Sunteți pe pagina 1din 30

Sistemul imunitar (S.I.

) caracterizare general, proprieti


Sistemul imunitar este un organ difuz, sui generis, de aprox. 900 g la om, adesea ignorat
datorit dispersiei sale n organism, ca celule i molecule libere n umorile organismului i fixe, n
esuturi i organe limfoide, care alctuiesc sistemul limfoid.
Numeroase date din patologia S.I. demonstreaz c este un organ vital, fr de care
organismul nu poate supravieui, n condiiile n care acesta este supus n permanen unor agresiuni
(virusuri, bacterii, microfungi, parazii). Dei numrul celulelor (~10 12 limfocite) i moleculelor
( ~1020 molecule de anticorpi) sistemului imunitar este imens, acesta nu reflect potenialul real de
aprare, deoarece dup stimularea antigenic are loc o amplificare enorm a unor subpopulaii sau
clone de limfocite i sinteza unui numr enorm de molecule de anticorpi specifici, la care se adaug
i potenialul de refacere i mobilizare; de ex., un om produce zilnic aprox. 10 miliarde de limfocite.
Celulele i moleculele S.I. au capacitatea de circulare i recirculare prin reeaua vaselor de snge i
limfatice, astfel c patruleaz i asigur detectarea substanelor strine, mobilizndu-se pentru
anihilarea acestora.
Teoretic, capacitatea de recunoatere este imens, respectiv ~10 30 molecule diferite structural
care formeaz repertoriul sistemului imunitar, reprezentat de uniti de recunoatere i cuplare a
antigenului, codificate genetic ca receptori celulari i paratopi (situsurile combinative ale
anticorpilor). Repertoriul real este mai mic (10 7 1011, dup diferii autori), oricum este imens, cu
mult mai mare dect numrul proteinelor din organism. Acest repertoriu d organismelor
posibilitatea de a recunoate nu numai toate antigenele naturale, dar chiar orice alt substan
artificial, sintetizat pn n prezent sau care ar putea fi sintetizat n viitor. Combinarea specific
dintre Ag i Ac a fost adesea descris ca o reacie de tip lact-cheie, n care cheia este Ac-ul, iar
regiunea complementar acesteia, respectiv lactul este Ag-ul (sau mai precis, un epitop din
structura acestuia); n aceti termeni, ar nsemna c repertoriul receptorilor de pe limfocitele T i al
moleculelor de Ig formeaz un set imens de chei pregtite dinainte, ntre care exist o cheie potrivit
pentru orice lact teoretic posibil. Explicatia: capacitatea genelor care codifica Ig-le de a se combina
i de a suferi mutaii somatice n cursul proliferrii i diferenierii dependente de Ag a limfocitelor B,
care vor avea o informaie genetic (pentru regiunile variabile ale moleculelor de recunoatere: Ac
liberi i receptori), diferit de cea a celulelor-stem de origine.

Proprietile sistemului imunitar.


Organizarea S.I. n plan biologic este teleonomic, n sensul c este perfect organizat pentru
a-i ndeplini funcia sa esenial: diferenierea self-ului de non-self.

Sistemul imunitar are

urmtoarele particulariti:
1.

Are o structur n reea, ai crei constitueni sunt situai mai ales la zonele de contact cu
substanele strine, la porile de intrare n organism. n aceast reea, celulele sistemului
imunitar i ndeplinesc rolul fiziologic prin interaciuni cu alte celule i mecanisme
fiziologice, inclusiv cu cele nespecifice, neadaptative, acestea reprezentnd prima linie de
aprare (Fig. 1), pe cnd cele specifice, adaptative, fac parte din linia a II-a de aparare, care
acioneaz dup o perioad de laten.

Fig. 1. Reprezentarea schematic a primei linii de aprare a organismului (dup Roitt, 1991).
2.

Recepioneaz informaii din mediul extern, le recunoate i reacioneaz fa de


acestea, ocupnd din acest punct de vedere, locul al II-lea dup sistemul nervos. Sistemul
imunitar apare ca un ,,organ de sim,, pentru stimuli (de natur chimic - macromolecule)
care nu sunt recunoscui de sistemul senzorial clasic.

3.

Celulele specifice ale sistemului imunitar poart pe suprafaa lor un numr mare de
receptori membranari. De ex., o clon de limfocite are receptori pentru Ag, cu situsuri de
combinare identice, care difer de receptorii altor clone; rezult c o clon difer de alta i
prin natura antigenului pe care l poate recunoate i de care poate fi activat.

4.

Capacitatea de a rspunde la toate antigenele pe care virtual le poate ntlni n natur,


datorat repertoriului imens de subpopulaii sau clone diferite, fiecare purtnd receptori
pentru anumite antigene, fiind deci imunocompetente. Dup ptrunderea n organism, un
antigen interacioneaz, teoretic, numai cu o clon limfocitar, deci cu un numr mic de

celule. Din acest punct de vedere exist o redundan, care este benefic, pentru c dei
numrul celulelor imunocompetente este mult mai mare, nu sunt utilizate dect cteva la un
moment dat, astfel ca aprarea organismului se realizeaz cu mare economie de mijloace.
Dup stimularea realizat prin contactul cu antigenul, clona respectiv este activat i intr
ntr-un proces de proliferare intens i de difereniere funcional, celulele devenind
efectoare, angajate (engl. commited), Ag-reactive. La baza rspunsului imun se afl selecia
clonal, care determin marea eficien a acestui rspuns, derivat din capacitatea de
amplificare a efectelor sale, consecutiv stimulrii antigenice (fig. 2).
5. Activitatea de supraveghere a sistemului imunitar este facilitat de capacitatea de circulare
i recirculare a limfocitelor, din snge n organele limfoide secundare (ganglioni limfatici,
splin, amigdale, plci Peyer) care reprezint locul de ntlnire dintre limfocite i Ag, i
invers.
6.

Memoria imunologic, netransmisibil ereditar, determin un rspuns imun mai rapid, mai
intens, mai durabil, la a doua ntlnire i urmatoarele, cu acelai antigen = rspuns
anamnestic sau fr uitare (gr. ana-mnesis = amintirea celor din trecut sau an-a-mnesis=nene-uitare) (fig. 3), pe aceast proprietate bazndu-se procedeul imunoprofilaxiei prin
vaccinare.
CEL.
STEM

Proliferare
Maturare
LT

LB
Repertoriul de celule imunocompetente,
nainte de contactul cu Ag

OOOOOOOOOOOOOOO
Ag

stimulare
antigenic

= Clone de LT i LB
SELECIA CLONAL

Proliferare selectiv

Difereniere functional
Clona de limfociteAg-specifice

Fig. 2. Schema procesului de selecie clonal a limfocitelor imunocompetente,


consecutiv stimulrii antigenice.

Fig. 3. Dinamica rspunsului imun primar i secundar.


Legenda: ______ Nivelul total al Ig-lor
----------- Titrul IgM
____ Titrul IgG
7.

Sistemul imunitar al vertebratelor poate fi asimilat celorlalte sisteme i poate fi


considerat integrat acestora, sistemului nervos n primul rnd, ceea ce explic scderea
capacitii de aprare a sistemului imunitar, sub influena stresului prelungit. De asemenea,
orice disfuncie a sistemului imunitar, perturb funciile celorlalte sisteme. n medicin se
folosete expresia de status imunologic, investigat i n cazul unor boli ale altor sisteme,
deoarece este dovedit faptul c multe afeciuni au o component imun.

De altfel, exist numeroase analogii ntre sistemul imunitar i sistemul nervos: complexitate
funcional i structur n reea (~ creier mobil), capacitatea de a rspunde difereniat la o varietate
de stimuli, o serie de dichotomii i dualiti: ambele sisteme primesc i transmit semnale, utilizeaz
semnale excitatorii i inhibitorii, prezena unor organe limfoide primare i secundare (similar celor
nervoase: centrale i periferice).
Rspunsul imun este o reacie adaptativ a sistemului imunitar; spre deosebire de mecanismele
de rezisten natural sau imunitate nnscut, rspunsul imun are caracter adaptativ, fiind ndreptat
spre o anumit substan non-self i realizat prin mobilizarea anumitor celule preprogramate, care
ateapt s fie activate de un anumit antigen specific.
COMPONENTA UMORAL SPECIFIC A IMUNITII
Anticorpii (Ac). Bazele moleculare ale rspunsului imun

Imunoglobulinele = glicoproteine a cror sintez este indus de prezena n organism a unor


substane straine sau antigenice, care au functie de anticorpi i rol determinant n reaciile de
imunitate umoral.
4

n 1930, Tiselius a realizat separarea proteinelor serice prin migrarea n cmp electric,
stabilind c proteinele cu funcie de anticorpi migreaz n fracia , realizare pentru care a primit
premiul Nobel n 1937. Exist i -globuline fr funcii de Ac, respectiv proteinele Bence-Jones.
n 1970, un comitet de experi O.M.S. a decis includerea anticorpilor n categoria
imunoglobulinelor, pentru c aceste molecule au funcii imunitare i sunt proteine globulare.
Ac = molecule care posed situsuri de recunoatere i combinare specifice cu Ag, legate de o
structur cu funcii efectoare. Anticorpii naturali sunt heterogeni, pentru c i antigenele sunt
complexe, heterogene, astfel c dup injectarea unui antigen se obine un ser imun care conine
anticorpi cu specificiti foarte diferite, datorit diversitii epitopilor.
Ig = o grup de proteine nrudite, cu funcie de Ac, care exist sub form de molecule libere
sau de receptori membranari pentru Ag, prezeni pe suprafaa limfocitelor B, care sunt celulele
efectoare ale rspunsului imun mediat umoral, secretoare de Ac n faza lor final de difereniere, care
poart denumirea de plasmocit. Migreaz electroforetic n zona -globulinelor i mai puin n zona
-globulinelor (fig. 4).

Fig. 4. Reprezentarea schematic a principalelor fracii electroforetice ale proteinelor plasmatice

Se gsesc n plasm, reprezentnd 20% din proteinele plasmatice, ca i n lichidele


extravasculare i n diferite secreii exocrine. O parte din molecule se fixeaz pe receptorii Fc de pe
membrana macrofagelor, limfocitelor B, granulocitelor PMN neutrofile, bazofile i mastocite,
constituind anticorpii citofili.
5

n afar de moleculele de Ig (Ac liberi), n organism exist i alte molecule de recunoatere:


receptorii celulari de pe LT (TCR), receptorii imunoglobulinici de pe LB cu rol de receptori pentru
Ag, moleculele CMH cls. I i II etc. Toate aceste molecule alctuiesc superfamilia Ig-lor, toate avnd
n structura lor 1 n fragmente sau domenii polipeptidice, identice cu domeniul, ca unitate de baz a
moleculelor de Ig.
Structura imunoglobulinelor
Anticorpii constituie cele mai heterogene proteine cunoscute, dar n ciuda diversitii lor,
unitatea de structur molecular este caracteristic, tipic. Diversitatea se manifest mai ales la
nivelul unor situsuri cu structur chimic diferit de la Ac la Ac, care determin specificitatea de
reacie cu Ag-ul care le-a determinat sinteza. Structura imunoglobulinelor a fost descifrat de ctre
R. Porter i G. Edelman, descoperire pentru care n 1972 au fost distini cu premiul Nobel.
Modelul general de structur al monomerilor de Ig a fost descifrat pe IgG, care reprezint ~
80% din cantitatea total de Ig. Autorii au scindat prin proteoliz enzimatic limitat moleculele de
Ig n fragmente i lanuri, care au fost studiate biochimic i funcional.
De ex., prin hidroliz enzimatic cu papain s-au obinut 3 fragmente (fig. 5):
Papaina
1) IgG

2 fragmente Fab (fragment antigen binding)


1 fragment Fc (fragment crystalisable; cytotropic, complement binding);
care cristalizeaza prin pstrare la 4C

Fig. 5. Scindarea enzimatic a moleculei de IgG sub aciunea papainei.


Fab g.m. 45kDa; situat la capatul NH2 terminal al lanturilor polipeptidice;
- leaga Ag, dar nu formeaza aglutinate si precipitate vizibile;
- monovalent;

Fc - g.m. 50kDa; situat la capatul COOH terminal al lanturilor polipeptidice;


- leaga complementul;

- se poate lega citofil la receptorii pentru Fc de pe membrana unor celule;


Sub aciunea pepsinei se obine un singur fragment (fig. 6):

Fig. 6. Scindarea enzimatic a moleculei de IgG sub aciunea pepsinei.


Pepsina
2) IgG

F(ab)2 g.m. 100 kDa (fara Fc)


- fragment bivalent, care leag Ag i particip n calitate de Ac
complet la reaciile de aglutinare i precipitare;
Reducerea S-S-

3) IgG

4 lanuri polipeptidice: - 2 lanuri grele H (engl. heavy)- g.m. 50kDa


Alchilare (2-mercaptoetanol + uree)

- 2 lanuri uoare- L (engl. light)- g.m. 25kDa

niciunul dintre lanuri nu poate lega singur Ag, fiind necesar legarea lor 2 cte 2 (L+H);
cele 4 lanuri sunt unite ntre ele prin puni disulfidice S-S-, formate la nivelul resturilor de
cistein; intra- i intercatenare;
legaturile S-S- sunt eseniale pentru asigurarea structurii tridimensionale a moleculei i pentru
funcionalitatea sa;
lanurile L sunt comune pentru toate clasele de Ig; din punct de vedere antigenic sunt ns de tip
k sau ;
n moleculele de Ig ambele lanuri L sunt de acelai tip; 65% dintre moleculele de Ig umane
conin lanuri Lk; la oarece- 95% - Lk.

Lanurile H conin 450 600 AA; regiunea CH are 3 - 4 domenii alctuite din 100 110 AA:
CH1, CH2, CH3, (CH4). Ig din clasele G, A, D au 3 domenii C, iar clasele M i E au 4 domenii
C.Domeniile se pot nota i astfel C1, C2, C3 pentru IgG .a.m.d. Lanurile H se deosebesc prin
proprietile antigenice, conferind caracterul de clas al Ig-lor :
- clasa IgG lan
- clasa IgM lan
- clasa IgA lan
- clasa IgD lan
- clasa IgE - lan

Lanurile L conin 214 AA, au o g.m. de 25 kDa, se compun dintr-un domeniu variabil VL i
unul constant CL, fiecare de 107 resturi de AA. ntotdeauna se ataeaz Vk+Ck i V+C.
Analiza structural i chimic a lanurilor moleculelor de Ig s-a realizat folosind populaii moleculare
omogene, de la bolnavi cu mielom multiplu (plasmocitom)- stare patologic caracterizat printr-o sintez
crescut de molecule de Ig normale uor de purificat i analizat (~ 95%). In alte stri patologice se
sintetizeaz n exces molecule patologice de Ig; de ex. n mielomul micromolecular sinteza de lanuri L n
exces, conduce la dimerizarea i eliminarea lor prin urin (proteine Bence - Jones); n boala lanurilor grele
lipsesc AA care formeaz domeniul CH1.

Analiza cristalografic n raze X a Ig-lor a relevat faptul c lanurile polipeptidice nu sunt


secvene lineare, ci pliate, formnd regiuni globulare compacte numite domenii, spaial distincte, cu
o structur tridimensional foarte asemntoare (fig. 7).

Fig. 7. Structura pe domenii a moleculei de IgG, generate prin formarea de legturi


disulfidice intracatenare (http:www.medicine.uiowa.edu+martin.lab).

La bifurcaia moleculei n Y se afl regiunea balama, compus din 15 AA i 2 legturi -SS-, care asigur legtura ntre cele 2 perechi de lanuri i simetria moleculei. Regiunea este sensibil
la aciunea enzimelor, datorit resturilor de prolin, care mpiedic formarea structurii -helicoidale.
Este regiunea care unete Fab i Fc, rezultnd un complex molecular unic.
Regiunea balama este format dintr-un octopeptid ciclic, rigid, care acioneaz ca un pivot al
prii flexibile a regiunii, enzimele proteolitice (papaina, tripsina) clivnd molecula de Ig naintea
pivotului. IgA este mai puin sensibil la atacul enzimatic, datorit bogiei de HC din vecintate. La
8

clasele IgM i IgE aceast regiune lipsete, fiind prezent un domeniu suplimentar, care este
considerat precursorul su evolutiv.
Regiunea ,,balama,, are un rol important i n flexibilitatea i funcionalitatea moleculei, n
sensul c permite fragmentelor Fab orientarea n spaiu, rotirea, desfacerea, apropierea braelor n
funcie de spaierea epitopilor, asigurnd eficiena de legare a acestora.
Prin regiunea balama, se trasmit din fragmentele Fab (de la situsurile combinative), n
fragmentul Fc efectele complexrii moleculei de Ig cu Ag, avnd deci i un rol de transductor de
semnale informaionale. n absena acestei regiuni, moleculele de Ig i pierd funcia, astfel c prin
legarea direct a Fab de CH2 rezult molecule rigide n forma literei T, cu funcii alterate (aceste
molecule sunt incapabile s lege C1q, s interacioneze cu receptorii Fc de pe membrana leucocitelor
PMNN, a limfocitelor B, au o slab afinitate pentru cei de pe membrana macrofagelor, au o
capacitate redus de legare de sinciiotrofoblatii placentari, dar i pstreaz capacitatea de legare a
proteinei A stafilococice - SpA).
Situsurile combinative ale anticorpilor (S.C.) sau paratopii sunt situai la extremitile NH2terminale ale fragmentelor Fab. Reprezint locul prin care molecula de Ig recunoate i leag specific Ag.
Paratopul este alctuit din regiunile variabile VH+VL, fiind diferit ca form, dimensiuni. O molecul de
IgG (monomer) are dou situsuri combinative (paratopi). Situsul combinativ conine 3 regiuni hipervariabile,
notate CDR (regiuni determinante de complementaritate), care sunt inserate ntre 4 segmente notate Fr (engl.
frame work = regiuni cadru), conservate n cursul evoluiei. n aceste zone este prezent glicocolul, care
contribuie la invariabilitatea lor. Prin plierea lanurilor H i L, zonele hipervariabile de pe lanul H se apropie
de cele de pe lanul L, astfel nct formeaz o unitate funcional, respectiv situsul combinativ sau paratopul.
Prin cercetri de radiocristalografie s-a demonstrat c suportul molecular al reaciei Ag-Ac este reprezentat de
interacia dintre D.A., cu anumii aminoacizi din regiunile hipervariabile ale moleculei de Ig. Ceilali
aminoacizi aparin domeniilor variabile, dei nu sunt implicai direct n legarea antigenului, ndeplinesc un rol
foarte important, funcionnd ca un schelet pentru plierea catenelor regiunilor variabile i pentru pstrarea
integritii S.C. Secvena aminoacizilor n CDR este variabil, numrul specificitilor rezultate fiind

destul de mare pentru a corespunde tuturor epitopilor existeni n natur.


Fragmentul Fc este alctuit din domeniile constante CH 2 i CH3 ale lanurilor H, unite prin
puni disulfidice (un domeniu suplimentar CH 4 este prezent la Ig M i IgE). La un pH acid (2,5)
regiunea dintre domeniile CH2 i CH3 devine sensibil la clivajul enzimatic, iar la pH neutru
redevine rezistent. Dac prin hidroliza enzimatic cu papain a moleculei de IgG se obin 2
fragmente Fab i un fragment Fc, prin aciunea prelungit a acestei enzime, pe lng fragmentele
9

Fab se obine i un Fragment Fc sau pFc (pepsic). Aa s-a demonstrat c domeniul CH2 leag
complementul i este responsabil de rata catabolismului ntregii molecule.
Moleculele de Ig reprezint sediul unei dualiti funcionale: fragmentele Fab leag specific
antigenul, datorit variabilitii lor, pe cnd fragmentele Fc, caracterizate prin constan, confer
moleculelor de Ig posibilitatea de a prezenta antigenele fixate de Fab, sistemelor celulare i umorale
de distrugere i eliminare.
Glucidele din structura Ig-lor (glicoproteine)
Toate clasele de Ig au o component glucidic (oligozaharidic) localizat n regiunea
constant CH2, sub forma unor catene laterale simple sau complexe care reprezint 3 13% din
greutatea moleculelor. Sunt secvene foarte heterogene, reprezentate de glucozamin (GlcN),
glucoz, galactozamin (GalN), acid sialic, fucoz, manoz, care se adaug secvenial pe parcursul
sintezei Ig-lor. Legarea ncepe nainte ca sinteza s fie complet i se ncheie la secreia Ig-lor (la
trecerea din RER n aparatul Golgi, sub aciunea transglucozidazelor membranare nespecifice).
Prezena lor este corelat, se pare, cu procesul de transport transmembranar i de secreie a Ig-lor.
Glucidele din structura glicoproteinelor, n general, confer acestora urmtoarele proprieti:
- cresc solubilitatea proteinelor;
- induc i menin lanurile peptidice ntr-o conformaie tridimensional funcional;
- protejeaz proteinele fa de atacul enzimatic;
- scad imunogenitatea;
- controleaz timpul de njumtire al glicoproteinelor solubile i celulare.
Aa cum s-a artat, analiza cristalografic n raze X a Ig-lor a demonstrat c lanurile
polipeptidice nu sunt lineare ci pliate, ca regiuni globulare, compacte, numite domenii, spaial
distincte, cu structur 3-dimensional asemntoare i rezistente la proteoliz. Domeniul se nscrie
ntr-un cilindru cu diametrul de 3,5 nm i este format din 60-70 aminoacizi, fiind stabilizat de o
punte S-S- situat n regiunea central a unei uniti de omologie format din 110 aminoacizi. Toate
domeniile analizate au prezentat un model unic de pliere antiparalel a lanurilor polipeptidice, numit
-pliere, pliereIg (engl. Ig-folding).
Domeniile fiecrui lan nu sunt independente de cele din lanul opus, ci formeaz perechi de
uniti de omologie care se constituie n uniti structurale numite module (de ex., VL i VH izolate
au slab capacitate de a lega Ag, dar VL + VH formeaz situsul combinativ = paratop, cu mare
afinitate pentru Ag. Au fost descrise 2 tipuri de interaciuni ntre domenii adiacente:

10

10

Heterogenitatea Ig-lor
Ig sunt foarte heterogene, n privina ncrcturii electrice i a migrarii electroforetice,
specificitii de Ac, caracterului antigenic etc. Heterogenitatea antigenic se relev dup inocularea
la alte organisme n care se comport ca Ag, determinnd sinteza de Ac anti-Ig. Aceast enorm
diversitate a Ig-lor este generat de secvena aminoacizilor de la nivelul diferitelor domenii, care
determin diferene antigenice i existena urmtoarelor specificiti:
1)

Specificitatea sau heterogenitatea izotipic;

2)

,,

,,

alotipic;

3)

,,

,,

idiotipic.

1) Heterogenitatea izotipic a imunoglobulinelor


Reprezint caracterul antigenic al moleculelor de Ig caracteristic tuturor indivizilor unei specii.
Pe baza acestei specificiti, n cadrul aceleiai specii sunt mai multe clase i subclase de molecule
de Ig, care difer prin proprietile lor antigenice i funcionale. La mamifere se cunosc 5 clase de Ig
( fig. 8), unele difereniindu-se n subclase.

Fig. 8. Structura celor cinci clase de Ig (sferele indic localizarea determinanilor antigenici
izotipici ai lanurilor H) .

De ex., clasa IgG are 4 subclase, lanurile H ale acestora fiind notate cu 1 4. IgA i IgM au
cte dou subclase. La variantele antigenice izotipice contribuie i frecvena rspndirii lanurilor
uoare k i . Diferenele antigenice ale lanurilor H sunt semnificative, gradul de omologie fiind de
40%. Acesti determinani antigenici localizai n domeniile constante sunt comuni indivizilor unei
specii i se manifest ca antigene dup inocularea ntr-un organism aparinnd altei specii. De ex.,
dac se inoculeaz IgG umane la iepure, se obine un antiser cu Ac anti-IgG umane, care va precipita
toate subclasele de IgG umane sau, un antiser preparat pe iepure fa de lanurile umane, va

11

11

reaciona i va precipita Ig-le umane din orice clas care conin lanuri L. Clasele i subclasele de Ig
au proprieti structurale, antigenice, dar i funcionale diferite:
Clasa IgG Ig-le din aceast clas constituie tipul reprezentativ de Ig, fiind cel mai
bine cunoscute Ig; reprezint 70-75% din totalul Ig-lor serice, astfel c sunt uor de obinut n stare
pur, de studiat biochimic i funcional. Formula molecular: 2k2 sau 22. Constanta de
sedimentare este de 7S, g.m. 150 kDa, concentraia seric variind ntre 800 2000 mg%. Moleculele
de IgG sunt termorezistente, nefiind denaturate la 75C, timp de 30min; au un mic procent de glucide
(2 3%), un timp de njumtire (T 1/2) lung, de 21-23 zile (mai redus la IgG3). O concentraie mare
de IgG este prezent n infeciile cronice.
Moleculele IgG reprezint anticorpii rspunsului imun secundar, fiind sintetizai dup stimularea
antigenic secundar sau n cursul rspunsului primar, dup comutarea clasei. Sunt anticorpii tipic
precipitani, fiind principalii Ac cu rol n neutralizarea toxinelor bacteriene i a virusurilor. Mediaz
citotoxicitatea anticorpo-dependent, ca i fagocitoza opsonic (imun), dup interaciunea cu
receptorii Fc de pe suprafaa fagocitelor. IgG leag C1q i activeaz sistemul complement pe calea
clasic (cu excepia subclasei IgG4), leag proteina A stafilococic (SpA), reacioneaz cu factorii
reumatoizi - FR (autoanticorpi IgM sau IgG, anti IgG proprii, modificate conformaional, datorit
unui defect de glicozilare, care se produce n cursul infeciilor streptococice cronice i al
complicaiilor acestora). De asemenea, se fixeaz de celule i esuturi cu receptori Fc, inclusiv de
sinciiotrofoblatii placentari, fiind singurii Ac care pot traversa placenta, asigurnd imunitatea
dobndit pasiv a nou-nscutului. Nivelul seric al IgG la nou-nscut este de 110% fa de cel matern,
IgG fiind pompate activ n organismul fetal. Ac materni persist pn la vrsta de 3-6 luni, sinteza
proprie de IgG ncepe la 3 luni, iar nivelul normal este atins la 3 - 6 ani (fig. 9). Functiile IgG sunt
prezentate schematic in fig. 10. Filogenetic, IgG au aprut la petii dipnoi.
n cadrul acestei clase exist 4 subclase (fig. 11), prezente la toi indivizii (este izotip).

12

12

Fig. 9. Concentraia de IgG n dinamic n organismul uman (dup Miller i col., 1991).

Fig. 10 . Functiile IgG: 1) Activarea SC pe calea clasic; 2) Fagocitoza opsonic; 3) Mediatori ai

13

13

citotoxicitii celulare anticorpodependente (ADCC); 4) Neutralizarea toxinelor (reacia de


seroneutralizare) (dup Miller i colab., 1991).

Fig. 11. Structura moleculelor de IgG, aparinnd celor 4 subclase.

Clasa IgM. Moleculele de IgM au cea mai mare greutate molecular - 950 kDa, 19S. Reprezint
3 10% din cantitatea total de Ig (concentraie seric cuprins ntre 60 280 mg%). Lanul are
576 de aminoacizi i 5 domenii, dintre care 4 constante. IgM constituie anticorpii rspunsului imun
primar, care apar dup primul contact cu Ag. Anticorpii IgM au T = 10 zile, sunt termorezisteni i
au un coninut de 12% glucide.
Structural sunt molecule pentamerice, libere n circulaie sau molecule monomere fixate pe
membrana limfocitelor B. Pentamerul este alctuit din 5 uniti identice, legate ntre ele prin legturi
disulfidice i prezint 10 situsuri identice de combinare cu Ag, dintre care sunt active 5, maximum 6,
datorit unui efect de mascare steric. IgM pentamer are n structura sa i un alt component, esenial
pentru polimerizare, un lan care reunete monomerii la nivelul domeniului CH 4, motiv pentru care a
fost numit lanul J (engl. joining chain = lan de unire), deci formula molecular este ( 2L2)5-J.
Ansamblul are o mare flexibilitate, molecula avnd form de stea sau pianjen, cu diametrul de
30 nm, form ce se modific n funcie de relaia cu Ag. Datorit volumului mare al moleculei, este
numit i 2 macroglobulina (fig. 12) i prezent mai ales n sistemul circulator i n mic msur
n esuturi (n lichidul interstiial).
Moleculele de IgM au o mare capacitate de aglutinare, fiind Ac tipic aglutinani (capacitate de
1000x mai mare dect IgG), de precipitare i mai ales de activare a sistemului complement pe calea
clasic (de 100x mai mare dect IgG). Pentru legarea componentului C1q i activarea C pe calea
clasic, ce conduce la citoliz, condiia obligatorie este ca 2 molecule de Ig foarte apropiate s lege
acest component, concomitent, la nivelul fragmentelor Fc. IgM fiind o molecul pentamer, este
14

14

suficient o singur molecul pentru activarea C, deoarece condiia obligatorie se realizeaz de la


sine, respectiv legarea C1q de 2 fragmente Fc. La IgM situsul de activare a C este situat la nivelul
domeniilor CH3 CH4 i devine accesibil (ca i n cazul IgG) n urma modificrii conformaiei
sterice, dup reacia cu Ag, lanul J nefiind implicat n acest proces.

Fig. 12. Structura moleculei pentamerice de IgM.

Anticorpii din clasa IgM au rol n aprarea fa de antigene cu determinani antigenici repetitivi,
fa de Ag complexe, activnd citoliza celulelor strine mediat de complement, mecanism de
aprare activ n bacteriemii.
n dezvoltarea ontogenetic, primii Ac sintetizai aparin acestei clase. n serul nou-nscutului Igle dominanante sunt deci IgM. Chiar i la aceast vrst, un nivel crescut de IgM sugereaz existena
unor infecii cu virusurile rubeolic sau citomegalic, cu bacteriile Treponema pallidum, Listeria
monocytogenes sau protozoarul Toxoplasma gondii, ageni infecioi care se pot transmite
transplacentar. Atinge nivelul seric normal la vrsta de 1 an.
IgM sunt Ig-le caracteristic rspunsului imun primar, aprnd la 3 zile dup inocularea Ag-lui,
nivelul maxim este atins ntre 6 i 10 zile, dup care sunt nlocuite de IgG (prin procesul de comutare
a clasei, sinteza de IgM fiind inhibata printr-un proces de feed-back negativ, datorat afinitii mai
mari a IgG pentru Ag, care competiioneaz pentru acesta cu IgM), dup aprox. 10 zile de la
inoculare (continu i sinteza de IgM, dar este mai redus). Aglutininele i din snge, care au
capacitatea de a detemina aglutinarea Ag-lor de grup sanguin de pe hematiile histoincompatibile,
sunt Ac din clasa IgM. Filogenetic, forma monomer a aprut la vertebratele inferioare, iar forma
polimeric, cu lanul J la rechini.
La aduli, n serul bolnavilor cu artrit reumatoid, apar Ig specifice numite factori reumatoizi
(FR), IgM (sau IgG) anti IgG proprii, modificate conformaional.

15

15

Spre deosebire de alte clase de Ig, sinteza IgM este mai puin influenat de aciunea unor factori
imunodepresori, totui n sindroame de maladsobie i infeciile cronice scade concentraia de IgM
seric, fiind crescut n infeciile acute, n general. O concentraie crescut se nregistreaz n artrite
reumatoide i hepatite acute. Sunt Ac foarte eficieni n bacteriemii, legarea toxinelor.
Monomeri de IgM se gsesc pe membrana limfocitelor B (IgMm), lanurile grele ale acestora
avnd o regiune transmembranar hidrofob i una intracitoplasmatic; moleculele de IgMm au rol
de receptori pentru Ag (BCR = B cell receptor). Monomeri de IgM se gsesc i n ser, n concentraii
foarte mici in mod normal (care cresc ns ntr-o serie de boli, cum ar fi macroglobulinemia Waldenstrm,
lupusul eritematos diseminat LED; in maladia Waldenstrm creterea nivelului seric al IgM monoclonale,
nsoit de scderea IgG i IgA i tendina acestor molecule de a forma polimeri, conduc la instalarea unui
sindrom de hipervscozitate a sngelui).

Clasa IgA. Unitatea de baz este monomerul cu formula 2k2 sau 22. Se prezint i n
form dimerizat. Monomerul are 7S, g.m. 160 kDa i o structur asemntoare cu cea a IgG.
Dimerul se formeaz cu ajutorul unui lan de unire J. IgA sunt prezente att n ser, ct i n secreii.
Clasa IgA este mai bogat n hidrai de carbon comparativ cu IgG, legai n special de regiunea
balama (7-11%). Anticorpii IgA au T = 6 zile i sunt termorezisteni.
Exist dou subclase de IgA: IgA1 i IgA2 (fig. 13a). Subclasa IgA1 este prezent n
proporie de 90% n ser (80% fiind monomer). Subclasa IgA2 are o structur original, lanurile L
fiind legate ntre ele prin legturi covalente, iar de lanurile H prin interaciuni necovalente. Este
predominant n secreii, in forma dimerizata (fig. 13b).
IgA seric are o concentraie relativ mare (90 450 mg%), reprezentnd cca 15 -20% din
totalul Ig-lor aflate n circulaie. Dei n cantitate mare n ser, IgA serice au o activitate slab de Ac.
Nivelul seric normal este atins la vrsta de 14 ani.

b)

a)

Fig. 13. a) Structura monomerilor de IgA, aparinnd celor 2 subclase ; b) structura dimerului de sIgA (Kerr, 1990).

16

16

IgA secretorie (sIgA), cu o denumire considerat improprie stricto sensu, este forma
prezent n secreii unde predomina ca dimer, cu constant de sedimentare 11S i g.m. 400 kDa. Sunt
prezeni i polimeri (n = 3, 4, 5) ca i monomeri n cantitate foarte redus. Este secretat de
plasmocitele din foliculii limfoizi prezeni n chorionul mucoaselor (stratul profund al acestora fiind
vascularizat). n afar de lanul J, dimerul mai conine o glicoprotein suplimentar denumit ,,piesa
secretoare,, sau piesa S sau CS, care nu are nici o relaie structural sau genetic cu moleculele de
IgA, fiind sintetizat de ctre celulele epiteliale i nu de ctre plasmocite. Formula molecular a
dimerilor este urmtoarea: (2L2)2 .J. CS. (fig. 14). CS servete ca ligand al dimerilor IgA pe
suprafaa celulelor epiteliale, n momentul traversrii acestora (fig. 15). CS confer moleculelor i
rezisten sporit la aciunea enzimelor proteolitice prezente n secreii (n plus i regiunea balama
este mai rezistent la proteoliz, fiind mai scurt).

Fig. 14. Structura dimerului de sIgA (dup Miller i colab., 1991).

Fig. 15. Transportul moleculelor de IgA prin celulele epiteliale ale mucoaselor (dupa Abbas, 2000) .

17

17

Funciile IgA.
Moleculele de IgA serice nu activeaz complementul pe calea clasic, nu favorizeaz fagocitoza
opsonic, nu aglutineaz, nu precipit Ag-le. Rolul lor este de a ndeprta Ag-le provenite din
alimente sau Ag solubile ale bacteriilor din microbiota normal ptrunse n circulaie, care astfel vor
fi eliminate rapid, mpiedicnd accesul acestora la celulele sistemului imunitar i devierea
rspunsului imun de la funcia sa normal de ndeprtare a non-self-ului. n alte lichide biologice ale
corpului, cum ar fi LCR, lichidul pleural, amniotic, sinovial, ca i n ser - predomin IgG, raportul
IgG : IgAseric, fiind n jur de 5:1.
Moleculele de IgA secretorii sunt prezente n toate tipurile de secreii (secreia nazal, bronic,
suc gastric, intestinal, secreie biliar pancreatic, secreia vaginal, lichidul prostatic, n lichidul
lacrimal, n saliv, n lapte i colostru), dar n concentraii diferite. Copilul la natere are un nivel
seric redus de IgA, dar primete sIgA de la mam, sinteza proprie ncepnd dup 30 de zile de la
natere. De aceea, copiii alimentai natural sunt mai puin receptivi la infecii intestinale i
respiratorii, comparativ cu cei alimentai artificial.
Moleculele de sIgA au un rol important n aprarea local antiviral i antibacterian,
determinnd imobilizarea i agregarea agenilor infecioi. Mecanismul de aciune const n
inhibarea aderenei agenilor infecioi la nivelul receptorilor specifici prezeni pe suprafaa celulelor
epiteliale i a colonizrii consecutive a mucoaselor, fenomenul fiind denumit excludere imun. S-a
demonstrat c nivelurile crescute de sIgA cu specificitate fa de microorganismele cariogene au un
rol important in generarea rezistenei la carii. Se pare c sIgA regleaz cantitativ i calitativ
(componena n specii) microbiota normal a mucoaselor. Dezvoltarea n filogenie a unui sistem
imunitar specializat al mucoaselor, apare foarte avantajoas, lund n considerare suprafeele
extensive ale corpului i particularitile epiteliilor acoperite de membrane mucoase vulnerabile. IgA
secretoare, component umoral specific al acestui sistem acioneaz prin cteva mecanisme cum ar fi:
excluderea imuna (sIgA previne aderarea microorganismelor i a proteinelor strine la suprafee
mucoase), urmat de clearance-ul complexelor imune, prin eliminarea lor de ctre curentul de
mucus.
Microorganismele patogene (bacterii, levuri) care colonizeaz mucoasele prezint, n general,
proprietatea de a elabora enzime extracelulare cu ajutorul crora contracareaz efectul protector al
sIgA. n general, sinteza IgA - proteazelor este asociata la bacteriile respective cu prezenta capsulei
18

18

(efect anti-opsonizant), fapt care le confera avantaje deosebite n colonizarea mucoaselor. Pentru a
inhiba activitatea proteazelor, organismul-gazd produce n cursul rspunsului imun anticorpi (IgA i
IgG) anti-proteaz, rezisteni la aciunea enzimelor.
Indivizii cu deficit de IgA (1: 700 de subieci) sunt sensibili la infecii ale mucoaselor
respiratorii, intestinale, ale conjunctivei etc., dar predispui i la boli autoimune. In serul aceastor
indivizi nivelul IgG i IgM se menine n limite normale. n caz de mieloame de tip IgA predomin
forma polimeric de IgA (Kerr, 1990). Filogenetic, IgA este prezent pentru prima dat la psri
(Punescu i colab., 1999).
Clasa IgD a fost descoperit n anul 1965 n serul unui bolnav cu mielom de tip IgD, nivelul
fiziologic n ser fiind foarte sczut (cca 40mg/l), ceea ce reprezint aprox. 0,2 1% din cantitatea
total de Ig. Are o g.m. de 185kDa, 7S i formula molecular: 2k2 sau 22. Lanul are 3 domenii
constante i o regiune balama foarte lung (65 de aminoacizi), responsabil de marea sensibilitate
a anticorpilor din aceast clas la proteoliz enzimatic i temperatur (la 56C, timp de 30 min).
Lanurile sunt puternic glicozilate (9 - 14% hidrai de carbon). Catabolismul acestor molecule este
extrem de rapid, T = 3 zile. IgD exist n organism sub dou forme, i anume ca molecule solubile,
circulante n plasm i ca receptor pentru Ag pe membrana limfocitelor B. Aceste molecule au un
fragment hidrofob la extremitatea carboxiterminal, prin care molecula se fixeaz la membrana LB,
datorit cruia au i o g.m. mai mare dect a moleculelor libere.
Rolul biologic, n special al moleculelor serice, este de importan minor. Astfel, IgD nu
fixeaz i nu activeaz C, nu traverseaz placenta, nu provoac degranularea bazofilelor i a
mastocitelor, nu se fixeaz citofil pe monocite sau limfocite. Se pare c moleculele IgD ar avea un
rol important numai la nivel celular, ca receptor pentru Ag pe membrana LB, n asociere cu IgMm
monomere, cu aceeai specificitate. Se pare c intervin i n diferenierea limfocitelor B ca i n
instalarea memoriei imunologice. Concentraia seric la om crete de la natere pn la 15 ani, dup
care rmne la nivel constant toat viaa, n mod normal. Concentraia IgD crete n mod fiziologic
n sarcin i mai ales n timpul naterii i patologic n unele infecii cronice la copii, n astmul
bronic, n pneumonii virale, n boala reumatoid, L.E.D., leucemia limfatic cronic, mielomul de
tip IgD i boala Hodgkin.
Clasa IgE a fost descoperit n anul 1966. Notaia E, deriv de la tipul de lan greu -, dar i de
la eritem (roea), pentru c reprezint aa-numitele molecule de Ac reaginici sau Ac
19

19

sensibilizani ai pielii (citotropi). Formula molecular este 2k2 sau 22, g.m. 190 kDa, 8S, T = 2
zile i sunt molecule termosensibile (sunt denaturate la 56C, timp de 30 min). Prin nclzire IgE i
pierde capacitatea reaginic, nu ns i funcia de Ac, de recunoatere specific a Ag-lor. Lanurile
au 5 domenii (g.m. 75 kDa) i conin un procent mare de hidrai de carbon (12%). Concentraia
seric este redus, de aprox. 250 ng/ml (0,004% din totalul Ig-lor), dar crescut n colostru (sute de
ng), scznd apoi n laptele matern, rmnnd la valori crescute numai la mamele cu alergii. Nu se
transmit transplacentar, dar copilul o primete prin colostru, dei sinteza proprie ncepe nc din
perioada intrauterin. Nivelul seric normal este atins la 14 ani.
IgE nu activeaz C, dar se leag citofil de receptorii Fc de pe membrana mastocitelor (bazofile
tisulare, prezente i la nivelul mucoaselor i a esutului conjunctiv), inducnd degranularea acestora
i eliberarea de amine vasoactive. IgE are un rol important i n cursul inflamaiei. n momentul n
care n organism ptrunde un alergen care este recunoscut i reacioneaz specific cu Ac IgE fixai
citofil, se transmit semnale n celul, care determin degranularea mastocitelor i eliberarea imediat
a unor cantiti mari de amine vasoactive, care sunt mediatori farmacologic activi preformai de tipul
histaminei, serotoninei, care vor determina vasodilataie, contracia muchilor netezi, creterea
permeabilitii vaselor sanguine. Sunt eliberai i factori chemotactici pentru eozinofile, neutrofile,
proteaze ce afecteaz membrana endoteliilor i TNF cu efect inflamator. Se sintetizeaz i sunt
eliberai i mediatori nou formai, de tipul prostaglandinelor care determin vasodilataie i
agregarea trombocitelor, de tipul leucotrienelor, cu rol n creterea permeabilitii vaselor sanguine i
secreia de mucus, genernd simptomatologia tipic a reaciilor de hipersensibilitate de tip I sau de
tip imediat (reacii alergice). Simptomatologia depinde i de situsul anatomic interesat. Un organism
sensibilizat fa de un anumit antigen (alergen), rspunde exagerat, de unde denumirea de reacie de
hipersensibilitate, de tip imediat pentru c se produce n cteva minute dup contactul cu alergenul,
deoarece IgE sunt deja sintetizate i legate citofil (fig. 16).
Ca i celelalte molecule de Ig, moleculele de IgE sunt secretate de ctre plasmocite, aflate
sub controlul limfocitelor Th i Ts, aciunea acestui ultim tip celular tinznd s limiteze durata i
intensitatea rspunsului imun n general, inclusiv prin IgE. De regul rspunsul cu Ac IgE este
precoce, fiind sintetizai imediat dup IgM i nainte de IgG, producia putndu-se prelungi ns luni
i chiar ani de zile, ceea ce explic durata mare a manifestrilor alergice.

20

20

Fig. 16. Fixarea citofil a IgE la receptorii Fc de pe suprafaa bazofilelor i mecanismul unei reacii alergice,
declanat de ptrunderea unui alergen n organism i degranularea consecutiv a bazofilelor.

COMPONENTA UMORAL NESPECIFIC


Sistemul complement (SC) i reaciile Ag-Ac cu participarea complementului
SC reprezint un complex de proteine serice care interacioneaz pentru a forma un sistem
efector, capabil s detemine liza unor celule strine i / sau o serie de activiti biologice importante,
cu rol esenial n desfurarea rspunsului imun.
Aciunea sa a fost descoperit de ctre Pfeiffer (1895), n cursul studiilor privitoare la
bacterioliza imun a vibrionului holeric, studii care au demonstrat c activitatea anticorpilor depinde
de prezena unui factor termolabil, prezent n serul sanguin proaspt, numit de Buchner (1899)
alexina (gr. alexsein = a respinge, a apra) i de ctre Bordet (1900) complement. Aceast
denumire exprima ideea, infirmat ulterior c SC ajut anticorpii s-i exercite funciile efectoare de
aprare. Aceast concepie iniial a fost restructurat, inversnd relaia dintre anticorpi i C, n
sensul c Ag, reprezentate de celule invadatoare, sunt atacate efectiv de complement, n timp ce Ac
au doar funcia de recunoatere i identificare a acestora i de activare a SC, a crui funcie
esenial este citoliza celulelor strine. Complementul nu este o substan unic, ci un sistem
alctuit din ~ 26 de componente proteice, organizate n 9 grupe, care se gsesc n ser n stare
inactiv, dar pot fi activate enzimatic pe dou ci: clasic i alternativ.
Proteinele SC reprezint 10 15% din globulinele serice normale, a cror concentraie nu
este influenat de stimularea antigenic (imunizare), nici de gradul de activare a celulelor S.I., ci de
starea de nutriie (mai ales de aportul proteic) i de factorii genetici (de specia animalului considerat
21

21

de ex., serul de cobai are cea mai mare concentraie de complement). Sunt proteine termolabile
(inactivate la 56

C, timp de 10 min.) sintetizate mai ales de ctre hepatocite, dar i de ctre

macrofage, monocite; C1q este sintetizat exclusiv de ctre epiteliul gastrointestinal i urogenital.
Unele componente au rol efector, altele au rol de reglare. Indiferent de calea de activare, primul
component odat activat, declaneaz o reacie n lan sau n cascad, inducnd activarea
urmtorului component .a.m.d.
Nomenclatur. Proteinele SC circulante, inactive sunt desemnate prin litera C, urmat de un
indice numeric de la 1 9, care corespunde ordinii n care proteina respectiv intr n reacie: C1 C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9 (numerotarea componentelor izolate i identificate s-a fcut
nainte de stabilirea ordinii intrrii lor n reacie); alte componente sunt desemnate prin simboluri (I,
B, D, H) sau denumiri obinuite properdina.
Fragmentele rezultate din clivarea enzimatic a anumitor componente sunt notate cu litere
mici, adugate la denumirea componentului normal. De ex., componentul C1 poate fi clivat n trei
subuniti: C1q, C1r, C1s, care n mod normal sunt meninute mpreun prin legturi necovalente i
n prezena ionilor de Ca++. Componentele cu activitate enzimatic sau cele active biologic, sunt
desemnate print-o bar adugat deasupra denumirii componentului inactiv; de ex.: C1s,

C3b,

C5b67.
Activarea componentelor SC inactive poate fi realizat pe dou ci:
1) Calea clasic activat de formarea complexelor imune Ag-Ac (fig. 17);
2) Calea alternativ activat de substane polimerice: LPS din structura peretelui celular al
bacteriilor Gram negative, polizaharide capsulare bacteriene i fungice, Ig polimerizate.

Fig. 17. Activarea componentului C1 pe calea clasic, consecutiv reaciei Ag-Ac (dupa legarea Ac-lor de
expuse pe membrana celulelor straine).

22

22

Ag

Din punct de vedere funcional, moleculele SC se mpart n 3 grupe: 2 realizeaz cascada de


reacii care vor activa C3 (pe una din cele dou ci); odat activat, C3 activeaz a 3-a grup care
formeaz complexul de atac al membranei (C5 C9).
Activarea precursorilor inactivi ai SC se face ntr-o succesiune riguroas, prin clivare
proteolitic limitat, n general n dou fragmente active:
a)

fragmentul major - cu 2 situsuri, unul pentru ataarea la membrana celular i un situs activ enzimatic,
necesar clivrii urmtorului component, astfel c se creeaz un efect de cascad enzimatic; o parte din
moleculele activate se leag de membranele celulare (C5-C9) i devin activatoare pentru secvenele
ulterioare, restul sunt eliberate n circulaie i rapid degradate, inactivate; astfel efectele nocive ale SC
sunt limitate la Ag declanator al rspunsului, iar celulele organismului-gazd sunt protejate;

b) fragmentul minor de regul nu este implicat n citoliz; rmne n circulaie i exercit efecte biologice

importante: chemotaxia, imunoaderenta, creterea permeabilitii vasculare si anafilaxia.

Activarea se realizeaz pe cele 2 ci:


1)

calea clasic - mai rapid i mai eficient expresia unor mecanisme specifice;

2)

calea alternativ mai lent i mai puin eficient o cale primitiv, nespecific, cu rol
major n aprarea antibacterian la vertebratele inferioare i cu rol important la vertebratele
superioare, mai ales la nceputul unei infecii, nainte de sinteza Ac-lor specifici.
Indiferent de calea de activare a componentelor SC, odata activate acestea contribuie la

functia esenial a SC, care este citoliza celulelor strine, mecanismul leziunilor induse de SC fiind
de tip osmotic; componentele asa-numitului complex de atac al membranei (C5 C9) atasate
secvential la membrana celulei-straine creeaza n aceasta orificii suficient de mari pentru a putea
permite trecerea masiva a apei i electroliilor (fiind hidrofile n regiunea central), dar prea mici
pentru proteine i acizi nucleici, ceea ce n final determin explozia celulei sau citoliza.
COMPONENTA CELULAR NESPECIFIC
A SISTEMULUI IMUNITAR

Rspunsul imun celular (RIC) este implicat n eliminarea a dou categorii de celule:
singenice (self) i alogenice (strine, transplantate). Celulele proprii pot deveni antigenice prin uzur,
infectare cu virusuri i bacterii parazite intracelular, malignizare.
Componenta celular a sistemului imunitar este reprezentat de celule nespecifice = fagocite
(PMN i macrofage, numite i celule accesorii ale S.I.) i celule specifice: limfocite T i B, ca i
23

23

celule limfoide non- T, non B = NK, K (nespecifice). Aceste elemente celulare sunt prezente att n
organele limfoide, ct i n sngele periferic (Fig. 18, A) i pot fi evideniate pe frotiul de snge (fig.
18, B).

Fig. 18, A. Liniile celulare derivate din celula stem pluripotent.

24

24

9.

Fig. 18, B. Elementele figurate ale sngelui, ntre care i celulele sistemului imunitar, observabile
pe frotiul de snge; 1) monocit; 2) trombocite; 3) PMN neutrofil segmentat; 4) PMN bazofil;
5) limfocit; 6) PMN eozinofil; 7) hematie; 8) monocit; 9) PMN neutrofil nesegmentat.
* Valorile normale ale formulei leucocitare la adult: neutrofile nesegmentate- 1- 4%, neutrofile
segmentate - 60-70%, eozinofile 1 -4 %, bazofile 0 -1%, limfocite 25 -30%, monocite 4 -8%, plasmocite
- 0- 0,5%; de menionat c la copilul mic proporiile de PMNN i limfocite sunt inversate (ieica i col., 1984).

Sistemul fagocitar si fagocitoza.


Fenomenul de fagocitoz a fost descoperit n 1882 de ctre Metchnikoff, care a dat
numele generic de fagocite = celule care mnnc, celulelor libere i fixe, care au capacitatea
de a ngloba n citoplasm particulele fine cu care vin n contact i de a le distruge prin digestie
intracelular, ori de cte ori natura chimic a acestora le face accesibile enzimelor fagocitului.
Fagocitoza este foarte rspndit pe scara animal, funcia de aprare a acestui proces derivnd
din funcia de nutriie, pe care o are la protozoare i metazoarele primitive. n afar de aceasta,
fagocitele sunt implicate n metamorfoza nevertebratelor i a vertebratelor inferioare, realiznd
resorbia celulelor distruse. La organismele superioare sunt implicate n procesul de remaniere a
oaselor i joac rolul de ,,mturtor,, prin aceea c nglobeaz i diger celulele devenite inutile
(uzate), pe cele cu via scurt i pe cele moarte sub aciunea unui agent patogen. Astfel
fagocitele contribuie la eliminarea unor resturi nefolositoare i la reintroducerea n economia
general a organismului a unor constituieni chimici. Fagocitele se grupeaz n dou categorii
majore:
25

25

1) Fagocite ,,profesioniste,,- adaptate prin definiie s ingere particule strine n


stadiul matur i purttoare de receptori specifici pentru opsonine: C3b i IgG i capabile de
opsonofagocitoz (fagocitoz imun):
- Sistemul fagocitar mononuclear = S.F.M. (monocite i macrofage);
-

,,

,,

polimorfonuclear = S.F.P.M.N. (neutrofile, eozinofile).

2) Fagocite ,,neprofesioniste,, - exercit aceast funcie facultativ, ingernd cantiti


mici de particule strine i fr intervenia receptorilor pentru opsonine; sunt reprezentate de
celule reticulare dendritice din organele limfoide secundare, fibroblati i celule endoteliale.
Celulele dendritice sunt rspndite n toate esuturile corpului cu excepia creierului i
prezente n numr mare n piele i n cortexul nodulilor limfatici, fiind o populaie de celule
monocitare (similare macrofagelor); cele din piele poart denumirea de celule Langerhans,
fiind celule ce prezint prelungiri citoplasmatice filamentoase, lungi i fr proprieti
fagocitare.

COMPONENTA CELULARA SPECIFICA A S.I.


Sistemul limfoid
Limfocitele sunt celulele efectoare eseniale, specifice ale rspunsului imun, fiind
generate, stocate i educate la nivelul esuturilor i organelor limfoide specializate, structuri
cunoscute ca sistem limfoid, substratul morfologic i funcional al S.I., care asigur
imunostazia organismului.
Principala funcie biologic a celulelor S.I. i n special a celulelor limfoide
imunocompetente este recunoaterea specific a Ag-lor i dezvoltarea de reacii specifice, a
rspunsului imun prin care Ag este anihilat i eliminat.
esutul limfoid este format dintr-un reticul fibrilar n ale crui ochiuri se gsesc celule libere.
Reticulul este alctuit din fibre reticulare, celule reticulare sau dendritice i macrofage fixe.
Celulele libere limfocite (majoritatea) n diferite stadii de difereniere i maturare, macrofage.
Organele limfoide, dup modul de apariie n embriogenez i dup funciile lor, se mpart n dou
grupe: primare i secundare.
La vertebratele superioare:
26

26

- organele limfoide primare apar iniial n evoluia filogenetic i n embriogenez:


timusul pentru LT;
bursa lui Fabricius pentru LB, la psri;
mduva osoas (echivalentul bursal) la mamifere.
- organele limfoide secundare- ganglionii limfatici, splina, plcile Peyer, amigdalele, apendicele
-

vermiform, vegetaiile adenoide, celulele limfoide izolate din piele i mucoase, limfocitele libere din
snge i limf.
Organele limfoide primare i secundare au caracteristici care le deosebesc fundamental. n
cele primare limfocitele sufer transformri care conduc la maturarea lor functional, iar cele
secundare sunt populate cu limfocite instruite n cele primare, la acest nivel avnd loc majoritatea
reaciilor imunitare. Celulele care pot realiza potenial un rspuns imun fa de un Ag, se numesc
imunocompetente, iar cele care au fost stimulate i reacioneaz fa de un anumit Ag, se numesc
celule angajate, Ag-reactive.
Funcia limfopoietic a organelor limfoide primare este condiionat de popularea lor cu celule tinere,
imature, progenitoare, derivate din celulele su, matc sau stem, de la nivelul mduvei osoase. Organele
limfoide secundare sunt populate cu celule limfoide educate n cele primare.

Ontogenia i rolul diferitelor subpopulaii de limfocite T


Limfocitele T se dezvolt in 3 stadii succesive (fig. 19):
1) stadiul pretimic (n mduva osoas);
2) stadiul intratimic (LT sunt educate la acest nivel i i dobndesc imunocompetena),

aceste prime 2 stadii fiind independente de Ag;


3) stadiul posttimic, la nivelul organelor limfoide secundare, dup migrarea limfocitelor

(educate n timus) i ntlnirea cu Ag, diferenierea se face sub influena Ag-lui.

Fig. 19. Etapele diferentierii (ontogenia LT).

27

27

Caracterizarea general a principalelor subpopulaii funcionale de LT


Studiul corelativ al particularitilor fenotipice/funcionale ale LT periferice a dus la
mprirea lor, n funcie de exprimarea Ag-lor CD4 i CD8, n 2 subpopulaii celulare, care sunt
din punct devedere funcional mutual exclusive.
Limfocitele Th. Limfocitele care prezint markerul membranar CD4 sau T4, se noteaz
ca celule CD4+ sau T4+ i aa sunt desemnate limfocitele acestei subpopulaii, nainte de
ntlnirea cu antigenul specific. Celulele latente activate de ctre Ag specific prezentat de ctre
celulele prezentatoare de antigen (CPA) n asociere cu molecule CMH cls. II, prolifereaz
(expansiunea clonal) i se difereniaz la celule efectoare numite LT ajuttoare = Th (engl.
helper).
Funciile Th stimuleaz LB s prolifereze i s se diferenieze la plasmocite, secretoare de Ac;
-

Tcs acioneze asupra celulelor-int: celule tumorale, infectate cu virusuri

Ts s-i exercite funciile de modulare a rspunsului imun;

activitatea celulelor NK;

- interacioneaz cu macrofagele (CPA) n cursul rspunsului imun;


- stimulate, produc IL-2 limfokin care activeaz alte subpopulaii celulare.
Rezult rolul central al limfocitelor Th n declanarea rspunsului imun mediat celular i
umoral, majoritatea antigenelor naturale fiind timodependente i necesitnd interaciunea Th LB, pentru sinteza de Ac.
Limfocitele Tc/s
Tc = celule de tip efector, care determin liza celulelor strine: infectate cu virusuri,
tumorale, grefe incompatibile.
Ts = celule rol n supresia rspunsului imun, contribuie la inducerea toleranei fa de
self, desvresc educaia LT din timus; n caz de deficit al acestor celule, se produc boli de tip
autoimun. Deoarece toate organismele conin aceleai sisteme embrionare de gene pentru Ig i
TCR i deci au acelai potenial de rspuns imun, este evident c tolerana fa de self trebuie
dobndit n timus- unde are loc educaia limfocitelor pentru a discrimina self-ul de non-self),
proprietate-cheie a sistemului imunitar (S. Tonegawa - premiul Nobel 1987, pentru conceptul de
educaie a limfocitelor, ca i pentru elucidarea structurii TCR).
Celulele Tc/s = T8 = CD8+ recunosc moleculele CMH I, n asociere cu Ag strin =
recunoatere asociat, dubl, cu restricie genetic.
28

28

Concluzii. LT recunosc Ag expuse pe suprafaa celulelor, produc limfokine (IL, IFN,


factori de cretere i de difereniere a diferitelor celule imunitare), induc sinteza i exprimarea
receptorilor pentru limfokine, dezvolt funcii citotoxice. LT mature au o importan
fundamental: activitate antiviral, antifungic, antitumoral i de respingere a grefelor reacii
ale imunitii mediate celular.
Limfocitele B i au originea n celulele stem din mduva osoas. Etapa iniial de
difereniere, independent de Ag trece prin stadiile de celule B medulare, celule pre-B, celule B
mature imunocompetente. n etapa a II-a, ca urmare a ntlnirii cu Ag, LB mature sunt activate i
sufer un proces de proliferare intens, de expansiune clonal, proces asociat cu o difereniere
dependent de Ag (stimulat de Th i reglat de Ts), la celule terminale = plasmocite secretoare
de Ac (Fig. 20 a, b), i LB de memorie, cu via lung. Fiecare LB matur, n repaus (nainte de
ntlnirea cu Ag) sintetizeaz cantiti mici dintr-un tip de Ig caracteristice, care rmn legate de
membrana LB (Ig M, IgD), ca molecule-receptor pentru Ag (BCR), asemntoare unor antene de
detectare a Ag-lor. Fiecare clona de LB este programat genetic s produc un anumit tip de Ig i
capabile s recunoasc un anumit Ag. n repaus, LB au receptori de mic afinitate pentru IL-2,
dar dup stimulare exprim receptori de mare afinitate pentru IL-2 care determin proliferarea
LB i secreia de IgM.
Etapa de difereniere independent de Ag. La nivelul mduvei, din celulele stem
deriv precursorii LB, dintre care supravieuiesc numai cei care i rearanjeaz eficient linia
germinal i care se acumuleaz n spaiile sinusoidale, aproape de sinusul central, de unde trec
n circulaie ca celule mature, virgine. Majoritatea mor n mduv (95% la oaie), fiind rapid
fagocitate, precursorii fiind supui aici primei selecii la care rezist doar cele care sintetizeaz
intracitoplasmatic lanul , apoi L i i care n final exprim receptorii IgM i IgD.
n circulaie LB sunt supuse la a II-a selecie, majoritatea avnd via scurt, fiind
omorte i depozitate n splin (n pulpa roie). Celulele care rezist ajung n ariile B-dependente
din ganglioni i splin unde triesc 6-8 sptmni. Dac nu ntlnesc Ag corespunztor mor, fiind
nlocuite cu altele. Dac ntlnesc Ag-ul urmeaz a III-a selecie, i etapa de difereniere
dependent de Ag n care au loc hipermutaii somatice, cu evoluie spre plasmocite i LB de
memorie.

29

29

Fig. 20: a) Etapele diferentierii (ontogenia) LB (dupa Zarnea, 1990). b) Reprezentarea schematic a unui plasmocit.

Plasmocitele secret Ac liberi n circulaie, solubili, identici ca specificitate cu IgM


(BCR=receptorul pentru Ag) (teoretic, pentru c practic afinitatea Ac secretai pentru Ag
corespunztor este mai mare). Plasmocitele au o durat de via de 2-3 zile. Celulele care
evolueaz spre plasmocit ncep s-i dezvolte mainria de sintez a Ac-lor: i pierd receptorii
de membran, se dezvolt reticulul endoplasmic, aparatul Golgi, crete numrul poliribosomilor,
ceea ce demonstreaz c funcia esenial a LB este cea de sintez i secreie de Ig. La nceput
sintetizeaz IgM, apoi se comut clasa la IgG. Capacitatea de sintez este foarte mare: 10.000
molecule de Ig/sec. Dup formare, au loc reacii Ag-Ac, care conduc la neutralizarea i
eliminarea Ag-lor i a celulelor care le poart (prin fagocitoz opsonic sau activarea SC).
Au fost evideniate i LB prezentatoare de Ag (CPA) i LB supresoare, ceea ce nseamn c LB
intervin n procese de cooperare i reglare ale rspunsului imun. Distribuia LB n organele limfoide este
diferit i opus celei LT. Antigenele care stimuleaz LB sunt reprezentate de diferite molecule din
alimente, de MO ale microbiotei normale sau invadante.

30

30