Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

GR. T. POPA IAI
FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT
REZUMAT
ENCEFALOPATIA HEPATIC MINIM-STANDARDIZAREA
DEFINIIEI I A DIAGNOSTICULUI;
SEMNIFICAII CLINICE I PROGNOSTICE

CONDUCTOR TIINIFIC:
Prof. Dr. Anca TRIFAN
DOCTORAND:
Dr. Roxana FRIL(IRIMIA)

IAI
2013

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Investete n oameni !
Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial
Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 2013
Axa prioritar Educaia si formarea profesional n sprijinul creterii economice i
dezvoltrii societii bazate pe cunoatere
Domeniul major de intervenie 1.5 Programe doctorale i post-doctorale n sprijinul
cercetrii
Titlul proiectului: Burse doctorale pentru creterea competitivitii n domeniul
medical i farmaceutic
Numrul de identificare al contractului: POSDRU/88/1.5/S/58965
Beneficiar : Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Partener : Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Napoca

ENCEFALOPATIA HEPATIC MINIMSTANDARDIZAREA DEFINIIEI I A DIAGNOSTICULUI;

SEMNIFICAII CLINICE I PROGNOSTICE

CONDUCTOR TIINIFIC:
Prof. Dr. Anca TRIFAN
DOCTORAND:
Dr. Roxana FRIL(IRIMIA)

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Mulumiri
Prof. Dr. Anca Trifan
Prof. Dr. Carol Stanciu
Familiei mele

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CUPRINS
INTRODUCERE

......

..

......

......

..

13

..

16

18

..
..
..
..

18
20
21
22

..
..
..

26
26
26

..
..
..
.....
..........

30
30
31
31
32

.....

35

PARTEA GENERAL

Capitolul I.
EVOLUIA NATURAL A CIROZEI HEPATICE

I.1. Evoluia natural a cirozei hepatice

compensate
I.2. Evoluia natural a cirozei hepatice
decompensate
I.3. Prognosticul n ciroza hepatic
Capitolul II.
ENCEFALOPATIA HEPATIC- DEFINIIE,
NOMENCLATUR I CLASIFICARE

Capitolul III.
PATOGENEZA ENCEFALOPATIEI HEPATICE N
CIROZA HEPATIC

III.1. Rolul amoniacului

III.2. Rspunsul inflamator
III.3. Neuromodulatorii
III.4. Stresul oxidativ
Capitolul IV.
PREVALENA I
ENCEFALOPATIEI

IMPORTANA
HEPATICE MINIME

DIN

CIROZ

IV.1. Prevalen
IV.2. Semnificaii clinice i prognostice
Capitolul V.
DIAGNOSTICUL ENCEFALOPATIEI HEPATICE
MINIME DIN
CIROZ

V.1. Indicaii de testare

V.2. Metode diagnostice
V.2.1. Diagnosticul bolii hepatice cronice
V.2.2. Evidenierea statusului mental normal la
examenul clinic
V.2.3. Documentarea deficitelor neurocognitive

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

a. Teste neuropsihologice(psihometrice)
..
b. Teste neurofiziologice(electrofiziologice) ..
V.2.4. Excluderea altor cauze de tulburri
neurocognitive
V.2.5. Alte teste
Capitolul VI.
ASPECTE
TERAPEUTICE
ENCEFALOPATIA HEPATIC
DIN CIROZ

N
MINIM

VI.1. Msuri generale

VI.2. Terapia farmacologic
VI.3. Terapia nutriional
VI.4. Transplantul hepatic
PARTEA PERSONAL
Capitolul VII.
MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI

Capitolul VIII.
MATERIAL I METODE DE STUDIU

..

35
40
42

..

43

..
..........
......
..
......

47
47
48
50
51

......

53

......

55

Capitolul IX.
STANDARDIZAREA
DEFINIIEI
EH
MINIME
NIVEL FIZIOPATOLOGIC. RELEVANA UNOR
MARKERI
AI
STRESULUI
OXIDATIV
N
CIROZA HEPATIC COMPLICAT SAU NU CU ..
ENCEFALOPATIE HEPATIC

IX.1. Obiectivele studiului

IX.2. Pacieni i metode de studiu
IX.3. Rezultate
IX.3.1. Determinarea activitii specifice
a superoxid dismutazei(SOD)
IX.3.2. Determinarea activitii specifice
a glutation peroxidazei (GPX)
IX.3.3.Determinarea concentraiei de
malondialdehid (MDA)
IX.3.4.Corelaii ntre markerii stresului
oxidative i amoniemie
IX.3.5. Corelaii ntre markerii stresului
oxidativ i severitatea disfunciei

LA

63

..
.....
.....

63
63
73

.....

74

.....

78

.....

82

..

86

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

hepatice (scorurile Child i MELD)

IX.3.6. Corelaii ntre EH i parametrii
de severitate ai bolii hepatice

..

87

..

90

..
..
..
..
..

92
92
92
104
104

..

107

..

109

..

109

..

113

..

113

..

116

..
..
..

116
116
122

..

122

Capitolul X.
VALOAREA TESTULUI DE PROVOCARE ORAL
CU
GLUTAMIN
N
DIAGNOSTICUL
ENCEFALOPATIEI
HEPATICE
MINIME
DIN
CIROZA HEPATIC

X.1.Obiectivele studiului
X.2.Pacieni i metode de studiu
X.3. Rezultate
X.3.1. Modificri ale amoniemiei
X.3.2.Valoarea amoniacului pentru
diagnosticul encefalopatiei hepatice
minime
X.3.3. Prevalena encefalopatiei hepatice
minime
X.3.4. Modificrile testelor psihometrice
(PHES)
X.3.5. Relaia ntre testul de ncrcare
oral cu glutamin i encefalopatia
hepatic minim
X.3.6. Incidena encefalopatiei hepatice
manifeste i factori predictivi
Capitolul XI.
EVALUAREA EH MINIME LA PACIENI N
TRATAMENT
PENTRU
PREVENIREA
EH
RECURENTE. EFICACITATEA I TOLERANA
INDIVIDUAL
A
RIFAXIMINEI
VERSUS
LACTULOZ N PROFILAXIA SECUNDAR A EH
DIN CIROZA HEPATIC

XI.1. Obiective
XI.2. Pacieni i metode de studiu
XI.3. Rezultate
XI.3.1. Prevalena encefalopatiei hepatice
minime i evoluia sub tratament

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

XI.3.2.Recurena episoadelor de
encefalopatie hepatic manifest
XI.3.3.Severitatea episoadelor de
encefalopatie hepatic manifest
XI.3.4. Incidena efectelor adverse
XI.3.5. Factori precipitani ai encefalopatiei
hepatice manifeste
XI.3.6.Corelaii ntre EH manifest
recurent i parametrii bazali
Capitolul XII.
DISCUII

XII.1. Prevalena EH minime, incidena EH

manifeste i factori predictivi ai acesteia
XII.2. Standardizarea definiiei EH
minime la nivel fiziopatologic.
Relevana unor markeri ai stresului
oxidativ n ciroza hepatic complicat sau
nu cu encefalopatie hepatic
XII.3. Valoarea testului de provocare oral cu
glutamin n diagnosticul encefalopatiei
hepatice minime din ciroz
XII.4. Evaluarea EH minime la pacieni n
tratament pentru prevenirea EH recurente.
Eficacitatea i tolerana individual a
rifaximinei versus lactuloz n profilaxia
secundar a EH din ciroza hepatic

..

124

..
..

124
125

..

125

..
..

126
127

..

127

..

128

..

130

..

134

..

138

..
..
..

142
147
164

Capitolul XIII.
CONCLUZII I PERSPECTIVE
CERCETAREA PERSONAL
ANEXE

DESCHISE

DE

BIBLIOGRAFIE
LISTA LUCRRILOR TIINIFICE PUBLICATE DIN
TEMATICA TEZEI DE DOCTORAT

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

INTRODUCERE
n ultima decad, prevalena i mortalitatea prin ciroz
hepatic au crescut considerabil la nivel global. Conform
statisticilor Organizaiei Mondiale a Sntii(OMS), numrul
deceselor cauzate de ciroz (dup excluderea carcinomului
hepatocelular) este estimat la aproximativ 800.000/an, peste 70%
din cazurile de mortalitate prin boli digestive datorndu-se
hepatopatiilor cronice i cirozei hepatice.
Odat cu mbuntirea managementului pacienilor cu
ciroz hepatic, recunoaterea i urmrirea tulburrilor
cognitive a devenit o condiie necesar n practica medical,
acestea fiind prezente precoce, n absena expresiei clinice.
Examinarea neurologic standard nu este suficient pentru a
recunoate anomaliile subtile ale funciei cognitive care se refer
n principal la atenie, viteza de procesare a informaiei,
coordonare i abilitile motorii. Formele uoare din spectrul
manifestrilor encefalopatiei hepatice(EH) rmn o provocare
diagnostic continu, fiind dificil de difereniat att n practica
medical curent, ct i n cercetare.
Eforturi considerabile au fost ndreptate n ultimele decade
spre gsirea unor metode de diagnostic sensibile, specifice,
ieftine i uor aplicabile n practica medical. Datorit lacunelor
metodologice legate de validarea testelor, aplicarea factorilor de
corecie n interpretarea rezultatelor, utilizarea unor eantioane
mici, nereprezentative, majoritatea bateriilor de teste nu au fost
acceptate ca "gold standard" pentru diagnosticul EH minime.
Este necesar validarea pe scar larg a unor metode
standardizate pentru a fi aplicate curent n clinic.
Prevalena crescut a EH minime a ridicat numeroase
controverse privind necesitatea screeningului unei condiii att
5

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

de frecvente. Este o eroare medical lipsa testrii de rutin a EH

minime n ciroza hepatic? Ar fi mai oportun iniierea unui
tratament adresat EH la toi pacienii cu ciroz hepatic n
absena testrii EH minime?
Dei denumit minim, aceast condiie poate influena
semnificativ evoluia cirozei hepatice din dou perspective. Pe de
o parte istoria natural a EH arat c forma minim reprezint
stadiul preclinic al EH manifeste. n acest sens, EH minim ar
reprezenta criteriul de selecie al pacienilor n vederea
administrrii profilaxiei primare a EH. Pe de alt parte este
demonstrat impactul negativ al EH minime asupra calitii vieii,
capacitii de munc i creterea riscului de accidente n trafic.
Tratamentul unei condiii prin definiie asimptomatic este
controversat. Asigurarea complianei la tratament a unui pacient
cu o percepie minim a condiiei sale medicale, absena studiilor
pe termen lung privind beneficiile i
riscurile terapiei,
implicaiile etice sunt aspecte care limiteaz indicaia de
tratament n EH minim. Studii privind raportul cost-beneficiu
sunt necesare pentru implementarea n practic a unor scheme de
tratament.
Controversele privind EH minim din literatura de
specialitate sunt provocri care justific tema prezentei teze de
doctorat. Studiul de fa i propune o ncercare de rafinare a
diagnosticului n EH minim. Ca element de originalitate, s-a
urmrit o standardizare a definiiei la nivel fiziopatologic, prin
cercetarea unor markeri ai metabolismului stresului oxidativ, cu
utilitate n caracterizarea EH n studii fiziopatologice. S-au
evaluat prevalena EH minime, riscul acestei condiii pentru
dezvoltarea formei manifeste, precum i aspecte terapeutice n
EH minim la pacieni aflai n remisiune dup episoade
anterioare de EH manifest. Totodat sunt conturate direcii
viitoare n evaluarea i managementul pacientului cu ciroz
hepatic i status cognitiv normal clinic.
6

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

PARTEA GENERAL

Capitolul I. Evoluia natural a cirozei hepatice

n acest capitol se prezint datele cele mai recente din
literatura de specialitate privind evoluia natural a cirozei
hepatice, factorii de risc asociai decompensrii i elemente de
prognostic ale acestei afeciuni.
Capitolul II. Encefalopatia hepatic- definiie,
nomenclatur i clasificare
Capitolul prezint nomenclatura i clasificarea EH
evideniind versatilitatea conceptelor privind modalitile
de definire a formelor de encefalopatie, n particular a
encefalopatiei minime, n ultimele decenii.
Capitolul III. Patogeneza encefalopatiei hepatice n ciroza
hepatic
Capitolul expune att teorii validate i acceptate unanim
astzi, ct i studii care au adus date noi n elucidarea
fiziopatologiei EH. Stresul oxidativ a fost din ce n ce mai
frecvent studiat n patogeneza cirozei i EH, fiind una din
direciile de cercetare n partea personal a tezei.
Capitolul IV. Prevalena i importana encefalopatiei
hepatice minime din ciroz
Sunt documentate conform
literaturii de specialitate
prevalena, semnificaiile clinice i prognostice ale EH
minime.

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Capitolul V. Diagnosticul encefalopatiei hepatice minime

din ciroz
Capitolul prezint metodele de diagnostic utilizate n
encefalopatia minim subliniind necesitatea standardizrii
diagnosticului, preocuparea constant a cercettorilor pentru
gsirea unor metode simple, rapide i uor de aplicat de ctre
clinician,ca i deziderate n acest domeniu de cercetare. Sunt
prezentate direcii noi i de actualitate n diagnosticul EH
minime.
Capitolul VI. Aspecte terapeutice n encefalopatia
hepatic minim din ciroz
Capitolul cuprinde datele cele mai noi privind tratamentul
EH minime, subliniind absena unui "standard of care",
controversele i dilemele din literatura de specialitate privind
indicaia de tratament, agentul farmacologic recomandat i durata
terapiei.

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

PARTEA PERSONAL
CAPITOLUL VII
MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI
Apariia encefalopatiei hepatice (EH) este considerat un
semn de prognostic nefavorabil n evoluia bolii hepatice cronice
i pacienii ar trebui tratai pe o perioad nedefinit sau pn la
momentul transplantului hepatic.
EH minim, forma cea mai uoar din spectrul manifestrilor
EH este dificil de diagnosticat i majoritatea pacienilor cu ciroz
nu sunt testai de rutin. Lipsa unui standard de diagnostic,
acurateea sczut, subiectivitatea i costurile mari pe care le
implic metodele disponibile n prezent n EH minim sunt
principalele impedimente n practica medical curent.
Dificultatea implementrii unor scheme de tratament n EH
minim este determinat de absena studiilor pe termen lung
privind eficiena i sigurana acestora, necesitatea clarificrii
indicaiei de tratament ntr-o condiie asimptomatic care ridic
problema complianei pacientului la regimul terapeutic.
Nu n ultimul rnd, nelegerea implicaiilor sociale,
individuale i economice ale EH minime ar putea avea consecine
n recomandrile din practica medical, dar i n formularea unor
decizii de sntate public.
n
populaia din Romnia, studiile
privind EH
minim lipsesc cu desvrire. Acest fapt, alturi de controversele
i dilemele privind definirea, diagnosticul, tratamentul,
prognosticul acestei condiii medicale sunt elemente care justific
pe deplin alegerea temei acestei teze, considernd-o oportun i
incitant.
9

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Studiul de fa a avut obiective principale i secundare.

Obiectivele principale ale studiului au fost:
-evaluarea prevalenei EH minime la pacienii cu ciroz
hepatic i a riscului EH minime pentru dezvoltarea EH manifeste
n ciroza hepatic
- standardizarea definiiei EH minime la nivel fiziopatologic
prin evaluarea unor markeri ai stresului oxidativ (superoxid
dismutaza, glutation peroxidaza, malondialdehida) la pacieni cu
ciroz complicat sau nu cu EH
-rafinarea metodelor de diagnostic n EH minim prin
cercetarea valorii testului de provocare oral cu glutamin n
creterea performanei testelor psihometrice i rolului
amoniacului venos i arterial n diagnosticul EH minime din
ciroza hepatic
-elaborarea unui algoritm de evaluare i diagnostic pentru
EH minim
-evaluarea EH minime la pacieni aflai n terapie pentru
prevenirea EH recurente (profilaxia secundar a EH) n ciroza
hepatic.
Obiectivele secundare ale studiului au fost:
-evaluarea incidenei i a factorilor predictivi ai EH
manifeste n ciroza hepatic
-stabilirea corelaiilor ntre amoniacul (venos i arterial) i
markeri de severitate ai bolii hepatice n ciroza hepatic
complicat sau nu cu EH
- stabilirea corelaiilor ntre markerii stresului oxidativ i
amoniacul seric, precum i severitatea bolii hepatice (Child-Pugh,
MELD) n ciroza complicat sau nu cu EH
- evaluarea eficienei i toleranei individuale ale unor
scheme de tratament n profilaxia secundar a EH n ciroza
hepatic.
10

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL VIII
MATERIAL I METODE DE STUDIU
Pacieni
Au fost evaluai 230 pacieni cu ciroz hepatic de diverse
etiologii i grade de insuficien hepatic care au fost urmrii n
regim de internare sau ambulator
n Institutul de
Gastroenterologie i Hepatologie Iai, n perioada 1 martie 201031 decembrie 2012.
Criterii generale de includere
vrsta peste 18 ani
diagnostic confirmat de ciroz hepatic (clinic,
biologic i imagistic)
grade diferite de insuficien hepatic(Child, MELD)
Criterii generale de excludere
boli neurologice sau psihiatrice
medicaie psihotrop
medicaie utilizat curent n EH( antibiotice,
dizaharide sintetice) n ultimele 3 luni
valoare anormal a alfa-fetoproteinei.
boli sistemice necontrolate (cardiace, respiratorii,
renale)
diabet zaharat
orice condiie care interfer cu efectuarea testelor
psihometrice (analfabetism, afectarea sever a acuitii
vizuale)
Pacienii au fost urmrii n mod prospectiv, clinic i
biologic la fiecare 3 luni i la orice eveniment aprut n evoluia
11

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

bolii hepatice pe perioada desfurrii studiului.

Loturile de pacieni i metodele de studiu au fost
individualizate n trei cerccetri distincte:
1. Evaluarea unor markeri ai stresului oxidativ n ciroza
hepatic complicat sau nu cu EH, urmrind o standardizare a
definiiei EH minime la nivel fiziopatologic.
2. Cercetarea valorii testului de provocare oral cu
glutamin n diagnosticul EH minime, urmrindu-se rafinarea
metodelor de diagnostic n EH minim.
3. Evaluarea EH minime la pacieni n tratament pentru
prevenirea EH recurente (profilaxia secundar a EH) n ciroza
hepatic , dar i a eficacitii i toleranei individuale a
lactulozei si rifaximinei, dou medicamente utilizate curent n
terapia EH, n prevenia EH recurente.
Metode de diagnostic a EH
Evaluarea statusului mental
Statusul mental clinic a fost apreciat utiliznd criteriile
West-Haven(1):
gradul 0: absena modificrilor de comportament i
personalitate
gradul 1: deficit al ateniei, anxietate sau euforie, lentoare
psihomotorie
gradul 2: letargie sau apatie, dezorientare temporo-spaial
intermitent, comportament bizar, modificri uoare de
personalitate
gradul 3: confuzie, dezorientare major, somnolen sau
semistupor (poate rspunde la stimuli verbali)
gradul 4: com (fr rspuns la stimuli verbali sau
dureroi).
12

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Aceasta este o scal adesea subiectiv i cu rezultate variate

ntre diferii evaluatori, n special n identificarea pacienilor cu
EH gradul 0 i I ("covert encephalopathy"). De aceea, n
completarea scalei West-Haven au fost aplicate MMSE(Mini
Mental State Exam) i CHESS(Clinical Hepatic Encephalopathy
Staging Scale).
Teste psihometrice
Pacienii cu status mental normal au fost testai pentru
diagnosticul EH minime utilizndu-se bateria standardizat PHES
(Scorul Psihometric de Encefalopatie Hepatic) care include
NCT-A( number connection test-A), NCT-B (number connection
test-B), DST (digit symbol test), SDT( serial-dotting test) i LTT
(line-tracing test).
Valoarea PHES, acceptat n prezent ca test standard n unele
ri a fost determinat utiliznd un calculator online (accesat la
adresa http://www.redeh.org/TEST_phes.htm), avnd la baz
standardele de normalitate definite n populaia din Spania. Scorul
include factori de corecie legai de vrst i educaie.
EH minim a fost definit pe baza unei valori PHES -5.
Consideraii etice
Studiul a fost realizat n conformitate cu principiile etice ale
Declaraiei de la Helsinki, protocolul fiind explicat detaliat tuturor
pacienilor i cel puin unui membru al familiei. Consimmntul
informat pentru participarea n studiu a fost obinut de la toi
pacienii i/sau rudele acestora.
Prelucrarea statistic a datelor
Baza de date a fost realizat n programul Microsoft Excel.
Prelucrarea statistic a datelor a fost realizat prin programele
Medcalc 12.3.0 i Microsoft Office Package, utiliznd att metode
statistice descriptive, ct i metode de statistic inferenial.
13

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL IX
STANDARDIZAREA DEFINIIEI EH MINIME LA NIVEL
FIZIOPATOLOGIC. RELEVANA UNOR MARKERI AI
STRESULUI OXIDATIV N CIROZA HEPATIC
COMPLICAT SAU NU CU ENCEFALOPATIE HEPATIC

IX.1. OBIECTIVELE STUDIULUI

evaluarea unor markeri ai stresului oxidativ (activitatea
specific a unor enzime marker ale stresului oxidativ -superoxid
dismutaza-SOD i glutation peroxidaza-GPX, dar i unii produi
finali ai peroxidrilor lipidice, cum ar fi malondialdehida-MDA)
n ciroza hepatic complicat sau nu cu EH, urmrind o
standardizare a definiiei EH minime la nivel fiziopatologic
ca obiectiv secundar am urmrit corelaiile markerilor
stresului oxidativ cu nivelul amoniacului venos, precum i cu
severitatea bolii hepatice conform scorurilor Child Pugh i MELD
IX.2. PACIENI I METODE DE STUDIU
IX.2.1.PACIENI

Studiul a inclus 78 de pacieni cu diagnostic cunoscut de

ciroz hepatic, evaluai n ambulatoriu sau internai n Institutul
de Gastroenterologie i Hepatologie Iai, n perioada ianuarie
2012- august 2012. A fost stabilit un grup martor care a inclus 19
subieci sntoi.
Suplimentar, au fost considerate criterii de excludere:
hemoragie gastrointestinal, transfuzii de snge n
ultimele 2 sptmni
infecii acute
fumatul sau consumul de suplimente antioxidante
Pacienii au fost divizai n 3 grupuri n funcie de prezena EH:
14

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

grupul EH-minim- 24 pacieni (30,76%)

grupul EH-manifest- 12 pacieni (15,4%)
grupul non-EH 42 pacieni (53,84%)(fig 1)

non EH
EH manifest
EH minim
0

20

40

60

Figura 1. Distribuia pacienilor n lotul de studiu.

Aplicarea testului Anova univariat nu a artat diferene

semnificative statistic ntre toate loturile luate n discuie n
funcie de sex (p = 0,867 i F= 0,14) i vrst (p = 0,803 i F=
0,22), aspect deosebit de important, avnd n vedere implicarea
stresului oxidativ n procesul de mbatrnire.
Vrsta medie a lotului de pacieni a fost de 56,3 1,53 ani.
Etiologia cirozei a fost alcoolic n 34 de cazuri, viral (HCV,
HBV) n 36 de cazuri, n timp ce etiologia mixt alcoolic i
viral a fost ntlnit la 8 dintre pacieni(fig 2).
HBV; 4
HBV + Toxic;
4
Toxic; 34

HBV + Toxic
HCV

HCV; 30
HCV + Toxic;
6

HBV

HCV + Toxic
Toxic

Figura 2. Etiologia cirozei hepatice n lotul studiat.

15

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Majoritatea pacienilor au fost ncadrai n stadii moderate de

boal hepatic: 33,33% din pacieni- clasa Child-Pugh A, 53,83%
- clasa B i 12,84% - clasa C (fig 3). Scorul MELD s-a ncadrat
n limitele 10-25, cu o valoare medie de 14,72,7.
Child C;
12,84%

Child A
Child B
Child B;
53,83%

Child A;
33,33%

Child C

Figura 3. Distribuia lotului de studiu n funcie de clasa Child.

IX.2.2.METODE DE STUDIU
Determinarea activitii glutation peroxidazei (GPX) -metoda
cu DNTB

Acest metod msoar activitatea glutation peroxidazei n

ser i plasm, utiliznd ca substrat pentru enzim peroxidul de
hidrogen (H2O2) i glutationul redus (GSH). Reacia de culoare se
realizeaz cu acid ditio-bis-dinitro-benzoic (DNTB), iar
absorbana maxim se msoar spectrofotometric la 412 nm fa
de blancul reactivilor.
Determinarea activitii superoxid dismutazei (SOD) -kitul
Fluka

S-a utilizat un kit specializat kit (SOD Assay -FLUKA,

19160) pentru determinarea superoxid dismutazei (SOD).
Principiul metodei se bazeaz pe reducerea unei sri hidrosolubile
(WST 1 water soluble tetrazolium salt), sub influena anionului
16

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

superoxid, la un formazan colorabil.

Determinarea malondialdehidei(MDA)

La temperatur ridicat i n mediu acid dialdehida malonic

(MDA) rezultat prin descompunerea peroxizilor lipidici
reacioneaz cu acidul 2-tiobarbituric (TBA) formnd un aduct
trimetinic MDA-TBA2 de culoare roz care are maximul de
absorbie la 532 nm.
Determinarea cantitativ a proteinelor solubile metoda
Bradford

Metoda este spectrofotometric, determinrile proteinei

solubile realizndu-se pentru a raporta nivelul enzimelor descrise
mai sus la cantitatea total de protein din ser.

IX.3.REZULTATE
Analiza modificrilor SOD, GPX i MDA s-a realizat iniial
prin compararea valorilor fiecrui grup n parte fa de lotul
martor i apoi ntre toate cele patru grupuri.
IX.3.1Determinarea activitii specifice a superoxid
dismutazei (SOD)
S-a observat o cretere semnificativ din punct de vedere
statistic a activitii specifice a SOD n loturile EH
manifest(F(1,29)=29, p =9,7-6), EH minim(F(1,41)=16, p
=0,0002) i respectiv non-HE (F(1,41)=36, p =1,35-7) atunci cnd
acestea au fost comparate fiecare cu lotul de control.
Nu au existat diferene semnificative ntre grupurile EHmanifest vs EH-minim (p=0,303), EH-manifest vs non-EH
(p=0,818) i EH minim vs non-EH (p=0,088) (fig 4).
17

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Figura 4 . Activitatea specific a SOD de la nivel seric.

***p < 0,0001 vs control.

IX.3.2.Determinarea activitii specifice a glutation peroxidazei

(GPX)

S-a observat o scdere semnificativ statistic a activitii

specifice a GPX
n loturile
EH manifest(F(3,93)=11,
p<0,0001), EH minim(F(1,41)=10, p=0,002) i respectiv non-HE
(F(1,41)=10, p=0,0027) atunci cnd acestea au fost comparate
fiecare cu lotul de control.
n plus, pacienii din grupul EH-manifest comparativ cu cei
din grupul non-EH au prezentat o scdere semnificativ statistic a
activitii GPX (p=0,027), n timp ce ntre grupul EH-manifest
vs EH-minim i EH-minim vs non-EH, diferenele nu au fost
semnificative(p=0,161, respectiv p=0,274) (fig 5).

Figura 5. Activitatea specific a GPX n ser. **p < 0,003 vs control.

18

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

IX.3.3. Determinarea concentraiei de malondialdehid(MDA)

O cretere semnificativ din punct de vedere statistic a

concentraiei de malondialdehid fa de lotul control a fost observat
i n toate grupurile: EH manifest(F(1,29)=83, p=5,1-10), EH
minim(F(1,41)=18, p=0,0001) i respectiv non-HE (F(1,59)=28,
p=1,78-6).
De asemenea, o cretere semnificativ a MDA a fost raportat
n grupul EH-manifest comparativ cu grupul EH-minim (p<0,0001)
sau non-EH (p<0,0001). Nu s-a gsit nici o diferen semnificativ
ntre grupul EH-minim i non-EH (p=0,308)(fig 6).
300
***

MDA (nMl/ml)

250
200
150
***

***

100
50
0
control

EH manifesta

EH minima

non-EH

Figura 6. Concentraia seric de MDA. ***p < 0,0001 vs control.

Activitatea markerilor stresului oxidativ (SOD, GPX,

MDA) n ser este prezentat comparativ n cele patru loturi de
studiu n tabelul I.
.
Tabelul I. Activitatea markerilor stresului oxidativ n grupurile de studiu
SOD(U/ml)
Control

0,542 0,05

EH manifest

1,186 0,13

GPX(U/ml)

0,091 0,01
0,0001

0,04 0,006

MDA(nM/ml)

64,26 8,1
0,0033

243,99 24,23

5,1-10

EH minim

1,011 0,18

0,0001

0,054 0,008

0,0024

101,96 14,3 0,0001

non-EH

1,222 0,14

0,0001

0,061 0,01

0,0031

111,48 12,2

1,78-6

19

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

IX.3.4. Corelaii ntre markerii stresului oxidativ i amoniemie

Analiza corelaiilor ntre markerii stresului oxidativ i nivelul

amoniacului venos folosind coeficientul Pearson a artat
corelaii semnificative ntre GPX vs amoniemie (n=78, r= -0,233,
p= 0,043) (fig 7) i MDA vs amoniemie (n=78, r= 0,519, p<
0,0001) (fig 8), dar nu i pentru SOD vs amoniemie (n=78, r= 0,045, p= 0,696).

Figura 7 . Corelaia GPX- amoniac venos

(n=78, r= -0,233, p= 0,043).

Figura 8. Corelaia MDA-amoniac venos

(n=78, r= 0,519, p< 0,0001).

20

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

IX.3.5. Corelaii ntre markerii stresului oxidativ i severitatea

disfunciei hepatice (scorurile Child i MELD)

Am observat corelaii semnificative ntre severitatea bolii

hepatice cronice (apreciat prin scorurile Child i MELD) vs GPX:
GPX vs Child (n=78, r= -0,230, p= 0,048)/ GPX vs MELD (n=78, r=
-0,331, p= 0,003) (fig 9), precum i pentru Child/MELD vs MDA:
MDA vs Child (n=78, r= 0,324, p= 0,004)/ MDA vs MELD (n=78, r=
0,428, p< 0,0001)(fig 10).
Scatterplot of GPX vs CHILD
0.14
0.12
0.10

GPX

0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
5.0

7.5

10.0
CHILD

12.5

15.0

Figura 9. Corelaii GPX vs CHILD( n=78, r= -0,230, p= 0,048), respectiv GPX

vs MELD (n=78, r= -0,331, p= 0,003).
Scatterplot of MDA vs CHILD
400

MDA

300

200

100

0
5.0

7.5

10.0
CHILD

12.5

15.0

Figura 10. Corelaii MDA vs CHILD( n=78, r= 0,324, p= 0,004), respectiv

MDA vs MELD (n=78, r= 0,428, p< 0,0001).

21

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

IX.3.6. Corelaii ntre EH i parametri de severitate ai bolii hepatice

S-au observat corelaii semnificative din punct de vedere

statistic ntre EH manifest i scorul MELD (n=78, r= 0,603, p<
0,0001), dar nu i scorul Child (n=78, r= 0,460, p=0,084) sau
amoniacul venos(n=78, r= 0,735, p=0,438). EH minim a fost
asociat semnificativ cu scorul MELD (n=78, r= 0,373, p= 0,001),
fr a se observa corelaii semnificative cu scorul Child (n=78, r=
0,114, p= 0,319) sau amoniacul venos(n=78, r= 0,22, p= 0,248).

22

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL X
VALOAREA TESTULUI DE PROVOCARE ORAL CU
GLUTAMIN N DIAGNOSTICUL ENCEFALOPATIEI
HEPATICE MINIME DIN CIROZ

X.1. OBIECTIVELE STUDIULUI

Principale
rafinarea metodelor de diagnostic n EH minim prin
cercetarea valorii testului de provocare oral cu glutamin n
creterea performanei testelor psihometrice i rolului
amoniacului venos i arterial n diagnosticul EH minime din
ciroza hepatic
elaborarea unui algoritm de evaluare i diagnostic pentru
EH minim
evaluarea prevalenei EH minime la pacienii cu ciroz
hepatic
evaluarea riscului EH minime pentru dezvoltarea EH
manifeste n ciroza hepatic.
Secundare
evaluarea incidenei i a factorilor predictivi ai primului
episod de EH manifest n ciroza hepatic
stabilirea corelaiilor ntre amoniacul (venos i arterial)
i markeri de severitate ai bolii hepatice.
Am pornit de la ipoteza c inducerea hiperamoniemiei prin
aport oral de glutamin i modificrile cognitive secundare ar
putea crete valoarea diagnostic a testelor psihometrice i a
acestui marker biologic la pacientul cu ciroz hepatic i status
mental normal clinic.
23

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

X.2. PACIENI I METODE DE STUDIU

X.2.1. PACIENI

Studiul prospectiv a inclus 54 de pacieni cu ciroz hepatic

evaluai n ambulatoriu sau internai n Institutul de
Gastroenterologie i Hepatologie Iai, n perioada 1 martie 201030 aprilie 2011 i 16 subieci martor sntoi.
Pe lng criteriile generale de includere i excludere, pacienii
au fost considerai eligibili pe baza unor criterii suplimentare:
Criterii de includere :
status mental grad 0 conform criteriilor West-Haven
absena episoadelor de EH manifest n antecedente
(grad 1 sau mai mare conform criteriilor West-Haven)
Criterii de excludere:
prezena EH manifeste la nrolare ( grad 1 sau mai mare
conform criteriilor West-Haven)
hemoragia gastrointestinal, peritonita bacterian
spontan sau alte condiii asociate cu precipitarea EH n
ultimele trei luni
Distribuia pacienilor n funcie de vrst, sex i nivele de
educaie n cele dou loturi nu a artat diferene semnificative
statistic (tabelul II).
Tabelul II. Caracteristicile pacienilor n lotul de studiu/ martor
Caracteristici

Lot de studiu
(n=54)

Lot martor
(n=16)

F*

p*

Vrsta(ani)

59,5 4,2

53,37 5,4

0,2

Sex (M / F)

34 / 20

11 / 5

0,17

0,67

0,5

0,48

Educaie: studii
14 / 27 / 13
3/8/5
elementare/
medii/ superioare
a
Fiecare valoare reprezint media eroarea standard.
b
Analiza de covarian (ANCOVA).

24

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Din punct de vedere etiologic se constat o prevalen

crescut a etiologiei alcoolice a cirozei n lotul destudiu (62,96%).
Majoritatea pacienilor au fost ncadrai n forme uoare sau
moderate de boal hepatic, aceasta fiind o particularitate a
lotului: clasa Child-Pugh A (31 cazuri- 57,4%) i B (19 cazuri35,18%) i numai 4 cazuri- 7,4% n clasa C. Scorul MELD s-a
ncadrat n limitele 7-19, cu o valoare median de 9.
Dei n lotul de studiu majoritatea pacienilor au fost ncadrai
n stadii uoare sau moderate de boal hepatic s-a observat o
frecven mare a varicelor esofagiene de gradul III(22%), aceasta
fiind o alt particularitate a lotului.
X.2.2 METODE DE STUDIU

La pacienii inclui n studiu i la lotul martor, n condiii

bazale, s-au determinat amoniacul venos i arterial i au fost
efectuate testele psihometrice. Bazal au fost aplicate subiecilor
din cele dou loturi scale de evaluare a statusului mental. Ulterior,
la 60 minute dup ingestia unei soluii de glutamin, amoniacul
arterial i testele psihometrice au fost repetate. S-au urmrit
diagnosticul EH minime pe baza bateriei standardizate de teste
psihometrice PHES(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score)
i evoluia nivelului amoniacului arterial pre- i postglutamin,
rezultatele fiind comparate cu grupul martor.
Dezvoltarea EH manifeste la 1 an a fost urmrit conform
criteriilor West-Haven.
Testul de provocare oral cu glutamin(OGT)

n cursul dimineii, a jeun, la pacieni i subiecii martor s-a

administrat o soluie de 20g de glutamin(L-glutamin, Prolab
Nutrition Inc., SUA) dizolvat n 100ml ap. Subiecii au fost
monitorizai ulterior timp de o or pentru apariia posibilelor
efecte adverse. Probele de snge arterial( puncia arterei radiale)
25

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

pentru determinarea amoniacului au fost recoltate bazal i la 60

minute de la ingestia glutaminei.
Msurarea concentraiei amoniacului seric

Pornind de la rezultatele unor studii care au raportat o relevan

mai mare a amoniacului arterial comparativ cu cel venos n
evaluarea EH, am determinat simultan nivelul amoniacului n
sngele venos i arterial (prin puncie a arterei radiale) n condiii
bazale. Dup administrarea glutaminei orale, amoniemia a fost
cercetat doar n sngele arterial lund n considerare confortul
pacientului.
X.3. REZULTATE
X.3.1. Modificri ale amoniemiei
S-a observat o cretere semnificativ a nivelului amoniacului
arterial postglutamin la pacienii cu ciroz, de la 85,2 20,8 la
159,82 66,01 g/dL (p<0,0001) (fig 11), n timp ce n grupul
martor modificrile au fost nesemnificative statistic (F(1,30) =
0,63, p= 0,43).
300

250

200

150

100

50

NH3_venos

NH3_
arterial

NH3_arterial_Glut

Figura11. Nivelul amoniacului bazal i postglutamin n lotul de studiu.

NH3_venos amoniac venos, NH3_ arterial- amoniac arterial bazal,
NH3_arterial_Glut-amoniac arterial postglutamin

26

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Creterea valorilor amoniacului n lotul de studiu a fost

corelat semnificativ cu severitatea bolii hepatice gradat conform
clasei Child-Pugh (p=0,005), dar i cu gradul varicelor esofagiene
(p=0,0013).
Determinarea simultan a nivelului amoniacului venos i
arterial n condiii bazale n lotul de studiu a artat valori uor mai
crescute ale amoniacului arterial, fr a avea ns semnificaie
statistic (85,2 vs 71,56 g/dL, p = 0,064).
X.3.2.Valoarea amoniacului pentru diagnosticul EH minime
Pentru a cerceta valoarea determinrii amoniacului arterial
n diagnosticul EH minime s-au intocmit curbe ROC, definindu-se
valori prag bazal i postglutamin, iar aria de sub curba
ROC(AUROC) a fost msurat. Valorile prag ale amoniacului
arterial definite pentru diagnosticul EH minime au fost 87,8
g/dL bazal i 124 g/dL postglutamin. Pentru diagnosticul EH
minime, amoniacul arterial bazal a avut o valoare AUROC de
0,54(CI:0,402-0,680, p=0,58), iar postglutamin a fost 0,53
(CI:0,389-0,667, p=0,77)(fig 12, respectiv 13).
NH3 bazal
100
80
60

Sensibilitate: 62,1
Specificitate: 48,
Valoare prag=87,8

Sensibilitate

40
20
0
0

20

40

60

80

100

100-Specificitate

Figura 12. Reprezentarea grafic a curbei ROC artnd sensibilitatea i

specificitatea amoniacului arterial bazal pentru diagnosticul EH minime.

27

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

NH3_glut
100
80

Sensibilitate

Sensibilitate: 67,4
Specificitate: 45,5
Valoare prag =124

60
40
20
0
0

20

40

60

80

100

100-Specificitate

Figura 13. Reprezentarea grafic a curbei ROC artnd sensibilitatea i

specificitatea amoniacului arterial postglutamin pentru diagnosticul EH
minime.

X.3.3. Prevalena EH minime

n condiii bazale, 29 din 54 pacieni (53,7 %) au fost
diagnosticai cu EH minim pe baza unei valori PHES - 5. Dup
glutamin, procentul celor diagnosticai cu EH minim a crescut la
79,63% (43 pacieni) (fig 14).

60
50
40
30
20

43

PHES -4
PHES -5

29

10
0

PHES BAZAL

PHES_GLUT

Figura 14. Prevalena EH minime bazal i postglutamin n

lotul de studiu.

28

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

X.3.4. Modificrile testelor psihometrice (PHES)

Valorile PHES au fost semnificativ mai mici postglutamin
comparativ cu nivelul bazal n lotul de studiu(p<0,0001)(fig 15),
n timp ce n lotul martor modificrile PHES postglutamin nu au
atins pragul de semnificaie statistic (p=0,16).
0

2,0

-1

1,5

-2

1,0

-3

0,5

-4
-5

0,0

-6

-0,5

-7

-1,0

-8

-1,5

-9
-10
PHES

PHES_Glut

PHES_m

PHES_ m_Glut

Figura 15.Variaia PHES bazal i postglutamin

studiu(p<0,0001) i respectiv n lotul martor(p=0,16).

lotul

de

Comparnd variaia valorilor PHES bazal i postglutamin

n lotul de studiu fa de martor, diferena a fost de asemenea
semnificativ statistic (p<0,0001) (fig 16).
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
PHES

PHES_Glut

PHES_m PHES_m_Glut

Figura16 . Variaia PHES bazal i postglutamin n lotul de studiu

comparativ cu martor.

29

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Din cele cinci teste psihometrice am observat dup

administrarea de glutamin o diferen semnificativ statistic n
lotul de studiu pentru trei dintre acestea: NCT-A (p=0,01), NCTB (p=0,004) i DST (p=0,0002)(fig 17) .
200
100
0

bazal
postglutamin

Figura 17 . Variaia testelor psihometrice postglutamin n lotul de

studiu.

X.3.5. Relaia ntre testul de ncrcare oral cu

glutamin(OGT) i EH minim
Utiliznd curba ROC, OGT a fost definit ca patologic n
cazul unei creteri a amoniacului arterial peste 124 g/dL (fig ).
37(68,51%) din 54 pacieni au avut OGT patologic. Dintre
acetia, 30 (81,1 %) au avut EH minim conform criteriilor
PHES, iar 7 (19 %) nu au fost diagnosticai cu EH minim.
Aadar, OGT patologic a fost asociat n mod semnificativ cu EH
minim (p<0,0001).
X.3.6. Incidena EH manifeste i factori predictivi
Pe perioada de urmrire de 12 luni, episoade de EH
manifest au aprut la 10 pacieni (18,51 %).
Dezvoltarea EH manifeste a fost asociat semnificativ cu
scorul PHES post-glutamin (n= 54, r= -0,382, p= 0,004), n timp
30

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

scorul PHES bazal nu a artat o corelaie semnificativ (n= 54, r=

-0,140, p= 0,313) (tabelul III).
Tabelul III. Corelaii ntre EH manifest i scorul PHES

n
PHES
PHES post-glutamin

54
54

Coeficient
Pearson

-0,140
-0,382

0,313
0,004

Urmtoarele variabile au fost cercetate ntr-un model statistic

cu valoare predictiv pentru EH manifest: clasa Child, scorul
MELD, gradul varicelor esofagiene, amoniacul venos, amoniacul
arterial bazal i postglutamin i EH minim. Prin metode de
regresie logistic am determinat c modelul n ansamblu a avut
semnificaie statistic (p = 0,0027), scorul MELD (p = 0,0197,
OR = 1,5187; 95% CI, 1,0690 - 2,1574) i EH minim (p=
0,0288, OR= 2,0402; 95% CI, 0,9457 - 4,4015) fiind factori
predictivi independeni n apariia EH manifeste (tabelul IV).
Tabelul IV. Analiza multivariat pentru a stabili factorii predictivi
ai EH manifeste
Variabila
CHILD
Varice esofagiene
MELD
Amoniac arterial
Amoniac arterial glutamin
Amoniac venos
EH minim

Coeficient
-0,38304
0,71306
0,41783
-0,019301
-0,00065664
0,0071925
0,54817

Eroare Standard
1,00403
0,39228
0,17912
0,031898
0,0086582
0,024938
0,24891

P
0,7028
0,0691
0,0197
0,5451
0,9395
0,7730
0,0288

31

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL XI
EVALUAREA EH MINIME LA PACIENI N TRATAMENT
PENTRU PREVENIREA EH RECURENTE. EFICACITATEA I
TOLERANA INDIVIDUAL A RIFAXIMINEI VERSUS
LACTULOZ N PROFILAXIA SECUNDAR A EH DIN CIROZA
HEPATIC

XI.1. OBIECTIVE
evaluarea EH minime la pacieni aflai n tratament pentru

prevenirea EH recurente (profilaxia secundar a EH) n ciroza

hepatic
evaluarea eficienei i a toleranei individuale ale unor
scheme de tratament n prevenirea encefalopatiei hepatice
recurente n ciroza hepatic
XI.2. PACIENI I METODE DE STUDIU
XI.2.1. PACIENI

Studiul prospectiv desfurat pe o perioad de 12 luni a

inclus 98 de pacieni cu ciroz hepatic urmrii n ambulatoriul
de specialitate sau internai n perioada Octombrie 2010
Decembrie 2011 n Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie,
Iai.
Pacienii au fost considerai eligibili pe baza criteriilor
generale de includere i excludere, care au fost completate de
criterii suplimentare:
Criterii de includere :
EH n remisiune, definit ca grad 0 sau 1 conform
criteriilor West-Haven
32

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

cel puin un episod de EH manifest n antecedente

(grad 2 sau mai mare conform criteriilor West-Haven)
Criterii de excludere:
hemoragie gastrointestinal, peritonit bacterian
spontan, efectuare TIPS(unt porto-sistemic transjugular ) n
ultimele 3 luni
anemie (Hb<8g/dL)
hiponatremie (Na<125mmol/l)
XI.2.2 METODE DE STUDIU

Pacieni cu diagnostic cunoscut de ciroz hepatic, de

diverse etiologii i grade de insuficien hepatic, aflai n
remisiune dup unul sau mai multe episoade de EH manifest
( grad 2 sau mai mare conform criteriilor West-Haven) au fost
divizai n 3 grupuri pentru a primi una din urmtoarele scheme de
tratament:
grupul RI- 38 pacieni (rifaximin intermitent
400mgx3/zi, 14 zile/ lun)
grupul RZ- 28 pacienti (rifaximin zilnic 400mgx 3/ zi)
grupul L- 32 pacieni (lactuloz 30-60 ml in 2-3 doze/ zi)
pe o perioad de 6 luni sau pn la apariia primului episod de EH
manifest( grad 2 sau mai mare conform criteriilor West-Haven).
Toi pacienii au avut la intrarea n studiu un scor de 0/1
conform scalei West- Haven. Pacienii cu status mental grad 0 au
fost testai pentru prezena EH minime utiliznd bateria
standardizat PHES.
Au fost observate prevalena EH minime bazal i evoluia
acesteia sub tratament, apariia episoadelor recurente de EH pe o
perioad de 1 an, nregistrndu-se incidena si severitatea
episoadelor, efectele adverse ale medicaiei n fiecare din cele 3
grupuri.
Distribuia pacienilor n cele 3 grupuri nu a artat diferene
33

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

semnificative privind vrsta, sexul, etiologia cirozei i gradul de

insuficien hepatic apreciat prin ncadrarea n clasa Child, ntre
cele trei grupuri (tabelul V).
Tabelul V.Caracteristicile pacienilor n grupurile de studiu i cel control
F*

p*

Grupul
RI

Grupul
RZ

Grupul L

Vrsta (ani)

57 1,53

55 1,89

57,25 1,6

0,33

0,713

Sex (M/F)
Etiologia
Toxic/viral/
mixt
Clasa Child
A/B/C

22/16
8 /23 /7

15/13
10 /15 /3

18/14
9 /20 /3

0,06
1,367

0,941
0,259

18 /16/ 4

14 /10/4

17/14/1

0,463

0,63

XI.3 REZULTATE
Prevalena EH minime i evoluia sub tratament

Prevalena EH minime bazal a fost de 55,1%, fr diferene

semnificative statistic n cele trei grupuri (p=0,641).Evoluia la 3
luni dup tratament arat remisiunea EH minime la 64,81% din
pacieni, fr diferene semnificative ntre grupuri(p=0,969)(fig
18). La 6 luni dup tratament mai puin de jumtate din pacieni
prezint remisiunea EH minime (44,44%), iar la 1 an, 38,88%.

Figura 18 . Evoluia remisiunii EH minime pe o perioad de 1 an la

pacieni aflai n terapie pentru prevenirea EH manifeste recurente.

34

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Recurena episoadelor de EH manifest

La 24 (24,48 %) din cei 98 de pacieni au aprut episoade de

EH manifest. 66,67% dintre acetia au fost diagnosticai bazal cu
EH minim.
Probabilitatea apariiei EH recurente, ilustrat de analiza
Kaplan-Meier nu a nregistrat diferene semnificative n cele trei
grupuri: 26,31%- grupul RI, 25%- grupul RZ respectiv 21,87 %grupul L (p=0, 448) (fig 19).

Tratament

1,0

Lactuloz
Rifaximin zilnic
Rifaximin
intermitent

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

Luni

Figura 19. Probabilitatea de apariie a EH recurente la pacienii

tratai cu lactuloz vs rifaximin zinic/intermitent (p=0,448).

Corelaii ntre EH manifest recurent i parametrii bazali

Apariia EH manifeste recurente a fost corelat semnificativ

cu scorul MELD (n=98, r= 0,343, p= 0,001) i scorul PHES
(n=98, r= -0,224, p= 0,026). Scorul Child, nivelul amoniacului
venos nu au fost asociai cu dezvoltarea EH manifeste (tabelul
VI).
35

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Tabelul VI. Corelaii ntre EH manifest recurent i parametri bazali

Variabil
Coeficient Pearson (r)
P
Scorul Child
0,177
0,082
MELD
0,343
0,001
Scorul PHES
-0,224
0,026
Amoniac venos
0,19
0,062

36

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL XII
DISCUII

XII.1. Prevalena EH minime, incidena EH manifeste i

factori predictivi ai acesteia
Prevalena EH minime n studiul prezent(46,52%) se nscrie
n date publicate anterior care arat o variaie a acesteia n limite
largi, de la 30% la 84% din pacienii cu ciroz hepatic(2-7).
Totui, n studiul nostru, prevalena EH minime este mai mare
dac se consider severitatea disfunciei hepatice, majoritatea
pacienilor fiind ncadrai n stadii de boal hepatic uoar sau
moderat. Aceasta confirm implicarea unor factori multipli n
apariia EH minime. Astfel,etiologia alcoolic i gradul varicelor
esofagiene la pacieni fr antecedente de EH manifest i
respectiv prezena episoadelor anterioare de EH manifest la
pacieni aflai n remisiune, ar putea fi factori de risc majori ai EH
minime n studiul nostru.
Prevalena crescut a EH minime aduce n discuie o problem
ridicat n studii anterioare. Este necesar screeningul pentru o
condiie att de frecvent n ciroza hepatic sau ar fi mai benefic
tratarea tuturor pacienilor diagnosticai cu ciroz? (8) Dei date
recente au artat eficiena profilaxiei primare a EH manifeste, iar
pacienii cu EH minim ar fi candidai ideali ai acestei
terapii(9,10), studii suplimentare privind sigurana tratamentului,
dar i costurile economice sunt necesare pentru recomandarea
curent n practic.
Am raportat o inciden a EH manifeste la 1 an de urmrire
de 18,51% la pacieni fr episoade anterioare de EH manifest i
37

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

o recuren de 24,48% la pacieni aflai n tratament. Confirmnd

rezultate publicate anterior (3,5,11) studiul de fa arat c EH
minim i severitatea disfunciei hepatice sunt factori corelai n
evoluie cu dezvoltarea EH manifeste.
Conform rezultatelor obinute, scorul PHES este util n
stratificarea riscului de recuren a EH manifeste, n timp ce
PHES post-glutamin are valoare prognostic la pacienii fr
episoade anterioare de EH manifest.
XII.2. Standardizarea definiiei EH minime la nivel
fiziopatologic. Relevana unor markeri ai stresului oxidativ n
ciroza hepatic complicat sau nu cu encefalopatie hepatic
Patogeneza EH rmne nc incomplet elucidat Dei
amoniacul este recunoscut ca i factor cheie, mecanismele prin
care hiperamoniemia determin alterarea statusului mental sunt
insuficient definite. n acest mod, din ce n ce mai muli autori sau concentrat pe studiul stresului oxidativ i rolului acestuia n
patogeneza EH. n prezent, mecanismele care determin
generarea n exces a radicalilor liberi n EH sunt incomplet
cunoscute, majoritatea datelor provenind din studii experimentale,
pe modele animale sau culturi de celule.
Rezultatele noastre susin existena unui stres oxidativ crescut
n EH, att n forma manifest ct i n cea minim, exprimat prin
scderea activitii antioxidante a glutation-peroxidazei n ser i
creterea malondialdehidei, marker al peroxidrii lipidice. De
asemenea, am demonstrat o corelaie semnificativ ntre markeri
ai stresului oxidativ precum GPX i MDA i nivelul amoniacului
venos, precum i severitatea disfunciei hepatice apreciat prin
intermediul scorurilor Child i MELD.
n mod neateptat, n studiul nostru, s-a observat o cretere a
activitii SOD, explicat ca un proces compensator de rspuns la
38

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

creterea nivelului de superoxid, date similare fiind susinute de

studii anterioare la nivel mitocondrial efectuate pe modele
animale la obolan (12). De asemenea rezultate similare deriv din
literatura neuropsihiatric la pacienti cu psihoza sau schizofrenie
(13,14).
SOD i GPX reprezint enzime antioxidante cu rol critic care
acioneaz simultan la diferite nivele ale cii metabolice de
producere a radicalilor liberi. Ca urmare, alterarea activitii uneia
dintre cele dou enzime, fr modificri compensatorii ale
celeilalte, poate avea ca rezultat creterea stresului oxidativ. n
acelai timp, creterea SOD conduce la scderea cantitii de
superoxid care are un rol important n procesul de degradare a
oxidului nitric NO. Formarea n exces sau degradarea inadecvat
a NO a fost raportat ca i factor etiopatogenetic n boli
neurologice (15), inclusiv EH (16).
Similar unui studiu anterior, corelaiile ntre markerii stresului
oxidativ i severitatea bolii hepatice cronice conform clasificrii
Child (17) i scorului MELD demonstreaz c stresul oxidativ este
cu att mai pronunat pe msur ce crete gradul insuficienei
hepatice. SOD a fost singurul marker care nu s-a corelat cu
severitatea bolii hepatice(Child, MELD) susinnd nc o dat c
nivelul ei crescut se datoreaz unui mecanism compensator.
Implicarea metabolismului stresului oxidativ n EH st la
baza definirii acesteia la nivel fiziopatologic, modificrile fiind
individualizate n forma minim i manifest. Asfel, diferenele
semnificative n creterea nivelului MDA n cele trei grupuri
sugereaz c MDA ar putea fi un marker fiziopatologic n
diagnosticul formelor de EH, util n special n cercetare.
Toate aceste aspecte care arat importana stresului oxidativ
n EH conduc la cercetarea utilizrii substanelor antioxidante ca
potenial tratament.

39

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

XII.3. Valoarea testului de provocare oral cu glutamin n

diagnosticul encefalopatiei hepatice minime din ciroz
Folosind bateria de teste psihometrice PHES, acceptat ca
standard diagnostic n unele ri (18-22) am artat c aceasta este
un instrument eficient n evaluarea pacienilor cu ciroz hepatic
i deficite cognitive uoare.
Glutamina administrat la o doz de 20 g, similar unui studiu
recent (23), dar mai mare dect n studii anterioare (24,25), este bine
tolerat la pacienii cu ciroz hepatic i crete semnificativ
performana testelor psihometrice n diagnosticul EH minime.
Glutamina nu a modificat testele psihometrice si amoniemia n
grupul martor dovedind c nu influeneaz statusul cognitiv la
subieci sntoi, confirmnd astfel datele din literatura de
specialitate (23,24,26).
Hiperamoniemia indus prin glutamin (23,24,26,27) sau alte
soluii de aminoacizi (28,29) se asociaz cu modificri biochimice,
electroencefalografice i de rezonan magnetic nuclear, n timp
ce modificrile neuropsihologice, cuantificate prin diverse
combinaii de teste psihometrice sunt variabile.
Am ales n evaluarea testului de provocare oral cu
glutamin, determinarea amoniacului n snge arterial, pornind
de la date raportate n studii anterioare(30-32) care arat o
relevan mai mare a acestuia comparativ cu amoniacul venos n
evaluarea EH. Conform rezultatelor noastre, amoniacul arterial nu
reprezint un marker biologic sensibil i specific n diagnosticul
EH minime, iar glutamina nu crete performana diagnostic a
acestuia, aa cum au demonstrat ariile de sub curba ROC
(AUROC), cu valoare de 0,54 bazal i 0,53 postglutamin.
Spre deosebire de scorul PHES bazal, scorul PHES postglutamin a fost asociat semnificativ cu apariia n evoluie a EH
manifeste artnd c administrarea de glutamin crete valoarea
prognostic a PHES.
40

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

Considernd creterea att a performanei diagnostice ct i a

valorii prognostice a PHES, evaluarea acestuia dup testul de
ncrcare oral cu glutamin ar putea fi mai util dect PHES
bazal n screeningul EH minime. Totui, durata prelungit a
evalurii pacientului prin PHES post-glutamin l face mai
fezabil n cercetare dect n practica medical curent.
Lipsa standardelor de normalitate a PHES n ara noastr a
condus n studiul prezent la evaluarea EH minime conform
standardizrii n populaia din Spania, ceea ce ar fi putut influena
clasificarea. Totui, diferenele prezumate ntre normele celor
dou ri au fost limitate prin utilizarea unui grup de control.
Rezultatele studiului prezent propun urmtorul algoritm
de evaluare i diagnostic pentru EH minim( fig 20):
Status mental normal clinic

Ciroz hepatic

Absena bolilor
neurologice/psihiatrice

Absena EH manifeste

PHES
NORMAL
(> -5)

ANORMAL
( -5)

PHES
post-glutamin

NORMAL

Retestare la 6 luni

ANORMAL

EH minim

Figura 20. Algoritm de diagnostic al EH minime.

41

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

XII.4. Evaluarea EH minime la pacieni n tratament pentru

prevenirea EH recurente. Eficacitatea i tolerana individual a
rifaximinei versus lactuloz n profilaxia secundar a EH din
ciroza hepatic
Studiul prezent confirm eficiena tratamentului cu rifaximin
sau lactuloz la pacienii cu EH minim demonstrat prin
apariia remisiunii la 64,81% din pacieni la 3 luni.
Sharma i colab. au artat c lactuloza sau probioticele sau
combinaia acestora au eficien similar n tratamentul EH
minime, 54,8%, 51,6% i respectiv 56,6% din pacieni dovedind
la o lun normalizarea testelor psihometrice i a rezultatelor
potenialelor evocate auditive (33). Similar, lactuloza versus
placebo a ameliorat semnificativ la 3 luni performana cognitiv
i calitatea vieii la pacieni diagnosticai cu EH minim(34).
Cercetnd rolul lactulozei versus placebo n profilaxia primar a
EH manifeste, Sharma i colab. raporteaz o ameliorare a EH
minime la 3 luni, la 66% din pacienii diagnosticai cu aceast
condiie la intrarea n studiu(9).Rifaximina a fost inclus mai
recent ntr-un studiu pilot (studiul RIME) artnd apariia
remisiunii EH minime dup 8 sptmni de terapie la 75,5% din
pacieni versus 20% n grupul placebo(10).
Diferenele ntre rezultatele studiului prezent i datele din
literatur deriv din includerea unor pacieni cu/fr episoade
anterioare de EH manifest, metodele diferite de diagnostic a EH
minime, severitatea bolii hepatice i durata administrrii terapiei.
Evoluia remisiunii EH minime n studiul nostru indic un
beneficiu major al terapiei la 3 luni, scderea ulterioar putnd fi
consecina unei compliane probabil sczute a pacientului
asimptomatic, dezvoltrii EH manifeste, dar i existenei unui
curs fluctuant al EH minime i recurenei acesteia.
Rezultatele confirm eficiena similar a celor dou
medicamente n meninerea remisiunii EH, susinnd date
42

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

publicate anterior (35,36). ntruct majoritatea pacienilor au fost

ncadrai n stadii de boal hepatic uoar sau moderat,
probabilitatea de apariie a EH recurente n grupurile tratate cu
rifaximin (26,31% RI i 25% RZ) este mai mare dect cea
raportat recent n studiul profilaxiei secundare a EH (35). ns, n
trialul respectiv a fost evaluat recurena EH pe o perioad mai
mic, de 6 luni, iar probabilitatea recurenei EH a nsumat efectul
rifaximinei i lactulozei, aceasta din urm fiind permis ca
medicaie concomitent. Similar, probabilitatea EH recurente uor
mai mare n grupul tratat cu lactuloz fa de date raportate recent
(36) ar putea fi consecina complianei reduse la tratament, dar i a
modalitii de definire a EH manifeste recurente, episoadele de
grad 1 nefiind incluse n definiie.
Eficiena similar a lactulozei n profilaxia secundar a EH,
costurile reduse ale terapiei i absena studiilor pe termen lung
privind eficiena, dar mai ales sigurana rifaximinei sunt elemente
care recomand n continuare lactuloza ca medicaie de prim
linie n EH i de linia a doua la cei cu intoleran.

43

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

CAPITOLUL XIII
CONCLUZII I PERSPECTIVE DESCHISE DE
CERCETAREA PERSONAL

1. Bateria de teste psihometrice PHES (NCT-A i B, DST, SDT,

LTT) este un instrument eficient n evaluarea pacienilor cu
ciroz hepatic i deficite cognitive uoare.
2. EH minim a avut o prevalen ridicat (46,52% ) la
subieci cu
ciroz hepatic, majoritatea n stadii de boal
hepatic uoar i moderat, aceasta fiind o particularitate a
lotului de studiu.
3. Prevalena ridicat a EH minime n studiul prezent
deschide perspective viitoare de cercetare, cu consecine n
recomandrile din practica medical i formularea unor decizii
de sntate public.
4. Rezultatele susin existena unui stres oxidativ crescut n
EH, att n forma manifest ct i n cea minim, exprimat prin
scderea activitii antioxidante a glutation-peroxidazei n ser
i creterea malondialdehidei, marker al peroxidrii lipidice.
5.Activitatea superoxid dismutazei (SOD) a fost crescut
semnificativ la pacienii cu ciroz hepatic (EH-manifest, EHminim, non-HE) comparativ cu subiecii control (p<0,0001),
fr diferene semnificative ntre grupuri.
6.Glutation
peroxidaza(GPX) a demonstrat o scdere
semnificativ a activitii n ciroza
hepatic ( EHmanifest, EH-minim, non-HE) comparativ cu subiecii
44

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

control. Diferena a fost semnificativ la pacienii din grupul

EH-manifest comparativ cu cei din grupul non-EH (p=0,027).
7.Malondialdehida(MDA) a fost crescut semnificativ n
ciroza hepatic (EH-manifest, EH-minim, non-HE) comparativ
cu subiecii control (p<0,0001). Diferene semnificative au fost
observate n grupul EH-manifest comparativ cu EH-minim
(p<0,0001) sau non-EH (p<0,0001).
8. Modificrile individualizate ale MDA n formele de EH arat
c ar putea fi un marker fiziopatologic n diagnosticul
acestora, util n special n cercetare.
9.Markerii stresului oxidativ GPX i MDA au artat corelaii
semnificative cu severitatea bolii hepatice apreciat prin
scorurile Child i MELD susinnd c stresul oxidativ este cu
att mai pronunat pe msur ce crete gradul insuficienei
hepatice.
10.Demonstrarea rolului stresului oxidativ n patogeneza
EH deschide perspective n cercetarea unor terapii noi
viznd rolul substanelor antioxidante n prevenirea i
tratamentul EH.
11.Glutamina, un aminoacid non-esenial este bine tolerat la
pacienii cu ciroz hepatic i crete semnificativ performana
PHES n diagnosticul EH minime (53,7% n condiii bazale i
79,63% postglutamin).
12.Testele psihometrice, NCT-A i B i DST au fost modificate
semnificativ postglutamin (p=0,01, p=0,004 i respectiv
p=0,0002) comparativ cu SDT i LTT, subliniind c
hiperamoniemia se asociaz mai frecvent cu perturbarea
45

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

coordonrii motorii, capacitii de concentrare, percepie i a

memoriei.
13.n evaluarea pacientului cu ciroz hepatic, amoniacul
arterial nu a fost superior celui venos evideniindu-se valori
uor mai crescute n sngele arterial fr a avea semnificaie
statistic (0,064), cu importan prognostic i utilitate clinic n
stratificarea riscului de apariie a varicelor esofagiene, necesitatea
screeningului endoscopic i a unei monitorizri mai stricte pentru
apariia complicaiilor.
14.Amoniacul arterial (bazal i postglutamin)
reprezint
conform rezultatelor studiului de fa un marker biologic cu
sensibilitate i specificitate mici n diagnosticul EH minime aa
cum arat ariile de sub curba ROC (AUROC), cu valoare de 0,54
bazal i 0,53 postglutamin.
15.Incidena EH manifeste pe o perioad de 1 an, la pacieni fr
episoade anterioare de EH manifest, a fost de 18,51%, fiind
asociat semnificativ cu scorul PHES post-glutamin( p= 0,004).
16.EH minim i scorul MELD sunt factori predictivi cu valoare
independent pentru dezvoltarea EH manifeste. Astfel, EH
minim are importan prognostic n stratificarea riscului de EH
manifest n ciroza hepatic, iar scorul MELD ar putea fi superior
scorului Child n stabilirea prognosticului la pacientul cu ciroz
hepatic i status neurologic normal clinic.
17.Creterea performanei diagnostice i a valorii prognostice a
PHES dup administrarea de glutamin arat c PHES postglutamin ar putea fi mai util n screeningul EH minime dect
PHES bazal. Totui, durata prelungit a evalurii pacientului prin
46

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

PHES post-glutamin l face mai fezabil n cercetare dect n

practica medical curent.
18.PHES este util n stratificarea riscului de recuren a EH
manifeste, n timp ce PHES post-glutamin are valoare
prognostic la pacienii fr episoade anterioare de EH
manifest.
19.Rezultatele studiului prezent arat eficiena
a dou
medicamente utilizate curent n EH(lactuloza i rifaximina), n
tratamentul EH minime(64,1% remisiune la 3 luni), fr
diferene semnificative ntre regimurile administrate (p=0,969).
Evoluia remisiunii EH minime la 6 luni(44,44%) sugereaz c
prelungirea terapiei ntr-o condiie asimptomatic ridic problema
complianei pacientului la tratament, punnd de asemenea n
discuie existena unui curs fluctuant al EH minime, recurena
acesteia i apariia EH manifeste. n profilaxia secundar a EH n
ciroza hepatic, rifaximina administrat zilnic sau intermitent i
lactuloza au avut eficien similar n meninerea remisiunii EH.
20.Pacienii tratai cu rifaximin au avut toleran i complian
mai bune fa de cei tratai cu lactuloz.
21.EH manifest recurent se coreleaz semnificativ cu scorul
MELD i scorul PHES.
22.Rezultatele studiului de fa deschid perspectiva unor cercetri
mai ample, pe loturi largi de pacieni, constituind un punct de
plecare pentru analize cost-eficien i sigurana diverselor
strategii terapeutice n encefalopatia hepatic.

47

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

BIBLIOGRAFIE SEL ECTIV

1.Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, et al. Comparison of lactulose
and neomycin in the treatment of chronic portal-systemic
encephalopathy: a double blind controlled trial. Gastroenterology
1977;72:573583.
2.Quero JC, Schalm SW. Subclinical hepatic encephalopathy. Semin
Liver Dis 1996;16:321328.
3.Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, Garca E,
Aguilar-Reina J. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the
development of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol
2001;96:27182723.
4.Das A, Dhiman RK, Saraswat VA, Naik SR. Prevalence and natural
history of subclinical hepatic encephalopathy in cirrhosis. J
Gastroenterol Hepatol 2001;16:531535.
5.Hartmann IJ, Groeneweg M, Quero JC, et al. The prognostic
significance of subclinical hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol
2000;95:20292034.
6.Kircheis G, Wettstein M, Timmermann L, Schnitzler A, Hussinger
D. Critical flicker frequency for quantificationof low-grade hepatic
encephalopathy. Hepatology 2002;35:357366.
7.Groeneweg M, Quero JC, De Bruijn I, et al. Subclinical hepatic
encephalopathy impairs daily functioning. Hepatology 1998;28:4549 .
8.Qadri AM, Ogunwale BO, Mullen KD. Can we ignore minimal
hepatic encephalopathy any longer? Hepatology 2007; 45: 547-548.
9.Sharma P,Sharma BC, Agrawal A, Sarin SK. Primary prophylaxis of
overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: an open labeled
randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J
Gastroenterol Hepatol 2012; 27:1329-1335.
10.Sidhu SS, Goyal O, Mishra BP, Sood A, Chhina RS, Soni RK.
Rifaximin improves psychometric performance and health-related
quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy (the
RIME Trial) Am J Gastroenterol 2011;106:307316.

48

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

11.Kappus MR, Bajaj JS. Covert hepatic encephalopathy: not as

minimal as you might think. Clin Gastroenterol Hepatol
2012;10(11):1208-1219.
12.Kosenko E, Kaminsky Y, Kaminsky A, Valencia M, Lee L,
Hermenegildo C, and Felipo V. Superoxide production and antioxidant
enzymes in ammonia intoxication in rats. Free Rad Res 1997; 27:637
644.
13.Vaiva G, Thomas P, Leroux JM, Cottencin O, Dutoit D, Erb F,et al.
Erythrocyte superoxide dismutase (eSOD) determination in positive
moments of psychosis. Therapie 1994;49(4):343-348.
14.Pavlovic D, Tamburic V, Stojanovic I, Kocic G, Jevtovic T,
Dordevic V. Oxidative stress as marker of positive symptoms in
schizophrenia. Med Biol 2002;9(2):157161.
15.Heales SJR, Barker JE, Stewart VC, Brand MP, Hargreaves IP,
Foppa P, et al. Nitric oxide, energy metabolism and neurological
disease. Biochem Soc Trans 1997, 25(3): 939-943.
16.Genesca J, Gonzalez A, Sagura R, et al. Interleukin-6, nitric oxide,
and the clinical and hemodynamic alterations of patients with liver
cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:169177.
17.Bhandari S, Agarwal MP, Dwivedi S, Banerjee BD. Monitoring
oxidative stress across worsening Child Pugh class of cirrhosis. Indian J
Med Sci 2008;62(11):444-451.
18.Romero Gomez M, Cordoba J, Jover R, del Olmo J, Fernandez A,
Flavia M, et al. Normality tables in the Spanish population for
psychometric tests used in the diagnosis of minimal hepatic
encephalopathy. Med Clin (Barc) 2006;127:246249.
19.Amodio P, Campagna F, Olianas S, Iannizzi P, Mapelli D, Penzo M,
et al. Detection of minimal hepatic encephalopathy: Normalization and
optimization of the Psychometric Hepatic Encephalopathy Score. A
neuropsychological and quantified EEG study. J Hepatol 2008;49:346
353.
20.Marks ME, Jackson CD, Montagnese S, Jenkins CW, Head M,
Morris RW, et al. Derivation of a normative UK database for the
psychometric hepatic encephalopathy score (PHES): confounding effect
of ethnicity and test scoring. J Hepatol 2008;48:S119.

49

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

21.Thumburu KK, Kurmi R, Dhiman RK, Venkataramarao SH,

Prabhakar S, Singh P, et al. Psychometric hepatic encephalopathy score,
critical flicker frequency and P300 event-related potential for the
diagnosis of minimal hepatic encephalopathy: evidence that
psychometric hepatic encephalopathy score is enough. 13th ISHEN,
Padua; 2008 [abstract].
22.Schomerus H, Weissenborn K, Hamster W, Ruckert N, Hecker H.
Der PSE-Syndrom-Test. Frankfurt: Swets Test Services, 1999.
23.Ditisheim S, Giostra E, Burkhard PR, Goossens N, Mentha G,
Hadengue A, et al. A capillary blood ammonia bedside test following
glutamine load to improve the diagnosis of hepatic encephalopathy in
cirrhosis. BMC Gastroenterol 2011;11:134.
24.Romero-Gomez M, Grande L, Camacho I, Benitez S, Irles J, Castro
M. Altered response to oral glutamine challenge as prognostic factor for
overt episodes in patients with minimal hepatic encephalopathy. J
Hepatol 2002;37:781787.
25.Romero-Gomez M, Grande L, Camacho I. Prognostic value of
altered oral glutamine challenge in patients with minimal hepatic
encephalopathy. Hepatology 2004, 39(4):939-943.
26.Masini A, Efrati C, Merli M, Nicolao F, Amodio P, Del Piccolo F,
et al. Effect of Blood Ammonia Elevation Following Oral Glutamine
Load on the Psychometric Performance of Cirrhotic Patients. Metab
Brain Dis 2003;18:27-35.
27.Oppong KN, Al-Mardini H, Thick M, Record CO. Oral glutamine
challenge in cirrhotics pre- and post-liver transplantation: a
psychometric and analyzed EEG study. Hepatology 1997, 26(4):870876.
28.Douglass A, Al Mardini H, Record C. Amino acid challenge in
patients with cirrhosis: a model for the assessment of treatments for
hepatic encephalopathy. J Hepatol 2001, 34(5):658-664.
29.Loguercio C, Del Vecchio Blanco C, Coltorti M. Oral ammonia load
in well-compensated cirrhosis: effect on psychometric tests. n:
Bengtsson F, Jeppsson B, Almdal T, Vilstrup H, eds. Progress in
Hepatic Encephalopathy and Metabolic Nitrogen Exchange. Boca
Raton: CRC Press, 1991:83-89.

50

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

30.Snady H, Lieber CS. Venous, arterial, and arterialized-venous blood

ammonia levels and their relationship to hepatic encephalopathy after
propranolol. Am J Gastroenterol 1988, 83(3):249-255.
31.Kramer L, Tribl B, Gendo A, Zauner C, Schneider B, Ferenci P, et
al.Partial pressure of ammonia versus ammonia in hepatic
encephalopathy. Hepatology 2000, 31(1):30-34.
32.Stahl J. Studies of the blood ammonia in liver disease: its diagnostic,
prognostic and therapeutic significance. Ann Intern Med 1963; 58: 1-24.
33.Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. An open-label randomized
controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal
hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511.
34.Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, Chawla YK, Sharma A, Agarwal
R. Lactulose improves cognitive functions and healthrelated quality of
life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic
encephalopathy. Hepatology 2007; 45: 549-559
35.Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary
prophylaxis of hepatic encephalopathy: An open-label randomized
controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009;137:
885-891.
36.Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in
hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362:1071-781.

51

Encefalopatia hepatic minim- standardizarea definiiei i a

diagnosticului; semnificaii clinice i prognostice

LUCRRI TIINIFICE PUBLICATE DIN TEMATICA

TEZEI DE DOCTORAT
Articole n reviste B plus
1. Roxana Irimia, Anca Trifan. Efficacy of rifaximin versus lactulose
for reducing the recurrence of overt hepatic encephalopathy and
hopitalizations in cirrhosis. Rev Med Chir Soc Med Nat 2012;
116(4):1021-1027.

Articole n reviste cotate ISI

1.Roxana Irimia, Alin Ciobica, Carol Stanciu, Anca Trifan. The
relevance of oxidative stress in cirrhotic patients with different
forms of hepatic encephalopaty. Arch Biol Sci 2013;65(3):1245-1252.
2.Roxana Irimia, Carol Stanciu, Camelia Cojocariu, Ctlin Sfarti, Anca
Trifan. Oral glutamine challenge improves the performance of
psychometric tests for the diagnosis of minimal hepatic
encephalopathy in patients with liver cirrhosis. J Gastrointestin
Liver Dis (acceptat spre publicare- JGLD-142/2013-03-01- number in
2013)

Prezentri orale, postere

Roxana Irimia, Camelia Cojocariu, Ctlin Sfarti, Carol Stanciu, Anca
Trifan. Oral glutamine challenge - does it improve revealing
minimal hepatic encephalopathy in cirrhosis? 48th Annual Meeting
of the European Association for the Study of the Liver (EASL)
Amsterdam, The Netherlands, April 24 - 28, 2013.
Roxana Irimia, Anca Trifan. Encefalopatia hepatic minim- trebuie
diagnosticat si tratat? Prezentare n cadrul "Zilelelor
Gastroenterologiei Ieene", 8-10 decembrie 2011.

Capitol de carte
Roxana Irimia, Ctlin Sfarti, Carmen Anton, Anca Trifan.
Particulariti de diagnostic i tratament n encefalopatia hepatic
din ciroza alcoolic. Sub redacia Carol Stanciu, Anca Trifan, Boala
hepatic alcoolic, Ed. Junimea, Iai, 2011, ISBN 978-973-37-1578-8.

52