Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

CAPITOLUL 1 SISTEMUL CALITII N DOMENIUL

FARMACEUTIC
Principiu
Posesorul unei autorizaii de fabricaie trebuie s fabrice medicamente care s
corespund scopului pentru care au fost concepute, s fie n conformitate cu
autorizaia de punere pe pia sau cu autorizaia de studiu clinic, dup caz, i s
nu expun pacienii nici unui risc datorat siguranei, calitii sau eficacitii
necorespunztoare.
Atingerea acestui obiectiv al calitii este responsabilitatea conducerii la vrf i
necesit participarea i implicarea conducerii din toate departamentele i de la
toate nivelurile unitii de fabricaie, precum i a furnizorilor i distribuitorilor.
Pentru a atinge n mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de
fabricaie trebuie s posede un sistem de asigurarea calitii 1 corect conceput i
pus n practic, care include conceptele referitoare la Buna practic de
fabricaie i Managementul riscului n domeniul calitii. Acest sistem trebuie
s beneficieze de o documentare complet iar eficacitatea sa trebuie
monitorizat. Toate componentele sistemului de asigurarea calitii trebuie s
aib resurse adecvate, personal competent, localuri, echipamente i faciliti
corespunztoare i suficiente.
Deintorul autorizaiei de punere pe pia i persoana/persoanele
calificat/calificate au i alte responsabiliti legale.
Conceptele de baz referitoare la asigurarea calitii, Buna practic de fabricaie
i Managementul riscului n domeniul calitii se intercondiioneaz. Acestea
sunt descrise n continuare, pentru a evidenia relaiile dintre ele i importana
lor fundamental n fabricaia i controlul medicamentelor.

Asigurarea calitii1
1.1

Asigurarea calitii este un concept larg care cuprinde toate aspectele care,
individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un
ansamblu de msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s
corespund scopului pentru care au fost concepute. Prin urmare, asigurarea
calitii ncorporeaz Buna practic de fabricaie

Cap. 7 din Ordinul ministrului sntii publice 905/2006 prevede ca fabricanii s stabileasc i s implementeze un sistem eficient de asigurare a
calitii n domeniul farmaceutic. Termenul sistem de calitate n domeniul farmaceutic este utilizat n acest capitol pentru consecven cu
terminologia ghidului Q10 al Conferinei Internaionale pentru Armonizare (International Conference for Harmonization = ICH). n sensul acestui
capitol, cei 2 termeni pot fi considerai interschimbabili.

15

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

1.2. BPF se aplic n toate etapele duratei de via, de la fabricaia medicamentelor

pentru investigaie clinic, transferul tehnologic, fabricaia comercial, pn la
dispariia de pe pia a medicamentului. Cu toate acestea, sistemul de calitate n
domeniul farmaceutic poate fi extins la etapa de dezvoltare farmaceutic,
conform ghidului ICH Q10 care, dei optional, trebuie s faciliteze inovaia i
mbuntirea continu i s ntreasc legtura ntre dezvoltarea farmaceutic i
activitile de fabricaie. Ghidul ICH Q 10 este inclus n Partea a III-a a Ghidului
BPF i poate fi utilizat pentru a suplimenta coninutul acestui capitol.
1.3 Mrimea i complexitatea activitilor companiei trebuie avute n vedere atunci
cnd se dezvolt un nou sistem de calitate n domeniul farmaceutic sau se
modific unul existent. Proiectarea sistemului trebuie s includ principiile
corespunztoare de management al riscului i utilizarea instrumentelor adecvate.
Dei unele aspecte ale sistemului se pot adresa ntregii companii, iar altele pot fi
specific unui singur loc de fabricaie, eficacitatea sistemului se demonstreaz, de
regul, la locul de fabricaie.
1.4 Un sistem de calitate n domeniul farmaceutic corespunztor fabricaiei
medicamentelor trebuie s asigure urmtoarele:
i.
obinerea medicamentelor prin conceperea, planificarea, implementarea,
meninerea i mbuntirea continu a unui sistem care duce la obinerea de
produse care au caracteristicile de calitate corespunztoare;
ii.
cunoaterea procesului i a produsului n toate etapele duratei de via;
iii. medicamentele sunt concepute i dezvoltate n conformitate cu cerinele Bunei
practici de fabricaie;
iv.
descrierea clar a operaiilor de producie i control i respectarea Bunei
practici de fabricaie;
v.
definirea clar a responsabilitilor manageriale;
vi.
existena unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea i folosirea
materiilor prime i materialelor de ambalare corecte, selecia i monitorizarea
furnizorilor i verificarea faptului c fiecare livrare se ncadreaz n lanul de
aprovizionare aprobat;
vii. existena unor proceduri care s asigure managementul activitilor contractate
n exterior;
viii. stabilirea i meninerea controlului prin dezvoltarea i utilizarea sistemelor
eficiente de monitorizare i control al performanei procesului i al calitii
produsului;
ix.
eliberarea seriei i investigarea deviaiilor sunt realizate cu luarea n
considerare a rezultatelor monitorizrii produsului i proceselor; aceste
rezultate se au n vedere i pentru aplicarea msurilor preventive cu scopul de a
evita eventualele deviaii care ar putea aprea;

16

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

x.

efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea

controalelor n proces i a tuturor validrilor;
xi.
mbuntirea continu este facilitat prin implementarea mbuntirilor
adecvate n domeniul calitii, conform cunotinelor privind produsul i
procesele;
xii. se iau msuri pentru evaluarea n avans a schimbrilor planificate i aprobarea
lor nainte de implementare, innd cont de notificarea i aprobarea, dup caz, a
autoritii de reglementare n domeniul medicamentului;
xiii. evaluarea oricrei schimbri, dup implementare, pentru a confirma c
obiectivele n domeniul calitii au fost ndeplinite i c nu a existat un impact
negativ neintenionat asupra calitii produsului;
xiv. se realizeaz analiza cauzei la un nivel adecvat, n cazul investigaiei
deviaiilor, neconformitilor suspectate ale produselor i altor probleme; acest
nivel se poate stabili utiliznd principiile de management al riscului n
domeniul calitii. Atunci cnd cauza (cauzele) real(e) nu poate fi identificat,
trebuie s se acorde atenie stabilirii i tratrii cauzei (cauzelor) cea (cele) mai
probabil(e). Atunci cnd se suspecteaz sau se identific eroarea uman drept
cauz, aceasta trebuie justificat innd cont ca erorile de proces, de procedur
sau de sistem s nu fi fost trecute cu vederea, dac au existat. Msurile
corective i/sau preventive adecvate (CAPA) trebuie identificate i aplicate ca
rspuns la investigaii. Eficacitatea acestor aciuni trebuie monitorizat i
evaluat, conform principiilor de management al riscului n domeniul calitii.
xv. interdicia vnzrii sau distribuirii medicamentelor nainte ca persoana
calificat s certifice c fiecare serie de producie a fost fabricat i controlat
conform cerinelor din autorizaia de punere pe pia i conform oricror alte
reglementri referitoare la producia, controlul i eliberarea medicamentelor;
xvi. luarea msurilor corespunztoare astfel nct depozitarea, expedierea i
manipularea ulterioar a medicamentelor s se realizeze n condiii care s
asigure pe ct posibil meninerea calitii acestora pe perioada de valabilitate;
xvii. existena unei proceduri de autoinspecie i/sau audit de calitate care evalueaz
n mod regulat aplicarea i eficacitatea sistemului de calitate n domeniul
farmaceutic.
1.5 Conducerea de la cel mai nalt nivel are responsabilitatea final pentru a asigura
c exist un sistem eficient de calitate n domeniul farmaceutic, care dispune de
resursele adecvate i c rolurile, responsabilitile i autoritile sunt definite,
comunicate i implementate n ntreaga organizaie. Conducerea managerial de
la cel mai nalt nivel i participarea sa activ la sistemul de calitate n domeniul
farmaceutic sunt eseniale. Conducerea trebuie s asigure susinerea i
angajamentul personalului de la toate nivelurile i locurile de fabricaie din
organizaie, fa de sistemul de calitate n domeniul farmaceutic.

17

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

1.6 Periodic trebuie efectuat analiza de ctre management, cu implicarea conducerii

de la cel mai nalt nivel, privind funcionarea sistemului de calitate n domeniul
farmaceutic, pentru a identifica modalitile de mbuntire continu a
produselor, proceselor i sistemului nsui.
1.7 Sistemul de calitate n domeniul farmaceutic trebuie s fie definit i documentat.
Trebuie creat un Manual al Calitii sau o documentaie echivalent, care s
conin o descriere a sistemului de management al calitii, inclusiv
responsabilitile manageriale.

Buna practic de fabricaie pentru medicamente (BPF)

1.8

i.

ii.
iii.

iv.
v.
vi.

Buna practic de fabricaie (BPF) este acea parte a managementului calitii

care garanteaz c produsele sunt fabricate i controlate n mod consecvent
conform cu standarde de calitate adecvate utilizrii lor i conform cerinelor
autorizaiei de punere pe pia, cerinelor autorizaiei de studiu clinic sau ale
specificaiei produsului.
BPF se aplic att produciei ct i controlului calitii.
Cerinele fundamentale ale BPF sunt urmtoarele:
definirea clar a proceselor de fabricaie i revizuirea lor sistematic n acord cu
experiena dobndit, astfel nct acestea s poat asigura fabricarea n mod
consecvent a medicamentelor de calitatea cerut i care s corespund
specificaiilor lor;
validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor
semnificative ale acestuia;
asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF i anume:
personal calificat i instruit n mod corespunztor;
localuri i spaii adecvate;
echipamente i ntreinere corespunztoare;
materiale, recipiente i etichete corespunztoare;
proceduri i instruciuni aprobate, n conformitate cu sistemul de calitate
n domeniul farmaceutic;
depozitarea i transportul corespunztoare;
redactarea clar, fr ambiguiti i utiliznd formulri imperative, a
instruciunilor i procedurilor aplicabile n mod specific facilitilor respective;
respectarea procedurilor i instruirea operatorilor n acest sens;
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor
din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod
respectarea riguroas a procedurilor i instruciunilor, astfel nct produsul
obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor;
18

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

vii.

nregistrarea i investigarea complet a oricrei deviaii semnificative, pentru a

determina cauza, i implementarea aciunilor corective i preventive adecvate;
viii. documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul
complet al unei serii; acestea trebuie s fie pstrate ntr-o form complet i
uor accesibil;
ix.
distribuia (angro) medicamentelor n condiii care s micoreze riscul privind
calitatea lor i cu respectarea Bunei Practici de Distribuie;
x.
existena unui sistem de retragere a oricrei serii de produs, de la vnzare sau
distribuie;
xi.
examinarea reclamaiilor privind medicamentele fabricate, investigarea
cauzelor neconformitilor de calitate i luarea msurilor adecvate, att n ceea
ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct i pentru prevenirea repetrii
neconformitii.

Controlul calitii
1.9

i.

ii.
iii.
iv.
v.

vi.

Controlul calitii este acea parte din BPF care se ocup de prelevarea probelor,
specificaii, testare i de procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele
nu sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare
sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind
corespunztoare.
Cerinele fundamentale pentru controlul calitii sunt:
existena facilitilor adecvate, a unui personal instruit i a procedurilor
aprobate pentru: prelevarea probelor, testarea materiilor prime, a materialelor
de ambalare, a produselor intermediare, vrac i finite i, unde este cazul, pentru
monitorizarea condiiilor de mediu, conform BPF;
prelevarea de ctre personalul departamentului de control al calitii, conform
metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de ambalare, de
produse intermediare, vrac i finite;
validarea metodelor de testare;
nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare, astfel nct s fie
dovedit efectuarea real a operaiilor de prelevare, verificare i testare; orice
deviaie trebuie nregistrat i investigat complet;
respectarea pentru produsele finite a compoziiei calitative i cantitative de
substane active nscrise n autorizaia de punere pe pia sau n autorizaia de
studiu clinic; produsele finite trebuie s aib puritatea cerut i s fie corect
ambalate i etichetate;
pstrarea nregistrrii rezultatelor de la testarea materiilor prime, produselor
intermediare, vrac i finite, a materialelor de ambalare, trebuie s se fac n
conformitate cu prevederile specificaiilor de calitate; evaluarea produsului
19

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

necesit parcurgerea i evaluarea documentelor de fabricaie, precum i

evaluarea deviaiilor de la procedurile stabilite;
vii. interdicia vnzrii sau distribuirii seriilor de medicamente nainte ca persoana
calificat s certifice calitatea acestora n conformitate cu autorizaiile relevante
i cu Anexa 16;
viii. obligativitatea pstrrii probelor de referin, n cantitate suficient, din
materiile prime i din produsele finite, conform Anexei 19, care s permit o
examinare ulterioar, dac este necesar; probele de referin din produsul finit
se pstreaz n ambalajul final.

Analiza calitii produsului

1.10 Trebuie s se efectueze, periodic, cu regularitate, analiza calitii tuturor
produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, n
scopul verificrii consistenei procesului existent, corectitudinii specificaiilor
curente, att pentru materiile prime ct i pentru produsul finit, pentru a sesiza
orice tendin i pentru a identifica modalitile de mbuntire a produsului i
procesului.
Astfel de analize trebuie, n mod obinuit, s fie efectuate i documentate anual,
innd cont de evalurile anterioare i trebuie s includ cel puin:
(i) o evaluare a materiilor prime i materialelor de ambalare folosite n
fabricaia produsului, n special n cazul celor care provin din surse noi i,
mai ales, evaluarea trasabilitii lanului de distribuie a substanelor
active;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n proces i ale produsului
finit;
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat n limitele specificaiei i
a investigrii lor;
(iv) o evaluare a tuturor deviaiilor sau neconformitilor semnificative, a
investigrii lor i a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i
preventive ntreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n procese sau n metodele
analitice;
(vi) o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe pia
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru ri tere
(numai pentru export);
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a stabilitii i a
oricror tendine negative;
(viii)
o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase i a reclamaiilor
datorate neconformitilor de calitate, precum i a investigaiilor efectuate
la momentul respectiv;
20

Capitolul 1

Sistemul calitii n domeniul farmaceutic

(ix) o evaluare a justeii oricrei aciuni corective ntreprinse privind procesul

sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n cazul noilor autorizaii de
punere pe pia i variaii;
(xi) statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor relevante, de ex.
nclzire, ventilaie, aer condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, cum sunt definite n
Capitolul 7, pentru a garanta c acestea sunt actualizate.
1.11 Fabricantul i deintorul autorizaiei de punere pe pia, dac acesta este diferit,
trebuie s evalueze rezultatele acestei analize i s decid dac sunt necesare
aciuni corective, preventive sau revalidri, n conformitate cu sistemul de
calitate n domeniul farmaceutic. Trebuie s existe proceduri generale pentru
efectuarea i evaluarea acestor aciuni, iar eficacitatea lor se verific n timpul
autoinspeciilor. Analiza calitii poate fi grupat pentru tipuri de produse, de
exemplu: forme solide dozate, forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci
cnd se justific tiinific.
n cazul n care deintorul autorizaiei de punere pe pia nu este fabricantul,
trebuie s existe un contract/acord tehnic ntre diferitele pri care s defineasc
responsabilitile fiecreia n ceea ce privete efectuarea analizei calitii.

Managementul riscului n domeniul calitii

1.12 Managementul riscului n domeniul calitii este un proces sistematic pentru
evaluarea, controlul, comunicarea i re-examinarea riscurilor asupra calitii
medicamentului. Se poate aplica att prospectiv ct i retrospectiv.
1.13 Sistemul de management al riscului n domeniul calitii trebuie s asigure c:
i) evaluarea riscului n domeniul calitii se bazeaz pe cunotine tiinifice, pe
experiena acumulat referitoare la proces i, n cele din urm, conduce la
protecia pacientului;
ii) nivelul de efort, caracterul oficial i documentarea procesului de
management al riscului n domeniul calitii este proporional cu nivelul
riscului;
Exemple ale proceselor i aplicaiilor managementului riscului n domeniul
calitii pot fi gsite printre altele n documentul ICH Q9, care este inclus n
Partea a III-a acestui Ghid.

21