Sintrom, tablete

Prospect
Compozitie
Substanta activa: 3-(-(4-nitrofenil)-acetil-etil)-4-hidroxicumarina(=
acenocumarol) ca mixtura racemica. Acenocumarolul este un derivat 4hidroxicumarinic.
Actiune terapeutica
Anticoagulant oral.
Farmacodinamica:
Derivatele cumarinice sunt antagonisti ai vitaminei k. Ele inhiba gamacarboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminala
a factorilor de coagulare II, VII, IX, X si proteinei C. Gama-carboxilarea are o
influenta semnificativa asupra interactiunii factorilor de coagulare cu ionii
de calciu, stand la baza procesului de coagulare sanguina. Nu se cunoaste precis
mecanismul prin care derivatii cumarinici impiedica actiunea vitaminei K in gamacarboxilarea moleculelor de acid glutamic din componenta acestor factori de
coagulare. In functie de marimea dozei initiale, acenocumarolul determina
alungirea timpului de tromboplastina cu aproximativ 36-72 ore. La intreruperea
medicatiei, timpul de tromboplastina revine, de obicei, la normal in cateva zile.
Farmacocinetica:
Acenocumarolul se absoarbe rapid dupa administrarea pe cale orala, cel
putin 60% din doza devenind biodisponibilasistemic. Concentratia plasmatica
maxima, de 0,3 + 0,05 g/ml, este atinsa in 1-3 ore dupa administrarea unei doze
unice de 10 mg. Concentratia plasmatica maxima si curba concentratiei sunt
proportionale cu marimea unei doze de peste 8-16 mg. Intrucat concentratia
plasmatica variaza individual foarte mult, nu se poate stabili o corelatie intre
concentratia plasmatica a acenocumarolului si nivelul aparent al protrombinei. La
aceeasi doza zilnica, la pacientii de peste 70 de ani, concentratia plasmatica este
superioara celei inregistrate la persoane tinere. Cantitatea de acenocumarol
administrata se regaseste in plasma in proportie de 98,7% legata de proteine (in
special, albumina). Volumul aparent de distributie este de 0,16-0,18 l/kg pentru
enantiomerul R(+) si de 0,22-0,34 l/kg pentru enantiomerul S(-). Acenocumarolul
se elimina prin laptele matern in cantitati foarte mici, practic nedetectabile prin
metode analitice curente. De asemenea, el traverseaza bariera placentara.
Acenocumarolul se metabolizeaza in cea mai mare parte prin oxidare, cu
producerea a 2 metaboliti hidroxilati si cel putin a unui metabolit neidentificat,
puternic polarizat. reducerea gruparii keto duce la formarea a
doi metaboliti alcoolici. Prin reducerea gruparii nitro ia nastere un metabolit
amino. Toti acesti produsi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la
om. Timpul de injumatatire a acenocumarolului este de 8-11 ore. Numai 0,120,18% din doza este excretata nemodificata prin urina. Excretia cumulativa
de metaboliti si substanta activa nemodificata in decursul unei saptamani este
echivalenta unei proportii de 60% din doza eliminata urinar si de 29% din doza
eliminata prin fecale.
Indicatii

tratamentul si profilaxia bolii tromboembolice.

Doze si mod de administrare
Sensibilitatea la anticoagulante variaza de la un pacient la altul si
poate varia in cursul tratamentului. De aceea este necesara efectuarea regulata a
testelor de coagulare si adaptarea dozelor in functie de rezultate. In lipsa acestei
posibilitati, se evita utilizarea Sintrom. Doza zilnica trebuie prescrisa ca doza unica
si administrata la aceeasi ora a zilei.
Sintrom-ul este sub forma de tablete de 4 mg (marcate).
Doza initiala: daca timpul de tromboplastina inaintea tratamentului este in
limite normale, doza recomandata este in prima zi 8-12 mg. In a doua zi 4-8 mg.
Daca timpul de tromboplastina este initial anormal, tratamentul trebuie inceput cu
precautie.
Terapia de intretinere si testele de coagulare:
Datorita diferentelor individuale marcate, doza de intretinere trebuie
stabilita pe baza rezultatelor testelor de laborator(timpii de coagulare). Ajustarea
corecta a dozei de intretinere se realizeaza prin monitorizarea valorilor timpului
Quick (sau valorilor INR) la intervale regulate (ex.: o data pe luna), pentru a evita
eventualele variatii peste limiteleterapeutice. In functie de valorile timpului Quick
sau INR, precum si de pacient si natura afectiunii, doza de intretinere se situeaza
intre 1-8 mg pe zi. Ca test de rutina, masurarea timpului de tromboplastina ofera
rezultate bune. Atat inaintea inceperii tratamentului, cat si pana la stabilizarea
valorilor coagularii in limite optime, acest test trebuie realizat zilnic in spital,
ulterior intervalul intre teste putand fi prelungit. Se recomanda ca recoltarea
probelor de sangesa se efectueze la aceeasi ora din zi. Pentru standardizare, a
fost introdusa INR care, cu ajutorul tromboplastinei calibrate, permite realizarea
unor comparatii generale. INR (International Normalised Ratio) reprezinta raportul
dintretimpul de tromboplastina al plasmei testate si timpul de
tromboplastina normal, raport ridicat la puterea valorii specificate in International
Sensitivity Index, determinat pentru valorile de referinta ale tromboplastinei
(proceduraoms). Cu cat timpul Quick scade, valoarea timpului
de tromboplastina creste si, implicit, INR creste. In functie de tabloul clinic, nivelul
terapeutic ce trebuie atins este cuprins, in general, intre valorile INR 2-4,5. Intre
aceste limite nu apar nici recurente ale trombozei,
nici complicatii severe hemoragice. Dupa intreruperea Sintrom, nu exista pericolul
de hipercoagulabilitate reactiva si, deci, necesitatea reducerii treptate a dozei
pana la intrerupere. In cazuri foarte rare (la pacientii cu risc crecut - dupa infarct
miocardic) poate aparea hipercoagulabilitate reactiva. La acesti pacienti,
intreruperea tratamentului cu Sintrom trebuie realizata gradat.
Timpul Quick - INR
Doza
50%
1,70
2 tablete de 4 mg
30 - 50%
1,70 - 2,58
1 tableta de 4 mg
15 - 29%
2,58 - 4,29
1/4 tableta de 4 mg
Contraindicatii
Alergie cunoscuta la acenocumarol sau alti derivati cumarinici
inruditi, sarcina, lipsa de cooperare a pacinetului (pacienti senili,
nesupravegheati, alcoolici, cu tulburari psihice). De asemenea, se contraindica in

toate starile patologice in care riscul hemoragic este mai mare decat beneficiul
probabil (diateze hemoragice, discrazii sanguine, imediat inaintea sau ulterior
interventiilor chirurgicale la nivelul SNC, oculare sau traumatizante). Ulcere
peptice sau hemoragii ale tractului gastrointestinal, urogenital, aparatului
respirator, precum si hemoragii cerebrale, pericardite uscate si lichidiene,
endocardite bacteriene subacute. Hipertensiune severa, leziuni parenchimatoase
severe hepatice si renale. Activitate fibrinolitica crescuta (de ex. dupa interventii
chirurgicale la nivel pulmonar, uterin, prostatic).
Masuri de precautie
In starile sau bolile in care Sintrom-ul se leaga in proportie redusa
de proteinele plasmatice, deci are o activitate mai mare: tireotoxicoza, tumori,
boli renale, infectii, inflamatii.
La pacientii cu disfunctii hepatice se impune o atentie deosebita, intrucat
sinteza factorilor de coagulare poate fi alterata.
Bolile ce afecteaza absorbtia gastrointestinala pot modifica
efectul anticoagulant al Sintrom-ului.
In cazul insuficientei cardiace severe, este necesara formularea unei
scheme, deoarece activarea sau gamma-carboxilarea factorilor de
coagulare poate fi redusa in prezenta congestiei hepatice. Dupa compensarea
disfunctiei, doza poate fi crescuta. La varstnici, medicatia anticoagulanta trebuie
administrata cu atentie.
Intrucat metabolizarea acenocumarolului se face predominant la
nivel hepatic, alterarea functiei renale poate sa nu influenteze eliminarea
acestuia.
Se impun, totusi, precautii din cauza posibilitatii unei disfunctii
plachetare asociate. In timpul tratamentuluianticoagulant, injectiile
intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care se contraindica.
Acest risc se reduce mult in cazul injectiilor i.v. sau s.c.
Scurtarea timpului de protrombina impusa de interventii diagnostice
sauterapeutice (angiografie, punctie lombara, interventii chirurgicale minore,
extractii dentare) trebuie realizata cu mare atentie.
A nu se lasa la indemana copiilor!
Sarcina si alaptare:
Deoarece utilizarea Sintrom-ului ca si a altor derivati cumarinici se poate asocia
cu malformatii congenitale ale embrionului, medicamentul nu trebuie administrat
in sarcina. La femeile in perioada de fertilitate, se impun masuricontraceptive in
perioada tratamentului. La mamele sub tratament cu Sintrom, substanta activa se
elimina prin lapte, dar in cantitati mici, fara efecte adverse asupra sugarului.
Preventiv, se recomanda insa administrarea profilactica la sugar a unui
miligram de vitamina K1 pe saptamana.
Efecte asupra abilitatii de a conduce autovehicule sau de a supraveghea
masini:
Sintrom nu are influente asupra capacitatii de a conduce autovehicule. Pacientii
nespitalizati trebuie, totusi, sfatuiti sa poarte asupra lor o adeverinta care
certifica tratamentul cu anticoagulante, in eventualitatea unui accident.
Interactiuni:
Dintre numeroasele interactiuni ale cumarinicelor, doar cele cu relevanta

clinica vor fi mentionate aici.

Mecanismele implicate in aceste interactiuni sunt:
tulburarile de absorbtie,
inhibitia sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare
si scaderea cantitatii de vitamina K necesara gamacarboxilarii factorilor de coagulare.
Desi numai un numar limitat de interactiuni are semnificatie, orice
tratament poate avea riscul unei interactiuni. De aceea este necesara
supravegherea atenta, regulata (de 2 ori pe saptamana) a testelor de coagulare in
cazul prescrierii oricarui tratament in combinatie cu Sintrom-ul sau la intreruperea
unui medicament administrat concomitent.
Efectul anticoagulant poate fi potentat de tratamentul concomitent cu:
allopurinol, steroizi anabolizanti, androgeni, antiaritmice (amiodarona, chinidina),
antibiotice (eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloramfenicol), acid clofibric si
derivatii sai, disulfiram, acid etacrinic, glucagon, antagonisti ai receptorilor H2,
derivati imidazolici (metronidazol si chiar miconazol administrat local), sulfamide
cu durata lunga de actiune (inclusiv cotrimoxazol), antidiabetice orale, hormoni
tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina), sulfinpirazona
In timpul tratamentului cu medicamente ce afecteaza hemostaza, efectul
anticoagulant poate fi potentat, crescandu-se astfel riscul aparitiei hemoragiei
gastrointestinale: heparina, inhibitorii agregarii plachetare (acid salicilic si derivati
- acid acetilsalicilic, acid paraaminosalicilic, diflunisal), fenilbutazona sau alti
derivati pirazolonici (sulfinpirazona). Nu se recomanda utilizarea Sintrom in
asociatie cu aceste substante. Utilizarea Sintrom cu alte antiinflamatoare
nesteroidiene impune repetarea mai frecventa a testelor de coagulare.
Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitenta a
barbituricelor, aminoglutetimidului, carbamazepinei, colestiraminei,
griseofulvinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice. In timpul
tratamentului concomitent cu derivatii de hidantoina, concentratia serica a
acesteia creste. Colestiramina scade absorbtia intestinala, mai ales prin
intreruperea circuitului entero-hepatic, de aceea, poate fi recomandata ca
tratamentul supradozarii cu un derivat cumarinic. In timpul tratamentului
concomitent cu derivati de sulfoniluree, se poate potenta efectul hipoglicemiant al
acestora.
Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interactiune nu pot fi
prevazute, pacientii tratati cu Sintrom, in special cei cu disfunctii hepatice, nu
trebuie sa consume alcool.
Supradozare:
Chiar daca doza administrata, care poate fi mare, nu este, de obicei,
periculoasa, utilizarea indelungata zilnica a unor doze mai mari decat cele
terapeutice duce la aparitia manifestarilor clinice de supradozare. Semnele si
simptomele depind de sensibilitatea individuala la anticoagulantele orale si
severitatea supradozarii (depinzand de marimea dozei si de durata administrarii).
Frecvent hemoragii cu variate localizari, care se instaleaza la 1-5 zile de la
administrare.
Hemoragiile pot aparea sub forma de: epistaxis, hematemeza,
hemoptizie, hemoragii gastrointestinale, vaginale, hematurie (cu colica renala),
hemoragii cutanate, articulare, menoragii. Hipotensiunea, tahicardia, afectiunile

circulatorii periferice prin pierdere sanguina, precum si greata, varsaturile,

diareea, durerile colicative abdominale reprezinta semne de intoxicatie.
Testele de laborator releva valori foarte scazute ale timpului Quick (sau
valori crecute ale INR), prelungirea marcata a timpului de recalcifiere sau a
timpului de tromboplastina si perturbarea gama-carboxilarii factorilor II, VII, IX, X.
Antidotul:
fitomenadiona (vitamina K1) contracareaza in aproximativ 3-5 ore
efectul inhibitor al Sintrom-ului asupra gama-carboxilarii hepatice a factorilor de
coagulare vitamin-K-dependenti.
Tratamentul:
daca in momentul administrarii unei supradoze timpul de
tromboplastina este normal, medicamentul poate fi eliminat partial prin
provocarea varsaturilor, lavaj gastric sau administrarea de carbune activ sau a
unui laxativ cu actiune rapida. Colestiramina poate accentua eliminarea Sintromului.
In cazul hemoragiilor nesemnificative clinic (de ex., epistaxis scurt, mic,
hematoame izolate, mici), reducerea temporara a dozei de Sintrom este de obicei
suficienta.
In hemoragiile moderate, se poate administra vitamina K1 oral, 2-5 mg.
Hemoragiile severe, intravenos, foarte lent, 1-10 mg (cu o rata de maximum
1 mg/min). Dozele suplimentare (pana la doza maxima de 40 mg/zi) se
administreaza la interval de 4 ore.
Vitamina K1 nu se administreaza intramuscular.
Dozele mai mari de 5 mg pot da rezistenta la anticoagulantele orale, cu
durata de cateva zile. Daca anticoagulantul este necesar, se poate utiliza
temporar heparina. Concomitent, se reintroduce anticoagulantul oral, iar doza de
heparina se reduce progresiv dupa atingerea valorilor terapeutice.
In hemoragiile fulgurante, efectul supradozarii cu Sintrom poate fi abolit prin
transfuzii cu concentrat de plasma completata sau sange proaspat integral, in
scopul inlocuirii factorilor lipsa II, VII, IX, X.
Reactii adverse
Hemoragii: in functie de intensitatea terapiei, de varsta pacientului, de
natura bolii de baza - dar nu si de durata tratamentului - complicatiile cel mai
frecvent intilnite in terapia anticoagulanta sunt hemoragiile cu diverse localizari.
Daca hemoragia apare la un pacient cu un timp de tromboplastina in limite
terapeutice, cazul trebuie diagnosticat cu atentie (de ex., posibilitatea unei
ulceratii, tumori, tulburari congenitale de coagulare).
Locurile predilecte pentru aparitia hemoragiei includ tractul gastrointestinal
(melena), creierul, tractul urogenital (hematurie macro- si microscopica), uterul
(metroragii si menoragii), ficatul, vezicula biliara (hemobilie), ochiul.
Foarte rar tulburari gastrointestinale: pierderea apetitului, greata, varsaturi,
reactii alergice - urticarie, dermatita, febra, alopecie reversibila.
Cazuri izolate: necroza hemoragica cutanata, asociata de obicei unui deficit
congenital de proteina C sau leziunilor hepatice.