dar n cazul
administrrii simultane a potenat efectul hipoglicemiant.
(Sugiyama et al 2004).
Administrarea concomitent la oareci a extractului de
G.biloba

cu

diltiazem

condus

la

creterea

biodisponibilitii acestuia prin inhibiia enzimatic a

CYP3A la nivel intestinal i hepatic. (Ohnishi et al 2003).
97

Echinacea (E. purpurea) a avut efect inductor asupra

CYP1A2 i CYP3A,
CYP3A neinfluennd activitatea CYP2C9
i CYP2D6 (Gorski et al 2004).

98

INTERACIUNI MEDICAMENT PLANTE INDUSE

PRIN MECANISM DE ELIMINARE (Cristea AN

2006).
digoxina - aloe, lemn dulce:
dulce scderea potasemiei, aprnd creterea
toxicitii i risc de aritmii (CI asocierea)
litiu - plante cu efect diuretic (ppdie, ienupr): scderea
potasemiei, cu creterea toxicitii litiului (CI asocierea).
diuretice, steroizi - aloe, lemn dulce:
dulce scderea potasemiei (CI
asocierea, se impune monitorizarea simptomelor hipoK-emiei - mialgii,
crampe musculare, palpitaii). (Cristea AN 2006).

99

INTERACIUNILE MEDICAMENT PLANTE

INDUSE PRIN MECANISME
FARMACODINAMICE (Cristea AN 2006).
ASA - Ginkgo biloba: inhibare prea accentuat a agregrii plachetare

(monitorizarea valorii INR)

Beta-blocante - lemn dulce:
dulce retenie hidrosalin,
hidrosalin HTA. Se contraindic
asocierea.
Hipogliceminate - Ginseng: scderea glicemiei,
ei pericol de com
hipoglicemic (monitorizarea glicemiei)
ISRS (paroxetina) - suntoare (efect antidepresiv): sinergism de
potenare,
potenare confuzie, incoeren, slbiciune, oboseal. Pot aprea i dup
cteva zile de la sistarea antidepresivului.
100

sedative - Valeriana sp:

sp ac.valerenic inhib enzima care catabolizeaz GABA,
crescnd conc.acestuia, cu accentuarea efectului sedativ.
sedativ E necesar
atenionarea pacientului.
teofilina i derivai de xantin - ceai verde sau cu guarana:
guarana efecte de tip
stimulator SNC i CV (monitorizarea TA i frecvenei cardiace)
warfarina - salvia:
salvia componentele ar putea inhiba agregarea plachetar,
crescnd timpul de protrombin i INR. Pacienii trebuie s fie ateni la posibile
reacii hemoragice.
hemoragice Se impun determinri periodice la INR.
warfarina - usturoi: idem mai sus
extractul de ceai verde a potenat efectele antimetaboliilor n modele
experimentale de leucemie, inhibnd transportul nucleozidelor timidin i
uridin.( Zhen Y et al 1991).
101

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE TIRAMIN

avocado,
banane,
brnza veche,
boabe i sos de soia,
carne fermentat, salam,
caviar,
ciocolat,
fasole,
ficat de vit sau pui,
iaurt, pete afumat, vin rou.

Risc de interaciuni farmacodinamice de potenare cu

antidepresive IMAO neselective i IMAO-A selective (cheese
effect): HTA paroxistic, tahicardie, aritmii, AVC.
Linezolidul, un antibiotic din grupa oxazolidinone are proprieti inhibitoare
MAO, prezentnd caracteristicile i potenialul pentru o asemenea interac iune.

102

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VITAMINA K

broccoli,
conopid,
varz,
varz de Bruxelles,
spanac,
soia,
uleiuri vegetale (soia, rapi).
ceai verde,
ficat

Risc de antagonism farmacodinamic i ineficacitate a

tratamentului cu anticoagulante orale (nu se asociaz
!)

103

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VIT.B6

avocado,
carne de porc,
cartofi,
fasole,
ficat de vit,
mazre,
ton.

Risc de cretere a metabolizrii levodopa i scdere

a efectului antiparkinsonian (nu se asociaz !).
104

INTERACIUNI MEDICAMENTE - CAFEA

Cafeina
FCIN (inhibiie enzimatic)
n metabolizarea cafeinei particip izoforma CYP1A2, iar inhibitorii acestei
enzime cum ar fi fluvoxamina, mexiletina, clozapina pot crete toxicitatea
cafeinei.(Carrillo et al 2000).

FDIN
crete efectele secundare (digestive si cardiace) ale teofilinei
reduce eficacitatea antiulceroaselor
poate diminua aciunea benzodiazepinelor
poate crete aciunea diureticelor.
105

INTERACIUNI MEDICAMENT-ALCOOL
Mecanismele pot fi farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxicologice (Cristea AN
2006).

a)FCIN
1.de tip reacie antabuz

(oprirea biotransformrii alcoolului la

acetaldehid i acumularea acesteia cu efecte toxice: grea, vom, vasodilataie,

hTA, confuzie):

disulfiram

cefamandol

cefoperazona

doxiciclina

furazolidon

metronidazol

tolbutamida.

106

2. datorate inhibiiei sau induciei enzimatice.

Poate apare inhibiie a alcooldehidrogenazei la consum acut n
cantitate mare,
mare cu creterea aciunii altor medicamente asociate i
efecte

de

supradozare:

pentru

anticoagulante

cumarinice,

fenitoin.

107

Prin inducie enzimatic a CYP2E1 la consum repetat cronic n

cantiti mari apare scderea aciunii altor medicamente asociate i
ineficiena

lor

(halotan,

enfluran,

clorzoxazon,

izoniazida,

paracetamol).
paracetamol (Cristea AN 2006).
La alcoolici s-a mai demonstrat o inducie marcat a CYP2D6 n
anumite regiuni ale creierului (hipocamp, cerebel), contribuind la
scderea eficacitii unor central-deprimante. (Miksys et al 2002).

108

b)FDIN
1.SINERGISM DE POTENARE:
SNC produs

de

poteneaz periculos deprimarea

anestezice generale, hipnotice, tranchilizante

de

medicamentele cu efect secundar sedativ (clonidina, propranolol, ketotifen,

prometazin).
Mai poate intensifica vasodilataia i hTA ortostatic

la asocierea cu

vasodilatatoare (prazosin, nifedipina, nitroglicerina).

Datorit hipoglicemiei pe care o cauzeaz (afecteaz gluconeogeneza) poate
determina interaciuni cu antidiabeticele orale (scderea marcat a glicemiei).

2. ANTAGONISM: poate diminua efectele benefice ale antiulceroaselor.

109

c) FTOX
Alcoolul n coadministrare cronic cu metotrexat, izoniazid sau
paracetamol crete toxicitatea hepatic i riscul inducerii suferinelor
hepatice.
*n

cazul

paracetamolului

prin

creterea

nivelului

de

N-acetil-p-

benzoquinonimin (NAPQI) (Thummel et al 2000).

110

INTERACIUNI MEDICAMENT-TUTUN

a) FCIN
Fumul de igar prin benzpiren se comport ca un inductor enzimatic al

CYP1A1

i crete viteza de biotransformare a unor medicamente, cu

scderea eficacitii acestora (Cristea AN 2006):

antiastmatice: teofilin i aminofilin;
amitriptilin,
diazepam,
propranolol.
antipsihotice
estradiol
tacrina
111

La teofilin t1/2 normal e 2-6 ore, iar la fumtor 2-3 ore,

de aceea la fumtori se impune creterea dozelor
(recomandabil prin monitorizarea C.plasmatice).

Dup Desai et al (2001) fumatul produce scderea

concentraiei plasmatice a imipraminei, clomipraminei,

fluvoxaminei i trazodonului.
trazodonului Bupropionul nu e
afectat. Dintre anxiolitice o scdere a eficacitii la
fumtori s-a constatat pentru alprazolam, lorazepam,
oxazepam, diazepam.
112

Un numr de 7-12 igarete fumate pe zi este suficient

pentru o inducie maxim a CYP1A2,
CYP1A2 cu influenarea
metabolizrii clozapinei i olanzapinei.
olanzapinei (Haslemo et al
2006).
n alt studiu s-a artat c fumatul a determinat scderea
semnificativ a concentraiei plasmatice a olanzapinei i
a efectului su antipsihotic. (Carrillo et al 2003).

113

b) FDIN
La fumtori eficacitatea multor medicamente poate fi diminuat prin
antagonism de efect realizat de nicotina din fumul de igar. La
fumtori

posologia

acestor

medicamente

trebuie

crescut

corespunztor (Cristea AN 2006).

hipnotice i tranchilizante (nicotina stimulant SNC)

antianginoase (nicotina induce tahicardie)

antihipertensive - nicotina este vasoconstrictor alfa-adrenergic.

antiulceroase (nicotina induce hipersecreie gastric).

114

Vasoconstricia cutanat provocat de nicotin poate

scdea rata de absorbie a insulinei s.c., de
asemenea

nicotina

reduce

efectele

heparinei.
heparinei

(Zevin i Benowitz 1999).

Nicotina reduce sinteza de progesteron,

progesteron putnd
explica o rat mai mare a avorturilor precoce la
fumtoare (Gocze et la 1999).

Utilizarea contraceptivelor orale la femei peste 35

ani care fumeaz peste 15 igri pe zi e asociat cu
un risc crescut de efecte adverse de tip CV. (Kroon
2007).

115

INTERACIUNI MEDICAMENT - MARIJUANA

Marijuana (smoking) poate crete efectul anticoagulant
la warfarinei prin efect inhibitor enzimatic i ntr-o
msur mai redus prin deplasarea sa de pe proteinele
plasmatice. (Yamreudeewong et la 2009).

116

Bibliografie
CRISTEA AN FARMACIE CLINIC, VOL.I, ED.MEDICAL BUCURETI, 2006
CRISTEA AN FARMACOLOGIE GENERAL, ED.A 2-A, ED.DIDACTIC I PEDAGOGIC BUCURETI, 2009
KATZUNG B BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY, 2004
WALLER D ET AL - PRINCIPLES OF MEDICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, ELSEVIER 2005
Alemdaroglu NC, Dietz U, Wolffram S, Spahn-Langguth H, Langguth P.Influence of green and black tea on folic acid pharmacokinetics in healthy volunteers:
potential risk of diminished folic acid bioavailability.Biopharm Drug Dispos. 2008 Sep;29(6):335-48.
Banfield C, Gupta S, Marino M, Lim J, Affrime M.Grapefruit juice reduces the oral bioavailability of fexofenadine but not desloratadine. Clin Pharmacokinet.
2002;41(4):311-8.
Bailey DG, Dresser GK.Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4(5):281-97
Brockmller J, Kirchheiner J, Schmider J, Walter S, Sachse C, Mller-Oerlinghausen B, Roots I.The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol
pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment.Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):438-52.
Cacabelos R.Donepezil in Alzheimer's disease: From conventional trials to pharmacogenetics.Neuropsychiatr Dis Treat.2007 Jun;3(3):303-33.
Carrillo JA, Benitez J.Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medications.Clin Pharmacokinet. 2000 Aug;39(2):127-53.
Carrillo JA, Herriz AG, Ramos SI, Gervasini G, Vizcano S, Bentez J.Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP)1A2 and polymorphic CYP2D6 in
steady-state concentration of olanzapine. Clin Psychopharmacol. 2003 Apr;23(2):119-27.
Desai HD,Seabolt J,Jann MW.Smoking in patients receiving psychotropic medications: a pharmacokinetic perspective.CNS Drugs. 2001;15(6):469-94.
Dresser GK, Kim RB, Bailey DG.Effect of grapefruit juice volume on the reduction of fexofenadine bioavailability: possible role of organic anion transporting
polypeptides. Clin Pharmacol Ther. 2005 Mar;77(3):170-7.
Gocze PM, Szabo I, Freeman DA.Influence of nicotine, cotinine, anabasine and cigarette smoke extract on human granulosa cell progesterone and estradiol
synthesis.Gynecol Endocrinol. 1999 Aug;13(4):266-72.
Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, Desai M, Miller M, Hall SD. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on
cytochrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan;75(1):89-100.
Haslemo T, Eikeseth PH, Tanum L, Molden E, Refsum H.The effect of variable cigarette consumption on the interaction with clozapine and olanzapine.Eur J Clin
Pharmacol. 2006 Dec;62(12):1049-53. Epub 2006 Nov 7.
Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, Rettie AE.Association between CYP2C9 genetic variants and
anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002 Apr 3;287(13):1690-8.
Johne A, Schmider J, Brockmller J, Stadelmann AM, Strmer E, Bauer S, Scholler G, Langheinrich M, Roots I.Decreased plasma levels of amitriptyline and its
metabolites on comedication with an extract from St. John's wort ( Hypericum perforatum ). J Clin Psychopharmacol. 2002 Feb;22(1):46-54
Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, Keulen JT, Ltsch J, Roots I, Brockmller J.Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid
metabolizers due to CYP2D6 duplication.Pharmacogenomics J. 2007 Aug;7(4):257-65. Epub 2006 Jul 4.
Kirchheiner J, Keulen JT, Bauer S, Roots I, Brockmller J.Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tramadol.J
117
Clin Psychopharmacol. 2008 Feb;28(1):78-83.

Kroon LA.Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm.2007 Sep 15;64(18):1917-21
Kupferschmidt HH, Fattinger KE, Ha HR, Follath F, Krhenbhl S.Grapefruit juice enhances the bioavailability of the HIV protease inhibitor saquinavir in man. Br J Clin
Pharmacol. 1998 Apr;45(4):355-9.
Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL, Taylor RM, Ruan Y, Wang JS, Chavin KD. Effect of St John's wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4
enzyme. JAMA. 2003 Sep 17;290(11):1500-4.
Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Interaction of St. John's Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl
estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception. 2005 Jun;71(6):402-8
Miksys S, Rao Y, Hoffmann E, Mash DC, Tyndale RF.Regional and cellular expression of CYP2D6 in human brain: higher levels in alcoholics. J Neurochem. 2002
Sep;82(6):1376-87.
Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT.Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.
Ohnishi N, Kusuhara M, Yoshioka M, Kuroda K, Soga A, Nishikawa F, Koishi T, Nakagawa M, Hori S, Matsumoto T, Yamashita M, Ohta S, Takara K, Yokoyama T.Studies on
interactions between functional foods or dietary supplements and medicines. I. Effects of Ginkgo biloba leaf extract on the pharmacokinetics of diltiazem in rats. Biol Pharm
Bull. 2003 Sep;26(9):1315-20.
Schmidt LE, Dalhoff K.Food-drug interactions. Drugs. 2002;62(10):1481-502.
Stehle S, Kirchheiner J, Lazar A, Fuhr U.Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization. Clin Pharmacokinet. 2008;47(9):565-94.
Sugiyama T, Kubota Y, Shinozuka K, Yamada S, Wu J, Umegaki K.Ginkgo biloba extract modifies hypoglycemic action of tolbutamide via hepatic cytochrome P450
mediated mechanism in aged rats. Life Sci. 2004 Jul 16;75(9):1113-22.
Tang C, Shou M, Rushmore TH, Mei Q, Sandhu P, Woolf EJ, Rose MJ, Gelmann A, Greenberg HE, De Lepeleire I, Van Hecken A, De Schepper PJ, Ebel DL, Schwartz JI,
Rodrigues AD.In-vitro metabolism of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, by allelic variant forms of human liver microsomal cytochrome P450 2C9: correlation with
CYP2C9 genotype and in-vivo pharmacokinetics. Pharmacogenetics. 2001 Apr;11(3):223-35.
Thummel KE, Slattery JT, Ro H, Chien JY, Nelson SD, Lown KE, Watkins PB.Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults. Clin
Pharmacol Ther. 2000 Jun;67(6):591-9.
Wang LS, Zhou G, Zhu B, Wu J, Wang JG, Abd El-Aty AM, Li T, Liu J, Yang TL, Wang D, Zhong XY, Zhou HH.St John's wort induces both cytochrome P450 3A4-catalyzed
sulfoxidation and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;75(3):191-7.
Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bhm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T.Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with
metoprolol-associated adverse effects.Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-37.
Yamreudeewong W, Wong HK, Brausch LM, Pulley KR.Probable interaction between warfarin and marijuana smoking. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1347-53. Epub
2009 Jun 16.
Zevin S, Benowitz NL.Drug interactions with tobacco smoking. An update.Clin Pharmacokinet. 1999 Jun;36(6):425-38.
Zhou S, Lim LY, Chowbay B.Herbal modulation of P-glycoprotein. Drug Metab Rev. 2004 Feb;36(1):57-104.

118

V mulumesc!